KARYA TULIS AKHIR
PENGARUH SEDUHAN TEH HITAM (Camellia sinensis) TERHADAP JUMLAH SEL MESANGEAL GLOMERULUS GINJAL PADA TIKUS PUTIH (Rattus novergicus) JANTAN STRAIN WISTAR DIABETIK
Oleh: VIVIN NOVIA RINI 08020103
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN 2011
PENGARUH SEDUHAN TEH HITAM (Camellia sinensis) TERHADAP JUMLAH SEL MESANGEAL GLOMERULUS GINJAL PADA TIKUS PUTIH (Rattus novergicus) JANTAN STRAIN WISTAR DIABETIK
KARYA TULIS AKHIR Diajukan kepada Universitas Muhammadiyah Malang Untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan Dalam Menyelesaikan Program Sarjana Fakultas Kedokteran
Oleh: VIVIN NOVIA RINI 08020103
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN 2011
i
LEMBAR PENGESAHAN LAPORAN HASIL PENELITIAN
Telah Disetujui Sebagai Hasil Penelitian Untuk Memenuhi Persyaratan Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang
Pembimbing I
Prof. Dr. dr. Djoni Djunaedi, Sp.PD. KPTI. FINASIM
Pembimbing II
dr. Annisa Hasanah
Mengetahui, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang
dr. Irma Suswati,M.Kes
ii
LEMBAR PENGUJIAN Karya Tulis Akhir oleh Vivin Novia Rini ini telah diuji dan dipertahankan di depan Tim Penguji pada tanggal 23 Desember 2011 Tim Penguji
Prof. Dr. dr. Djoni Djunaedi, Sp.PD. KPTI.FINASIM
, Ketua
dr. Annisa Hasanah
, Anggota
dr. Hawin Nurdiana, M Kes
, Anggota
iii
KATA PENGANTAR
Alhamdulillahirrabil’alamin, Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan karunianya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya tulis akhir ini dengan bantuan dari berbagai pihak. Shalawat dan salam senantiasa tercurahkan pada junjungan Rasulullah Muhammad SAW yang telah membimbing umat manusia dari zaman gelap menuju jalan yang teran benderang yakni agama Islam. Usulan penelitian dengan judul “Pengaruh Seduhan Teh Hitam (Camellia sinensis) terhadap Jumlah Sel Mesangeal Glomerulus Ginjal pada Tikus Putih Strain Wistar Diabetik” ini dilaksanakan untuk memenuhi salah satu persyaratan dalam menyelesaikan program sarjana Fakultas Kedokteran. Dalam menyelesaikan usulan penelitian ini, penulis banyak mendapatkan bimbingan dan bantuan dari berbagai pihak. Oleh kerena itu dalam kesempatan ini penulis mengucapakan terimakasih kepada: 1. dr. Irma Suswati,M Kes, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang. 2. Prof. Dr. dr. Djoni Djunaedi, Sp.PD. KPTI. FINASIM, selaku pembimbing I yang telah meluangkan banyak waktu untuk membimbing dan mengoreksi demi kesempurnaan penelitian ini. 3. dr. Annisa’ Hasanah, selaku pembimbing II yang telah meluangkan waktunya untuk memberi informasi dalam berbagai hal serta memberi semangat dalam menyelesaikan penelitian ini. 4. dr.Hawin Nurdiana, M Kes, selaku penguji yang telah memberi tambahan ilmu dan kritik demi kesempurnaan penelitian ini. 5. dr. Soebarkah Basuki, Sp.PA, yang telah membimbing dalam pengamatan preparat, saya berterimakasih yang sebesar-besarnya. 6. Mas Aris Sandi beserta staff Lab. Kimia UMM, terimakasih banyak atas segala bantuan, dukungan dan ilmu yang telah diberikan. 7. Pak Joko, mbak Fat, mas Mifta dan seluruh staff Lab. Terpadu FK UMM, terima kasih banyak atas bantuan dan dukungannya. 8. Segenap Dosen dan Staf Tata Usaha (TU) yang telah banyak membantu dan memberi banyak kemudahan dalam penyelesaian Tugas Akhir ini.
iv
9. Orang tuaku tercinta, Sudjito dan Kamsri, serta segenap keluarga yang telah mendukung dan mendoakan di rumah. 10. Ega Astari yang telah menjadi teman diskusi yang baik, dan sahabatsahabatku yang memberi support dan telah banyak bertukar pikiran mengenai Tugas Akhir ini. 11. Teman-teman satu perjuangan di FK’08 dan semua pihak yang telah membantu penulis mulai dari awal hingga akhir penulisan Tugas Akhir ini. Penulis menyadari bahwa penelitian ini masih belum sempurna, untuk itu kritik dan saran kami harapkan demi kesempurnaan, serta kami mengharapkan agar usulan penelitian ini dapat berguna bagi kita semua, serta bermanfaat untuk bidang kedokteran.
Malang, 23 Desember 2011
Penulis
v
ABSTRAK Rini, Vivin Novia.2011. Pengaruh Seduhan Teh Hitam (Camellia sinensis) terhadap Jumlah Sel Mesangeal Glomerulus Ginjal pada Tikus Putih (Rattus novergicus) Jantan Strain Wistar Diabetik. Tugas Akhir. FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG. Pembimbing: Djoni Djunaedi(*), Annisa’ Hasanah(**) Teh hitam adalah daun teh yang mengalami proses fermentasi terlama sehingga warnanya sangat pekat dan aromanya paling kuat. Teh hitam mengandung dua zat yang dapat mengendalikan diabetes melitus, yaitu Theaflavin yang mempengaruhi faktor transkripsi pada mamalia dan Epigallo CatechinGallate (EGCG) yang mampu menurunkan pengaturan glukoneogenesis. Pada glomerulus pasien nefropati diabetikum terjadi ekspansi mesangium akibat peningkatan produksi matriks dengan proliferasi sel mesangeal. Tujuan penelitian ini adalah untuk membuktikan pengaruh seduhan teh hitam (Camellia sinensis) terhadap jumlah sel mesangeal glomerulus ginjal pada tikus putih strain wistar diabetik. Penelitian ini merupakan penelitian pra ekperimental dengan menggunakan metode Randomized Post Test Only Control Group Design. Sampel penelitian ini adalah tikus putih strain wistar yang dibagi dalam 3 kelompok : kontrol positif (K) diinjeksi alloxan, diinjeksi alloxan + seduhan teh hitam 3,6 ml/ 200gr BB/ hari (D1), dan diinjeksi alloxan + seduhan teh hitam 7,2 ml/200 gr BB/ hari (D2). Hasil uji statistik one way anova terdapat perbedaan sangat signifikan (nilai sig= 0,000 < p=0,01) antara pemberian seduhan teh hitam terhadap jumlah sel mesangeal. Dari hasil uji tukey 1% didapatkan perbedaan sangat bermakna antar kelompok perlakuan. Pada uji korelasi linier dengan nilai sig(2-tailed)=0,000< p (0,01) didapatkan korelasi negatif dengan nilai Pearson correlation = -0,963. Pada uji regresi linier sederhana didapatkan nilai koefisien determinasi (R Square=R2) sebesar 0,926 untuk jumlah sel mesangeal/glomerulus. Hasil penelitian menunjukkan pemberian seduhan teh hitam berpengaruh pada penurunan jumlah sel mesangeal, semakin besar dosis pemberian seduhan teh hitam maka semakin besar penurunan jumlah sel mesangeal glomerulus ginjal pada tikus putih strain wistar diabetik. Kata kunci: seduhan teh hitam, jumlah sel mesangeal glomerulus ginjal, nefropati diabetik (*)
Guru Besar Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang (**) Staff pengajar Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang
vi
ABSTRACT Rini, Vivin Novia. 2011. The Influence of Steeping Black Tea ( Camellia sinensis) toward Quantity of the Renal Glomerulus Mesangeal Cell on the Diabetic Male White Rats (Rattus novergicus) Strain Wistar. Final Assignment, FACULTY OF MEDICAL, UNIVERSITY OF MUHAMMADIYAH MALANG. Advisor: Djoni Djunaedi(*), Annisa’ Hasanah(**) Black tea is made from tea leaves which has got a long oxidation process, so the black tea has a strong odor and color. The black tea has two substances to contribute in controling diabetes mellitus, they are Theaflavin which has influenced to the transcription factor in mamals and Epigallo Catechin-Gallate (EGCG), which is reported to contribute to dysregulation of hepatic gluconeogenesis process. The histological changes that occur in the glomeruli of the individu with diabetic nephropathy is mesangial expansion. The purpose of this study is to prove the influence of steeping black tea ( Camellia sinensis) toward the quantity of the renal glomerulus mesangeal cells on the diabetic white rats strain wistar. This was a pre-experimental research by applying Randomized Post Test Only Control Group Design. The sample of this study was white rats strain wistar, which were divided into three groups: the positive control (K), the tested group D1, which was given alloxan injection + steeping black tea 3,6 ml/200 gr W/ day and the tested group D2, which was given alloxan injection + steeping black tea 7,2 ml/200 gr W/ day. By using one way anova test, we found the difference to be very significant between the black tea treatment toward the quantity of mesangeal cells (value is sig = 0,00< p=0,01). From the tukey 1% test, it showed the very significant difference between the groups. From the correlation test, it showed that there was a negative correlation between treatment and the quantity of mesangeal cells [the value was sig(2-tailed)=0,000< p (0,01)], with the Pearson correlation = -0,963. From the regression test, the determination coefficient (R Square=R2) was about 0,926 for the quantity of mesangeal cell/ glomerular. Thus it can be concluded that steeping black tea could decrease the quantity of the renal glomerular mesangeal cells, it meant that the higher dose was given, the less mesangeal cells occurred. Key word: the steeping black tea, quantity of the renal glomerular mesangeal cell, diabetic nephropathy
(*)
Professor in Department of Internal Medicine, Medical Faculty of Muhammadiyah Malang University (**) Lecturer in Medical Faculty of Muhammadiyah Malang University
vii
DAFTAR ISI
JUDUL ............................................................................................................. i LEMBAR PENGESAHAN ............................................................................. ii LEMBAR PENGUJI ........................................................................................ iii KATA PENGANTAR ..................................................................................... iv ABSTRAK ....................................................................................................... vi ABSTRACT ....................................................................................................... vii DAFTAR ISI .................................................................................................... viii DAFTAR TABEL ............................................................................................ xi DAFTAR GAMBAR ....................................................................................... xii DAFTAR SINGKATAN ................................................................................. xiii DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................... xv BAB 1 PENDAHULUAN ............................................................................... 1 1.1 Latar Belakang ............................................................................... 1 1.2 Rumusan Masalah .......................................................................... 4 1.3 Tujuan............................................................................................. 5 1.3.1 Tujuan umum ....................................................................... 5 1.3.2 Tujuan khusus ...................................................................... 5 1.4 Manfaat Penelitian.......................................................................... 5 1.4.1 Manfaat akademis ................................................................ 5 1.4.2 Manfaat klinis ....................................................................... 5 1.4.3 Manfaat masyarakat ............................................................. 5 1.5 Keterbatasan Penelitian .................................................................. 6 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ...................................................................... 7 2.1 Teh .................................................................................................. 7 2.1.1 Taksonomi ............................................................................ 7 2.1.2 Morfologi tanaman ............................................................... 8 2.1.3 Teh hitam.............................................................................. 9 2.1.3.1 Definisi .................................................................... 9 2.1.3.2 Cara pembuatan teh hitam ....................................... 9 2.1.3.3 Manfaat teh hitam .................................................... 10
viii
2.1.3.4 Kandungan teh hitam ............................................... 12 2.2 Insulin ............................................................................................. 13 2.2.1 Definisi ................................................................................. 13 2.2.2 Biosintesis insulin ................................................................ 13 2.2.3 Sekresi insulin ...................................................................... 14 2.2.4 Mekanisme kerja insulin ...................................................... 14 2.3 Diabetes Mellitus............................................................................ 17 2.3.1 Definisi diabetes mellitus ..................................................... 17 2.3.2 Klasifikasi diabetes mellitus................................................. 18 2.3.3 Kriteria diagnostik ................................................................... 20 2.3.4 Patogenesis diabetes mellitus ............................................... 21 2.3.5 Komplikasi kronik diabetes mellitus .................................... 22 2.3.5.1 Teori terjadinya komplikasi diabetes mellitus ......... 22 2.3.5.2 Akibat komplikasi kronik diabetes mellitus ............ 26 2.3.5.3 Mekanisme terjadinya nefropati diabetik ................ 27 2.4 Ginjal .............................................................................................. 28 2.4.1 Struktur dan fisiologi ginjal ................................................. 28 2.4.2 Histologi ginjal ..................................................................... 30 2.4.3 Gambaran ginjal yang mengalami kerusakan ...................... 32 2.5 Mekanisme Kerja Teh Hitam dalam Menurunkan Kerusakan Glomerulus .................................................................................... 35 2.6 Alloxan ........................................................................................... 37 BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS ........................................ 39 3.1 Kerangka Konsep ........................................................................... 39 3.2 Hipotesis ......................................................................................... 41 BAB 4 METODE PENELITIAN..................................................................... 42 4.1 Rancangan Penelitian ..................................................................... 42 4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian.......................................................... 42 4.3 Populasi dan Sampel ...................................................................... 42 4.3.1 Populasi ................................................................................ 42 4.3.2 Sampel .................................................................................. 42 4.3.3 Besar sampel ........................................................................ 42
ix
4.3.4 Karakteristik sampel penelitian ............................................ 43 4.3.5 Variabel penelitian ............................................................... 44 4.3.5.1 Variabel bebas ......................................................... 44 4.3.5.2 Variabel terikat ........................................................ 44 4.3.5.3 Variabel kontrol ....................................................... 44 4.3.6 Definisi operasional.............................................................. 44 4.4 Alat dan Bahan ............................................................................... 46 4.4.1 Alat ....................................................................................... 46 4.4.2 Bahan .................................................................................... 47 4.5 Alur Penelitian................................................................................ 48 4.6 Prosedur Penelitian ......................................................................... 49 4.6.1 Adaptasi hewan percobaan ................................................... 49 4.6.2 Penentuan dosis .................................................................... 49 4.6.3 Penyiapan larutan uji ............................................................ 50 4.6.4 Pengambilan darah tikus ...................................................... 50 4.6.5 Percobaan ............................................................................. 51 4.7 Analisa Data ................................................................................... 53 BAB 5 HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA ................................ 55 5.1 Hasil dan Analisis Data Penelitian ................................................. 55 5.1.1 Hasil pengukuran glukosa darah dengan metode GOD-PAP ................................................... 55 5.1.2 Hasil pengamatan preparat histologis sel mesangeal glomerulus ginjal ......................................... 57 5.1.3 Pengaruh pemberian teh hitam terhadap jumlah sel mesangeal glomerulus ginjal .............................. 60 5.2 Analisis Data .................................................................................. 61 BAB 6 PEMBAHASAN .................................................................................. 63 BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................... 68 7.1 Kesimpulan..................................................................................... 68 7.2 Saran ............................................................................................... 68 DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN
x
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
2.1 Perbandingan antara cara pengolahan teh hitam sistem Orthodox dengan sistem baru Chrushing-Tearing-Curling (CTC) .......................... 10 2.2 Kandungan teh hitam ................................................................................. 12 2.3 Kerja insulin di hepar, jaringan adiposa dan otot ....................................... 15 2.4 Nilai diagnostik tes toleransi glukosa oral ................................................. 20 4.1 Konversi dosis antar spesies....................................................................... 50 5.1 Rerata kadar gula darah puasa dan 2 jam Post Prandial tikus sebelum perlakuan ............................................................................ 55 5.2 Rerata kadar gula darah puasa dan 2 jam Post Prandial tikus setelah perlakuaan ............................................................................ 56 5.3 Jumlah sel mesangeal pada glomerulus ginjal tikus .................................. 60 5.4 Resume uji tukey 1% ................................................................................. 61
xi
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
2.1 Tanaman teh ............................................................................................... 7 2.2 Jalur pembentukan sinyal insulin ............................................................... 17 2.3 Skematik pathogenesis DM tipe 2 ............................................................. 22 2.4 Skematik pengaktivan PKC yang diakibatkan oleh hiperglikemia ............ 26 2.5 Interaksi antara metabolik dan hemodinamik dalam memicu terjadinya komplikasi pada diabetes mellitus termasuk nefropati................................. 28 2.6 Struktur glomerulus normal ....................................................................... 32 2.7 Glomerulus pada pasien diabetes tipe 1 (T1DM) ...................................... 34 2.8 Biopsi ginjal dari pasien T2DM ................................................................. 35 2.9 Rumus bangun Alloxan .............................................................................. 37 4.1 Skema rancangan penelitian ....................................................................... 43 5.1 Diagram batang rerata hasil pengukuran kadar glukosa darah puasa ........ 56 5.2 Diagram batang rerata hasil pengukuran kadar glukosa darah 2 jam PP ............................................................................. 57 5.3 Sel mesangeal dan penimbunan matriks .................................................... 58 5.4 Jumlah sel mesangeal/ glomerulus ............................................................. 60 5.5 Grafik regresi jumlah sel mesangeal/ glomerulus terhadap kenaikan dosis ............................................................................ 62
xii
DAFTAR SINGKATAN ADP
: Adenosine Diphosphate
AGEs
: Advanced Glycation End Products
aPKC
: Atypical Protein Kinase C
ATP
: Adenosine Triphosphate
CKD
: Chronic Kidney Disease
CTC
: Crushing-Tearing-Curling
DAG
: Diasilgliserol
DM
: Diabetes Mellitus
DNA
: Deoxyribonucleic Acid
EC
: Epicatechin
ECM
: Extracellular Matrix
ECG
: Epicatechin Gallate
EGC
: Epigallo Catechin
EGCG
: Epigallo Catechin-Gallate
eNOS
: Endothelial Nitric Oxide Synthetase
GLUT
: Glucose transporter
GOD PAP
: Glucose Oxidase Phenol Aminoantipiryn Peroxidase
IDDM
: Insulin Dependent Diabetes Melitus
IFG
: Impaired Fasting Glucose
IGT
: Impaired Glucose tolerance
IRS-1
: Insulin Receptor Substrate-1
LFG
: laju filtrasi glomerulus
LTP
: Lowrie Tea Processor
MAP
: Mitogen-activated protein
MAPK
: Mitogen activated protein kinase xiii
MBG
: Memberana basal glomerulus
mRNA
: Mammalian Ribonucleic Acid
mSOS
: Mammalian son of sevenless
NAD+
:
NADH
: Nicotinamide Adenine Dehydrogenase
NADPH
: Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
NIDDM
: Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus
PAI-1
: Plasminogen Activator Inhibitor-1
PAS
: Periodic Acid Schiff’s
PDK 1
: Phosphoinoside-dependent Kinase 1
PEPCK
: Phosphoenolpyruvat carboxykinase
PGE2
: Prostaglandin E2
PI-3 kinase
: Fosfatidilinositol 3-kinase
PKB
: Protein kinase B
PKC
: Protein Kinase C
RAGE
: Reseptor for Advanced Glycation End Product
ROS
: Reactive Oxygen Species
T1DM
: Type 1 Diabetes Mellitus
T2 DM
: Type 2 Diabetes Mellitus
TF
: Theaflavin
TGF β
:Transforming Growth Factor-beta
TR
: Thearubigin
VEGF
: Vascular Endothelial Growth Factor
WHO
: World Health Organization
Nicotinamide Adenine Dinucleotide
xiv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 Hasil pengamatan glukosa darah dengan metode GOD PAP sebelum injeksi alloxan .............................................. 69 Lampiran 2 Hasil pengamatan glukosa darah dengan metode GOD PAP setelah pemberian teh hitam ....................................... 70 Lampiran 3 Analisis Data Jumlah sel mesangeal ............................................. 71 Lampiran 4 Lembar Konsul ............................................................................. 75 Lampiran 5 Dokumentasi ................................................................................. 76 Lampiran 6 Surat Keterangan Penelitian ......................................................... 79
xv
DAFTAR PUSTAKA Adam , JMF, 2000, Klasifikasi dan Kriteria Diagnosis Diabetes Mellitus yang Baru. Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin, Ujung Pandang. American Diabetes Association. 2005, Clinical Practice Recommendations 2002, USA, Johnson & Johnson Company. Berger, W, 1985, Incidence on Severe Side Effects During Therapy with Sulfonylureas and Biguanide.Horm Metab Res. Suppl.15: 111-115. Brownlee M, Aiello LP, Cooper ME, et al, 2008, Complications of Diabetes Mellitus, in: Meloni D, Snyder A. Williams Textbook of Endocrinology, 11th edn, Saunders Elsevier: Philadelphia, pp. 1422-1448. Cameron et al. 2008. Black Tea Polyphenols mimic Insulin/ Insulin-like Growth factor-1 signilling to The Longevity Factor FOXO1a. (Online) diakses 10 Februari 2011 < http://www.ncbi.nlm.nih.gov>
Dahlan, MS, 2009, Statistik untuk Kedokteran dan Kesehatan, eds 4, Salemba Medika: Jakarta.
Dalimartha, S, 1999, Atlas Tumbuhan Obat Indonesia, Jilid 1, Puspa Swara: Depok. Damjanov, I, 2000, Buku teks & Atlas Berwarna Histopatologi, Widya Medika: Jakarta. Djari, P, 2005, Pengaruh Pemberian Antioksidan Likopen< Karoten dan Vitamin C dalam Melawan Sinar UV. Artikel penelitian Bag. Biokimia UMM, UMM Press. Dorland, 2002, Diabetic Glomerulopathy, Kamus Kedokteran. EGC: Jakarta. Fioretto & Mauer, 2007, Histopathology of Diabetic Nephropath, (Online) diakses 31 Agustus 2010 < http://www.ncbi.nlm.nih.gov> Fitantra, JB, 2011, Komplikasi Kardiovaskular dan Ginjal pada Diabetes Mellitus, (Online) diakses 8 Novenber 2011 < http://www.medicinesia.com> Foster, DW, 2000, Diabetes Melitus, Prinsip-Prinsip Ilmu Penyakit Dalam Horrison, EGC: Jakarta. hal. 2196-2217.
xvi
Granner DK, 2003, Hormon Pankreas & Traktus Gastrointestinal, in: Bani AP, Sikumbang TMN, Biokimia Harper, edisi 25. EGC: Jakarta, hal. 581-593. Granner DK, 2009, Kerja Hormon dan Transduksi Sinyal, in: Wulandari N, et al. Biokimia Harper, edisi 27. EGC: Jakarta, hal. 487-488. Gustaviani,R, 2006, Diagnosa dan Klasifikasi Diabetes Mellitus,Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III eds IV, Balai Penerbit FKUI: Jakarta., hal. 18571859. Guyton dan Hall, 2008, Fisiologi Kedokteran, Edisi 9, Terjemahan oleh Irawati Setiawan, EGC: Jakarta. Hendromartono, 2006, Nefropati Diabetik, Buku Ajar Ilmu Peyakit Dalam Jilid III Edisi IV, Pusat Penerbitan IPD FK UI: Jakarta.hal. 1898-1901 Indarto, P, 2009, Real Tea Real Health, PT. Grego Global Media: Jakarta.
Kumalaningsih, S, 2007, Antioksidan Alami Penangkal Radikal Bebas, PT. Trubus Swadaya: Depok. Laurence D, Bacharach AL, 1964, Evaluation of drug activities: Pharmacometrics vol. 1,Eds.; Acamemic Press, London and New York,: 160-162. Mahan, L. Kathleen and Sylvia Escoot-Stump, 2004, Krause’s Food, Nutrition, and Diet Therapy Eleventh edition. Elsevier Saunders Inc, Philadelphia, Pensylvania, p. 961-994. Nathan DM, Cagliero E, 2001, Diabetes Mellitus, in: Felig P, Frohman LA, Endocrinology & Metabolism, 4th edn, McGraw-Hill: USA, pp.835-838. Nix, Staci, 2005, Williams’ basic Nutrition and Diet Therapy twelfth Edition. Elsevier Mosby Inc. Missouri, p. 392-404. Pantas, FM, 2009, Pengaruh Pemberian Seduhan Teh Hitam (Camellia sinensis) Dosis Bertingkat terhadap Aktivitas Fagositosis Makrofag Mencit Balb/C yang Diinokulasi Salmonella typhimurium. UNDIP. Semarang. Powers, AC, 2005, Diabetes Mellitus, in: Kasper DL, et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16th edn, McGraw-Hill: USA, pp. 2154-2155. Pritchard, Hansond M. dan Kruse, Gunther OW. (1982). The Collection and Prservation of Animal Parasites, United States of America, University of Nebraska Press. Price & Wilson, 2006, Gagal Ginjal Kronik, Patofisiologi.EGC: Jakarta.hal. 940.
xvii
Rastogi S, 2003, Biochemistry of Hormones, in: Biochemistry, 2nd edn. Tata McGraw-Hill: New Delhi, pp. 555-577. Rho, Hye-won, Ji-Nalee, Ki rho hyung, Park Byung-Hyun and Park Jin-Woo. (2000). Proactive Mechanism of Glucose Against Alloxan Induced β-cell Damage: Pivotal Role of ATP. Korean Eks Mol Med Vol 23,1 : 12-17 Robinson CH,Weigley ES, Mueller DH, 1993, Basic Nutrition and Diet Therapy, Macmillan PublishingCompany Seventh Edition, New York, p. 425-435 Rohdiana, D, 2009, Teh Ini Menyehatkan, Alfabeta: Bandung. Sack, DB, 2001, Carbohydrates, in Tietz Fundamentalis of Clinical Chemistry, Eds Burtis C. A, A Swood E. R, 5th Edition, W. B. Saunders Company, USA. Schlöndorff & Pollak, 2006, TRPC6 in glomerular health and disease: what we know and what we believe. diakses 9 Februari 2011
Setiawan, B, 2005, Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Mellitus. Indonesian Journal of Tfopical Medicine, 12, pp. 86-90. Setyamidjaja, D, 2000, Teh Budi Daya dan Pengolahan Pascapanen, Kanisius: Yogyakarta. Shafrir,E, 2007, Animal Models of Diabetes, Taylor dan Francis Group, United States Silbernagl & Lang, 2007, Teks dan Atlas Berwarna Patofisiologi, EGC: Jakarta.
Siswono, 2008, Diabetes Cause Kidney Damage, diakses 22 Agustus 2010. .
Soman et al, 2009, Diabetic Nephopathy. diakses 31 Oktober 2010. . Subehi, M, 2008, Teh Hitam, PT. Trubus Swadaya: Depok. hal 16 Sufriyana, H, 2010, Peran Advanced Glycation End Products (AGEs) dalam Komplikasi Diabetes Mellitus, Indonesian Medical Student Journal. 2010;2:15-21. diakses 6 Desember 2010
xviii
Supranto, J, 2007, Teknik Sampling Survey & Eksperimen, PT Rineka: Jakarta. Suprihatini, R, 2007, Teh Hitam Untuk Pengendalian diabetes, diakses 3 Juli 2009, . Trimuljani, F, 1997, Pengaruh Pemberian Insulin Terhadap Kadar Glukosa Darah Mencit Akibat Pemberian Alloxan, Tidak dipublikasikan, Skripsi, Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Airlangga. hal. 3-23 Waltner et al, 2002, Epigallocatechin Gallate, a Constituent of Green Tea, Represses Hepatic Glucose Production. Diakses 22 Agusus 2010 Waspadji, S, 2006, Komplikasi Kronik Diabetes: Mekanisme Terjadinya, Diagnosis dan Strategi Pengelolaan, Buku Ajar Ilmu Peyakit Dalam Jilid III Edisi IV, Pusat Penerbitan IPD FK UI: Jakarta. hal. 1884-1888. Wiyono, P, dan Ignatia, 2004, Glimiperide: Generasi Baru Sulfonilurea, RS.Sardjito Penyakit Dalam, Yogyakarta. World Health Organization, 1993, Research Guidlines for Evaluating The Safety and Efficacy of Herbal Medicines, Region all Office For The Western, Manila, Philliphines. World Health Organization and International Diabetes Federation, 1999, Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Geneva, Switzerland: World Health Organization.
xix
