Mandala of Health. Volume 7, Nomor 1, Januari 2014
Sulistyoningrum, Nefropati diabetik
PERUBAHAN SELULER DAN MOLEKULER PADA NEFROPATI DIABETIK Evy Sulistyoningrum1 1
Fakultas Kedokteran dan Ilmu-ilmu Kesehatan, Universitas Jenderal Soedirman Purwokerto E-mail:
[email protected]
ABSTRACT Diabetic nehropathy is the most prevalent complication of diabetes mellitus. Hiperglycemia in diabetes mellitus activates several pathways leading to PKC activation. This activation then induce molecular changes involving many growth factors and cytokines. Various growth factors and cytokines further induce extracellular matrix accumulation and mesangial cell expansion leading to glomerular hypertrophy and sclerosis. This changes affects renal function in filtering albumin and further damage can cause abnormal renal function and lead to renal failure Key Words: diabetic nephropathy, cellular changes, molecular changes PENDAHULUAN (ND)
Eropa5. Sekitar 20% sampai 30% penderita
didefinisikan sebagai sindrom klinis pada
kasus DM akan berkembang menjadi kasus
pasien
nefropati diabetik. Setelah 20 tahun onset
Nefropati
DM
diabetik
yang
ditandai
dengan
albuminuria menetap > 300 mg/24 jam pada
nefropati,
minimal dua kali pemeriksaan dalam kurun
mengalami gagal ginjal terminal4. Seiring
waktu 3 sampai 6 bulan pada minimal dua
dengan
kali pemeriksaan dalam kurun waktu tiga
diperkirakan prevalensi ND pun akan
sampai
enam
kecepatan
bulan1
filtrasi
atau
penurunan
glomerulus
semakin
20%
penderita
meningkatnya
meningkat.
DM
prevalensi
Artikel
ini
akan
DM,
akan
dan
membahas mengenai perubahan struktural
peningkatan tekanan darah arterial tetapi
dan fungsional pada nefropati diabetik dan
tanpa penyakit ginjal lainnya atau penyakit
mekanisme molekuler yang mendasarinya.
kardiovaskuler2. Kondisi ini merupakan salah satu komplikasi Diabetes Mellitus (DM) yang paling serius dan paling sering menyebabkan gagal ginjal stadium terminal (end stage renal disease) hampir di seluruh dunia3. Sekitar 40% penderita ESRD adalah pasien DM dengan komplikasi nefropati diabetik4.
Nefropati diabetik merupakan
komplikasi mikrovaskuler tersering yang terjadi pada penderita DM di Amerika dan
Perubahan
Struktur
Ginjal
Pada
Nefropati Diabetik Nefropati
diabetik
menimbulkan
beberapa kelainan pada struktur histologis ginjal. Karakteristik histologis nefropati diabetik adalah perubahan struktur pada glomerulus.
Glomerulus
pada
keadaan
nefropati diabetik mengalami penambahan volume (hipertrofi) yang disebabkan karena
514
Mandala of Health. Volume 7, Nomor 1, Januari 2014
Sulistyoningrum, Nefropati diabetik
adanya penumpukan matriks ekstraseluler,
Wilson) yang ditandai dengan gambaran
penebalan membrana basalis glomerulus,
eosinofilik. pada bagian perifer glomerulus.
dan glomerulosklerosis 6. Gambaran awal
Nodulus
dari perubahan struktur ginjal diabetik
mesangial dan penebalan membrana basalis
adalah hipertrofi glomerular dan renal.
pada kapiler sekelilingnya dengan oklusi
Perubahan
dengan
progresif kapiler glomerulus. Terjadinya
peningkatan ketebalan membrana basalis
glomerulosklerosis mengakibatkan ginjal
glomerular, eskpansi mesangial dengan
tidak dapat bekerja sesuai fungsinya, karena
akumulasi protein matriks ekstraselular
jaringan sklerosis ini akan menekan kapiler
seperti kolagen, fibronektin dan laminin
yang pada keadaan normal kapiler ini
disertai
mesangial
berfungsi untuk filtrasi darah menjadi urin
intraglomerular . Nefropati diabetik tingkat
sehingga dapat menyebabkan laju fitrasinya
lanjut ditandai dengan glomerulosklerosis
sangat
dan fibrosis interstitial8. Glomerulosclerosis
histologis
pada ginjal dapat terjadi secara noduler
diabetik ditampilkan pada Gambar 1.
ini
akan
proliferasi
diikuti
sel
7
ataupun
difus
(badan
Kiimestiel
ini
terjadi
akibat
ekspansi
menurun9. Perubahan gambaran glomerulus
pada
nefropati
dan
Gambar 1. Gambaran glomerulus pada nefropati diabetik10 Keterangan: Glomerulus mengalami sklerosis segmental (A) dengan proliferasi sel mesangial (B) dan ekspansi mesangial difus (C)
Bukti-bukti ilmiah melaporkan peran utama
adalah sel epiteloid yang terletak di antara
sel
pada
kapiler glomerulus dan berperan sebagai sel
nefropati
penyokong. Sel ini mengalami modifikasi
diabetik. Sel mesangial intraglomeruler
struktur dengan akumulasi granula basofilik
mesangial
kerusakan
intraglomeruler
glomerulus
pada
515
Mandala of Health. Volume 7, Nomor 1, Januari 2014
Sulistyoningrum, Nefropati diabetik
pada sitoplasma. Sel ini juga mempunyai
glomerulus mengakibatkan ekskresi protein
fungsi
yang berlebihan serta penurunan fungsi
menyerupai
mempunyai
makrofag
karena
fagositosis11.
kemampuan
ginjal12.
Keadaan hiperglikemia pada diabetes akan
Hiperfiltrasi pada nefropati dianggap
menginduksi proliferasi dan aktivasi sel
sebagai awal dari mekanisme patogenik
mesangial intraglomerular. Aktivasi sel ini
dalam laju kerusakan ginjal. Hal ini terjadi
akan menyebabkan pelepasan berbagai
pada
faktor pertumbuhan seperti TGF-β (Tumor
pengurangan progresif, glomerulus akan
Growth Factor-β), PDGF (Platelet-Derived
melakukan
Growth Factor), CTGF (Connective Tissue
meningkatkan filtrasi nefron yang masih
Growth Factor, bFGF (basic Fibroblast
sehat dan pada akhirnya nefron yang sehat
Growth Factor) dan berbagai sitokin seperti
menjadi sklerosis. Peningkatan laju filtrasi
Il-1, TNF-α, komplemen. Pelepasan faktor
glomerulus
pertumbuhan
kemungkinan
dan
sitokin
ini
akan
saat
jumlah
nefron
mengalami
kompensasi
pada
dengan
nefropati
disebabkan
oleh
diabetik dilatasi
menyebabkan akumulasi protein matriks
arteriol aferen oleh efek yang tergantung
ekstrasel
glukosa,
yang bertanggungjawab
pada
glomerulosklerosis9.
yang
diperantarai
hormon
vasoaktif, IGF-1 (Insulin Growth Factor-1), Nitric Oxide, prostaglandin, dan glukagon1.
Perubahan
Fisiologi
Ginjal
Pada
Nefropati Diabetik diabetik
juga
menimbulkan abnormalitas fungsi ginjal. Gambaran awal dari perubahan fungsi diabetik
glomerular
dan
adalah
hiperfiltrasi urinary
peningkatan
albumin excretion (UAE)8. Pada ND, akan terjadi
perubahan
ukuran
pori
dan
penurunan proteoglikan heparan sulfat yang merupakan barier anion pada membran basalis glomerulus. Kondisi ini beserta pelepasan
berbagai
stitokin
yang
mempengaruhi aliran dan permeabilitas vaskular
menyebabkan
kemampuan
seleksi
penyaringan
glomerulus
mikroalbuminuria7.
hiperglikemia
akan
mengaktifkan Protein Kinase C (PKC)
Nefropati
ginjal
Kondisi
penurunan
dalam
fungsi
dan
terjadi
Kerusakan
lanjut
melalui diasilgliserol. Protein Kinase C selanjutnya menstimulasi aktivitas kerja angiotensin sehingga laju filtrasi glomerulus (LFG) terganggu. Insulin growth factor-1 (IGF-1), VEGF dan endhotelin-1 (ET-1) memicu hipertrofi tubulus ginjal. Protein Kinase C dapat menstimulasi TNF-α dan NFκB serta meningkatkan aktivitas fibrotik yaitu CTGF dan TGF-β13. Kedua faktor fibrosis
tersebut
akan
meningkatkan
proliferasi jaringan ikat dan menyebabkan hipertrofi
glomerulus
mesangial.
Penurunan
dan fungsi
ekspansi enzim
antioksidan juga diperparah PKC yang menstimulasi pengeluaran sitokin inflamasi yang
dapat
menyebabkan 516
Mandala of Health. Volume 7, Nomor 1, Januari 2014
Sulistyoningrum, Nefropati diabetik
glomerulosklerosis. Kerusakan glomerulus
CTGF akan memacu sintesis kolagen tipe I
dan tubulus mengakibatkan ekskresi protein
dan
yang
fibronektin di mesangial14.
berlebihan
(albuminuria
dan
IV
proteinuria) serta peningkatan ureum dan
serta
peningkatan
Glukosa
di
akumulasi
ekstraseluler
akan
kreatinin dalam darah yang pada akhirnya
tersintesis menjadi AGEs dan berikatan
berujung pada gagal ginjal7.
dengan reseptornya yaitu RAGEs (Receptor for Advanced Glicosylation End Products).
Pendekatan
Molekular
Nefropati
Diabetik
endotel dan sel mesangial15. Ikatan AGEs
Perubahan struktural dan fungsional pada ginjal akibat DM disebabkan karena tingginya
Reseptor ini terletak pada membran sel
kadar
glukosa
(hiperglikemia). menyebabkan
dalam darah Hiperglikemia
terjadinya
peningkatan
ekspresi GLUT-1 pada sel mesangial dan glomerulus
ginjal
sehingga
terjadi
peningkatan ambilan glukosa. Beberapa jalur yang telah teridentifikasi menjadi aktif akibat peningkatan ambilan glukosa antara lain: AGEs (Advance Glicosylated Endproducts) jalur polyol, Renin Angiotensin System (RAS), dan stress oksidatif yang akan mengaktifkan jalur PKC (Protein Kinase C)14.
terbentuknya Species),
ROS
penurunan Nitrit
(endothelial
Oxygen
(Reactive aktivasi
Oxyde
eNOS
Synthetase),
inaktivasi NO (Nitrit Oxide), memacu timbulnya jalur PKC, dan berikatan dengan NF-kB (Nuclear Factor-KappaB) di nukleus sel
sehingga
meningkatkan
transkripsi
berbagai protein seperti endothelin, ICAM1 (Cellular Adhesion Molecule-1), VEGF, IL-1, IL-6, dan TNF-α
15,16
seperti yang
ditampilkan pada Gambar 3. Peningkatan protein
ini
akan
memacu
terjadinya
infiltrasi sel-sel radang seperti makrofag, monosit, dan leukosit 13. Peningkatan sitokin
Hiperglikemia akan menyebabkan peningkatan produk
dengan RAGE ini akan menyebabkan
glikosilasi
dengan
proses non enzimatik yang disebut AGEs (Advanced Glicosylation End Products). Proses ini dapat berlangsung di intraseluler dan ekstraseluler. AGEs intraseluler akan mengaktivasi protein kinase C, MAPK, serta NF-κB. Aktivasi ketiga zat ini akan meningkatkan ekspresi TGF-β pada sel mesangial dan sel endotel glomerulus. TGFβ akan memacu aktivasi dari
connective
tissue growth factor (CTGF). TGF- β dan
dan
adanya
infiltrasi
sel
radang
ini
selanjutnya akan menyebabkan terjadinya abnormalitas
pada
glomerulus16.
Pembentukan AGEs pada protein seperti kolagen akan membentuk ikatan silang di antara berbagai polipeptida yang dapat menyebabkan intersisium terglikosilasi.
terperangkapnya dan
plasma AGEs
yang juga
protein tidak dapat
mempengaruhi struktur dan fungsi kapiler, termasuk
glomerulus
ginjal
yang
mengalami penebalan membran basal dan 517
Mandala of Health. Volume 7, Nomor 1, Januari 2014
Sulistyoningrum, Nefropati diabetik
fungsi penyaringan menjadi gagal.AGEs
neutrofil, pengeluaran sitokin, peningkatan
berikatan dengan reseptor pada berbagai
permeabilitas
tipe sel misalnya sel endotel, monosit,
proliferasi fibroblas serta sintesis matriks
makrofag, limfosit dan sel mesangial.
ekstraseluler17.
endotel,
peningkatan
Pengikatan tersebut menyebabkan berbagai aktivitas biologi termasuk migrasi sel
Gambar 2 Mekanisme aktivasi jalur AGEs (Brownlee, 2005) Hiperglikemia
juga
dapat
Aktivasi jalur poliol dan AGEs dapat
mengakivasi jalur poliol. Jalur poliol ini
menstimulasi aktivasi jalur PKC. Aktivasi
terjadi melalui dua reaksi, yaitu reduksi
PKC
glukosa menjadi sorbitol dan oksidasi
produksi NO, penurunan produksi eNOS,
sorbitol menjadi fruktosa. Reduksi glukosa
aktivasi VEGF, TGF-β, PAI-1 (Platelet
menjadi sorbitol diperantarai oleh enzim
Activator Inhibitor-1), NF-kB, oksidasi
aldosa reduktase dan kofaktor NADPH.
NADPH,
Oksidasi
akan
mengakibatkan
dan
peningkatan
menjadi
fruktosa
endothelin
oleh
enzim
sorbitol
menyebabkan terjadinya penurunan aliran
kofaktor
NAD+.
darah ke ginjal, peningkatan akumulasi
dehidrogenase
dan
VEGF.
ekspresi
sorbitol
diperantarai
serta
penurunan
Hal
ini
Penurunan NADPH akan mengakibatkan
matriks
ekstraseluler,
penurunan produksi NO pada sel endotel,
fibrinolisis,
peningkatan
peningkatan produksi prostaglandin E2, dan
penurunan permeabilitas vaskuler yang bisa
peningkatan rasio NADH : NAD+ di sitosol.
memacu terjadinya kerusakan pada vaskuler
Peningkatan rasio ini akan menghambat
glomerulus18.
jalur glukolitik sehingga
menyebabkan
penurunan produksi
dan
Hiperglikemia pada DM juga dapat peningkatan
reactive
oxygen
terjadinya stress oksidatif, peningkatan
memicu
sintesis DAG, dan jalur AGEs7.
species (ROS). Stress oksidatif merupakan
518
Mandala of Health. Volume 7, Nomor 1, Januari 2014
Sulistyoningrum, Nefropati diabetik
keadaan penurunan fungsi enzim-enzim
cellular adhesion molecules (CAMs), nitric
antioksidan karena produksi ROS yang
oxide
berlebihan. Kadar ROS yang berlebihan
connective tissue growth factor (CTGF),
menstimulasi
pro
dan transforming growth factor-ß (TGF-ß)
inflamasi. Sitokin pro inflamasi tersebut
yang mengakibatkan kerusakan struktural
adalah interleukin IL-1, IL-6, IL-8, tumor
dan fungsional ginjal13. Peran berbagai jalur
necrosis factor-α (TNF-α), nuclear factor
di atas pada tahapan nefropati diabetik
kappa
monocyte
sampai gagal ginjal ditampilkan pada
(MCP-1),
Gambar 3.
pengeluaran
B
(NFκB),
chemoattractant
protein-1
sitokin
(NO),
peroksinitrit
(ONOO-),
Gambar 3. Skema Patogenesis Nefropati Diabetik sampai ESRD7 Keterangan: DAG: Diacyl Gliserol, PKC: Protein Kinase C, VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor , ET-1: Endothelin-1, PGE2: Prostaglandin E2, IGF-1: Insulin Growth Factor-1, LFG: Laju Filtrasi Glomerulus, CTGF: Connective Tissue Growth Factor, TGF-β : Transforming Growth Factor-β, ROS: Reactive Oxygen Specie, BUN: Blood Urea Nitrogen
KESIMPULAN Berbagai merupakan
Nefropati
komplikasi
diabetik
terbanyak
dari
fungsi ginjal. Tahap lanjut proses ini adalah gagal ginjal.
diabetes mellitus. Kondisi hiperglikemia pada
diabetes
serangkaian proses perubahan selanjutnya
struktur
mellitus
mendasari
yang menyebabkan glomerulus
menyebabkan
yang
DAFTAR PUSTAKA 1.
Hendromartono. 2009. Nefropati Diabetik dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi IV. Jakarta : Interna Publishing.
abnormalitas 519
Mandala of Health. Volume 7, Nomor 1, Januari 2014
2.
Batuman, V. 2012. Diabetic Nephropathy. Medscape Reference. Diakses dari : http://emedicine.medscape.com/article/238 946-overview. pada tanggal 15 September 2012 3. Scrijvers BF, Vriese AS, Flyvbjerg A, 2004. From Hyperglycemia to Diabetic Kidney Disease: The Role of Metabolic, Hemodynamic, Intracellular Factors and Growth Factors/Cytokines. Endocrine Reviews 25: 971-1010 4. American Diabetic Association. 2010. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 33: S62-S69 5. Dronavalli, S, Duka, I, Bakris, GL. 2008. The Pathogenesis of Diabetic Nefropathy. Nature Clinical Practice Endocrinology and Metabolism. Vol 4 : 445-452. 6. Scobie, IN. 2007. Atlas of Diabetes Mellitus Third Edition. London : Informa Healthcare 7. Ohshiro, Y, Lee, Y, King, GL. 2005. Mechanism of Diabetic Nephropathy : Role of Protein Kinase-C Activation. Advanced Studies in Medicine. Vol 5(1A) : S5-19. 8. Bloomgarden ZT, 2005, Diabetic Nephropathy. Diabetes Care; 28: 745-51 9. Qian, Y, Feldman, E, Pennathur, S, Kretzler, M, Brosius, FC. 2008. From Fibrosis to Sclerosis: Mechanism of Glomerulosclerosis in Diabetic Nephropathy. Diabetes Journal.,57 10. Tomino, Y. 2012. Lesson from the KK-Ay mouse, a spontaneous animal model for the treatment of human type 2 diabetic nephropathy. Nephro-Urol Mon. 4(3) : 524-9
Sulistyoningrum, Nefropati diabetik
11. Kierzenbaum, AL. 2007. Histology and Cell Biology, 2nd Edition. Canada: Mosby, Inc., 406 12. Obineche, AN dan Adem, A. 2005. Update in Diabetic Nephropathy. International Journal of Diabetes and Metabolism. Vol 13 : 1-9. 13. Elmarakby, AA. dan Sullivan , JC. 2010. Relationship Between Oxidative Stress and Inflammatory Cytokines. Cardiovascular Therapeutics. Vol 00 : 1–11. 14. Kanwar, YS., Wada, J, Sun, L, Xie, P, Elisabeth,W. 2012. Diabetic Nephropathy : Mechanisms of Renal Disease Progression. Experimental and Biology Medicine. Vol 233 : 4-11. 15. Brownlee, M. 2005. The Pathobiology of Diabetic Complications a Unifying Mechanism. Diabetes. Vol 54 : 1615 – 1625 16. Goh, S dan Cooper, ME. 2008. The Role of Advanced Glycation End Products in Progression and Complications of Diabetes. Journals Clinical Endocrinol Metabolism. Vol 93 : 1143-1152. 17. Tan, AL, Forbes, JM, Cooper, ME. 2007. AGE, RAGE and ROS in diabetic nephropathy. Semin Nephrol 27:130–143 18. Schena, FP dan Gesualdo, L. 2005. Pathogenetic Mechanism of Diabetic Nephropathy. Journal of the American Society of Nephrology. Vol 16 : S30-33.
520
