Parkinson-kór, Parkinson-plusz szindrómák: diagnózis, differenciáldiagnózis, gyógyszeres és műtéti terápiás lehetőségek Komoly Sámuel MTA doktora egyetemi tanár PTE ÁOK Neurológiai Klinika, Pécs
Parkinson kór: motoros alaptünetek (a tünetek egyik oldalon jelennek meg, és az aszimmetria végig megmarad!!)
Nyugalmi tremor (lassan indítsa a beteg a mozgást!) Hypokinézis/bradykinézis Rigor („ólomcső”, „fogaskeréktünet”) Tartási instabilitás („8-10 év múlva”)
Parkinson kór: a diagnózist támogató klinikai jellemzők a betegség kezdetén a tünetek féloldaliak, az aszimmetria a betegség egész lefolyása során megfigyelhető levodopa adása mellett a tünetek javulnak, levodopa hatékonysága több év után is észlelhető levodopa terápia hosszútávú mellékhatásaként motoros fluktuáció és dyskinesisek alakulnak ki
Parkinson kór: patológiai dg I Substancia nigra (ventrolateralis) pigmenthiány
Pigmenthiány másutt is (locus coeruleus)
Pszichés tünetek Parkinson kórban alvászavar depresszió demencia („subcorticalis”) hallucináció, pszichózis: gyógyszer indukált
SN neuronok (% )
100
50 Tünetek megjelenése
0 30
40
50 Életkor (év)
60
70
Terápiás lehetőségek Parkinsonkórban Dopamin szintézis növelése Dopamin lebontás gátlása Dopamin agonisták Műtét
A parkinson-kór kezeléséhez használt gyógyszerek csoportjai I: Carbidopa/benserazid/levodopa – (Sinemet, Madopar, Duellin)
Lebontó enzimek gátlása – Catecholamine-o-methyltransferase inhibitor (COMT) gátlók, entacapone, tolcapone) – MAO-B gátlók (selegilin, ratagilin)
Dopamin agonisták – (bromocriptine, pergolide, pramipexol, ropinirole, apomorphine, rotigotin)
A parkinson-kór kezeléséhez használt gyógyszerek csoportjai II:
Amantadine (glutamate antagonista) – (Viregyt-K, PK Mertz)
Anticholinerg szerek tremor dimáns formában)
(ma már csak
A betegség előrehaladtával a terápiás ablak szűkül*
Terápiás ablak
A tünetek és a mellékhatások jelzik a levodopa terápiás ablak szűkülését*
Korai fázis
Egyenletes, kifejezett válasz A diszkinéziák nem, vagy csak ritkán jelentkeznek
Középső stádium
Lerövidült időtartam Gyakoribbá váló diszkinéziák
Előrehaladott állapot
Rövid, nem kielégítő válasz Az “on” idő hossza összefüggésben van a diszkinéziákkal
Késői levodopa komplikációk Fluktuációk end-of-dose zavar on-off jelenség (+ dystonia) Dyskinesiák peak dose dyskinesia (2 év után a betegek 30%-ban!) low dose dyskinesia biphasic dyskinesia
Multipszistémás atrófia (MSA) : Papp-Lantos zárvány (oligodendrogliában!)
striatonigralis degenaratio (snd) olivopontocerebellaris atrophia, Shy-Drager szindróma.
Egy betegség szindrómái (stádiumai)
Multiple system atrophy Papp-Lantos zárvány (oligodendrogliában!) A zárvány első kimutatása Gallyas ezüstözéssel Budapesten, a Neurológiai Klinikán történt 1986-ban (PM)
Multipszistémás atrófia (MSA) MSA-P: Parkinsonismus dominál MSA-C:
cerebllaris tünetek dominálnak (biztos diagnózis: szövettan)
Multipszistémás atrófia (MSA) („Papp-Lantos betegség”) Parkinson-szindrómák ~ 6-8%-a betegségkezdet: 30 év után betegségtartam: 1-18 év (átlagos túlélés: 6.2 év
Multipszistémás atrófia (MSA) („Papp-Lantos betegség”) 89% parkinsonismus (nem, vagy alig aszimmetrikus)
levodopára nem vagy rosszul reagál, sőt pszichosist indukál hat
a dopaminerg kezelés korai elesések, tartási instabilitás miatt automóm zavarok (vizelet inkontinencia, orthostaticus hypotónia)
Progresszív supranuclearis bénulás (PSP) - taupátia
-
-
Steele, Richardson és Olszewski 1964 prevalencia: 1/100 ezer (UK) férfi:nő = 2:1 progresszív lefolyású, átlagos túlélés: 5.3 év betegségkezdet : 40 év után (jellemzően 6-7. évtizedben)
Progresszív supranuclearis bénulás (PSP) – taupátia klinikai tünetei tartási instabilitás, a beteség korai fázisában elesések, freezing, axialis rigiditás, bradykinsesis - supranuclearis tekintészavar (dominálóan verticalis) lefelé tekintés - szemnyitási apraxia - dysarthria, dysphagia - frontalis tünetek echolalia, palilalia, perseveratio, aphatia, liberalizációs jelek, frontalis típusú dementia -
Diffúz corticalis Lewy-testbetegség (DCLB) -
Szövettan: Lewy testek az agykéregben, agytörzsben, gerincvelőben Alzheimer dementia után a leggyakoribb primer dementia Alaptünetek: - Demencia: progresszív, akár egy napon belül ingadozó szellemi hanyatlás - Vizuális hallucinációk (ez Alzheimer-kórra nem jellemző) - Parkinson-szindróma -
fokozott neurolepticus érzékenység, levodopa hatástalansága, ortostaticus hypotensio, rendszerezett téveszmék, pszichosis, átmeneti hypnoid tudatzavar
„Vascularis Parkinson szindróma” – avagy a tévedések tárháza „lower body parkinsonism” Tünetek:- járászavar (ami frontális járási apraxia – lábzsonglőr a
cirkuszban…)
- tartási instabilitás (ami frontális apraxia, abasia) - dysarthria, pyramis laesio, demencia, liberalizációs jelek - felső végtagi tünet, nyugalmi tremor nincs!
Összefoglaló diák következnek!
Parkinson kór mellett szól a tünetek aszimmetriája (bármelyiké: rigor, tremor, hypobradykinesis) szinkinézis kiesése nyugalmi tremor jó reagálása a tüneteknek levodopa (Madopar) kezelésre Levodopa indukálta diszkinézisek
Parkinson-kór ellen szól Parinson „plusz” szindróma mellett szól
•aszimmetria aszimmetria hiá hiánya •levodopa hatástalansága (korlátozott hatása) •korai (néhány éven belül megjelenő) tartási instabilitás
•korai autonom zavarok •korai dementia, aphasia, gnosticus zavarok • supranuclearis tekintészavar •neurolepticus th. a tünetek megjelenésekor
L-Dopa slow-release preparations (nam vált be a konepció): HBS Madopar Sinemet CR A konvencionális L-dopa-hoz képest: Késleltetik a L-dopa csúcskoncentráció kezdetét A plazma szint csökkenése lassúbb Alacsonyabb csúcskoncentráció 25%-al csökkent bioavailability
Egyéb, új farmakokinetikájú Ldopa preparátumok: – Oldható L-dopa – Dual-release L-dopa (gyors és lassú komponensek) – L-dopa ethyl ester (vizoldékony) gyorsabb hatás,
fluktuáló betegnek lehet hasznos, növeli a „time-to-on” periódust és csökkenti a „total-daily-off-time”-ot.
Megoldások a tünetek újrajelentkezésének kezelésére Növelni a levodopa-dózist Részletekre osztani a levodopa-dózisokat Kontrollált hatóanyag felszabadulású levodopa használata ??? Nyújtott hatású dopamin-agonisták használata Hozzáadni COMT-gátlót (?)
‚Continous dopaminerg stimulatio’ Mély agyi stimuláció (sterotaxiás electrod behelyezés, célpont: nucleus subthalamicus) Duodopa (levodopa-carbidopa intestinal gel): folyamatos infundálása a duodénumba (speciális pumpa segítségével)
