Artikel Pengembangan Pendidikan Keprofesian Berkelanjutan
Pengaruh Inflamasi Sistemik Penyakit Paru Obstruktif Kronik pada Sistem Kardiovaskular
Ina Ariani Kirana Masna,* Dede Kusmana,** Budhi Antariksa* *Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Rumah Sakit Persahabatan, Jakarta **Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Pusat Jantung Nasional Harapan Kita, Jakarta
Abstrak: Penyakit paru obstruktif kronik didefinisikan sebagai penyakit yang dapat dicegah dan ditanggulangi serta memliki efek ekstrapulmoner yang dapat mempengaruhi derajat berat penyakit. Komponen pulmoner PPOK ditandai dengan hambatan aliran udara yang tidak sepenuhnya reversibel dan biasanya bersifat progresif, berhubungan dengan respons inflamasi abnormal paru akibat partikel maupun gas beracun. Bukti-bukti ilmiah dalam beberapa dekade terakhir telah menunjukkan bahwa penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) bukan hanya masalah paru melainkan inflamasi sistemik. Apakah inflamasi sistemik yang terjadi pada PPOK merupakan ‘tumpahan’ dari inflamasi pada paru ataukah patologi pada paru merupakan bagian dari manifestasi inflamasi sistemik belum dapat dipastikan. Salah satu organ yang rentan terhadap proses inflamasi dan juga dapat meningkatkan morbiditas serta mortalitas pasien PPOK adalah penyakit pada sistem kardiovaskular seperti trombosis, aterosklerosis, penyakit arteri koroner, hipertensi pulmoner, serta pada akhirnya gagal jantung. Interaksi antara inflamasi sistemik pada PPOK dengan sistem kardiovaskular telah banyak diteliti namun mekanisme pastinya masih belum dapat dipastikan. Pemahaman tentang interaksi kedua sistem organ diharapkan dapat mengoptimalkan tatalaksana pasien PPOK dan menurunkan morbiditas serta mortalitasnya. Kata kunci: PPOK, inflamasi sistemik, aterosklerosis, penyakit jantung
J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 5, Mei 2011
225
Pengaruh Inflamasi Sistemik Penyakit Paru Obstruktif Kronik
Effect of Systemic Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease on Cardiovascular system. Ina Ariani Kirana Masna,* Dede Kusmana,** Budhi Antariksa* *Department of Pulmonology and Respiratory Medicine, Faculty of Medicine University of Indonesia, Persahabatan Hospital, Jakarta, **Department of Cardiology and Vascular Medicine, Faculty of Medicine University of Indonesia, National Cardiac Center Harapan Kita, Jakarta
Abstract: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is defined as a preventable and treatable disease with some significant extrapulmonary effects that may contribute to the severity in individual patients. Its pulmonary component is characterized by airflow limitation that is not fully reversible which is usually progressive and associated with an abnormal inflammatory response of the lung to noxious particles or gases. Recent scientific evidences have proven that COPD is not only a disease of the lung but also a matter of systemic inflammation. It has not been resolved whether the systemic inflammation in COPD is an ‘overspill’ of the inflammation of the lung or whether the pathology occurring in the lungs is a manifestation of the systemic inflammation itself. One of the organ system affected by the systemic inflammation in COPD is the cardiovascular system, causing increase of morbidity and mortality in COPD. Interaction between systemic inflammation in COPD and the cardiovascular system has not been fully understood. Full comprehension regarding interaction of both system is expected so that optimal and effective treatment of COPD patients can be administered thus decreasing its morbidity and mortality. Keywords: COPD, systemic inflammation, atherosclerosis, heart disease
Pendahuluan Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) merupakan penyakit yang dapat dicegah dan ditanggulangi serta memiliki efek ekstrapulmoner yang dapat mempengaruhi derajat berat penyakit. Komponen pulmoner PPOK ditandai dengan hambatan aliran udara yang tidak sepenuhnya reversibel dan biasanya bersifat progresif, berhubungan dengan respons inflamasi abnormal paru akibat partikel maupun gas beracun.1 Berbagai penelitian juga telah membuktikan bahwa PPOK bukan sekedar penyakit paru melainkan suatu penyakit sistemik yang melibatkan berbagai sistem organ di antaranya sistem kardiovaskular. 2 Selain itu, PPOK juga sudah diidentifikasi meningkatkan risiko terjadinya berbagai kelainan kardiovaskular 2-3 kali lebih tinggi tanpa dipengaruhi oleh faktor risiko lainnya seperti kebiasaan merokok yang telah dianggap sebagai faktor risiko independen.1-3 Merokok bukan hanya menyebabkan inflamasi paru tetapi juga inflamasi sistemik, perubahan vasomotor dan fungsi endotel, peningkatan konsentrasi beberapa faktor pro-koagulan darah. Inflamasi telah memegang peran penting dalam patogenesis PPOK maupun penyakit jantung yang mengakibatkan timbulnya berbagai morbiditas kompleks lain seperti osteoporosis, anemia, dan sindrom metabolik.4 Penyakit paru obstruktif kronik merupakan penyebab
226
morbiditas dan kematian ke-4 terbesar di dunia dan WHO memperkirakan bahwa pada tahun 2020 PPOK menjadi penyebab kematian ketiga tertinggi di dunia. Angka prevalensi, morbiditas, dan mortalitas PPOK bervariasi antar negara dan di antara kelompok populasi, umumnya berkaitan dengan prevalensi perokok serta kondisi polusi udara akibat pembakaran yang juga telah diidentifikasi sebagai faktor risiko PPOK.1 Berbagai manifestasi sistemik PPOK umumnya akan menurunkan kualitas hidup pasien, meningkatkan risiko perawatan di rumah sakit, dan meningkatkan mortalitas, terutama pada pasien dengan derajat PPOK yang lebih berat.5 Kelainan kardiovaskular dan PPOK dapat terjadi bersamaan pada seseorang secara kebetulan namun telah diketahui hubungan yang erat antara kedua sistem organ sehingga keduanya sangat mungkin saling mempengaruhi. Sayangnya, baik dokter paru maupun dokter jantung seringkali bekerja hanya terfokus pada bidangnya saja dan kurang memperhatikan penyakit pasien secara menyeluruh.2 Tinjauan pustaka ini membahas pengaruh inflamasi sistemik penyakit paru obstruktif kronik pada sistem kardiovaskular. Inflamasi pada PPOK Inflamasi pada PPOK dapat dilihat sebagai ‘tumpahan’ atau ‘luapan’ inflamasi lokal pada saluran napas ke sistemik
J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 5, Mei 2011
Pengaruh Inflamasi Sistemik Penyakit Paru Obstruktif Kronik tubuh dengan memandang proses di paru sebagai proses yang utama. Sebagian ahli lainnya memandang proses inflamasi di paru pada PPOK sebagai salah satu bagian dari manisfestasi/ekspresi inflamasi sistemik yang terjadi. Dua sudut pandang tersebut memiliki konsep yang berbeda tentang penekanan tatalaksana PPOK. Konsep pertama menekankan terapi pada paru sedangkan pada konsep yang kedua lebih menekankan pengendalian inflamasi sistemik sebagai terapi utama PPOK.5 Walaupun karakteristik utama PPOK adalah hambatan aliran udara namun gambaran klinis pasien PPOK tidak selalu berkorelasi baik dengan besarnya obstruksi di saluran napas sehingga semakin mendukung pemahaman bahwa PPOK merupakan suatu penyakit inflamasi sistemik yang juga mempengaruhi sistem organ lain dalam tubuh. Hal tersebut disebabkan faktor risiko utama PPOK yaitu merokok tidak hanya menimbulkan respons inflamasi paru namun juga respons inflamasi sistemik selular dan humoral, menimbulkan stres oksidatif, perubahan vasomotor dan fungsi endotel, serta peningkatan beberapa faktor pro-koagulan darah. Bukti terjadinya inflamasi pada PPOK adalah peningkatan kadar sitokin, kemokin, protein fase akut, serta sel-sel inflamasi dalam darah. Proses inflamasi masih dapat berlangsung walaupun kebiasaan merokok telah dihentikan.2,4,5 Stres oksidatif akibat rokok menyebabkan inaktivasi antiprotease, kerusakan epitel saluran napas, hipersekresi mukus, peningkatan influks neutrofil ke jaringan paru, dan peningkatan ekspresi mediator proinflamasi. Jumlah dan aktivitas sel-sel proinflamasi seperti neutrofil dan limfosit serta tumor necrosis factor-α (TNF) dan soluble TNF-receptor dalam darah juga meningkat.4 Ketidakimbangan sistem oksidan-antioksidan ditandai dengan peningkatan produk peroksidasi lipid dan berkurangnya kadar antioksidan darah seperti vitamin A dan vitamin C pada perokok. Peningkatan reactive oxygen species (ROS) yang terjadi akibat inflamasi dan proses imunologis sel saluran napas menyebabkan peningkatan stres oksidatif di saluran napas, jaringan paru, serta darah pasien PPOK. Peningkatan ROS mengaktivasi stres kinase dan faktor transkripsi redoks sensitif. Stres oksidatif dan mediator inflamasi mengubah histon asetilasi sehingga memudahkan akses faktor transkripsi DNA dan menyebabkan terjadinya peningkatan ekspresi gen-gen mediator pro-inflamasi. Proses tersebut menimbulkan peningkatan neutrofil di mikrovaskular paru, inaktivasi antiprotease dan surfaktan, hipersekresi mukus, peroksidasi lipid membran, gangguan respirasi mitokondria, jejas epitel alveolar, remodeling matriks ekstraselular, dan pada akhirnya menimbulkan apoptosis sel.2,4,5 Pada keadaan stabil, PPOK menunjukkan keadaan inflamasi sistemik yang rendah. Beberapa petanda inflamasi yang telah ditemukan meningkat pada PPOK antara lain interleukin-6, interleukin-1β, interleukin-8, TNF-α, C-reactive protein (CRP), fibrinogen, serum amyloid A, surfactant protein D. Selain itu, terdapat juga peningkatan leukosit darah J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 5, Mei 2011
serta penurunan kadar leptin. Saat eksaserbasi terjadi, interleukin-6, CRP, fibrinogen, dan lipopolysaccharide binding protein (LBP) meningkat tajam yang kemudian akan menurun kembali saat proses pemulihan. C-reactive protein telah dianggap dapat menjadi indikator penilaian risiko terjadinya penyakit kardiovaskular.2,4,5 Patogenesis PPOK lainnya adalah ketidakimbangan protease-antiprotease yang menyebabkan kerusakan jaringan elastin.1 Selain di jaringan paru, elastin banyak ditemukan pada arteri dan kulit. Inflamasi dan kerusakan serat elastin tersebut menjadi proses patologis utama yang terjadi akibat rokok, seperti yang ditemukan pada penyakit arteri koroner, aneurisma aorta, dan timbulnya keriput wajah prematur. Hal tersebut mengindikasikan suatu proses autoimun sistemik terjadi sejalan dengan proses autoimun antielastin pada emfisema sehingga mempengaruhi vaskular koroner yang diketahui mengandung banyak elastin.4 Inflamasi pada penyakit arteri koroner Sistem kardiovaskular dan paru memiliki hubungan anatomik dan fungsional yang erat sehingga gangguan pada salah satu sistem organ dapat dengan cepat mempengaruhi yang lainnya. Interaksi tersebut terlihat pada PPOK dan dapat diklasifikasikan menjadi dua, yaitu patologi yang diakibatkan faktor risiko yang sama seperti kebiasaan merokok dengan penyakit arteri koroner atau gagal jantung kongestif dengan PPOK, serta disfungsi pada jantung akibat gangguan atau penyakit paru kronik seperti terjadinya hipertensi pulmoner dan disfungsi ventrikel akibat gangguan mekanis intratoraks. Aterosklerosis memiliki komponen proses inflamasi kronik dalam perkembangannya dengan menunjukkan peningkatan makrofag dan limfosit-T yang mensekresi interferon-γ. Proses inflamasi menduduki peran penting pada patogenesis penyakit arteri koroner, terutama perubahan dari plak aterosklerosis stabil menjadi tidak stabil sehingga menimbulkan sindrom koroner akut (acute coronary syndrome, ACS). Molekul efektor dapat mempercepat progresi lesi dan aktivasi inflamasi dapat menimbulkan ACS. Peningkatan kadar CRP pada pasien ACS diperkirakan karena proses inflamasi pada arteri koroner dan bukan akibat iskemia miokard. Gangguan pada jantung dapat telah terjadi meski tidak terdeteksi (asimptomatik) akibat terjadinya proses inflamasi yang menyebabkan perubahan struktur vaskular. Common pathway: Interaksi Inflamasi pada PPOK dengan Sistem Kardiovaskular Inflamasi merupakan hubungan etiopatogenesis yang sejalan antara PPOK dengan komplikasi kardiovaskular. Sitokin TNF-α memiliki peran utama dalam proses inflamasi baik pada paru maupun sistem kardiovaskular, serta ditemukan meningkat bermakna pada kaheksia dan muscle wasting. Peningkatan TNF-α telah dikaitkan dengan beratnya derajat gagal jantung kronik serta memperberat disfungsi jantung.4,6
227
Pengaruh Inflamasi Sistemik Penyakit Paru Obstruktif Kronik Peningkatan kadar CRP pada pasien PPOK stabil dianggap sebagai indikator penilaian risiko terjadinya suatu komplikasi kardiovaskular. Peningkatan kadar CRP dapat disebabkan oleh pelepasan TNF-α dan interleukin-6. Peningkatan kadar CRP tersebut akan mempercepat progresivitas aterosklerosis yang sedang berlangsung. Selain itu, CRP meningkatkan produksi sitokin pro-inflamasi dan tissue factor pada monosit, meningkatkan ambilan LDL oleh makrofag, serta merangsang ekpresi molekul adesi pada sel endotel. Molekul CRP juga dapat secara langsung menempel pada dinding arteri sehingga berinteraksi dengan mediator inflamasi lainnya membentuk sel busa (foam cells) yang merupakan bahan pembentuk plak aterogenik. Fibrinogen serum juga dapat mempercepat proses aterosklerosis dengan meningkatkan viskositas darah dan bekerja sebagai ko-faktor agregasi trombosit.4,6,7 Pasien PPOK stabil telah diketahui mengalami peningkatan kadar CRP darah sehingga keadaan eksaserbasi akan semakin meningkatkan kadar CRP. Inflamasi paru akut ditemukan menginduksi terjadinya gangguan pada jantung dengan mengaktivasi kaskade koagulasi akibat peningkatan fibrinogen plasma dan kadar interleukin-6, sehingga akan meningkatkan risiko trombosis. 2-5 Hubungan antara peningkatan kadar CRP dan obstruksi saluran napas yang dikaitkan dengan risiko infark miokard telah dibuktikan oleh Sin dkk.3 Tanda-tanda inflamasi sistemik derajat rendah ditemukan pada pasien dengan obstruksi saluran napas sedang sampai berat dikaitkan dengan peningkatan risiko jejas jantung yang dinilai dengan Cardiac Infarction Injury Score.3 Hal tersebut dapat menjelaskan tingginya kejadian komplikasi kardiovaskular pada pasien PPOK. Peningkatan risiko terjadinya infark miokard dan gangguan serebrovaskular terutama dalam tiga hari pertama setelah terjadinya infeksi saluran napas.4 Interaksi antara proses inflamasi lokal dan inflamasi sistemik PPOK dengan penyakit arteri koroner, gagal jantung, serta komorbiditas lainnya dapat dilihat pada gambar 3. Dekatnya hubungan dan interaksi antara PPOK dengan penyakit arteri koroner mengindikasikan perlunya evaluasi sistem kardiovaskular pada pasien PPOK dan evaluasi ada tidaknya obstruksi saluran napas pada pasien dengan penyakit arteri koroner.5 Faktor lain yang dapat meningkatkan risiko terjadinya trombosis akut pada populasi umum adalah infeksi saluran napas. Beberapa penelitian telah membuktikan adanya peningkatan kadar fibrinogen dan interleukin-6 pada PPOK eksaserbasi yang sejalan dengan usia, sputum yang purulen, serta infeksi respiratory syncytial virus. Selain virus, infeksi bakteri juga dipikirkan menimbulkan respons inflamasi dan aktivasi protein fase akut yang memperberat inflamasi pada PPOK maupun sistem kardiovaskular.9 Hipertensi pulmoner dan PPOK Hipertensi pulmoner (Pulmonary hypertension/PH) merupakan salah satu komplikasi utama sistem kardiovaskular 228
akibat PPOK. Mekanisme terjadinya PH pada PPOK melibatkan berbagai faktor diantaranya vasokonstriksi hipoksik pulmoner akibat hipoksia alveolar, asidemia, hiperkarbia, kerusakan pembuluh pulmoner akibat kerusakan parenkim paru, peningkatan cardiac output dan viskositas darah (polisitemia sekunder akibat hipoksia). 8 Namun demikian, peran inflamasi pada terjadinya PH akibat PPOK belum jelas. Inflamasi yang terjadi pada pembuluh pulmoner pasien PPOK serupa dengan inflamasi pada saluran napas dan parenkim paru yaitu melibatkan makrofag, limfosit-T CD8+, dan neutrofil, yang ditemukan juga pada pasien PPOK derajat ringan.5 Penelitian Joppa et al.10 mengindikasikan peran inflamasi pada terjadinya PH dengan ditemukannya hubungan antara peningkatan tekanan arteri pulmoner dengan peningkatan kadar CRP dan TNF-α. Selain itu, remodeling vaskular pulmoner akibat hipoksia telah diketahui melibatkan nitric oxide, endotelin, serotonin dan hypoxia inducible factor-1 yang juga merupakan mediator inflamasi.8 Implikasi Terapi dan Pengembangan di Masa Depan Tatalaksana pasien PPOK meliputi pengendalian inflamasi paru guna mencegah perluasan inflamasi sistemik yang mungkin terjadi, serta penatalaksanaan komorbiditas sistemik yang didapat pada pasien. Hal tersebut didasari hasil berbagai penelitian observasional yang telah menunjukkan bahwa terapi dan tatalaksana komorbiditas pada PPOK dapat memberikan manfaat lebih pada pasien. Terapi pengendalian inflamasi pada PPOK yang sudah luas dilakukan adalah dengan pemberian kortikosteroid inhalasi, β2-agonis kerja lama (long acting β2-agonist; LABAs), antikolinergik, teofilin, lung volume reduction surgery, dan rehabilitasi paru.5 Sayangnya, pemberian kortikosteroid inhalasi yang menjadi terapi utama PPOK tidak memiliki efek yang bermakna pada mortalitas kardiovaskular pasien PPOK.2 Terapi komorbiditas yang diduga memiliki efek antiinflamasi meliputi pemberian statin, ACE-inhibitor, peroxisome proliferator-activated receptors agonist, antioksidan, dan antiinflamasi baru yang masih dalam pengembangan dan penelitian seperti phosphodiesterase (PDE)4 inhibitor, p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) inhibitor, dan NF-êB inhibitor.5 Statin Walaupun efek utama statin adalah menurunkan kadar kolesterol darah, ternyata statin juga memiliki kerja farmakologis lain termasuk efek antioksidan, antiinflamasi, serta imunomodulasi. Statin dapat menurunkan ekspresi molekul adesi seperti intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule-1 dan E-selectin yang berperan dalam rekrutmen sel inflamasi (neutrofil, monosit, dan limfosit) dari sirkulasi darah ke paru. Statin juga dapat menurunkan ekspresi kemokin yang diketahui meningkat pada pasien PPOK. Pada tikus percobaan, pemberian statin mencegah terjadinya emfisema akibat pelepasan elastase dan menyebabkan proliferasi serta regenerasi sel epitel alveolar. J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 5, Mei 2011
Pengaruh Inflamasi Sistemik Penyakit Paru Obstruktif Kronik Di tingkat selular, statin menghambat kerja interleukin-17 dan TGF-α sehingga memodulasi respons inflamasi saluran napas kecil pada PPOK. Secara umum, pemberian statin ditemukan menurunkan angka eksaserbasi PPOK. Pemberian statin dapat juga bermanfaat untuk sistem kardiovaskular karena berperan dalam stabilisasi plak aterom. Masih diperlukan uji klinis terkontrol lebih lanjut untuk membuktikan peran statin pada komplikasi sistemik dan komorbiditas PPOK.2,5 ACE-inhibitor Pemberian ACE-inhibitor ternyata juga dapat mengurangi angka eksaserbasi serta mortalitas PPOK, salah satunya dengan menurunkan hipertensi pulmoner. Angiotensin II yang dihambat oleh ACE-inhibitor ternyata memiliki efek proinflamasi pada PPOK sehingga ACE-inhibitor dikatakan memiliki efek antiinflamasi. Irbesartan yang merupakan suatu antagonis reseptor angiotensin II dapat menurunkan hiperinflasi pada PPOK walaupun mekanisme kerjanya belum jelas diketahui. Polimorfisme gen ACE ternyata juga dikaitkan dengan risiko terjadinya PPOK. Penggunaan ACE-inhibitor telah rutin dilakukan pada hipertensi, gagal jantung, dan diabetes, namun penggunaan rutin pada pasien PPOK masih membutuhkan penelitian lebih lanjut.5 Antioksidan Stres oksidatif merupakan salah satu pemicu timbulnya inflamasi sistemik pada PPOK yang umumnya tidak memberikan respons yang cukup baik pada pemberian kortikosteroid. Penurunan stres oksidatif pada pasien PPOK dapat menurunkan respons inflamasi dan mengurangi resistensi terhadap kortikosteroid. Antioksidan yang tersedia saat ini adalah n-asetilsistein, belum memberikan hasil yang memuaskan dalam perbaikan fungsi paru maupun penurunan angka eksaserbasi. Kerja n-asetilsistein tidak efisien pada kadar ROS yang tinggi dan berkelanjutan. Sangatlah sulit mencari agen antioksidan yang efektif namun tidak toksik.5 Ringkasan Inflamasi sistemik terjadi pada penyakit paru obstruktif kronik dan mendasari berbagai komorbiditas serta manifestasi sistemik termasuk pada sistem kardiovaskular. Terdapat dua sudut pandang terhadap inflamasi sistemik pada PPOK,
J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 5, Mei 2011
pertama sebagai ‘tumpahan’ dari proses inflamasi lokal di paru, yang kedua bahwa inflamasi di paru hanya salah satu manifestasi dari inflamasi sistemik penyakit. Stres oksidatif akibat rokok serta inflamasi pada paru memperberat dan mempercepat progresivitas kelainan kardiovaskular seperti aterosklerosis, penyakit jantung koroner, serta dapat mencetuskan sindrom koroner akut. Peran inflamasi sistemik pada hipertensi pulmoner masih belum jelas. Terapi PPOK tidak cukup hanya dengan usaha mengatasi proses di paru saja melainkan perlu ditambahkan dengan evaluasi dan tatalaksana komorbiditas yang ada terutama pada sistem kardiovaskular. Daftar Pustaka 1.
Global initiative for chronic obstructive lung disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: updated 2009. Medical Communication Resources Inc. 2009.p.2,8-10. Available from: http:// www.goldcopd.org. 2. Malerba M, Romanelli G. Early cardiovascular involvement in chronic obstructive pulmonary disease. Monaldi Arch Chest Dis. 2009;71(2):59-65. 3. Sin DD, Man SFP. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular disease? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation. 2003;107:1514-9. 4. Ukena C, Mahfoud F, Kindermann M, Kindermann I, Bals R, Voors AA, et al. The cardiopulmonary continuum systemic inflammation as ‘common soil’ of heart and lung disease. Int J Cardiol. 2010;145:172-6. 5. Lusuardi M, Garuti G, Massobrio M, Spagnolatti L, Bendinelli S. Hearts and lungs in COPD: close friends in real life - separate in daily medical practice? Monaldi Arch Chest Dis. 2008;69(1):117. 6. Hanson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352:1685-95. 7. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J. 2009;33:1165-85. 8. Han MK, McLaughlin VV, Criner GJ, Martinez FJ. Pulmonary diseases and the heart. Circulation. 2007;116:2992-3005. 9. MacCallum PK. Markers of hemostasis and systemic inflammation in heart disease and atherosclerosis in smokers. Proc Am Thorac Soc. 2005;2:34-43. 10. Joppa P, Petrasova D, Stancak B, Tkacova R. Systemic inflammation in patients with COPD and pulmonary hypertension. Chest. 2006;130(2):326-33. MS
229
