Pieter Plehiers, Andres Seghers

Biosystemen Pieter Plehiers, Andres Seghers 2013-2014

De inhoud van dit document is gebaseerd op genomen lesnotities en de slides, zoals gegeven door prof. De Keyser en prof. Verdonck. Dit document mag niet met toestemming van de auteur worden vermenigvuldigd. Het document mag niet gelezen worden tijdens het eten van groene kiwi’s. Transport van dit document via duikboten en intercontinentale ballistische raketten (met of zonder kernkop) is eveneens verboden. Het document kan sporen van pinda’s en onjuistheid bevatten.

Pagina |1

INHOUD 1

2

Inleiding ........................................................................................................................................ 1-1 1.1

Medisch hulpmiddel ............................................................................................................. 1-1

1.2

Biomedische ingenieurstechnieken ..................................................................................... 1-1

1.3

De actoren in de gezondheidszorg ....................................................................................... 1-1

1.4

Besluit ................................................................................................................................... 1-2

De Knie en Knieprothesen ............................................................................................................ 2-3 2.1

2.1.1

Algemeen...................................................................................................................... 2-3

2.1.2

De Knie.......................................................................................................................... 2-4

2.2

Meniscus....................................................................................................................... 2-5

2.2.2

Kruisbanden .................................................................................................................. 2-5

2.2.3

Kraakbeen ..................................................................................................................... 2-5

2.2.4

Osteoporose ................................................................................................................. 2-6

De Kunstknie......................................................................................................................... 2-6

2.3.1

Natuurlijke Kunstknie ................................................................................................... 2-6

2.3.2

Knieprothesen .............................................................................................................. 2-7

innovatieve geneesmiddelen toediening, een moleculair perspectief ....................................... 3-9 3.1

Immunologie ........................................................................................................................ 3-9

3.1.1

Het Immuunsysteem .................................................................................................... 3-9

3.1.2

Tumor Necrosis Factor (TNF) ...................................................................................... 3-10

3.2

Technologie ........................................................................................................................ 3-11

3.2.1

Inleiding ...................................................................................................................... 3-11

3.2.2

Biomimetica................................................................................................................ 3-12

3.2.3

Synthetische Biologie ................................................................................................. 3-12

3.3

4

Pathologie van de Knie ......................................................................................................... 2-5

2.2.1

2.3

3

Anatomie van de Knie .......................................................................................................... 2-3

Nanotechnologie ................................................................................................................ 3-13

3.3.1

Algemeen.................................................................................................................... 3-13

3.3.2

Microscopen ............................................................................................................... 3-13

3.3.3

Toepassingen .............................................................................................................. 3-14

Het Cardiovasculair Stelsel en Atherosclerose ........................................................................... 4-16 4.1

Het Cardiovasculair Stelsel ................................................................................................. 4-16

4.1.1

Het Hart ...................................................................................................................... 4-16

4.1.2

Het Vasculair Stelsel ................................................................................................... 4-16

4.2

Hart- en Vaataandoeningen ............................................................................................... 4-18

Pagina |2 4.3

4.3.1

Inleiding ...................................................................................................................... 4-18

4.3.2

Viskeus Gedrag ........................................................................................................... 4-18

4.3.3

Stroming ..................................................................................................................... 4-19

4.3.4

Behouden ................................................................................................................... 4-20

4.4

Pathologie van Atherosclerose ................................................................................... 4-20

4.4.2

Behandelingen ............................................................................................................ 4-22

Hartkleppen ........................................................................................................................ 4-22

De Nier en Kunstmatige Filters ................................................................................................... 5-24 5.1

Functies van de Nier ........................................................................................................... 5-24

5.2

Anatomie en Werking van de Nier ..................................................................................... 5-24

5.3

Pathologie van de Nier ....................................................................................................... 5-26

5.4

Natuurlijke Behandeling van Nierfalen .............................................................................. 5-26

5.4.1

Transplantatie............................................................................................................. 5-26

5.4.2

Regeneratieve Geneeskunde ..................................................................................... 5-27

5.5

6

Atherosclerose.................................................................................................................... 4-20

4.4.1

4.5 5

Model voor het Cardiovasculair Stelsel .............................................................................. 4-18

Kunstmatige Organen ......................................................................................................... 5-27

5.5.1

Algemeen.................................................................................................................... 5-27

5.5.2

Kunstnier .................................................................................................................... 5-28

5.5.3

Kunstlever ................................................................................................................... 5-29

Kanker en Oncologie .................................................................................................................. 6-31 6.1

Tumoren ............................................................................................................................. 6-31

6.1.1

Algemeen.................................................................................................................... 6-31

6.1.2

Ontstaan ..................................................................................................................... 6-31

6.1.3

Diagnose ..................................................................................................................... 6-32

6.2

Preventie & Therapie.......................................................................................................... 6-33

6.3

Kinetische Modellering van Tumordiagnose ...................................................................... 6-34

6.3.1

Inleiding ...................................................................................................................... 6-34

6.3.2

DCE-MRI...................................................................................................................... 6-34

6.3.3

Kinetisch Model .......................................................................................................... 6-35

6.4

Diagnose ............................................................................................................................. 6-36

6.5

Treatment Response .......................................................................................................... 6-36

P a g i n a | 1-1

1 INLEIDING 1.1 MEDISCH HULPMIDDEL De definitie van een medisch hulpmiddel volgens de Europese richtlijn luidt: “Elk instrument, toestel of apparaat, elk materiaal dat alleen of in combinatie wordt gebruikt, met inbegrip van de software die voor de goede werking ervan benodigd is, en bestemd is om bij de mens voor de volgende doeleinden te worden aangewend:  diagnose, preventie, bewaking, behandeling van ziekten,  diagnose, bewaking, behandeling, compensatie van verwondingen of een handicap,  onderzoek naar of vervanging of wijziging van de anatomie of van een fysiologisch proces,  beheersing van de bevruchting, en waarbij de belangrijkste beoogde werking in het menselijk lichaam niet met farmacologische of immunologische middelen wordt bereikt.” Het ontwerpen en produceren van deze hulpmiddelen is een taak die mede door de ingenieur wordt volbracht. Evoluties in de ingenieurswetenschappen kunnen dan ook toegepast worden in de biomedische wetenschappen.

1.2 BIOMEDISCHE INGENIEURSTECHNIEKEN Biomedische Ingenieurstechnieken integreren fysica, scheikunde, wiskunde gezondheidswetenschappen met ingenieurswetenschap in één vakgebied. Het doel is om:    

en

vooruitgang te boeken op vlak van biologie, geneeskunde en gezondheid kennis te creëren in deze domeinen van moleculeculair- tot orgaanniveau materialen, apparatuur, hulpmiddelen, systemen en methoden te ontwikkelen voor de vroege diagnose, preventie, diagnose en behandeling van ziektes de gezondheidszorg en de levenskwaliteit van het individu en de gemeenschap te verbeteren en te waarborgen

1.3 DE ACTOREN IN DE GEZONDHEIDSZORG 1.3.1 Organisator De overheid organiseert de gezondheidszorg. Binnen de overheid worden de verantwoordelijkheden op een complexe manier verdeeld over gemeenten, provincies en gewesten. Dit heeft een aantal voor- en nadelen. Voordelen zijn:     

Hoge dekkingsgraad via verplichte ziekteverzekering (hoge toegankelijkheid) Vrije keuze van patiënt en arts (therapeutische vrijheid) Gezonde competitie (relatief weinig wachtlijsten) Opleiding van zorgverlener Toenemende professionalisering van het beheer

Nadelen van de Belgische gezondheidszorg zijn onder meer:  

Budgettaire druk beperkt preventie ten opzichte van curatieve zorg Quota leiden tot tekort aan menselijke middelen: zorgverstrekkers

P a g i n a | 1-2   

Onvoldoende kwaliteitsmetingen Patiënt betaalt niet rechtstreeks serviceverlening Dominante positie van de ziekenfondsen en corporatistische houding van de artsen

1.3.2 Ontvanger De bevolking is de ontvanger. Door toenemende vergrijzing en hogere levensverwachting zijn er steeds meer mensen die zorg nodig hebben. De nieuwe technologieën die ontwikkeld worden, zijn bijna altijd duurder dan de vorige. Er moet dus steeds meer geld uitgegeven worden aan de gezondheidszorg (nu al 10% van bruto binnenlands product). 1.3.3 Betaler De burger betaalt maar 28% van de gezondheidsuitgaven. De rest wordt door de overheid betaald. De gezondheidsuitgaven per inwoner stijgen. 1.3.4 Controleur Door Europa worden er regels opgelegd. De overheid dient toezicht te houden op het:   

op de markt brengen van medische hulpmiddelen, op de indienststelling en op het gebruik ervan.

Zonder deze controle zou de kwaliteit van de gezondheidszorg kunnen dalen. 1.3.5 Productie en onderzoek Voor onderzoek en productie zijn er langs de ene kant de universiteiten en langs de andere kant de bedrijven. De voornaamste verschillen zijn:    

Open ↔ Gesloten Publicaties ↔ Eigendom Non-profit ↔ Winst Van onderzoek naar onderwijs ↔ Van ontwikkeling over productie naar marketing

Een bedenking hierbij: de universiteit kost geld aan de overheid en een bedrijf moet op zijn winsten belastingen betalen (levert geld op) en levert werkgelegenheid.

1.4 BESLUIT De belangrijkste conclusies uit deze inleiding zijn:         

Verouderende bevolking met meer chronische ziekten Hoogtechnologische geneesmiddelen en hulpmiddelen Stijgende kosten en uitgaven Veel hoger investeringsrisico Gepersonaliseerde therapie Verbeterde kwaliteit en veiligheid Meer preventie Meer evolutie naar dagziekenhuis en thuiszorg Het belang van de driehoek: technologie-ethiek-economie

P a g i n a | 2-3

2 DE KNIE EN KNIEPROTHESEN 2.1 ANATOMIE VAN DE KNIE 2.1.1 Algemeen Het menselijk skelet bevat rond de 200 botten. Deze kunnen onderverdeeld worden in 2 grote groepen: 



Axiaal skelet: Dit deel heeft een beschermende en ondersteunende functie en omvat o.a. de schedel, wervels, ribben, … Appendiculair skelet: Dit deel staat in voor beweging en motoriek, de ledematen maken hier deel van uit.

Gewrichten komen voor waar 2 of meer botten samenkomen. Zij zorgen voor beweeglijkheid en houden de verschillende delen van het skelet samen. Een gewricht bestaat uit een aantal onderdelen, die elk een eigen specifieke functie hebben: 

  





Kraakbeen: Kraakbeen heeft een aantal eigenschappen die het duidelijk onderscheiden van bot. Het is flexibel, glad, relatief zacht en bevat veel water. Deze eigenschappen maken het uitermate geschikt voor Figuur 1: Het Gewricht schokdemping en als contactoppervlak in het gewricht. Synoviaal vocht: Dit heeft nog een extra smerende werking in het gewricht en verlaagt verder de weerstand. Gewrichtsholte: Hierin bevindt zich het synoviaal vocht. Gewrichtskapsel: Dit bestaat uit twee delen, een dunne laag aan de binnenkant – het synoviaal membraan – en een dikkere aan de buitenkant. Dit kapsel houdt het synoviaal vocht in de gewrichtsholte. Ligamenten: De taak van de ligamenten is stevigheid en steun geven aan het gewricht deze zijn meestal extern Spieren: Spieren zorgen door afwisselend samen te trekken en ontspannen voor de eigenlijke beweging van het gewricht. Hoe sterker de spieren rond een gewricht, hoe stabieler dit gewricht is.

P a g i n a | 2-4 2.1.2 De Knie Het gewricht dat hier beschouwd wordt is de knie. Een knie is een draaischarniergewricht. Dit wil zeggen dat bij beweging het zowel een draaiende beweging (zoals een schouder) maakt, als een scharnierende (zoals een ellenboog). De knie heeft een aantal specifieke kenmerken en onderdelen: 





De meniscus: Figuur 2: De Knie Deze laag kraakbeen zorgt voor een passende overgang in geometrie tussen het bolle bovenbeen en het vlakke onderbeen. Zoals alle kraakbeen levert ook de meniscus schokdemping. Het doet dit door uit te wijken naar buiten. De meniscus bestaat uit een lateraal en een mediaal deel. De ligamenten: De ligamenten verschaffen stevigheid aan de knie en bestaan uit lagen bindweefsel. In de knie bevinden zich de voorste (Anterior) en achterste (Posterior) kruisband (de kruisbanden). De voorste voorkomt dat het onderbeen naar voor schuift en de achterste dat het naar achter schuift. Net binnen het gewrichtskapsel ligt de mediale collaterale band, net er buiten de laterale collaterale band. De mediale en laterale banden liggen ook resp. aan de binnen- en buitenkant van de knie. De mediale band voert eerder een glijbeweging uit, terwijl de laterale band een rolbeweging maakt. De collaterale banden zorgen voor zijdelingse stabiliteit en verhinderen rotatie wanneer de knie gestrekt is. De spieren: Strekken (extensie) van de knie gebeurt door opspannen van de quadriceps (4hoofdigedijspier) en plooien (flexie) door opspannen van de achterste dijspieren.

In het kniegewricht komen er 4 botten samen: de femur (dijbeen), de tibia (scheenbeen), de fibula (kuitbeen) en de patella. In de beweging van de knie speelt de fibula een beperkte rol. Strikt genomen bestaat de knie uit twee gewrichten. Het gewricht femur-patella en femur-tibia. Daar deze binnen een zelfde gewrichtskapsel vallen, wordt de knie als één enkel gewricht beschouwd. Door zijn anatomie kan de knie 140° scharnieren (flexie) en bovendien kan het onderbeen nog eens 8° roteren t.o.v. het bovenbeen. Voor de beweging van het kniegewricht zijn er reeds een aantal modellen voorgesteld geweest. Het eerste model was het “four-bar-model”. Hierin werd aangenomen dat het kruispunt van de kruisbanden het centrale rotatiepunt is in de knie. In dit model is de rotatie-as geen vaste as. Dit model is echter niet accuraat. Na studies op kadavers, viel op dat de flexie-as constant is in tegenstelling tot het vorige model. De kop van het dijbeen is elliptisch van Figuur 3:Flexie-as vorm. Indien er enkel een rolbeweging zou plaatsvinden, kan de stationaire as niet verklaard worden. Het kniegewricht voert dus twee bewegingen simultaan uit: rollen en glijden. Het rollen gebeurt vooral aan de laterale zijden, het glijden vooral mediaal.

P a g i n a | 2-5

2.2 PATHOLOGIE VAN DE KNIE Een knie kan op zeer uiteenlopende manieren en om diverse redenen falen. Voorbeelden zijn verstuikingen (overbelasting kniekapsel), verzwikkingen (overbelasting van de kniebanden), kneuzingen, meniscusletsel (sport), kraakbeenletsels (artrose, artritis), ligamentenletsels,… De behandeling van deze kwalen kan eveneens op diverse manieren gebeuren: medicatie, brace, operaties, kunstmatige vervangstukken. In wat volgt zal vooral aandacht worden besteed aan artrose en artritis. Bij de behandeling gaan we kunstmatige protheses bekijken. Vaststellen van schade aan de knie gebeurt vaak aan de hand van Arthroscopie. Dit is een kijkoperatie in de knie. 2.2.1 Meniscus Een beschadigde meniscus beweegt mee met het gewricht. De mediale meniscus is kwetsbaarder voor schade dan de laterale. Een meniscusletsel is een acuut letsel, met andere woorden, het treedt plots op. Een beschadigde meniscus kan worden vervangen door een collageen implantaat. Dit is een oplossing die zowel elegant als kosteneffectief is. 2.2.2 Kruisbanden Een kruisbandletsel stelt een groter probleem. Hierbij zijn er twee mogelijke oplossingen. Ofwel kiest men om de beschadigde kruisband te vervangen door een kunstmatige. Een probleem hierbij is de aanhechting aan het bot. Metalen zijn hier op basis van sterkte-eigenschappen uiterst geschikt voor, maar kunnen allergische reacties veroorzaken en voorkomen toekomstige medische beeldvorming via o.a. MRI (Magnetic Resonance Imaging) of NMR (Nuclear Magnetic Resonance). Een andere oplossing is een autologe greffe, waarbij weefsel van de patiënt zelf gebruikt wordt om de kruisband te vervangen. Dit heeft het voordeel dat er geen sprake is van niet-biocompatibiliteit want het gaat om een lichaamseigen stof. 2.2.3 Kraakbeen Kraakbeenletsels worden in 4 categorieën ingedeeld naar de ernst van het letsel. De oorsprong van de beschadiging kan in 2 categorieën worden opgedeeld: Artrose en Artritis. 2.2.3.1 Artrose Artrose of slijtage reuma is een mechanisch letsel aan het kraakbeen. De pijn die optreedt bij artrose is mechanisch van oorsprong. Door slijtage van het kraakbeen glijden Figuur 4:Kraakbeenletsel boven- en onderbeen minder soepel over elkaar, wat pijn veroorzaakt. Kenmerken van artrose zijn toenemende pijn met de belasting, startstramheid en de afwezigheid van pijn in rust. Artrose is in zekere zin leeftijdsgebonden, naarmate men ouder wordt heeft men meer kans om klachten te krijgen. Dit komt omdat kraakbeen ophoudt met groeien rond het 20e levensjaar en ook bijzonder slecht geneest. Er is echter ook een genetische en fysiologische factor die bepaalt wanneer/of men met artrose te maken krijgt. Vaststelling van artrose kan niet altijd rechtstreeks vastgesteld worden want kraakbeen weerkaatst geen x-straling. Wat wel waargenomen kan worden is het vormen van osteofieten (‘papegaaienbekken’). Dit zijn verdikkingen op de uiteinden van het gewricht met als bedoeling de draagkracht van het gewricht te verhogen door een groter draagvlak. Ook zal verlies aan kraakbeen zichtbaar worden doordat botten dichter bij elkaar komen.

P a g i n a | 2-6 Behandeling gebeurt met pijnstillers en eventueel met een prothese. Beter is om het probleem te voorkomen. Dit kan door voldoende te bewegen en overgewicht te voorkomen. 2.2.3.2 Artritis Artritis is een inflammatoire aandoening aan het kraakbeen. Kenmerkend voor artritis zijn nachtelijke pijnen, langdurige ochtendstramheid en pijn die in de loop van de dag vermindert. Artritis wordt veroorzaakt door een verkeerde reactie van het eigen immuunsysteem op lichaamseigen stoffen. Het kan beschouwd worden als een auto-immuunziekte. Aantasting van het kraakbeen is een secundair verschijnsel, de eigenlijke infectie gebeurt vooral op niveau van het synoviaal membraan. Dit zorgt in eerste instantie voor een ophoping van vocht in de gewrichtsholte In tegenstelling tot artrose is artritis leeftijdsonafhankelijk. Het komt voor bij ongeveer 1% van de bevolking waarbij vrouwen iets meer risico lopen dan mannen. Er kan door zwelling verdere schade en/of vervorming van het gewricht optreden. Ook artritis kan via medicatie behandeld worden (aspirine, corticosteroïden, methotrexaat, targeted therapies (zie verder),…). Ook prothesen en andere correcties kunnen gebruikt worden. 2.2.4 Osteoporose Een laatste ziektebeeld is osteoporose of botontkalking. Osteoporose leidt tot verzwakken van de botstructuur wat kan leiden tot onverwachte breuken. Het komt voor bij bijna 1 op de 3 vrouwen. De oorzaken van osteoporose zijn zeer divers:      

Genetisch (familiale anamnese) Roken, Alcohol, Voeding Sedentair leven Bepaalde geneesmiddelen Ziekten Hormonaal (vooral bij vrouwen wegens plotse verandering hormonen na menopauze)

Opnieuw geldt dat voorkomen beter is dan genezen. Dit kan door voldoende te bewegen en voldoende Ca en vit. D op te nemen. Op oudere leeftijd dient men valrisico’s ook te vermijden. Als men toch door osteoporose een breuk oploopt is het zeer belangrijk om na de operatie/behandeling zo snel mogelijk opnieuw te bewegen (dit geldt veel algemener ook), anders kunnen er (gemakkelijker) gevaarlijke complicaties optreden.

2.3 DE KUNSTKNIE Bij het behandelen van o.m. artrose en artritis is er de mogelijkheid om het beschadigde gewricht te vervangen door een nieuw, kunstmatig gewricht. Hierin kan nog een onderscheid worden gemaakt tussen een synthetisch kunstgewricht en een natuurlijk. 2.3.1 Natuurlijke Kunstknie Het plaatsen van een natuurlijke kunstknie kan vooral gebruikt worden bij kraakbeenletsels. De term ‘kunstknie’ is niet helemaal juist want het implantaat wordt gemaakt uit lichaamseigen weefsel. Deze aanpak krijgt de naam celtherapie. Hierbij wordt via arthroscopie een kleine hoeveelheid weefsel uit bij voorbeeld de knie gehaald. De cellen worden in laboratoriumomstandigheden gecultiveerd en tot slot in de knie geïnjecteerd. Hierdoor wordt het kraakbeen geregenereerd. Deze nieuwe technologie is onderhevig aan een aantal strikte criteria voor terugbetaling door de overheid:

P a g i n a | 2-7    

De patiënt moet jonger zijn dan 50 jaar Het letsel moet groter zijn dan 2cm² De patiënt mag niet lijden aan artrose Het letsel mag niet ouder zijn dan 3 jaar

2.3.2 Knieprothesen Een andere mogelijkheid is het vervangen van beschadigd weefsel door niet-lichaamseigen stoffen. De huidige technologie stelt de medische wereld in staat om elk motorisch deel van de mens te vervangen, behalve de rug en nek. Wanneer het om kraakbeenletsels gaat, wordt er als volgt te werk gegaan:   

Figuur 5: Knieprothese

Afzagen en verwijderen van gewrichtsvlakken Ter hoogte van het bovenbeen worden deze vervangen door een metalen gedeelte Ter hoogte van het onderbeen worden deze vervangen door een hard kunststof gedeelte dat via een metalen steel in het scheenbeen wordt vastgezet

Het is ook mogelijk om slechts een deel van de knie te vervangen door een kustmatig hulpstuk. Bij het plaatsen van een knieprothese komt er op chirurgisch vlak heel wat kijken. Bij elke operatie kunnen er zich complicaties voordoen zoals bloedklonters (bloedverdunners, drukverbanden, snel bewegen na operatie) en infecties (antibiotica). Naast het chirurgische aspect is er ook de engineering kant. Een prothese moet in alle opzichten zo eenvoudig mogelijk zijn en laat liefst nadien nog medische beeldvorming toe. Een andere belangrijke vereiste is de biocompatibiliteit van de prothese. Vaak wordt in het ontwerp nog steeds uitgegaan van een bal-in-socket-design. Er komen steeds betere ontwerpen op de markt. Tegenwoordig gebruikt men een prothese met een constante kromming, terwijl vroeger een J-vormig design meer gebruikelijk was. Bij het bewegen van de knie zijn er twee assen aan te duiden, de anatomische (volgens het dijbeen) en de mechanische (de as knie-heup). Deze assen hebben een afwijking van ongeveer 5° ten opzichte van elkaar. Het is bij het plaatsen van een prothese zeer belangrijk om deze assen nauwkeurig te kennen. Als de prothese met een afwijking van deze assen wordt geplaatst kan er verhoogde slijtage optreden. Om slijtage te voorkomen is het ook Figuur 6: Mechanische (gr) - Anatomische (or) belangrijk om piekbelastingen te vermijden. Er is nog steeds veel onderzoek naar nieuwe ontwerpen en materialen. Zo zijn er voor elk geslacht specifieke prothesen beschikbaar, wegens het anatomisch verschil tussen vrouwen en mannen. Er zijn verschillende materialen beschikbaar om prothesen uit te vervaardigen, elk materiaal heeft zijn voor- en nadelen.

P a g i n a | 2-8 Materiaal Metalen

Kunststoffen

Keramiek

+ Bio-inert Sterk Schokbestendig Redelijk Bio-inert Fixatiemateriaal Minder slijtage Minst reactief Stijf, sterk, hard Weinig slijtage

Slijtage

Fragiel

Meestal wordt er een combinatie van verschillende materialen gebruikt. Een prothese kan falen. Een manier waarop dit kan is door de reactie van het immuunsysteem op slijtageresten. Dit leidt tot verder botafbraak. Door de huidige technologie zijn er een aantal nieuwe operatietechnieken voorhanden. 



Minimal Invasive Surgery (MIS) De operatie en revalidatie zijn van korte duur, zodat patiënt reeds na 3 maanden al opnieuw kan gaan werken. Het litteken is veel kleiner. Patient Specific Instrumentation (PSI) Op basis van een moderne beeldvorming (CT, MRI) wordt een beeld gecreëerd van het te vervangen gewricht. Aan de hand van het gevormde 3D beeld wordt een op maat gemaakte prothese vervaardigd (3D printing). PSI wordt vaak gecombineerd met MIS.

Een laatste ontwikkeling in de geneeskunde is het invoeren van robotica in de operatiezalen. De precisie van de computers kan door mensen niet geëvenaard worden. Hierbij wordt wel het ‘errare humanum est’ uitgeschakeld, maar menselijke ervaring en denkvermogen kan nog niet door een computer nagebootst worden. Bovendien is de kostprijs van deze techniek merkbaar hoger.

P a g i n a | 3-9

3 INNOVATIEVE GENEESMIDDELEN TOEDIENING, EEN MOLECULAIR PERSPECTIEF 3.1 IMMUNOLOGIE 3.1.1 Het Immuunsysteem Het grootste deel van alle gezondheidsproblemen speelt zich af op moleculair niveau. Om een zo goed mogelijke oplossing voor een ziekte te vinden is het belangrijk om te begrijpen wat er zich op moleculair niveau afspeelt. Een belangrijke rol hierin speelt het immuunsysteem. In tegenstelling tot de meeste organen, kan men voor het immuunsysteem geen eenduidige, fysieke grenzen bepalen. Het immuunsysteem wordt dus beter beschreven door zijn doel: het beschermt het ‘self’ tegen het ‘non-self’. In het grootste deel van de gevallen is deze reactie gewenst en zelfs noodzakelijk (ziektekiemen, splinters, …). Er zijn gevallen waarbij het immuunsysteem doelbewust (moet) uitgeschakeld wordt. Het immuunsysteem kan opgedeeld worden in twee grote delen: aspecifiek en specifiek. Het aspecifieke immuunsysteem kan voorgesteld worden als een algemene barrière, vaak een fysische grens zoals de huid, het slijmvlies,… Men kan het vergelijken met een kasteelmuur: deze verhindert iedereen om het kasteel binnen te dringen. Deze reactie is aangeboren en wordt zeer snel geactiveerd. Het specifieke systeem is eerder te vergelijken met een politiecontrole, waarbij enkel bepaalde personen worden tegengehouden. Dit systeem werkt eerder traag, maar heeft in tegenstelling tot het aspecifiek systeem een geheugen, zodat toekomstige reactie sneller verloopt. Een pasgeboren baby overleeft op de antistoffen die hij heeft meegekregen van de moeder. Pas na enkele jaren heeft hij een eigen (specifiek) immuunsysteem ontwikkeld. De politieagenten van het menselijk lichaam zijn de lymfocyten. Er zijn twee varianten: b en t lymfocyten. De b lymfocyten lijken op het eerste zicht op elkaar, maar hebben allen een specifieke (chemische)functie om een bepaalde bacterie of deeltje tegen te houden. B lymfocyten gaan bij activering vermenigvuldigen en antistoffen uitscheiden. De t lymfocyten hebben ook antigeenreceptoren, maar wanneer die gestimuleerd worden gaan ze cytokines uitscheiden. Antigenen hebben een directe invloed op de indringer. Cytokines daarentegen zijn de boodschappers van het lichaam. De ene cel scheidt een cytokine af, dat door een andere cel wordt opgenomen, met een reactie als resultaat. In verband met cytokines zijn er twee belangrijke begrippen:  

Pleiotropie: Eén cytokine kan op verschillende cellen een werking hebben Redundantie: Eén biologisch proces kan door verschillende cytokines geactiveerd worden. Dit leidt tot een zekere bufferwerking: de respons is niet kritisch afhankelijk van één cytokine.

Verder wordt op één bepaalde cytokine verder ingegaan. Belangrijk is ook het verschil tussen cytokines en hormonen. Hormonen zijn stoffen die in bepaalde endocriene organen worden aangemaakt en via het bloed getransporteerd worden naar de plaats waar ze een reactie veroorzaken. Het menselijk immuunsysteem kan ook foutief werken. Dit kan op verschillende manieren. Een eerste manier is immunodeficiëntie. Dit is een algemeen falen van het immuunsysteem.

P a g i n a | 3-10 Mucoviscidose is een voorbeeld van falen van het aspecifiek immuunsysteem. Hierbij wordt het slijmvlies onvoldoende geëvacueerd waardoor bacteriën niet verwijderd worden. Dit kan leiden tot longontstekingen. Aids daarentegen is een falen van het specifieke systeem. Wanneer het immuunsysteem te hevig reageert op een relatief onschuldig agens, spreekt men van een allergie. Een laatste vorm van foutieve reactie van het immuunsysteem is de autoimmuunreactie. Hierbij valt het immuunsysteem lichaamseigen elementen aan. Voorbeelden hiervan zijn Artritis (zie vroeger), Crohn en Psoriasis. 3.1.2 Tumor Necrosis Factor (TNF) TNF is een cytokine dat onder meer verantwoordelijk is voor het vernietigen van tumorcellen in het lichaam. Dit cytokine heeft een belangrijke invloed op het ontstaan van auto-immuunziektes. Een voorbeeld hiervan is ontsteken van een weefsel. In het synoviaal weefsel wordt TNF afgescheiden en het reageert daar met endotheelcellen. Deze reactie zorgt ervoor dat witte bloedcellen een onstekingsproces initiëren. Er zijn twee opties voor de behandeling. Enerzijds kan men kiezen voor de ‘Atoombom-aanpak’ waarbij alles wordt vernietigd. Hiertoe wordt het hormoon cortisone (ontdekt 1948, nobelprijs 1950) ingespoten. Bij cortisonebehandeling is vooral de cumulatieve hoeveelheid van belang. Het nadeel van deze methode zijn de vele bijwerkingen van grote hoeveelheden cortisone. Enkele voorbeelden zijn:      

verhoogde vatbaarheid infecties osteoporose diabetes agitatie acne cataract

Soms is een cortisonebehandeling levensnoodzakelijk, ondanks de bijwerkingen. Door de vele bijwerkingen maakt men waar mogelijk steeds meer gebruik van gerichte therapieën (targeted therapies). De werking hiervan berust op het blokkeren van het TNF. Dit gebeurt door het inbrengen van monoclonale antilichamen. Deze antilichamen worden Figuur 7: Monoclonale Antistoffen geproduceerd door een bepaald b-lymfocyt (dat antiTNF-lichamen produceert) te fuseren met een kankercel tot een hybridoma cel. Deze produceert in grote hoeveelheden de antistoffen die door het b-lymfocyt normaal aangemaakt worden. Deze antistoffen zijn ‘monoclonaal’ omdat ze van dezelfde moedercel komen. Wanneer deze in contact komen met het TNF, zal het TNF zich op deze antistoffen vastzetten en zo gedeactiveerd worden. Blokkeren van het TNF heeft voor de patiënt geen belangrijke gevolgen omdat de meeste processen redundant zijn, waardoor andere cytokines de afwezigheid van het TNF opvangen.

P a g i n a | 3-11

3.2 TECHNOLOGIE 3.2.1 Inleiding Technologische ontwikkelingen verlopen steeds in bepaalde fasen, waarbij de mate van innovatie steeds toeneemt. Het belang van innovatie neemt steeds toe wegens “stilstaan is achteruitgaan”. Naast het puur technologische aspect begint men ook steeds Figuur 8: Technologische evolutie meer na te denken over de ethische aspecten van de ontwikkeling. Zo stelt men dat tegen 2045 de mens vervangen zal zijn door een computer (het zogenoemde singulariteitspunt). Enkele voorbeelden van dergelijke technologische ontwikkelingen worden nu gegeven. 









3D-printing laat toe om vanuit een digitaal format via de juiste software een fysisch product te maken (zie ook “Knieprothesen”). Deze technologie laat toe om prothesen op maat te maken. De combinatie met stamcellen is veelbelovend. Serious gaming zijn video games met een nuttig doel. Dit doel kan training zijn (simulatoren) of therapie. Simulatoren vormen een belangrijk trainingselement in de chirurgie. Hierbij kan men, hetzij puur digitaal, hetzij in virtual reality (met tastbare elementen) operationele ingrepen oefenen. Body Area Network is een geheel van sensoren die constant bepaalde lichaamsfuncties monitoren. Hierbij wordt de medische technologie geminiaturiseerd en in het dagelijkse leven ingewerkt. Kleine sensoren worden in/op het lichaam geplaatst en seinen constant bepaalde gegevens door. Zo kan bij een ongeval reeds bij overbrenging naar de spoedafdeling bijvoorbeeld een live cardiogram doorgestuurd worden Figuur 9: Body Area Network naar de spoedarts. MEMS: Micro Electric Mechanical System WIMS: Wireless Integrated MicroSensing Nano robots zijn de exponent van de miniaturisatie in de geneeskunde. Deze worden ingespoten in de bloedbaan en kunnen rechtstreeks bij de getroffen cellen medicijnen afleveren. Een nano robot bestaat uit een koolstof nanobuis lichaam en beschikt over een bimoleculaire motor. Er zijn ook biologische elementen aanwezig zodat het gemakkelijk uit het lichaam kan worden verwijderd. Betere medicijnen kunnen gemaakt worden door ze op het juiste moment op de juiste plaats te brengen.

P a g i n a | 3-12

3.2.2 Biomimetica Een specifieke tak van de technologische vernieuwingen die in vele domeinen terug te vinden is, is de biomimicrie. Hierbij tracht men zo goed mogelijk bepaalde kenmerken van dieren na te bootsen aan de hand van synthetische materialen. Een zeer bekend voorbeeld hiervan zijn de Fastskin-zwempakken van Speedo. Het ontwerp van deze pakken werd afgekeken van de haaien. De achterwaarts gerichte weerhaken op de huid van een haai verminderen aanzienlijk de weerstand en verwijderen gemakkelijk parasieten. Hetzelfde principe wordt toegepast in de zwempakken. Bovendien zijn de pakken zeer licht, waterafstotend, sneldrogend en verhogen ze de efficiëntie waarmee zuurstof wordt opgenomen. Dergelijk superhydrofoob textiel wordt ook gebruikt in de scheepsbouw (voorkomen hechten van organismen aan romp die energieverlies veroorzaken), textiel (zelfreinigende kledij) en automobielindustrie (zelfreinigende deklagen). Het hydrofobe karakter van een materiaal heeft te maken met de Figuur 10: Oppervlaktespanning oppervlaktespanning. Hoe groter de hoek θ, hoe minder het materiaal bevochtigd zal worden. 3.2.3 Synthetische Biologie Bij synthetische biologie gaat de mens zich opstellen als schepper. Men gaat proberen om nieuwe biologische moleculen (zoals virussen, bacteriën) te synthetiseren. Dit domein is een samenwerking tussen de moleculaire biologie, chemie en ingenieurswetenschappen. Deze tak steunt vooral op modificatie van DNA. Door de vooruitgang in de nanotechnologie is het mogelijk om zelf DNA te synthetiseren volgens gewenste voorwaarden (volgordes). Er bestaat een link tussen de synthetische biologie en de elektronica. In de elektronica creëert men een netwerk (systeem), bestaande uit een aantal computers (chassis) die op hun beurt bestaan uit circuits en modules (devices). Deze bestaan zelf uit een aantal onderdelen (parts). Een volledig analoge redenering gaat op in de synthetische biologie. Eiwitten en genen (parts) vormen biochemische pathways (devices) die op hun beurt cellen (chassis) vormen. Cellen en celculturen combineren tot de vorming van een weefsel (systeem). Toepassingen van de synthetische biologie zijn onder meer de biofarmacie, gecontroleerde medicijnafgifte, biosensoren, biochips, productie van eiwitten en medicijnen … Figuur 11: Synthetische Biologie

P a g i n a | 3-13

3.3 NANOTECHNOLOGIE 3.3.1 Algemeen Nanotechnologie is een van de meest recente ontwikkelingen. Onder nanotechnologie verstaat men het begrijpen en beheersen van processen en materialen op nanoschaal (afmetingen van 0,1 tot 100nm). Belangrijk is wel dat deze proces- en materiaaleigenschappen moeten verschillen van de eigenschappen van afzonderlijke atomen. Ook de nanotechnologie is een multidisciplinair gebied. Zowat elke tak van de wetenschappen heeft iets te maken met nanotechnologie: van fysici tot biologen, van informatici tot chemici. Bovendien is er ook een sociaal-ethische dimensie aan verbonden. Figuur 12: Koolstof nanobuisjes De nanotechnologie probeert om technieken (nanolithografie) te construeren waarmee men materialen kan vormen en karakteriseren op nanoschaal. Hierbij vertrekt men ofwel van een massief materiaal (top-down: ingenieurs) ofwel van individuele atomen en moleculen (bottom-up: biologen). Het werken op nanoschaal heeft zowel voordelen als nadelen/beperkingen. Voordelen zijn onder andere een beter gebruik van grondstoffen, hogere energie-efficiënte, minder afval en nieuwe toepassingsgebieden. Een ander groot voordeel is dat men met nanomaterie in staat is om binnen een cel te werken (afmetingen 20-25μm). Nanomaterialen hebben een grote specifieke oppervlakte (tot 750 m²/g). Dit leidt tot een verhoogd functioneel en reactief gedrag. Een ander nadeel is dat op nanoschaal de macroscopische vereenvoudigingen van de kwantumfysica niet meer gelden en zaken zoals onzekerheid en golflengte van deeltjes in rekening gebracht moeten worden. Ook bijvoorbeeld de katalytische werking van edelmetalen wijzigt wanneer men zich op nanoschaal begeeft.

Het is belangrijk om een goede risicoanalyse uit te voeren voor het gebruik van nanomaterialen. De hierboven vermelde nadelen zijn eerder praktisch van aard. Er zijn ook een aantal nadelen aan deze materialen die een directe invloed op ons kunnen hebben. Vrije ongebonden, synthetische nanodeeltjes kunnen een toxische werking hebben. Bovendien kunnen deze deeltjes door hun afmetingen doordringen tot plaatsen in ons lichaam waar medicijnen niet geraken. Daar kunnen ze interfereren met de normale werking van onze cellen. De driehoek technologie-economie-ethiek is dus ook hier zeer belangrijk. 3.3.2 Microscopen Essentieel in de vooruitgang van de nanotechnologie is de ontwikkeling van steeds betere beeldvormingstechnieken en krachtigere microscopen. Een cruciale ontdekking hierin is de ontdekking van het tunneling effect, waarbij de kans om een deeltje met een energie kleiner dan een zekere barrière, buiten deze barrière aan te treffen verschilt van nul. Dit is een rechtstreeks gevolg van de kwantummechanica die geldig is. De microscopen (beter nanomicroscopen) die gebruikt worden in de nanotechnologie steunen allemaal op een elektromicroscopisch principe. Hierbij worden versnelde elektronen gebruikt om een beeld te vormen van het materiaal. Deze elektronen hebben een kortere golflengte dan fotonen in de klassieke lichtmicroscoop, wat een betere resolutie geeft. Doordat elektronen verschillend interageren met materie dan fotonen wordt ook een beter contrast verkregen.

P a g i n a | 3-14 Er zijn verschillende soorten nanomicroscopen. Transmission Electron Microscopy (TEM) is gebaseerd op elektronen die door een dun materiaal bewegen en aan de andere kant van de film worden opgevangen. Resoluties tot 0,1nm worden gehaald. Scanning Tunneling Microscopy (STM) steunt op het feit dat er zich elektronen kunnen bevinden in het vacuüm tussen een naald en een geleidende plaat. Dit zorgt voor een minieme (maar meetbare) stroom. Deze techniek haalt resoluties tot 0,01nm. Tenslotte is er de Atomic Force Microscopy (AFM). Het principe hiervan is analoog aan dat van de STM, maar zonder de beperking van een geleidend materiaal.

Figuur 13: AFM

3.3.3 Toepassingen Nanotechnologie kan voor zeer uiteenlopende doeleinden gebruikt worden. Voorbeelden zijn: nieuwe materialen en instrumenten, nanorobots (die organen kunnen repareren), nanomachines (die veel preciezer en sneller werken door gebrek aan inertie),… In de ICT kunnen nanomaterialen een hoge opslagdichtheid realiseren. In de chemie zouden ze toelaten om hybride stoffen te maken die hardheid en geleiding van anorganische stoffen hebben en de elasticiteit en waterafstoting van organische stoffen. Nanovezels hebben een uiterst hoge specifieke sterkte. Ook in de energiesector kunnen nanomaterialen verbeteringen in efficiëntie realiseren. Op gebied van milieu kunnen nanofilters gebruikt worden of katalytische nanokorrels om bodem of water te reinigen. Het grote nadeel aan nanotechnologie is dat deze vaak nog zeer duur is. Hier wordt verder ingegaan op een aantal toepassingen in de biologie/geneeskunde. 3.3.3.1 DNA Computer De DNA-computer is een computer die rekent met opeenvolgingen in Adenine, Guanine, Cytosine, Thymine (de basen waaruit DNA is opgemaakt). Verhoging in temperatuur of toevoegen van enzymen kan de volgorde van deze basen veranderen. Voordelen aan een dergelijke computer zijn het enorme aantal parallelle bewerkingen (1024) die uitgevoerd kunnen worden. Nadelen zijn gevoeligheid aan externe factoren en instabiliteit. DNA kan gemakkelijk worden vernietigd door straling en hoge temperaturen. 3.3.3.2 Biosensoren Biosensoren moeten ons in staat stellen om moleculen kwantitatief te detecteren (bijvoorbeeld bepaalde antigenen wanneer er een tumor gevormd wordt). Een veelbelovend principe is dat van de quantumdots. Dit zijn nanodeeltjes die bestaan uit drie lagen. De Figuur 14: DNA binnenste is een halfgeleidende verbinding (nanokristal), omringd door een inerte beschermlaag. Een derde laag zorgt voor de specificiteit van het deeltje. Deze quantumdots kunnen zo gemaakt worden dat ze elke golflengte van het spectrum uitzenden. Zo kunnen quantumdots die verschillende kleuren uitzenden specifiek gemaakt worden om te hechten aan één soort molecule, of op te lossen in één bepaald solvent. Wanneer er een tumor aanwezig is in het lichaam, worden er kanker-antigenen aangemaakt. Een

P a g i n a | 3-15 nanochip in de bloedbaan zou reeds minieme hoeveelheden van dit antigeen kunnen opsporen, waardoor snelle diagnose mogelijk is en zo de kans op uitzaaien drastisch wordt verlaagd. 3.3.3.3 Nanomedicatie Kleine bolletjes (bijvoorbeeld van goud) kunnen op moleculair niveau als medicijnkoerier dienst doen. Hierbij moeten ze gezonde cellen met rust laten en enkel ingrijpen bij beschadigde cellen. Dit vereist een speciale coating met eiwitten. Dergelijke vorm van toedienen resulteert in een specifieke en nauwkeurige aflevering van medicijnen. Het proces is ook veiliger en vertoont een betere biocompatibiliteit. Geneesmiddelen kunnen ook sneller ontwikkeld worden. Er zijn echter ook een aantal belangrijke nadelen aan deze methode. De koppeling aan richtmoleculen is zeer moeilijk. Men moet ook opletten voor toxische nevenverschijnselen wegens het niet (goed) kennen van bepaalde basiseigenschappen. Ook de schaalvergroting van laboschaal naar industriële schaal is alles behalve evident. 3.3.3.4 Overige Door downsizing zouden bepaalde medische toestellen geïmplanteerd kunnen worden als slimme implantaten om zo het comfort van de patiënt te verhogen en zelfs om proactief te kunnen ingrijpen. Nanovezels kunnen gemaakt worden via het proces van elektrospinning. Bij dit proces wordt polymeer uit een oplossing verspreid door een elektrisch veld. Deze vezels kunnen als nanofilter gebruikt worden of als afschermende laag voor wondverzorging. Nanobuisjes uit koolstof (opgerold grafeen) zijn buigzaam, licht en hebben een zeer hoge elasticiteitsmodulus. Nanodraden uit bijvoorbeeld zilver kunnen in een textiel verwerkt worden als antimicrobiële vezels. ZnO geeft dan weer een goede UV-bescherming.

P a g i n a | 4-16

4 HET CARDIOVASCULAIR STELSEL EN ATHEROSCLEROSE 4.1 HET CARDIOVASCULAIR STELSEL Het cardiovasculair stelsel kan (in tegenstelling tot het vroeger genoemde immuunsysteem) wel nauwkeurig gedefinieerd en gepositioneerd worden in het lichaam. Het cardiovasculair stelsel bestaat uit een aantal onderdelen die hier onder worden besproken. 4.1.1 Het Hart Centraal in het cardiovasculair stelsel bevindt zich het hart (cor). Het hart voorziet alle organen in het lichaam van voldoende zuurstof dat wordt getransporteerd door de rode bloedcellen. Het hart is niet groter dan een vuist en bevindt zicht boven het diafragma, lichtjes links van het centrum. Er is een rechter- en een linkerhelft, de linkerhelft is iets groter dan de rechterhelft. De linkerhelft moet bloed verpompen naar het hele lichaam, terwijl de rechterhelft enkel instaat voor de circulatie naar de longen. De twee helften zijn van elkaar gescheiden door een septum. Elke helft bestaat uit een voorkamer (atrium) en een kamer (ventrikel) die gescheiden zijn door een klep. Deze kleppen worden atrioventriculaire (of mitraal- ) kleppen genoemd. Rechts bevindt zich de Figuur 15: Het hart tricuspidklep, links de bicuspidklep. De semilunaire kleppen sluiten de ventrikels af van de ader/slagader die eruit vertrekt. De kleppen moeten zorgen voor een unidirectionele stroom van bloed. De hartspier (myocard) zorgt voor de pompende werking van het hart. Deze spier bestaat uit gladde spiercellen. Spieren uit gladde cellen kunnen niet bewust bestuurd worden. Het myocard wordt van zuurstof voorzien via de coronaire circulatie. Deze circulatie is in tegenstelling tot alle andere circulaties niet collateraal, maar terminaal. Dit wil zeggen dat elk deel van het hart slechts door één slagader wordt bediend. Obstructies in het coronaire stelsel zijn levensbedreigend. In het pompen van het hart zijn er twee fasen te onderscheiden: de systole (contractie) en de diastole (relaxatie). De cardiale output verwijst naar de hoeveelheid bloed dat per tijdseenheid uit het ventrikel wordt gepompt. Dit kan verkregen worden door het contractievolume (~volume van het ventrikel) en het hartritme met elkaar te vermenigvuldigen. 4.1.2 Het Vasculair Stelsel Het vatenstelsel of vasculair stelsel kan opgedeeld worden in twee grote kringlopen. De eerste is de lichaamscirculatie. Deze vertrekt vanuit het linker ventrikel en verlaat via de aorta het hart. In het lichaam geeft het bloed zuurstof af aan de cellen. De lichaamscirculatie eindigt in het rechter atrium. De longcirculatie vertrekt vanuit het rechter ventrikel. In de longen wordt het bloed aangerijkt met zuurstof en het komt terug naar het linker atrium. Elke kringloop bestaat uit een veneus en arterieel gedeelte. In Figuur 16: Bloedcirculatie

P a g i n a | 4-17 het arteriële gedeelte bevindt het bloed zich op relatief hoge druk. Dit is bloed dat het hart verlaat en circuleert door het pompen van het hart. De veneuze circulatie komt toe in het hart, het bloed bevindt zich op een lage druk. Het bloed circuleert hier door een systeem van terugslagkleppen en perifere spierpompen. De stroming in het veneus systeem is veel continuer dan in het arteriële deel (pulserend). Beide delen worden verbonden door een capillair bed. Hier worden stoffen uitgewisseld met cellen. Dit deel van het vasculair stelsel heeft een zeer hoge weerstand die zorgt voor de drukval tussen het arteriële en veneuze stelsel. In de systeemcirculatie transporteert het arteriële stelsel steeds zuurstofrijk bloed en het veneuze stelsel zuurstofarm bloed. In de longcirculatie is de toestand net omgekeerd. We gaan nu iets verder in op de onderdelen van het vasculaire circuit. Deze zijn identiek in zowel systeem- als longcirculatie. Het vasculaire stelsel is eigenlijk een gesloten Figuur 17: Het vasculaire stelsel buizensysteem. Er zijn drie verschillende soorten buizen (bloedvaten). Arteriën behoren tot het arteriële stelsel en vervoeren steeds bloed weg van het hart. In de arteriën is er een duidelijk voelbare polsslag aanwezig. Dicht bij het hart zijn deze bloedvaten elastisch en hebben ze een dikke wand. Dit is nodig om de grote debieten bloed te kunnen transporteren. Iets verder van het hart spreekt men over musculaire arteriën. Dit zijn arteriën die zelf samentrekken door een dikke laag gladde spiercellen. De fijnste arteriën zijn de arteriolen. Ook deze bloedvaten trekken samen, maar de laag spiercellen is minder dik. Venen behoren tot het veneuze stelsel, zij vervoeren bloed terug naar het hart. Deze bloedvaten bevatten het grootste deel van het bloedvolume. Ze hebben een dunnere wand dan arteriën en zijn voorzien van terugslagkleppen. Net zoals de arteriën bestaat de wand van de venen uit 3 tunicae: de tunica intima, media en – externa. Tenslotte zijn er de capillairen: deze vormen de overgang tussen het arteriële en veneuze stelsel. Deze bloedvaten maken stofwisseling met omliggend weefsel mogelijk. In tegenstelling tot de arteriën en venen hebben capillairen enkel een laag endotheelcellen als wand. De capillairen zijn zeer sterk vertakt om een zo goedmogelijke stofwisseling mogelijk te maken.

Figuur 18: Bouw bloedvat

P a g i n a | 4-18

4.2 HART- EN VAATAANDOENINGEN Hart- en vaataandoeningen zijn de belangrijkste doodsoorzaak in België. Zowel mannen als vrouwen kunnen getroffen worden door hartaandoeningen. Vrouwen zijn op jongere leeftijd (voor de menopauze) enigszins beschermd door het hormoon oestrogeen. Er zijn veel verschillende manieren waarop het cardiovasculair stelsel kan falen. In deze paragraaf worden enkele van de meest bekende zeer kort besproken. Verderop wordt dieper ingegaan op Atherosclerose en het behandelen van beschadigde hartkleppen. Een eerste voorbeeld zijn hartritmestoornissen. Hierbij vertoont de hartslag een zeer onregelmatig verloop. Vaak is dit onschuldig, maar het kan leiden tot een plotse dood. Ook de hartkleppen kunnen falen. Een klep kan bijvoorbeeld lekken waardoor er terugstroom van bloed naar het hart optreedt. Dit hoeft in eerste instantie geen probleem te zijn, maar kan bij verhoogde inspanning tot een verhoogde belasting op het hart leiden. Infecties in het cardiovasculair stelsel komen eveneens voor. Afhankelijk van waar de infectie optreedt, spreekt men van endocarditis of vasculitis. Een aantal aandoeningen hebben te maken met de druk in het cardiovasculair stelsel. De twee belangrijkste zijn: Hypertensie (hoge bloeddruk) en Hypotensie (lage bloeddruk). Beide aandoeningen kunnen volkomen onschuldig zijn, maar kunnen ook leiden tot levensbedreigende situaties. Bij zeer lage bloeddruk kan shock optreden. De druk in de bloedvaten wordt te laag om de vitale functies in stand te houden. Te hoge bloeddruk kan het hart sterk overbelasten. Bij hartfalen stopt het hart zijn pompwerking. De frequentste oorzaak hiervan is een infarct. Een laatste groep van aandoeningen zijn ischemische aandoeningen. Onder deze noemer valt atherosclerose. Wanneer een bloedvat vernauwd is, spreekt men van een stenose. Volledige dichtslibbing wordt occlusie genoemd. Occlusie geeft aanleiding tot ischemische zones, waar geen zuurstof meer kan aangevoerd worden.

4.3 MODEL VOOR HET CARDIOVASCULAIR STELSEL 4.3.1 Inleiding Zoals al vroeger vermeld is het cardiovasculair stelsel niet veel meer dan een buizensysteem, aangedreven door een pomp. Het hart kan gezien worden als een verdringingspomp. De bloedvaten kunnen benaderd worden door een tapse buis (dit is een buis met aftakkingen). Om de stroming van het bloed te begrijpen en ook verschijnselen zoals atherosclerose, is het belangrijk om inzicht te hebben in stroming van fluïda. 4.3.2 Viskeus Gedrag De meeste fluïda zijn (ongeveer) newtoniaans. Dit wil zeggen dat viscositeit (μ) en schuifspanning (τ) aan de volgende betrekking voldoen:

.

Bloed vormt hierop een uitzondering. Bloedcellen vervormen onder een schuifspanning. Bij zeer lage spanning zitten ze dicht op elkaar (zoals muntjes in een rolletje). Wanneer de spanning verhoogt gaan de bloedcellen zich aligneren, ze nemen een meer gestroomlijnde vorm aan om minder weerstand te Figuur 19: Viskeus gedrag bieden aan de stroming. Bloed is dus een pseudoplastisch fluïdum. Er bestaan technologieën om schuifspanningen als ‘live’ te meten.

P a g i n a | 4-19 4.3.3 Stroming Wanneer we de stroming van bloed in een bloedvat gaan modelleren, zullen we ons baseren op de theorie van Newton. Bij steady-state stroming in een horizontale buis geldt dat het drukverschil wordt bepaald door de wrijvingskrachten (viscositeit). Het krachtenevenwicht bepaalt dan dat de kracht door het drukverschil moet opgeheven worden door de kracht van de viskeuze spanningen. De druk werkt over de dwarsdoorsnede, de wrijving werkt over de manteloppervlakte van de buis. Dit resulteert in volgende uitdrukking: (

)

(

)

Bovenstaande uitdrukking kan geïntegreerd worden om het snelheidsprofiel te bekomen over de dwarsdoorsnede: ( ) De integratieconstante wordt bepaald door de ‘no-slip-condition’ op de wand. Deze voorwaarde zegt dat er geen schuif van vloeistof over de wand optreedt. Daar de wanden stilstaan, vertaalt dit zich tot de voorwaarde dat v(r=R)=0. Of de uitdrukking wordt: (

( )

)

In de context van bloed zijn we niet geïnteresseerd in het snelheidsprofiel in een bloedvat, wel in de druk (en meer bepaald de drukval, zie volgend deel). Hiervoor vertrekken we van de uitdrukking voor het debiet om een uitdrukking te verkrijgen voor de druk, als functie van het debiet: ∫ ∫

Het bloeddebiet kan bepaald worden, evenals de diameter van de bloedvaten. Wanneer men spreekt over bloeddruk, kunnen er twee drukken gedefinieerd worden: enerzijds de systolische druk (ps, persslag van het hart) en anderzijds de diastolische druk (pd, zuigslag van het hart). Uit deze twee drukken kunnen nog andere, vaak gebruikte drukwaarden bepaald worden. Een eerste is de pulse pressure of polsdruk (PP). Deze druk is het verschil van systolische en diastolische druk. De gemiddelde druk (pm) is gelijk aan:

. De huidige aanname is dat het niet

gezond is om een te hoge PP te hebben. Wanneer de drukverschillen in de bloedvaten hoog zijn, kan dit wijzen op vernauwingen (zie verder). Grote drukverschillen geven ook aanleiding tot hoge schuifspanningen aan de wand van de bloedcellen. De endotheelcellen waaruit de wand is opgebouwd zijn gevoelig aan schuifspanningen en kunnen hierdoor beschadigd geraken, te hoge druk verhoogt de kans op schade aan de tunica. Bij een te lage bloeddruk zijn de schuifspanningen op de wand ook laag. Hierdoor kunnen er zich gemakkelijker stoffen afzetten op de vaatwand (atherogeen, geeft aanleiding tot atherosclerose). In de uitdrukking voor het drukverschil staat de straal van het bloedvat. Deze is echter niet constant. Tot aan het capillair bed vernauwen de bloedvaten constant en kunnen ze beschouwd worden als een soort tapstelsel. Doordat bloed pseudo-plastisch is, hangt de viscositeit ook af van het debiet: bij een hoger debiet zal de viscositeit lager zijn dan verwacht wegens het aligneren van de rode bloedcellen.

P a g i n a | 4-20 4.3.4 Behouden Een belangrijk aspect in het stromingsmodel voor bloed zijn de behoudsvergelijkingen. Men kan drie behouden bepalen: massa, impuls en energie. De continuïteitsvergelijking (massa) wordt gegeven door: ⃗ (

)

Behoud van impuls is vervat in de Navier-Stokes vergelijking (of Euler als viscositeit wordt verwaarloosd): ⃗ De vergelijking van Bernoulli drukt behoud van energie uit (in één dimensie):

Wanneer er een vernauwing van de bloedvaten aanwezig is, zal de druk plaatselijk dalen. Bij een vernauwing zal immers wegens het behoud van massa het debiet toenemen. Om te voldoen aan de wet van Bernoulli, zal de druk moeten dalen, evenredig met het kwadraat van de snelheidstoename. Een vernauwing in een bloedvat wordt pas merkbaar wanneer de doorstroomsectie nog slechts 30% bedraagt. Op basis van deze gegevens lijkt er in eerste instantie slechts zeer lokaal een probleem van verlaagde druk te zijn. Hierbij wordt echter geen rekening gehouden met de extra ladings(energie)verliezen die optreden ter hoogt van de vernauwing. Dit heeft tot gevolg Figuur 20: Bernoulli dat voor hetzelfde debiet het hart harder moet pompen. Een daling in debiet is immers nefast voor de zuurstoftoevoer naar vitale organen. Dit is een van de redenen waarom men (in het begin) enkel bij inspanning problemen zal krijgen.

4.4 ATHEROSCLEROSE 4.4.1 Pathologie van Atherosclerose Atherosclerose is een aandoening van de arteriële wand. De wand wordt beschadigd op het niveau van het endotheel en de tunica intima en er treedt vernauwing van de arterie op. Het proces van vernauwing wordt in gang gezet door het LDL (low density lipoproteïnen, cholesterol). Het immuunsysteem wil de neerslag van LDL weghalen. Macrofagen zullen het LDL verwijderen, maar hopen zichzelf op aan de wand in de vorm van schuimcellen. Aan deze cellen kan zich calcium hechten. Het is deze laag van calcium die zorgt voor de eigenlijke ‘dichtslibbing’ van de arterie. Deze vernauwingen vormen zich hoofdzakelijk ter hoogte van vertakkingen, het hart, de hersenen en de onderste ledematen.

P a g i n a | 4-21 Er zijn veel factoren die een verhoogd risico op atherosclerose veroorzaken. De meest beruchte is het LDL cholesterol. De invloed van dit LDL is deels gebonden aan het lichaam (lever), maar een deel is gebonden aan de voeding. Door aangepaste voeding (weinig dierlijke vetten, veel plantaardige oliën, Mediterraan dieet) kan de hoeveelheid LDL cholesterol gecontroleerd worden. Veel lichaamsbeweging heeft een positieve invloed op het cholesterol gehalte. Ook medicijnen kunnen het LDL-niveau verlagen. Roken is een andere risicofactor. Stoppen met roken verlaagt opnieuw de kansen op atherosclerose. Na tien jaar is het risico teruggevallen tot het gemiddelde niveau. Andere risicofactoren zijn hoge bloeddruk, diabetes, obesitas, stress, sedentair leven… Tenslotte is er steeds een genetische factor die de risico’s mee bepalen. Atherosclerose kan zich uiten op drie niveaus: coronair, de hersenen (cerebrovasculair) en het perifere stelsel. In het geval van coronaire ischemie kan er een verschil gemaakt worden tussen angor pectoris en myocard infarct. Angor pectoris treedt op bij vernauwing in de krasslagaders en resulteert in pijn in de borst, die kan uitzetten naar linker hals, nek en/of kaak. De pijn steekt op bij inspanning en vermindert bij rust. De duur neemt ook steeds toe. Angor pectoris kan een voorbijgaand verschijnsel zijn, maar kan ook evolueren naar een myocard infarct. Wanneer de vernauwing volledig is, spreekt men van een occlusie (of een trombose indien het gaat om een bloedklonter), dit leidt tot een myocard Figuur 21: Hartinfarct infarct. Het gevolg van een dergelijke occlusie leidt tot necrose (sterfte) van myocardcellen. Grootschalig afsterven van myocardcellen is de oorzaak van een hartstilstand (infarct). Snel ingrijpen (trombolyse toepassen) is van cruciaal belang. Cerebrovasculaire aandoening komen voor in twee vormen. Enerzijds heeft men het infarct of trombose. Hierbij zorgt een vernauwing of een klonter voor een verminderde bloedtoevoer naar de hersenen. Gevolgen hiervan zijn zuurstof tekort in hersenen en daarop volgend halfzijdige verlamming. Dit kan verholpen worden door onder andere het toedienen van bloedverdunners. Anderzijds is er de hersenbloeding. Deze is het gevolg van gescheurde arterie in de hersenen en leidt eveneens tot verlamming. In dit geval is het absoluut verboden om bloedverdunners toe te dienen. Het is dus van groot belang om de oorsprong van een beroerte te kennen. De verlamming ten gevolge van een beroerte kan tijdelijk zijn en aan een kant (TIA: Transient Ischemic Attack). Dit is vaak een voorbode van een permanente verlamming (CVA: Cerebro-Vascular Accident). Een laatste plaats waar een trombose/occlusie kan optreden is in het perifere stelsel (vaak in de onderste ledematen). Wanneer dit optreedt in de onderste ledematen spreekt men van claudicatio. Claudicatio gaat gepaard met pijnlijke krampen die verminderen en weggaan bij rust of stilstaan. In extremere gevallen treedt er gangreen op. Dit is necrose (sterfte) van spiercellen in de onderste ledematen. Gangreen kan in ernstige gevallen leiden tot overlijden van de patiënt.

P a g i n a | 4-22 4.4.2 Behandelingen Een stenose (of occlusie) kan op verschillende manieren behandeld worden. Een van de meest eenvoudige (qua principe) is het inleggen van een bypass (Coronary Artery Bypass Grafting, CABG). Hierbij wordt het geblokkeerde bloedvat overbrugd met een stuk bloedvat van elders in het lichaam. Een andere optie is de ballondilatatie (Percutane Transluminale Coronaire Angioplastiek, PCTA). Dit gaat zeer vaak gepaard met het inbrengen van een stent. Een stent zorgt ervoor dat de lumen (doorstroomsectie) van de slagaders vrij blijft. Er bestaan zeer veel verschillende types en vormen van stents, afhankelijk van de ontwikkelaar. Bij het plaatsen van stents kunnen evenwel een reeks complicaties optreden. Restenose treedt op wanneer er reactie is van de endotheelcellen met de stent. Dit leidt op nieuw tot vernauwing van de arterie. Er bestaat ook een risico op de vorming van klonters (trombose) in de stent. Het is zeer belangrijk dat de stent juist geplaatst wordt en volledig wordt geëxpandeerd. Indien dit niet het geval is, worden de endotheelcellen nog extra belast. Om deze complicaties tegen te gaan zijn er de DES stents (drug eluting stents) uitgevonden. Deze bevatten bepaalde medicijnen en laten deze geleidelijk vrij. Wegens de vereiste nauwkeurigheid bij het plaatsen van de stents, is er een computermodel opgesteld. Dit model kan zeer nauwkeurig voorspellen hoe de stent zich gedraagt tijdens en na het plaatsen. Het opstellen van modellen voor biologische toepassingen wordt computational biomechanics genoemd. Met het model kunnen ook de schuifspanningen op de bloedcelwanden worden bepaald en geanalyseerd. Zo kan virtueel, zonder een stent effectief te maken of in te planten aan optimalisatie gedaan worden.

Figuur 22: Model vs Reëel

Figuur 23: Computational Biomechanics

4.5 HARTKLEPPEN Zoals vroeger vermeld, kunnen ook de kleppen in het hart falen. Wanneer een hartklep defect is, dient deze vervangen te worden. Vroeger ging men er van uit dat de werking van een klep volledig passief is. De klep ging open of dicht onder invloed van een omkerende stroming. Deze theorie is intussen vervangen door een semi-actieve actie. De mitraalklep is via een aantal ‘chordae’ verbonden met de wand van het atrium. Wanneer een kamer samentrekt (en het atrium ontspant) wordt de mitraalklep dichtgetrokk en. Dit zorgt voor een snellere respons en minder lek. Als de klep enkel door stroming zou dichtgeduwd worden, zou er eerst een hoeveelheid bloed teruglekken.

Figuur 24: Mitraalklep

P a g i n a | 4-23 Vandaag worden nog regelmatig varkenshartkleppen gebruikt ter vervanging van een menselijke klep. Dit geeft goede resultaten, maar vereist immunosuppressieve medicatie. Een andere optie is het implanteren van een mechanische klep. De meest gebruikte vorm is de bileaflet-klep. Dit is echter een mechanische en starre klep. Een perfecte afdichting is niet mogelijk, waardoor er lek optreedt. Verschillende uitvoeringen zijn mogelijk. De belasting van de kleppen hangt af van de uitvoering.

Figuur 25: Bileaflet-klep

Men doet ook onderzoek naar zogenoemde biologische kleppen. Deze kleppen zijn gemaakt uit synthetische stoffen, maar benaderen veel beter de biologische anatomie van een klep, waardoor ze performanter zouden zijn dan de traditionele bileaflet-kleppen.

P a g i n a | 5-24

5 DE NIER EN KUNSTMATIGE FILTERS 5.1 FUNCTIES VAN DE NIER De nier vervult een aantal belangrijke functies in het menselijk lichaam. De nier functioneert als filter, producent van hormonen en staat in voor een aantal cruciale evenwichten in het lichaam. De bekendste taak van de nier is de excretie van afvalstoffen. De nier is weliswaar niet het enige orgaan met deze functie. Zo heeft ook de lever (via de gal) een zuiverende functie. Het uitscheidingsmechanisme (renaal of hepatisch) kan bij toediening van medicatie (dosis) van belang zijn. De belangrijkste afvalstoffen die door de nier afgescheiden worden zijn:   

Ureum (afbraakproduct van eiwitten) Creatinine (nierfunctieproblemen zorgen voor verhoogde concentratie in het bloed) Toxines (bij nierfalen zorgen deze voor de eigenlijke ziekte)

Naast een zuiveringsfunctie staan de nieren ook in voor de homostase (evenwicht) van vocht, elektrolyten en zuur-base evenwichten in het lichaam. Zo wordt bijvoorbeeld de urineproductie aangepast aan de vochtopname. De capaciteit van dit systeem is echter beperkt zodat bij overmatige vochtopname falen kan optreden (waterintoxicatie). Tenslotte produceert de nier ook een aantal hormonen die ter plaatse of elders in het lichaam een functie hebben.   

Renine (regeling van de bloeddruk) Erythropoëtine (EPO), dit hormoon is werkzaam in het beenmerg waar, bij een tekort aan zuurstof in het bloed, de productie van rode bloedcellen wordt gestimuleerd. Activatie vitamine D, dit is belangrijk voor de calciumproductie en botsterkte.

5.2 ANATOMIE EN WERKING VAN DE NIER De nieren behoren tot het nefrologisch (urinair) stelsel. Een gezond persoon heeft twee nieren die zich in de buikholte bevinden, onder het diafragma. De rechter nier bevindt zich iets lager dan de linker nier door de lever. De totale massa van de nieren bedraagt ongeveer 1% van de totale massa van de persoon. Het urinair stelsel bestaat uit verschillende onderdelen, elk met een eigenfunctie:   

 

Nieren: filteren bloed en productie van urine Blaas: opslag van urine Urethra: verbinding blaas-buitenwereld, deze zijn bij een man langer dan bij een vrouw o Bij een vrouw is een blaasontsteking geen reden tot onrust o Een blaasontsteking bij een man is een alarmerend verschijnsel Ureters: verbinding nier-blaas Bloedvaten: toevoer en afvoer van bloed (ong. 25% van output hart gaat door nieren) o Aorta en Arteria Renalis

Figuur 26: De nier

P a g i n a | 5-25 o

Vena Cava Inferior en Vena Renalis

Verder wordt er dieper ingegaan op de functie en anatomie van de nieren. De nier is een boonvormig orgaan. Dagelijks wordt ongeveer 180l bloed (10% van wat naar nier gaat) gefilterd tot 1 à 2l urine. Een cruciale functie in dit filtratieproces is weggelegd voor de nefronen. Elke nier heeft rondom de 106 quasi identieke nefronen die zich in de nierschors bevinden. In deze nefronen is er een direct contact met een arteriole, via het glomerulair membraan. Dit membraan is semipermeabel en laat enkel afvalstoffen (ureum, creatinine) door. Het glomerulair membraan heeft een cut-off van ongeveer 58.000 dalton. Cellen (zoals bloed) en grote moleculen (zoals eiwitten, glucose) worden niet doorgelaten. Aanwezigheid van deze stoffen in de urine wijst op een probleem. Filtratie door de glomerulus wordt gedreven door drie krachten:    

Hydrostatische krachten werken van bloed naar de glomerulaire capsule Capillaire krachten werken tegengesteld Osmotische krachten werken eveneens van de capsule naar het bloed Er is een netto-druk naar de glomerulaire capsule

Het filtraat wordt via de tubuli en verzamelbuisjes afgevoerd naar de blaas. In de tubuli vindt nog een ander uitwisselingsverschijnsel plaats: reabsorptie en secretie. Na filtratie blijft het bloed door een arteriole stromen (ondanks de passage door capillairen). Afhankelijk van de concentraties afvalstoffen worden er hier stoffen opnieuw opgenomen door Figuur 27: Nefron het bloed (reabsorptie) of worden er nog extra stoffen afgescheiden (secretie). Er zijn verschillende manieren waarop deze uitwisseling kan gebeuren. Enerzijds is er een verschil tussen passief (diffusioneel) of actief (pomp, vb. K-Na) transport. De actieve werking kan door bepaalde moleculen (vb. cafeïne) verstoord worden. Door cafeïne wordt de reabsorptie van Na in het bloed verhinderd. Na trekt water aan waardoor er meer urine geproduceerd zal worden. Anderzijds is er een verschil tussen para- en transcellulair transport. Hierbij verloopt het transport respectievelijk tussen en door de cellen van de tubuluswand. In de verzamelbuisjes wordt de urine verder geconcentreerd of gedilateerd, onder invloed van osmotische drukverschillen. Het hormoon ADH (antidiuretisch hormoon) regelt de doorlaatbaarheid voor water van de Figuur 28: Concentratie urine verzamelbuisjes. Hoe meer ADH aanwezig, hoe geconcentreerder de urine uiteindelijk zal zijn. In de verzamelbuisjes daalt het volume van urine van 180l/dag tot 1 à 2l/dag.

P a g i n a | 5-26

5.3 PATHOLOGIE VAN DE NIER Het falen van een nier kan verschillende oorzaken hebben. Algemeen kan falen optreden op drie verschillende plaatsen: prerenaal, renaal en postrenaal. Bij prerenale oorzaak is het in eerste instantie niet de nier zelf die een probleem heeft, maar door dalende doorbloeding zal uiteindelijk ook de nier falen. Ook bij een postrenaal probleem is het niet de nier zelf, maar vaak een obstructie in het lager urinair stelsel die ongemak veroorzaakt. Enkel bij een renale oorzaak is het de nier zelf die niet meer goed werkt, bij voorbeeld door een auto-immuunaanval of toxische stoffen. Ook de gevolgen van nierfalen zijn uiteenlopend. Een gestoorde vochtbalans kan leiden tot oedemen in vitale organen. Zeer kleine storingen in de elektrolytbalans van het lichaam kunnen aanleiding geven tot hartritmestoornissen. Verminderde productie van renale hormonen kan leiden tot anemie (EPO) en osteoporose (vitamine D). Door opstapelen van toxines in het bloed kunnen er ook andere ziektebeelden optreden. Een verstoorde nierwerking uit zich op verschillende vlakken. Vooral de urine is een goede bron van informatie over hoe goed de nieren functioneren. Bij een normale werking van de nieren heeft urine een aantal karakteristieke eigenschappen, die wijzigen bij nierfunctieproblemen. Gezonde urine is steriel, bevat geen witte (pyurie) of rode (hematurie) bloedcellen en geen eiwitten (proteïnurie) of suikers (glucosurie). Aanwezigheid van een of meerdere van deze stoffen wijst op een probleem in het urinair stelsel (niet noodzakelijk de nier zelf). Niet enkel de aanwezigheid van vreemde stoffen in de urine kan wijzen op een probleem, ook de hoeveelheid urine kan duiden op verstoorde nierfunctionaliteit. 







Polyurie (veel urine, volume) kan te wijten zijn aan: o Vochtinname o Diabetes mellitus (‘suikerziekte’, door urinaire osmotische druk) o Diabetes insipidus (tekort aan ADH) o Alcohol (schakelt werking van ADH uit) o Diuretica en andere stoffen die Na-K pomp verstoren. Oligurie (weinig urine) o Dehydratatie o (pre)renale nierinsufficiëntie Anurie (geen urine) o Obstructie van urethra, blaas,… o Trombose in arteria renalis o Dit is een medisch urgentie geval! Pollakisurie (veel urine, frequentie) o Niet noodzakelijk meer dan 2l per dag

5.4 NATUURLIJKE BEHANDELING VAN NIERFALEN 5.4.1 Transplantatie De ‘klassieke’ oplossing voor een nier die niet meer werkt is een transplantatie. Een nier voor transplantatie kan komen van een levende of een overleden donor. Bij een overleden donor kan nog het verschil gemaakt worden tussen iemand die hersendood is (onomkeerbare hersenschade, maar het hart pompt nog) en iemand die overleden is ten gevolge van een hartstilstand. Het voordeel aan een orgaan van een donor die hersendoor is, is dat het orgaan doorbloed blijft. Huidige technologie laat toe om ook de doorbloeding van organen van een patiënt met een hartstilstand te garanderen via de ECOPS (Extra Corporal Organ Preservation Systems). Stijgende vergrijzing is een significant

P a g i n a | 5-27 probleem. Op hogere leeftijd neemt de kans op orgaanfalen toe, door de vergrijzing stijgt de vraag naar donororganen sterk. Hierdoor zijn er vaak lange (en groeiende) wachtlijsten en tot 8% van de personen op een wachtlijst overlijdt. Er is dus een nood aan meer donoren. Sinds een aantal jaren daalt het aantal weekendongevallen. Deze ongevallen waren vaak voordelig op vlak van Figuur 29: Wachtlijst-Donoren Nieren orgaandonoren aangezien iedere Belg wettelijk orgaandonor is, tenzij hij/zij er expliciet verzet tegen aantekent. Ook de familie mag dit na overlijden nog doen. Aan de discussie over orgaandonatie en –transplantatie is er ook een ethisch-economisch luik verbonden. Zo bestaat de instelling Eurotransplant die instaat voor de verdeling van organen over een aantal Europese landen, waartoe ook België behoort. Aan de andere kant is er discussie over het feit dat het verkopen van organen gelegaliseerd zou moeten worden. Nu kan men al via de zwarte markt een nier kopen. Dit is echter tegen de conventie over de rechten van de mens. Er zijn echter een groot aantal voorstanders om de organenhandel te legaliseren. Er wordt nog vaak gekozen voor een transplantatie omdat dit op lange termijn (voorlopig) een van de goedkoopste opties is. Door het tekort aan donoren is er dringend nood is aan alternatieve (en betaalbare) oplossingen voor orgaandonatie. 5.4.2 Regeneratieve Geneeskunde Een recentere techniek is de regeneratieve geneeskunde. Voorlopig staat deze technologie nog in haar kinderschoenen, maar men hoopt in de toekomst hiermee zieke organen te genezen. Hierbij worden stamcellen uit het beenmerg van de patiënt gehaald, deze worden ‘geherprogrammeerd’ en uiteindelijk ingespoten om nieuw weefsel aan te maken. De grootste problemen waar men momenteel mee te maken heeft is het ongecontroleerd invitrogedrag van de stamcellen en de geringe overlevingskansen van de ingeplante cellen.

5.5 KUNSTMATIGE ORGANEN 5.5.1 Algemeen Wanneer een transplantatie geen (onmiddellijke) optie is, kan men de wachttijd overbruggen door een kunstmatig orgaan. Dit heeft een aantal voordelen: door een kunstmatig orgaan te gebruiken is het beschikbaar zijn van een donororgaan minder urgent. Bovendien kan de kans op een succesvolle transplantatie zo verhoogd worden. Er is meer tijd beschikbaar, wat zorgt voor een betere voorbereiding. Soms is het ook een permanente ‘oplossing’. Een kunstorgaan kan ook een overbrugging zijn naar regeneratie, zo heeft men gemerkt dat als het hart ondersteund wordt door kleine pompjes, het na een tijd van relatieve rust beter gaat werken. De eerste generatie van kunstmatige organen hadden vooral een passieve werking. Zo was dialyse gebaseerd op diffusie en convectie. Een kunstlong steunde op een passieve gaswisseling en een kunstlever werkte met semipermeabele membranen. Een recentere tweede generatie van bioartificiële organen maakt ook gebruik van cellen om het metabolisme te vervangen.

P a g i n a | 5-28 Vaak (bijvoorbeeld bij dialyse) wordt er gebruik gemaakt van een extracorporele circulatie van bloed. Het extraheren van bloed vormt geen probleem, het terug inbrengen van het bloed in de patiënt wel. Normaal bevinden zich de arteriën en arteriolen zich op hoge druk en de venen op lage druk. Dit drukverschil wordt in stand gehouden door de hoge weerstand van het capillaire bed dat de verbinding vormt tussen arterie en vene. Wanneer het bloed buiten het lichaam circuleert, verlaagt de weerstand aanzienlijk. Er zou dus bloed op nog relatief hoge druk in een vene moeten gebracht worden. Dit drukverschil veroorzaakt spanningen die de rode bloedcellen kunnen beschadigen. Dit probleem wordt opgelost door op voorhand een vene rechtstreeks te verbinden met een arterie of arteriole. Na enige tijd treedt er maturatie op en de vene is in staat om het bloed uit de externe circulatie op te nemen en te vervoeren. De rechtstreekse verbinding van een arterie met een vene wordt een ‘Arterio-venous Fistula’ genoemd. 5.5.2 Kunstnier In tegenstelling tot het werkelijke orgaan is een kunstnier een vrij groot apparaat. Bloed wordt uit het lichaam gehaald en via hemodialyse gezuiverd. Daarna wordt het opnieuw in het menselijk systeem gebracht. Om dit mogelijk te maken wordt chirurgisch een verbinding gemaakt tussen arterie en vene (zie hierboven). De kunstnier werd bedacht door Willem Kolff. In het ideale geval ondergaat de patiënt dagelijks een dialyse. Daar dit telkens rond de 4 uur in beslag neemt en bovendien een dure therapie is (transplantatie en levenslange immunosuppressieve medicijnen kosten evenveel als 3 jaar dialysetherapie), gebeurt meestal dit meestal maar 3 keer per week. Het apparaat dat de naam kunstnier draagt, bestaat uit een groot aantal semipermeabele vezels. Opname van afvalstoffen uit het bloed gebeurt aan de hand van drie mechanismen. Het eerste is diffusie volgens de wet van Fick:

Figuur 30: Diffusie

. Enkel diffusie van stoffen waarvoor het membraan permeabel is treedt op (net zoals in echte nier). Het dialysaat (water dat afvalstoffen opneemt) stroomt in tegenstroom met het bloed. Dit geeft de hoogste uitwisseling van stoffen tussen bloed en dialysaat. De uiteindelijke concentratie van afvalstoffen Figuur 32: Osmose in het bloed is het laagst als diffusie in tegenstroom gebeurt. Een tweede mechanisme is osmose. Dit verschijnsel wordt beschreven door de wet van Van ‘tHoff: . Osmose zorgt voor verdunning van de meest geconcentreerde oplossing. Een laatste, minder bekend mechanisme is ultrafiltratie. Hierbij worden stoffen gefiltreerd door de druk te verhogen op een Figuur 31: Ultrafiltratie van de twee kanten van het membraan. Dit zorgt voor een overloop. De flux aan stoffen wordt bepaald door: . Aan de hand van deze drie mechanismen kan een model worden opgesteld voor de kunstnier. Een

P a g i n a | 5-29 belangrijke parameter voor dit apparaat is de klaring. De klaring ‘K’ wordt berekend door . Hierbij staan Ci en Co respectievelijk voor ingaande en uitgaande concentratie in het bloed van een zekere stof. Q is het debiet van het bloed. Uit studies blijkt dat de diameter van de vezels weinig invloed heeft op de klaring. De lengte daarentegen heeft hier wel een invloed op: de klaring stijgt quasi lineair met toenemende vezellengte. Doordat er deeltjes uit het bloed verwijderd worden, zal het totale uitstroomdebiet kleiner zijn dan het totale instroomdebiet. Een laatste ontwikkeling op vlak van kunstnieren zijn kunstmatige nefronen. Hierbij wordt een nefron benaderd als twee membranen: een G-membraan (glomerulair membraan) en een Tmembraan (wand van tubuli). Figuur 33: Kunstmatig Nefron

5.5.3 Kunstlever Ook de lever staat in voor de afscheiding van bepaalde stoffen. In tegenstelling tot de nier is over de precieze werking van de lever nog niet veel gekend. Falen van de lever kan onderverdeeld worden in twee categorieën. Aan de ene kant is er de ‘Acute Liver Failure’. Bij deze vorm van falen sterven er plots massaal hepatocyten (de functionele cellen in de lever). Sterftecijfers van ALF liggen zeer hoog (60-90%). ALF kan veroorzaakt worden door infecties, toxines … Anderzijds is er de ‘Chronic Liver Failure’. Ook hier sterven hepatocyten, maar dit gebeurt veel geleidelijker. CLF kan uiteindelijk leiden tot ALF. Dit wordt dan Acute-on-Chronic Liver Failure genoemd. Er zijn verschillende aandoeningen aan de lever bekend: infecties (hepatitis B/C) en levercirrose (leverkanker). Door ontwikkelingen in de medische wereld zijn de overlevingskansen van leverfalen sterk aan het stijgen (tot 60-90% overlevingskans). Aan de andere kant is een levertransplantatie een van de meest complexe en langdurigste chirurgische ingrepen. Er is altijd kans op afstoting van het orgaan waardoor levenslang immunosuppressieve medicijnen moeten genomen worden. Zoals bij alle donororganen is ook in het geval van donorlevers de wachtlijst lang en sterven er jaarlijks meer dan 10% (tot bijna 20%) van de wachtende patiënten. In tegenstelling tot de nier is transplantatie bij leverfalen vaak de enige ‘zekere’ oplossing. De oorzaak hiervan ligt in de beperkte kennis over de werking van de lever. Toch zijn er een aantal kunstmatige leversystemen. Het artificial liver support system bestaat uit een plasma separator en een filtratie eenheid. Het succes van dit systeem is beperkt door het gebrek aan specificiteit. Bepaalde toxische stoffen kunnen niet voldoende specifiek verwijderd worden. Daarnaast zijn er ideeën voor een ‘bioartificial LSS’. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een biologische

Figuur 34: Biokunstlever

P a g i n a | 5-30 reactor met hepatocyten. Dit systeem heeft een grotere potentiële kans op succes wegens het gebruik van de natuurlijke processen. Het is een voorbeeld van een biokunstlever, waarbij een biologische component in een synthetisch omhulsel zit en zo de leverfunctie kan ondersteunen of op termijn zelfs volledig vervangen. Verschillende partijen verrichten momenteel onderzoek naar biokustlevers. De grootste problemen van de huidige systemen zijn nood aan verbeterde doorstroming en zuurstoftoevoer. Er is ook een accuraat CFD (computational fluid dynamics) model nodig om een goede werking van de kunstlever te verkrijgen.

P a g i n a | 6-31

6 KANKER EN ONCOLOGIE 6.1 TUMOREN 6.1.1 Algemeen Kanker is in België de nummer 2 doodsoorzaak (na hartfalen, zie vroeger). Zowel mannen als vrouwen kunnen door kanker getroffen worden, waarbij de mannen iets meer kans hebben om getroffen te worden. Het risico neemt ook toe met de leeftijd. Het is zeer belangrijk om te weten welke de meest voorkomende vormen van kanker zijn. Deze verschillen bij mannen en vrouwen. Bij de vrouwen komen de volgende vormen het vaakst voor (in dalende frequentie): Borst (1/10!), Colon (darm), Long, Baarmoeder en Cervix (baarmoederhals) en Ovaria (eierstokken). Bij de mannen zijn dit: Prostaat (1/10!), Long, Colon, Blaas en Maag. In se is het woord tumor (in medische zin) een neutraal woord. Het is de medische term voor elk type gezwel. Een tumor kan zowel goedaardig (benigne) als kwaadaardig (maligne) zijn. Een goedaardige tumor metastaseert (verspreidt) niet, een kwaadaardige daarentegen wel. Er zijn vele andere benamingen voor kanker. Dit vindt zijn oorsprong in het feit dat dokters graag willen kunnen discussiëren met elkaar zonder dat de patiënt hier veel uit kan halen. Zo wordt neoplasie vaak gebruikt als synoniem voor (maligne) kankergezwel, of CA voor kanker in het algemeen. Tumoren (goede of slechte) worden ook benoemd volgens type of locatie:        

Carcinoom (epitheelcellen) Sarcoom (bindweefsel) Leukemie (bloedcellen, circulerend) Lymfoom (bloedcellen, vast) BorstProstaatColon…

Type

Locatie

6.1.2 Ontstaan Kanker ontstaat uit één enkele cel en is het gevolg van een ongecontroleerde celdeling. Een gezonde cel deelt ook voortdurend. Deze natuurlijke celdeling (of fysiologische celdeling) dient voor de groei van het lichaam, de weefselhomeostase en de wondheling. De deling wordt op een natuurlijke wijze gecontroleerd. Enerzijds zijn er de proto-oncogenen die de celdeling stimuleren, anderzijds zorgen de tumorsuppressorgenen voor een onderdrukking van de groei. Zij induceren ook apoptosis of gecontroleerde celdood. Het samenspel van deze genen (die vervat zitten in het DNA) zorgt voor een natuurlijk, evenwichtige groei. De genen die voor de controle van de celdeling zorgen zijn gecodeerd in het DNA. Fouten in het DNA (mutaties) kunnen leiden tot een onevenwicht en kanker. Het DNA kan op verschillende manieren fouten bevatten: puntmutaties (één enkele foute base), deleties (ontbrekende base waardoor ketens niet meer passen), inserties (extra base), chromosomale veranderingen. Deze mutaties kunnen aangeboren zijn, maar kunnen ook verworven worden gedurende het leven. De somatische (verworven) mutaties kunnen veroorzaakt worden door toxische factoren of carcinogenen zoals tabak, asbeststof, straling,… of door virale infecties zoals het humaan papillomavirus (baarmoederhalskanker). Tegen dit laatste zijn er inentingen beschikbaar. Deze reduceren de kans op baarmoederhalskanker, maar elimineren de kans niet!

P a g i n a | 6-32 Kanker verloopt in een aantal fasen. Eerst groeit de massa lokaal. In het beginstadium is de groei avasculair. Dit wil zeggen dat de tumor afhankelijk is van het diffusioneel transport van zuurstof. Daarom blijven de afmetingen in eerste instantie beperkt tot de diffusieafstand van zuurstof (150-200μm). In een later stadium treedt er angiogenense op en kan de tumor veel groter afmetingen aannemen. Angiogenese is (net als de celdeling) een natuurlijk proces dat plaatsvindt bij weefsel herstel. Angiogenese is het aanmaken van een nieuw bloedvatennetwerk. Kankercellen kunnen dit Figuur 35: Angiogenese proces stimuleren door het aanmaken van groeifactoren (zoals VEGF, Vasculaire Endothele GroeiFactor). Deze stimuleren de groei van bloedvaten richting tumor. Uiteindelijk wordt de tumor omgeven door een nieuw bloedvatennet dat zorgt voor voeding van de tumor en een bijkomende mogelijkheid tot metastase. Metastase (uitzaaien) is de volgende stap in het proces. Hierbij komt een delende kankercel los van de massa en verplaatst deze zich in het lichaam. Via de lymfevaten of bloedvaten kunnen deze cellen zich naar nagenoeg elk weefsel van het lichaam overzetten. Dit proces treedt enkel op bij maligne tumoren. 90% van de sterfgevallen door kanker vindt plaats na metastase naar andere lichaamsdelen. 6.1.3 Diagnose De diagnose van kanker kan op verschillende manieren gebeuren. Vaak is er reeds visueel een verschil merkbaar tussen goedaardige en kwaadaardige tumoren. Kwaadaardige tumorcellen hebben volgende eigenschappen:        

Groot aantal delende cellen Grote, polymorfe kern Lage verhouding cytoplasma/kern Variabele grootte en vorm Verlies van differentiatie Gestoorde cellulaire organisatie Wazige begrenzing, lokaal invasief, metastasen op afstand Asymmetrie en pigmentgradiënt

Figuur 36: Benigne vs Maligne Tumor

Verder zijn er bepaalde symptomen die op kanker kunnen wijzen. Lokaal worden onder andere pijn, druk of abnormaal bloedverlies waargenomen. Ook kan er een voelbare of zichtbare massa aanwezig zijn. Ook het systeem kan symptomen zoals koorts, vermagering en algemene malaise vertonen. Deze symptomen zijn echter alles behalve sluitend. Voor een sluitende diagnose zijn er geavanceerdere technieken nodig zoals biomerkers (PSA voor prostaatkanker), endoscopie, beeldvorming, bioptie of DNA-onderzoek Metastasen naar het bot kunnen opgespoord worden via een Fosfaat-Technetiumisotopen botscan. Fosfaat wordt opgenomen door groeiend bot, technetium is een γ-straler met een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur.

P a g i n a | 6-33

6.2 PREVENTIE & THERAPIE Preventie is altijd een cruciaal begrip. In geval van kanker kan men blootstelling aan carcinogene stoffen vermijden en blootstelling aan (UV-)straling minimaliseren. In bepaalde gevallen kunnen vaccinaties tegen bepaalde virussen ook de risico’s op kanker verlagen. Naast preventie is het ook belangrijk om vroeg een diagnose te kunnen maken. Wanneer de diagnose gesteld wordt voor metastase, is de overlevingskans behoorlijk groot. Na metastase is genezen veel complexer en minder succesvol. Eén mogelijkheid om dit te realiseren is screening van patiënten, zonder dat er zich al eigenlijke problemen voordoen. De moeilijkheid hierbij is dat er geen specifieke stof bestaat in het lichaam die wijst op kanker. Willekeurige bloedtesten hebben dus geen effect. Wel zou het een optie te zijn om de mensen te screenen op de meest voorkomende gevallen van kanker (zie vroeger). Wanneer een persoon toch met kanker gediagnosticeerd wordt, zijn er twee mogelijkheden: curatieve- of palliatieve zorg. In het eerste geval zal men proberen de tumoren (primaire, secundaire/metastasen) te verwijderen en hierbij zo weinig mogelijk gezond weefsel te beschadigen. In het tweede geval zal men trachten de patiënt zo kwaliteitsvol mogelijk te laten overleven. Dit is bij voorbeeld het geval wanneer de patiënt niet responsief is ten opzichte van de gebuikte curatieve zorgen. Men zal dan proberen de patiënt tot zijn overlijden zo weinig mogelijk pijn te doen lijden en zo veel mogelijk leefcomfort te bezorgen. Men zal ook trachten de tumor in te perken en verdere uitzaaiing te vermijden. De gebruikte methode hangt sterk af van de situatie: Waar bevindt zich de tumor?, Hoe goed is deze bereikbaar?, Palliatieve of curatieve zorg?, Uitzaaien?... Zo kunnen huid- of epitheeltumoren zeer gemakkelijk weggenomen worden. Een tumor in het bot daarentegen stelt een veel groter probleem. Mogelijke therapieën zijn: chirurgie, radiotherapie, chemotherapie, targeted therapy (angiogeneseremmers)… Combinaties van verschillende therapieën zijn ook mogelijk. Een voorbeeld van een dergelijke combinatie is de NeoAdjuvante Chemotherapie (NAC therapie). Er worden eerst chemotherapeutica toegediend met als doel de tumor te verkleinen alvorens hem chirurgisch te verwijderen. In 30% van de gevallen heeft deze therapie echter geen effect of zelfs een verslechtering van de toestand van de patiënt tot gevolg. Vele chirurgen zijn tegen euthanasie omdat ze geloven dat de medische technologie voldoende ver staat om iedere patiënt in leven te houden. Zij zullen ook altijd hun best doen om hun patiënt te genezen. De oncologie is een zeer breed domein. Reeds bij de preventie zijn er verschillende specialisten betrokken: huisarts, orgaanspecialisten, genetici, epidemiologen, … Ook bij de diagnose vraagt de samenwerking van verschillende mensen. Overleg tussen de verschillende artsen gebeurt in het MOC (Multidisciplinair Oncologisch Consult). Tijdens deze gesprekken is de huisdokter de vertegenwoordiger van de patiënt. Bij wijze van voorbeeld gaan we hier zeer kort wat dieper in op longkanker. Longkanker is een vrij frequente vorm van kanker en heeft het hoogste sterfte cijfer. Toch hebben we in België de beste overlevingskansen in Europa. Dit wordt mogelijk gemaakt door vroege opsporing en mogelijkheid tot goedkope consultaties. Longkanker komt vaak voor, maar men zal zelden twee identieke vormen van longkanker tegenkomen. Wat wij longkanker noemen is in feite een verzameling van verschillende mutaties. Hierdoor is een gepersonaliseerde behandeling vereist. De behandeling wordt gebaseerd op de kenmerken van de tumor en de patiënt en van de voorkeuren en ervaringen van zowel de arts als de patiënt.

P a g i n a | 6-34

6.3 KINETISCHE MODELLERING VAN TUMORDIAGNOSE 6.3.1 Inleiding Het opsporen van tumoren gebeurt via een methode die Dynamic Contrast Enhanced Magnetic Resonance Imaging (DCE-MRI) genoemd wordt. MRI is de term die de medische wereld gebruikt voor NMR, wegens de (vermeende) link met kernenergie en radioactieve straling. Er wordt een contrastvloeistof in het vasculair stelsel ingespoten. Deze vloeistof blijft normaliter in de bloedvaten. In een tumor treedt er diffusie op naar omliggend weefsel en de contrastvloeistof hoopt zich op in de ruimte tussen de cellen. Aan de hand van een MRI kan het verloop van de concentratie van deze contrastvloeistof bepaald worden. Men stelt een kinetisch model op voor de vloeistof en men probeert de resultaten van de DCE-MRI te fitten aan het model. De reden dat in tumorweefsel vloeistof ‘lekt’ naar de omgeving is angiogenese. Door de vorming van vele nieuwe bloedvatnetwerken, wordt een bloedvat poreus. Via de poriën kan de contrastvloeistof doordringen tot tussen de omliggende cellen. Het resultaat van deze analyse zijn een aantal kinetische parameters die in staat zijn de eigenschappen van de tumor (weefsel en vaatbed) te kwantificeren. Dit kan een extra hulpmiddel voor diagnose en therapie zijn waar conventionele beeldvormingsmethoden tekortschieten. Een belangrijke term is de Arteriële Input Functie (AIF), die de evolutie van de contraststofconcentratie in een Figuur 37: Normaal vs. Tumorbloedvat tumorbloedvat beschrijft. 6.3.2 DCE-MRI De werking van een MRI berust op de aanwezigheid van een magnetisch moment in de kernen van (onder andere) waterstofatomen. Zonder uitwendig veld is de relatieve energie van de kern nul. Zodra er een extern magnetisch veld wordt aangelegd valt deze grondtoestand uiteen in twee energieniveaus. Afhankelijk van de zin van het magnetisch moment krijgt de kern een energie . Wanneer er nu een oscillerend magneetveld wordt aangelegd (bovenop constant veld), zal een klein deel van de protonen overgaan naar de andere (van plus naar min of omgekeerd) energietoestand. Telkens het oscillerend veld op nul valt, valt het systeem terug naar zijn oorspronkelijke toestand, met uitzenden van straling met een frequentie van:

. Deze

fotonen kunnen door een detector opgevangen worden. Het bekomen signaal is gekenmerkt door een zekere amplitude. Hieruit kunnen twee verschillende tijdsconstanten bepaald worden. De eerste is de tijdsconstante voor longitudinale magnetisatie. Op een tijdstip ( ) is de helft van de protonen teruggevallen naar zijn oorspronkelijke toestand. De tweede is de tijdsconstante voor transversale magnetisatie. Deze is een maat voor de energieuitwisseling tussen naburige protonen. Het uiteindelijke resultaat is een drie-dimensionele pixel of voxel. Aan elke voxel wordt een (met T1 of T2) gewogen waarde gegeven. De keuze van de tijdsconstante heeft een invloed op het beeld dat verkregen wordt. Ook de frequentie van het oscillerend magneetveld heeft een impact op het beeld. Bij DCE-MRI wordt er, na inspuiten van de contraststof met een welbepaalde frequentie beelden genomen. In iedere voxel kan dan een signaalintensiteitscurve bepaald worden. De relaxatietijden die hierboven vermeld werden, worden in belangrijke mate beïnvloed door de ingespoten contraststof, die zelf een groot intrinsiek magnetisch moment heeft (en paramagnetisch is) en biocompatibel is. Een voorbeeld is Gd-DTPA. De organische mantel zorgt voor bescherming tegen het toxische Gd.

Figuur 38: Contraststof

P a g i n a | 6-35

[

]

[

]

De relaxatietijden van het te bestuderen weefsel ( de relaxiviteitscoëfficiënten.

en

) kunnen vooraf bepaald worden, net als

6.3.3 Kinetisch Model Om goede voorspellingen te kunnen maken, is er een accuraat kinetisch model nodig. Een belangrijke opmerking is het vermelden van betrouwbaarheidsintervallen. Een dergelijk interval wordt zodanig gekozen dat het juiste resultaat met 95% zekerheid binnen de vooropgestelde grenzen ligt. Het is belangrijk om dit te vermelden omdat berekende waarden nooit 100% juist zijn. Zonder een betrouwbaarheidsinterval is het onmogelijk om juiste conclusies te trekken uit cijfermateriaal. Men streeft er naar om het interval steeds zo klein mogelijk te maken. Voor het kinetische model vertrekken we van een compartimenten model. Er wordt aangenomen dat de tumor en het omliggend weefsel kunnen voorgesteld worden door drie compartimenten waartussen al dan niet uitwisseling van contraststof mogelijk is. Bloedplasma Extracellulaire Extravasculaire Ruimte (EES) Intracellulaire Ruimte

Index: p, concentratie komt overeen met de AIF Index e Index i: hier kan er geen contraststof doordringen, ook niet in tumorweefsel

Aan de hand van dit model willen we drie parameters kunnen bepalen. Eerst en vooral een Ktrans, die een maat is voor de permeabiliteit van de bloedvaten en de bloedstroom in de vaten. Ten tweede willen we een Ve kunnen bepalen die de volumefractie van de interstitiële ruimte geeft. Tenslotte wordt ook de volumefractie bloedplasma bepaald. Het eindresultaat is het model van Tofts&Kermode: ( )

( )

∫

( )

(

(

) )

De opgemeten data worden gefit aan dit model, waaruit de parameters bepaald worden. Bij het fitten worden de parameters zodanig bepaald dat de som van de kwadratische afwijkingen tussen model en experiment minimaal is. Het resultaat geeft de parameters, met bijhorend betrouwbaarheidsinterval. De belangrijkste voorwaarde op dit model is een uniform concentratieprofiel doorheen de compartimenten. Bij MRI wordt de totale concentratie in een voxel gemeten, deze kan gelinkt worden aan de concentratie in de EES via:

De concentratie waar we in geïnteresseerd zijn is . Deze wordt uit de bovenstaande vergelijking gehaald. Ct wordt bepaald aan de hand van het model Figuur 39: v.l.n.r.: beeld door MRI, K

trans

en ve

P a g i n a | 6-36 van Tofts&Kermode. Cp beschrijft hoe de concentratie contraststof met de tijd varieert in het bloed. Deze functie is de AIF (Arterial Input Function) en wordt berekend door testen op voedende arteriën (arteriën die niet aangetast zijn door tumor, maar wel bloed transporteren naar tumor). Het resultaat is een gestandaardiseerde AIF die volgende gedaante heeft (parameters worden net als in T&K model bepaald door fitting): [

(

)

(

)]

Hogere waarden voor Ktrans en Ve wijzen op een grote tumor.

6.4 DIAGNOSE DCE-MRI is niet de enige manier om kanker op te sporen. Mammografie is de standaardmethode om borstkanker op te sporen. Mammografie maakt gebruik van ioniserende straling om een beeld te vormen van de borstklier. Andere technieken zijn ultrasoon en klinisch onderzoek. Dit laatste kan enkel bij tastbare tumoren. Twee cijfers zijn belangrijk om beeldvormingstechnieken te kunnen analyseren: sensitiviteit en specificiteit. De sensitiviteit geeft aan hoe vaak een tumor als tumor wordt aanzien en is de verhouding tussen het aantal juist positieven tegen de som van het aantal juist positieven en het aantal fout negatieven. De specificiteit is een maat voor hoe vaak gezond weefsel als gezond gezien wordt. Het is de verhouding van juist negatieven tegen de som van juist negatieven en vals positieven. Idealiter zijn beiden 1, maar in werkelijkheid is dit nooit het geval. Vaak zorgt ook verbeteren van het een voor verslechteren van het ander, ‘wet van behoud van miserie’. Meestal wordt er het meest belang gehecht aan de sensitiviteit. Op vlak van sensitiviteit is de DCE-MRI-techniek ongeëvenaard, maar op vlak van specificiteit moet deze techniek wel onderdoen voor bijvoorbeeld mammografie. Bepaalde ziektes of ontstekingen kunnen de eigenschappen van het vaatbed dermate veranderen dat ze als een tumor aanzien worden. DCE-MRI is daarentegen wel duurder dan mammografie, waardoor (bij borstkanker) toch eerder voor het laatste kiest, buiten in specifieke gevallen (bepaalde genen).

6.5 TREATMENT RESPONSE Zoals in een vorig deel gezegd kan kanker op verschillende manieren behandeld worden. Geen enkele therapie heeft 100% kans op slagen. Het is belangrijk dat men snel weet of de therapie aanslaat of niet. Snel overstappen naar een andere therapie bespaart geld en verhoogt de overlevingskans van de patiënt. Mammografie en ultrasoon zijn hier niet voor geschikt Figuur 40: Evolutie van Tumor, linkstransvóór NAC, rechts na 2 cycli, v.b.n.o.: MRI, K , ve en want het duurt te lang voordat de tumor voldoende verkleind signaalintensiteit in voxel is om op te merken. DCE-MRI geeft wel uitstekende resultaten. Niet alleen kunnen kleine wijzigingen in tumorgrootte waargenomen worden als verandering van Ktrans en Ve, op het einde van de NAC kan de grootte nauwkeurig bepaald worden, wat de chirurgische ingreep vereenvoudigt. Bij de opvolging van de patiënt is vooral de verandering in Ktrans belangrijk om te concluderen of er reactie is op de therapie of niet. Waarom een zekere therapie aanslaat bij de ene patiënt en bij de andere niet is nog niet begrepen. Waar de meeste artsen het wel over eens zijn is dat vechters meer kans hebben op overleven.