POPULAČNÍ GENETIKA Populační genetika se zabývá genetickými zákonitostmi v definovaných souborech jedinců téhož druhu. Genetické vztahy uvnitř populace jsou komplikované, a proto se v populační genetice využívá modelování, kdy za řady zjednodušujících (omezujících) předpokladů vytváříme modelovou populaci a matematickými metodami zjišťujeme, nakolik takový model odpovídá populaci reálné. Populace je skupina jedinců stejného druhu, kteří mají společný genofond. Pro druhy rozmnožující se pohlavně platí, že to je skupina jedinců, kteří jsou spjati potencionálním pohlavním rozmnožováním. V této kapitole se velmi stručně zaměříme pouze na modelování lidské populace. Druh Druh je základní taxonomická jednotka nezávislá na taxonomii vytvořené člověkem. Druhy jsou vyhraněné skupiny organismů, které vznikly během evoluce. Jedinci, kteří patří ke stejnému
o k a se plodné. Existuje druhově specifický systém rozpoznávání partnerů. Genofond pohlavně j é a k r rozmnožujících druhů se vyvíjí jako definovaný celek. o ic t g au Rasa lo o n Rasa je populace (skupina populací), která se od jiné podobné skupiny em ilišíálve frekvenci h s c r e lišit vlivy prostředí. některých genů (alel). Exprese genů se může mezi rasami takéla t e í h at o n u Z definice nevyplývá u kolika genů existují rozdíly genových ak jak musí být tytoře o frekvencí, m c í s i š í rozdíly genových frekvencí velké. Tak můžeme podle nastavení dalších kriterií dělit mnohé e í s ijn em lšúzemí, o í druhy na různý počet ras. Vzhledem k tomu, ž že rasy sedvyskytujíhobvykle na různém a c d doátřín u u t o y a s bývají obvykle označovány jako rasy geografické. Například u člověka je běžné dělení z l l s ý k o e. m k á t základních ras, rasa kavkazská, negroidní z lů za š a en koa vmongoloidní. r ézáměrnou e člověka, e např. plemena č P k m rasy,lkteré ň vznikly j Pojem plemeno je používánupro činností ú o v a k op ys r hospodářských zvířat. o m o d V ý ut d n ů i o r druhu nak jrasy ujsoua označovány jako procesy Mechanismy, které t vedou k rozdělení o n mikroevoluce. populace místním tí k lpřizpůsobování as Te Mikroevoluceobje děj, kterýživede h iu u ou d o p zs tu s o e ke Jeh b druhu, si jsou fenotypově podobní, jsou schopni se spolu rozmnožovat a jejich potomstvo je
podmínkám. Je to co nejvýhodnější nastavení frekvence jednotlivých alel v genofondu dané subpopulace. Zákonitost Castle-Hardy-Weinbergova (C-H-W) Při sledování velké (teoreticky neomezeně velké) panmiktické populace můžeme pro stanovení genetických zákonitostí použít Castle-Hardy-Weinbergovu zákonitost pro odhad genových frekvencí. Využíváme statistické údaje o frekvenci fenotypů ve sledované populaci (např. výskyt cystické fibrózy pokud hodnotíme frekvenci mutované alely v dané populaci). Pomocí C-H-W modelování můžeme hodnotit frekvence alel sledovaných genů v průběhu generací. Za situace, kdy mezi alelami sledovaného genu existuje vztah dominance a recesivity fenotypové a genotypové štěpné poměry se liší. Pouze u fenotypu, který odpovídá recesivní alele známe jeho genotyp (víme, že jde o recesivního homozygota); při fenotypových projevech odpovídajících dominantní alele může jít o odlišné genotypy (viz Mendlova pravidla). Pokud mezi alelami existuje vztah kodominance nebo neúplné dominance, fenotypové i genotypové štěpné poměry jsou shodné. V takovém případě sledujeme frekvence alel pomocí metody přímého sčítání genů (viz dále Odhad genových frekvencí)
o k ja
é a k r oPři zachování gic t Genové frekvence se řídí C-H-W zákonitostí za omezujících podmínek. u a lo o omezujících podmínek se frekvence alel v následných generacích nemění. Omezující em iál chn s podmínky jsou zejména: la ter -te í h v apopulaci ose limitně blíží en 1) Sledovaná populace je velmi velká (přesně: počet jedinců u o m ick ř í s nekonečnu). š í í se ijn em š l í 2) Populace je panmiktická, tzn. vzhledem ke sledovanému a no h výběr partnerů. ž ud znakucnáhodný d u t ly á o a s l z 3) Průměrná plodnost všech jedinců v populaci je stejná. Plodnost nezávisí na jejich genotypu, s ý k o e. m k á t tzn. že nedochází k selekci. en kov é š Praz čelů e za m k mutacím. j lň sok v ú u 4) U sledovaného genu nedochází a p k o r y m o o d ý utalely) nejsou předávány V genů. Geny n(respektive d nedochází ůk toku 5) Populace je uzavřená, i o j udějea prostřednictvím migrace r což se nejčastěji t (subpopulacemi), mezi populacemi o n k b í las t Te – emigrací neboopřistěhováním i (vystěhováním - imigrací). ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je Odhad genových frekvencí
Odvození Castle-Hardy-Weinbergovy zákonitosti v modelové populaci. Budeme sledovat gen A lokalizovaný na páru autosomů (monogenní dědičnost). Gen je polymorfní, v populaci existuje ve dvou formách (alela dominantní a recesivní). Dominantní alela A se v populaci vyskytuje s relativní četností p a recesivní alela a se vyskytuje v populaci s relativní četností q. V populaci pro frekvenci těchto dvou alel platí rovnice: 1) p + q = 1 Z toho vyplývá, že v populaci se vyskytují spermie s alelou A (genotypem A) s relativní četností p a spermie s alelou a s relativní četností q (gamety jsou haploidní). Totéž platí i pro vajíčka. Za předpokladu panmixie pro znak determinovaný genem A pak můžeme náhodné setkání gamet dvou partnerů vyjádřit rovnicí: 2) (p(A) + q(a)) x (p(A) + q(a)) = 1 x 1 = 1 kdy využíváme pravidla o násobení pravděpodobností nezávislých náhodných jevů. Rovnice (p(A) + q(a)) = 1 představuje frekvenci alel v populaci mužů a stejná frekvence alel je v populaci žen.
o k ja
Jejich sňatky jsou uskutečňovány za předpokladu náhodného výběru. Z rovnice (2) pak vyplývá
é a k r o + 2pq +q =1 3) ic t g au lo Do této rovnováhy se populace dostane za předpokladu panmixie po jedné generaci a v tomto o nvýše em iál platnosti h rovnovážném stavu zůstává stále i v následujících generacích (zaspředpokladu c a r e l t e uvedených omezujících předpokladů). Pojem rovnováha a h rovnovážný - používán ní t stavobývá a u e k ř v populační genetice ve dvou smyslech, buď se jednásoozastoupení genotypů nebo o genové m c í š e jní mi í frekvence, viz následující konkrétní příklad. s lš o í di h e a ž c na některém zdautosomůána u genstjeulokalizován (i) Jako první příklad jsme zvolili situaci,okdy y a áz l e.i alely recesivní: sl ýpopulaci: o známe frekvenci dominantní alely v thypotetické p = 0,8 q = 0,2. m k k v z a n š ů o → rovnovážný astav pe+lq = 1. Frekvence e stavu z Genové frekvence jsou v rovnovážném alel r é k e č P k m ň j lGenotypy ú C-H-W o potomků jak v populaci mužů tak ženuje shodná. rovnováze: p v odpovídají a p s k r o y m to o+ 2x 0,16d + 0,04V= 1 +q = 0,64 + 2pq ý d n au ů i o j r t Následující tabulka o výpočet, náhodnou n přehledně bshrnuje u gamet a vznik genotypů k kombinaci s e í t la T buňkách. o i v somatických ž h u i u u d o so u p t s o ez h e b k Je matematická formulace C-H-W zákonitosti (rovnováhy) pro frekvenci genotypů: p2(AA)
(Aa)
2
(aa)
2 (AA)
(Aa)
2
(aa)
Frekvence gamet
ženy
A (p = 0,8)
Muži
a (q = 0,2) Frekvence genotypů
A (p = 0,8)
AA (p2 = 0,64)
Aa (pq = 0,16)
a (q = 0,2)
Aa (pq = 0,16)
aa (q2 = 0,04)
(ii) Příklad výpočtu, kdy známe frekvenci genotypů v populaci. Krevně skupinový systém Rh je podmíněn alelou D a d, které jsou ve vzájemném vztahu dominance a recesivity. Fenotyp Rh+ znamená, že jedinci Rh+ mají genotyp DD (p2) nebo Dd (2pq). Jedinci Rh- jsou recesivní homozygoti (dd = q2). Je-li ve zkoumané populaci 16% osob Rh- (q2 = 0,16), pak frekvence recesivní alely je q = 0,16 = 0,4 . Frekvenci dominantní alely D dopočítáme p = 1 – q = 1 – 0,4 = 0,6. Frekvence dominantních homozygotů DD = p2 = 0,36; frekvence heterozygotů Dd = 2pq = 2x
o k ja
(0,6 x 0,4) = 0.48 (viz výše rovnice 2). Tímto výpočtem zjistíme jaký je podíl dominantních
é a k r o ic t g X vázané geny au lo o V případě genů, které jsou lokalizované na chromosomu X (tzv. X vázané n při l je csituace em iznaky) h á s posuzování frekvence alel odlišná u heterogametního pohlaví (muži r a homogametního la -teXY) te í h pohlaví (ženy - XX). U heterogametního pohlaví XY je u frekvenceajedinců se znakem rovna en o k m c íř so jedinci i genové frekvenci (frekvenci alely). To znamená,e že s fenotypem odpovídajícím š í í mVyplývá to zelsituace, s ijn recesivní. š e dominantní alele představují její frekvenci. Totéž íplatí pro alelu a no ž ud ch d u t lyX s výjimkou malého že Y chromosom nese jinou genovou výbavu než chromosom úseku, který á o a s l z s Pohlavníý dimorfismus). á o zVe.populacimžen sekshodnými je na obou chromosomech shodný (viz t k v a š řídí rzákladní a eC-H-W lů rovnicí. en kalelo a genotypů z é pohlavními chromosomy XX se frekvence m lň ok v P úč je u a A je gonosomálně p nayschromosomu X. m k lokalizovaný (iii) Příklad výpočtu pro gen Hemofílie, rtyp o o o d V je hemofílií ntypu t 1/10 000 (0,0001) ý A postiženo d recesivní onemocnění. V evropské populaci u ů i o r přenašečky? k j u a t zdravých ženojsou n mužů. Jaké procento e b í las t o T i ž postižených h mužů) q = 0,0001 (frekvence recesivní u alely = frekvence i u u d o so u p t s o ez h e b k Je homozygotů a heterozygotů ve skupině Rh+ jedinců.
p = 1 – q = 0,9999 = přibližně 1 2pq = 2 x (1,0 x 0,0001) = 0,0002 = přenašečky Postižených žen gonosomálně recesivními chorobami je méně než mužů. Vyplývá to z faktu, že k postižení muže vede přítomnost již jedné recesivní alely lokalizované na chromosomu X. V případě genů s mnohotnou alelií jsou odhady genových frekvencí komplikovanější. Metoda přímého sčítání genů Poměrně jednoduchá a přesná je metoda přímého sčítání genů, kterou používáme v případě kodominance (nebo neúplné dominance) alel sledovaného genu: 4) p=
2x počet homozygotů AA + počet heterozygotů Aa 2x počet všech jedinců ve vzorku
Výpočet frekvence alel p a q v hypotetické populaci si ukážeme na následujícím příkladu.
o k a j má 1670 jedinců krevní skupinu M (genotyp MM), 983 MN (genotyp MN) a 447 N (genotyp é a k r o NN). ic t g u a lo o 2x 1670 + 983 3340 + 983 m l n Výpočet: p = = 0,697 e = h á s 2x 3100 6200 a eri tec l í h at o n u e p (M) = 0,697 q (N) = 1 – p = 1 – 0,697 = 0,303 rovnice 1) k o (viz m ř c í s š e jní mi í s e Aa. Jedinou askupinou, lš o í AA dodiheterozygota V případě úplné dominance neodlišíme homozygota h ž c d áaa.n u u t o y a s fenotypu, je skupina recesivních homozygotů kde je definován jednoznačně genotyp podle l z l . s á o ý e t metoda: k az lům ak v V takovém případě se používá následující n š o e k é Pr če j e z k m ň ú ra u pl so v k počet homozygotů aa o y maa to o d= relativní 5) q = ý V počet homozygotů d počet všech jedinců ů in au o j r t o n k su e b í t a o T i l ž h iu u ou d o p zs tu s o e ke Jeh b V krevně skupinovém systému MN je vztah alel M a N kodominantní. V naší modelové populaci
(M)
Selekce Selekce (výběr) patří mezi klasické evoluční mechanismy popsané Darwinem. Podle typu selekce může, ale nemusí, dojít ke změně frekvence alel ve sledované populaci v následných generacích. Selekci můžeme rozdělit na několik základních typů: a) Stabilizující (normalizující) selekce se uplatňuje při zachovávání stávající četnosti fenotypů populace vylučováním odchylek od normy. To znamená, že jsou z populace eliminováni jedinci s extrémními hodnotami pro daný znak (nejvyššími a nejnižšími). Příkladem může být polygenně děděná výška člověka. Znak má v populaci normální distribuci (Gaussova normála), v populaci je nejvíce jedinců střední velikosti a jsou evolučně nastavené krajní meze znaku (nejvyšší a nejnižší hodnoty). b) Usměrňující selekce posunuje u polygenně děděného znaku maximum četností směrem k mezním (krajním) hodnotám a to buď k vyšším nebo nižším. Tak dochází k posunu maxima
o k ja
četnosti v následujících generacích od původní průměrné hodnoty. Touto selekcí se může měnit variabilita znaku v populaci.
é a k r o ic t g preference heterozygotů u monogenně děděné srpkovité anémie (viz dále). au lo o n d) Direkcionální selekce se uplatňuje zejména při změně vnějších podmínek, em iáljejím působením h s cvýběru ve r e je preferován nejlépe adaptovaný fenotyp. Jedná se o typickéla působení přírodního t e í h at o n u e smyslu klasického darwinismu. o m ick ř í s š í hodnotou í n m e) Disruptivní selekce postihuje nejvíce jedincesseprůměrnou znaku v populaci. j lš o í di h e a ž Příkladem může být situace, kdy jedinci téhožudruhu mají dvě odlišné c životní strategie.d Malí ptáci n u t á o y a s l z l se před dravcem schovávají v úkrytu, velcí se do. úkrytu nevejdou, á ale jsou s jedinciý téhožkdruhu o e t m k v nemohou z ani jednu a strategií a n velikosti š schopni bojovat o přežití. Jedinci estřední využít o a lů z těchto z r é k e č ajevede ke vzniku P populace k vskupinu m postihuje ň nejčetnější jsou v nevýhodě. Tato selekce l ú o u a p syprůměrnou s kfrekvenciojedinců r mechanismů, které omezí hodnotou daného znaku. m o o d V ý ut d n ů i o aorganismů na prostředí, ve j adaptaci r pozorovanou Působením selekce t lze logicky ovysvětlit n u k í las kterém žijí.Te t ob i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je c) Balancující selekce udržuje v populaci určitou míru polymorfismu. Příkladem je u člověka
Pojmem selekce je v populační genetice charakterizována situace, která neodpovídá omezujícím podmínkám Castle-Hardy-Weinbergovy zákonitosti. Znamená, že průměrná plodnost jedinců není stejná. Při hodnocení vlivu selekce se nebudeme zabývat selekcí proti určitým alelám (gametická selekce), ale selekcí, která je zaměřena proti určitým fenotypům (respektive genotypům). Intenzitu selekce budeme hodnotit pomocí průměrného počtu potomků rodiče určitého fenotypu. Pro výpočet je vhodné místo absolutních počtů potomků používat počet relativní, což vyjadřuje následující rovnice 6) w i =
wi ' průměrný počet potomků genotypu i = w i =max průměrný počet potomků nejplodnějšího genotypu
kde wi' jsou absolutní průměrné počty potomků genotypu i (i = AA, Aa, aa). Relativní reprodukční schopnost (také adaptivní hodnota) daného genotypu je značena wi. Selekční koeficient s je potom: 7) si = 1 - wi
o k populace není v C-H-W rovnováze, tzn. že p + q ≠ 1 a totéž platí pro frekvenci genotypů.ja é a k r o ic Selekce proti recesivním homozygotům t g au lo Výpočet selekce proti recesivním homozygotům se pak řídí C-H-W rovnicí, kdy je zohledněna o em iál chn relativní reprodukční schopnost pro jednotlivé genotypy: s la ter -te í h (1) + 2pq (1) + q (1-s) = 1x [p ] + 1x [2pq u] + [1x qa - s q o ] = 1 – q s 8) p n e o m ick ř í s í mkdy za p + 2pq í+šq Konečný výsledek byl získán úpravou vyplývající z e C-H-W zákonitosti, n s j lš o í di h e dosadíme hodnotu 1. a ž d án u stu y c o a l z l Výraz (1-s) vyjadřuje o kolik je sníženásreprodukční schopnost jedinců genotypu aa (recesivním . á o ý e t v jedincůšks fenotypem m adominantní k z homozygotům), proti kterým působínselekce.oU odpovídajícím ů a l e k z r čschopnost é je reprodukční e jerovna P k ň není selekce namířena, jedné (1). alele (p + 2pq), proti kterým m l so v ú u a p k recesivní r o alely, y Dochází k poklesu frekvence z generace na generaci, v závislosti na konkrétní m o o d t ý V d u je stále udržována míře selekce. Recesivní in anezmizí, o alela všakrzůpopulace nikdy definitivně j t n k su v genotypu heterozygotů, i kdyžb so velmi nízkou frekvencí. e í t a o T i l ž h iu u ou d o p zs tu s o e ke Jeh b Probíhá-li v populaci selekce, může docházet ke změnám genových frekvencí, takže taková
2 (AA)
(Aa)
2 (aa)
2
(AA)
(Aa)
2
(aa)
2 (aa)
2
2
2
2
Populační genetika se zabývá dynamikou změn genových frekvencí a navozením rovnovážného stavu - tedy situací, kdy i při probíhající selekci se genová frekvence nemění. Budeme například uvažovat selekci proti recesivním homozygotům. Rychlost změny (snižování) genové frekvence q bude přímo závislé na velikosti selekčního koeficientu. Čím bude silnější selekce (větší selekční koeficient s), tím bude větší úbytek recesivní alely a v populaci. Míra selekce bude dále přímo závislá na velikosti genové frekvence q. Čím bude v populaci větší frekvence recesivní alely (vyšší hodnota q), tím bude více recesivních homozygotů, na které selekce působí. Při nízkém q se většina alel a v populaci nachází v genotypu heterozygotů (Aa), na které selekce nepůsobí. U tohoto typu selekce existují tzv. triviální typy rovnováhy frekvence alel, ke kterým může dojít za následujících podmínek: 1) s = 0 Nedochází k selekci. 2) p = 1 V populaci je přítomna pouze dominantní alela, a tedy q = 0, selekce nemá proti čemu působit.
o k ja
3) q = 1 Populace je tvořena homozygoty aa. Jejich počet se z generace na generaci snižuje, ale nemění se frekvence recesivní alely, q se stále rovná 1. Dominantní alela není v populaci
é a k r o ic t g Preference heterozygotů au lo o n Zajímavým případem populační rovnováhy je selekce proti oběma homozygotů, l em typům h á s c i Je toterovnovážný a přednost). r l označovaná též jako preference heterozygotů (preferovat = dávat e í h at o n u stav v populaci, na kterou působí selekce, ale kdy se výšekuvedené triviálníře o neuplatňují m cs (intenzita selekce í s i š í podmínky. U tohoto typu selekce působí dva odlišnéeselekční koeficienty: í s ijn em lš o í a h d ž proti homozygotům aa). V těchto případech proti homozygotům AA) a s (intenzita selekce d án u stu y c o a l l existuje rovnovážná genová frekvence, která je závislá na velikosti selekčních koeficientůásza s . . s o ý e t ov šk z ům ak n a el Selekční rovnováhu vyjadřuje vzorec: e k z r é e č P k m ň j ú ra u pl so v s k = o 9) q y m to d V s + s do ý ů in au o j r t n typu selekceboje srpkovitá anémie u = chudokrevnost). Srpkovitá k (anémie Příkladem e tohoto s í t a o i červeného l krevního barviva (hemoglobinu), anémie je T autosomálně recesivní porucha ve složení ž h u i u ou d o p zs tu s o e ke Jeh b přítomna.
1
2
1
1
( rovnovážné )
1
2
2
která vede ke změnám tvaru červených krvinek a k jejich zvýšenému rozpadu (hemolýze). Vyskytuje se hlavně v rovníkové Africe, kde mívá velmi často smrtelný průběh (tzn. i snížení reprodukce u recesivních homozygotů). Selekční tlak proti nositelům normálního hemoglobinu (dominantní homozygoti AA) je vyvoláván na tomto území běžnou infekční chorobou, malárií (typ m. tropica, Plasmodium falciparum). Heterozygoti Aa netrpí anémií a průběh malarické infekce je u nich podstatně lehčí než u homozygotů AA. Genová frekvence genu pro srpkovitou anémii je u některých domorodých kmenů velmi vysoká (q = 0,3). Při preferenci heterozygotů má následující tvar: 10) p2(AA)(1-s1) + 2pq (Aa) + q2(aa)(1-s2) = (p2(AA) - p2(AA) s1) + 2pq (Aa) + (q2(aa) - q2(aa) s2) = 1 – p2s1 – q2s2 Konečný výsledek vznikl opět úpravou rovnice, kdy za p2 + 2pq + q2 dosadíme hodnotu 1. Reprodukční schopnost obou typů homozygotů je snížená o hodnotu odpovídající selekčním koeficientů.
o k ja
Předpokládá se, že preference heterozygotů se podílí na udržování polymorfismů populace.
é a k r o genetické gic Mutace jsou náhodné změny v genetickém materiálu. Jsou jednou z příčin t au (viz kapitola různorodosti. Mutace mohou být změny na úrovni genů, chromosomů, genomu lo o Mutace). Proces mutací z hlediska populační genetiky budeme pokládat kterýhsenbude l emza proces, á s c také i te(nebo r opakovat s určitou relativní četností, tato četnost se označuje jakolamutační intenzita e í h at o n u e mutační rychlost). o m ick ř í s š e mutacejníje možné í m Probíhají-li v populaci současně mutace a zpětné očekávat genetickou s lš o í di h e a ž rovnováhu. Jestliže v populaci dochází současně mutacíca selekci proti mutované alele, n d u u ke vzniku t á o y a s l z l může dojít, při vyrovnání působenís těchtoýdvou protichůdných k relativně . procesů, á o e t m k k v z n kopolymorfismus. š ra elů za rovnovážnému stavu, který udržujeepopulační é m lň ok v P úč je u Genový tok a k op ys r m o o d jsou V t geny. Děje se to ý předávány Tok genů znamená d situaci, kdy mezi subpopulacemi u n ů i o a j mechanismem, r t prostřednictvímnmigrace. Migraceoje tedy dalším evolučním který se podílí na u k s e b í t la o T genů v populaci. i změnách frekvence ž h u i u u d o so u p t s o ez h e b k Je Mutace
Velkou (nekonečnou) populaci můžeme členit na populace menší – subpopulace. Tyto menší populace mohou mít navzájem odlišné genové frekvence v důsledku podmínek, ve kterých žijí a náhodných procesů, které na jedince jednotlivých subpopulací působí. Mezi subpopulacemi neexistuje izolace. Jedinci různých subpopulací navzájem migrují. Migrací (emigrací a imigrací) v subpopulacích dochází ke změnám frekvence alel. Tok genů závisí na pohybu jedinců mezi populacemi. Každý migrující jedinec přináší do populace svůj genom a ten se může lišit od genomů (alel), které jsou přítomné v populaci, do které emigroval. Tento efekt napomáhá udržování genetického polymorfismu, zmenšuje rozdíly ve frekvenci jednotlivých alel v subpopulacích. Má opačný účinek než má genetický drift (viz dále) a selekce. Brání rozrůzňování genofondu různých subpopulací. Genetický drift Jedním ze základních omezujících předpokladů pro stanovení C-H-W rovnováhy byla velikost (počet jedinců) populace, kdy jsme předpokládali v populaci velmi vysoký počet jedinců. Vzhledem k tomu, že skutečné populace tomuto předpokladu vždy neodpovídají, budeme se také
o k ja
zabývat problematikou populací s omezeným (malým) počtem jedinců. V takových populacích se
é a k r ovzniká řádově gic t Předpokládáme populaci, kde počet jedinců označíme N, pak při gametogenezi u a lo o mnohonásobný počet gamet proti počtu jedinců. Z tohoto velkého množství gamet se při vzniku n l emostatních h á s zygot uplatní pouze malá část, která (za předpokladu platnosti omezujících a eri tec l - tu výhodu, ní souboru.tGamety mají předpokladů) představuje náhodný výběr z velmi rozsáhlého h o a u e k o modelm ř že jsou haploidní, takže můžeme poměrně snadno vytvořit tzv. gametické urny. Jestliže c í s š í mi e í n s j má gen A v populaci dva typy gamet: (i) gametyí s alelou iA, která má e relativní četnostalšp a (ii)o h d ž c 2N gamet z tétod gametické gamety s alelou a, která má relativní četnostu q, pak náhodný výběr u t án o y a s l z l s ý k o e. m k á urny je dán jako rozvoj dvojčlenu t v š az lů za n o e 11) (p + q) k ké Pr če je m ň l so v ú rafrekvencí, tento děj uvelké, dochází p k V populacích, které nejsou kynáhodnému kolísání genových o m to o d V ý d označujeme jako náhodný genetický posun nebo genetickýn ů i drift. au o j r t n(genetický posun)boje náhodné kolísání u frekvencí během generací; je to kgenových Genetický drift s e í t a o T i hurčité l populace. Změna frekvence alel ž náhodný posun frekvenceiu jednotlivých alel v genofondu u ou d o p zs tu s o e ke Jeh b mohou uplatňovat, v závislosti na velikosti populace, náhodné děje.
2N
není způsobena vlivy selekce. Genetický drift se zejména uplatňuje v malých populacích. V každé generaci populace s nevelkým počtem jedinců je z celkového souboru gamet využit jen omezený počet gamet pro vznik zygot. Existuje tak neshoda mezi teoretickým počtem genetických kombinací, které by mohly vzniknout volnou kombinací, a malým počtem reálně vznikajících genotypů, který závisí na počtu jedinců v populaci. V důsledku toho se z generace na generaci náhodně mění zastoupení jednotlivých alel v genofondu. V početně omezených populacích mohou, dříve nebo později, vést procesy genetického driftu k fixaci jedné alely a k vymizení alely druhé. Drift postihuje alely bez ohledu na jejich selekční význam (tedy i alely selekčně neutrální). Kolísání genových frekvencí v malé populaci (N = 10) je pro dvě populace modelované počítačem zachyceno na následujících obrázcích. Genový drift – fixace recesivní alely v 34. generaci V populaci přítomni jen recesivní homozygoti, frekvence dominantní alely (p) = 0
Frekvence alely p
0,7 0,6
o k ja
Frekvence alely p
é a k r o ic 0,3 t g au 0,2 lo o m l n 0,1 e h á s 0 a eri tec l í 0 5 10 15 20 25 30 35 40 h t on a u e Generace o m ick ř í s š e j ní m í s lš o í di h e a ž d án u stu y c Genový drift – fixace dominantní alely v 34. generaci o a l z l V populaci přítomni jen dominantní homozygoti,sfrekvence recesivní alely (q) = 0 . á o ý e t ov šk z ům ak n a el e k z 1 r é e č P k m ň j ú ra u pl so v 0,8 k o y m to o d V ý d 0,6 ů in au o j r t o k su 0,4 en b í t a o T i l ž 0,2 h iu u ou d o 0 u p zs t s o 0 5 10 15 20 25 e 30 35 40 h e b e k Jgenerace 0,5 0,4
Probíhá-li genetický drift v populaci dostatečně dlouho, po určité době dochází k fixaci jedné z alel, tedy populace je tvořena pouze homozygoty jednoho typu. Druhá alela je ztracena. Genetický drift se uplatňuje v procesech evoluce. Proti působení driftu mohou působit mutace a migrace (tok genů). V každé populaci existuje genetický polymorfismus ve velkém počtu genů. Existence polymorfismu bývá pro populaci i druh výhodná. Drift snižuje genetický polymorfismus v důsledku náhodných fixací jednotlivých alel a vymizení druhých. Tento úbytek starých (původních) alel bývá kompenzován fixací nových mutací. Fixace nových mutací nastává častěji v malých populacích. Ve velkých populacích proti fixaci mutací významně působí selekce, škodlivé mutace (negativní) jsou rychleji eliminovány než v populacích malých a dokonce v malých populacích mohou být i škodlivé mutace fixovány. Efekt zakladatele se může uplatnit během evoluce v těch případech, kdy vzniká nová populace z početně značně omezené skupiny jedinců. Tímto efektem je vysvětlována například neobvykle vysoká četnost porfyrie mezi bělošským obyvatelstvem v Jihoafrické republice. Porfyrie je
o k a na j fenotypovými projevy. Onemocnění je vyvoláno deficiencí enzymu, který se podílí é a k r metabolismu hemoglobinu. Gen pro toto onemocnění byl dovezen příslušníky o jedné rodiny gic t původních imigrantů a přesto, že proti tomuto onemocnění probíhala poměrně au silná selekce,olseo n účinkem driftu v populaci bělošského obyvatelstva značně rozšířil. em l h á s a eri tec l Genetická zátěž populace í h at o n u k nevýhodnýchíře o mÚčinekictěchto V populaci se vyskytují alely, které své nositele mohou spoškozovat. š í m e í n s j alel se může projevovat ve snížení relativní reprodukční i hjejich e nositelů. Z populačního lš o í schopnosti a d ž c hlediska představují takové alely genetickou formou nevýhodných d án u y Extrémní uzátěžstpopulace. o a l z l . s mutací jsou mutace letální. á o ý e t ov šk z ům ak n adětí narozených l z zpříbuzenských e nak základěézkoumání r Velikost genetické zátěže je odhadována e e č k vP ú m ň j l o u sňatků. Pro domácí populaci je nositelem a 12 – 14ti genů p ys že každý jedinec k je odhadováno, r o m o o d pro Vněž je každý npříslušník ý utpopulace heterozygotem. s nevýhodnou recesivní mutací, d ů i o a j poškozují. r tstavu tyto mutaceohomozygoty V homozygotním více či méně n u k í las t ob Te i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je autosomálně dominantně děděné onemocnění (metabolické onemocnění) s variabilními
Inbred (nebo též inbreeding) Pojem inbred označuje křížení mezi příbuznými jedinci. Jako příbuzné označujeme takové jedince, kteří mají alespoň jednoho společného předka. Z praktických důvodů bývají úvahy o inbredu omezeny na společného předka nejvýše ve stupni pra-prarodiče. Dochází-li k inbredu, zmenšuje se počet heterozygotů a stoupá počet homozygotů. Uvedené tvrzení platí jak pro populaci, tak i pro jednotlivé rodiny. Pro zkoumání inbredu je vhodné zavést pojem alela společná původem - ibd alela (Identical By Descent). Ibd alela je taková alela, kterou jedinec zdědil od společného předka. Koeficient inbredu F je pravděpodobnost, že u jedince jsou obě alely daného lokusu ibd alely. Nejběžnější typy příbuzenských sňatků jsou sňatek bratrance a sestřenice 1. stupně, příbuzenský sňatek bratrance a sestřenice 2. stupně a sňatek mezi strýcem a neteří. U příbuzenských sňatků se stupeň genetické příbuznosti vyjadřuje výpočtem koeficientu inbredu. Výpočet je založen na skutečnosti, že rodič a jeho dítě mají 1/2 alel společných (ibd). Potom rovnice pro výpočet koeficientu inbredu je
o k ja
é a k r 12) o ic t g au lo o kde n je počet generací (spojových čar rodokmenového schématu, viz Genealogie). em iál chn s Zjednodušeně je zvykem popisovat rodokmenovou situaci pomocíla koeficientu te r: ní er příbuznosti h t u a ko e o ř m c í s ⎛1⎞ š 13) r = ⎜ ⎟ e jní mi í s ⎝ 2⎠ lš o í di h e a ž c u stuudáváypravděpodobnost, kde n je opět počet generací. Koeficientopříbuznosti žednamátkově án a l z l s ý k o e. m k á vybraná alela u dvou příbuzných osob tje ibd alela. v š az lů za o ena inbredu r příbuzenských Porovnání koeficientu příbuznosti k vekévybraných e je vztazích uvádí č P m ň ú ra u pl so v následující tabulka. k o y m to o d V ý d ů in au o j r t o n k su e b í t a o T i l ž h iu u ou d o p zs tu s o e ke Jeh b ⎛1⎞ F=⎜ ⎟ ⎝ 2⎠
n +1
n
Koeficient příbuznosti (r) a inbredu (F) Příbuznost Rodič-dítě Dvojčata DZ Dvojčata MZ Sourozenci Nevlastní sourozenci Bratranec-sestřenice -1. stupeň Bratranec-sestřenice -2. stupeň Teta-neteř
Stupeň příbuznosti 1 1
r 1/2 1/2
F 1/4 1/4
1/2 1/4 1/8 1 / 32 1/4
1/4 1/8 1 / 16 1 / 64 1/8
1 1 2 3 5 2
Příbuzenské sňatky Z hlediska klinické genetiky představují příbuzenské sňatky zvýšení rizika narození dítěte s autosomálně recesivním onemocněním. Za předpokladu, že choroba je vzácná, pak genová frekvence je v rámci populace nízká, avšak pravděpodobnost vzniku homozygota při příbuzenském sňatku je relativně vysoká. Při příbuzenských sňatcích se také zvyšuje riziko narození dítěte s polygenně dědičným onemocněním. Využití zákonitostí populační genetiky ve farmakologii
o k ja
é a k r o ic t g hodnotit jak genetickou zátěže populace, tak ekologické dopady na zdraví au lidstva a hledat lo o prostředky k jejich usměrnění. Farmaceutický průmysl z poznatků populačních nzískat l může em iástudií h s představy pro vývoj nových preventivních přípravků a nových typů léčiv. ec a cílených r l e í h at o -t n u Současný trend výzkumu ve farmakogenetice a farmakogenomice na široce pojatýchře k o mje založen c í s i š í e pro jednotlivé genotypy populačně genetických studiích se záměrem „konstruovat“ léčiva cíleně í s ijn em lš o í a h při shodném klinickém projevu. d ž d án u stu y c o a l z l . s á o ý e t ov šk z ům ak n a el e k z r é e č P k m ň j ú ra u pl so v k o y m to o d V ý d ů in au o j r t o n k su e b í t a o T i l ž h iu u ou d o p zs tu s o e ke Jeh b Na základě sledování frekvence výskytu vybraných chorob v jednotlivých generacích je možné
