18/03/2014
ONTSTEKING VAN HET CENTRAAL ZENUWSTELSEL Relapsing
Progressive
Immuun component
Therapie in Neurologie: Multiple Sclerose
Neurodegeneratieve component
Prof. dr. Bénédicte Dubois
- interferon-beta 1a, interferon-beta-1b, glatiramer acetaat
Expanded Disability Status Scale (EDSS)
- geen specifiek werkingsmechanisme - partieel effectief voor preventie van opflakkeringen
EERSTE LIJN
- verschillende toedieningsvormen: IM, SC - veilig - bijwerkingen en onaangenaam
1
18/03/2014
1. Binding aan α4-integrine op T-lymfocyten
TYSABRI
3. Remming migratie T-lymfocyten door bloedhersenbarrière
5. Toename apoptosis van T-lymfocyten Opdenakker et al., The Lancet Neurology 2003
WAT IS TYSABRI?
FASE III studies
monoclonaal antilichaam tegen VLA-4:
monoclonaal antilichaam tegen VLA-4:
AFFIRM: monotherapie
- adhesiemolecule op lymfocyten en monocyten - binding → cellulaire adhesie → costimulatoir signaal voor migratie, activering en proliferatie
Tysabri = gehumaniseerde antistof → 1ste SAM-inhibitor (selectieve adhesiemolecule) Inhibeert binding van lymfo- en monocyten aan VCAM-1 receptor op endotheel → geen doorgang doorheen BBB
4. Vermindering activatie van T-lymfocyten
O’Connor, Expert Opin Biol Ther 2007; 7:123-136.
WAT IS TYSABRI?
- α4β1 integrine (glycoproteïne, heterodimeer)
2. Blokkade interactie α4-integrine met VCAM-1
SENTINEL: add-on Avonex
- gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind - minstens 1 aanval de voorbije 12 maanden - 2 jaar
2
18/03/2014
FASE III studies AFFIRM: monotherapie - gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, dubbelblind
-68%
- 942 patiënten (627 natalizumab, 315 placebo)
-42% -68%
- om de 4 weken 300 mg IV gedurende 2 jaar - Primaire eindpunten: - aanvalsfrequentie na 1 jaar - ‘rate of sustained progression of disability (EDSS)’ na 2 jaar
Gd + letsels: -92% op jaar 2 New or enlarging T2 lesions: -83% over 2 jaar
92% 92% geen geenletsels Gd+ Gd+ letsels
63% 28% 57% geen T2 63% geen T1 28% geen geen T1 letsels letsels free of ziekteletsels disease activiteit activity 67% 83%geen aanvalsvrij toename invaliditeit
Geen ziekte-activiteit over 2 jaar: 6% placebo, 28% Tysabri
3
18/03/2014
Infusiereacties versus overgevoeligheidsreacties
Patiënten behandeld met natalizumab (100%)
Infusiereacties (24%)
November 2004
28 februari 2005
Versnelde goedkeuring voor behandeling van RRMS op basis van eerste jaarsresultaten van AFFIRM en SENTINEL
Overgevoeligheids reacties (4%)
FLAIR
Gd
Ernstige overgevoeligheids reacties < 1%
PML - Opportunistische herseninfectie met JC virus - Geassocieerd met immuunsuppressie: HIV, transplantaties, maligniteiten, reumatische aandoeningen, sarcoidose
JC Virus
- John Cunningham (Hodgkin, ~1970) - DNA virus, є polyomavirus є papovavirus - 50% van de bevolking is drager, vooral in de nier (1/3 hiervan excreteert in de urine) Toch zeldzaam in MS
PML en Tysabri - veel hogere overleving dan de klassieke PML: 66/302 overlijdt (22%)(1 november 2012) - mediane tijd tot overlijden: 2,2 maanden (0,1-15,2) - overlevers: 13% milde, 47% matige, 40% ernstige beperkingen - beste prognose: jong/lagere EDSS voor aanvang PML/ vroegtijdige diagnose - globaal risico: 3,84 per 1000
- Nu ook geassocieerd met gebruik van immunomodulatoren in MS, ziekte van Crohn, andere AIZ
4
18/03/2014
JCV-index: drempel voor risico op PML PML en Tysabri: risicofactoren
Aanwezigheid van anti-JCV antilichamen
- Aanwezigheid van anti-JCV antilichamen
JCV Ab−
Very low risk of developing PML
JCV Ab+
Increased risk of developing PML
JCV Ab status
- Behandelingsduur Tysabri - Voorgeschiedenis van immunosuppressieve therapie Globaal risico: 3,84 per 1000
Lower Risk
Low index
Higher Risk
High index
JCV Ab+: index differentieert tussen patiënten met hoger en lager risico (klinische toepassing hiervan moet nog gevalideerd worden)
PML risk estimates for anti-JCV antibody positive patients with no prior IS use were generated for each index threshold over the range of 0.9 to 1.5
Trampe et al. Neurology 2012;78:1736–1742 Warnke C, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;0:1–7 Plavina et al. P.DX51, The 27th Annual Meeting of the CMSC, May 29–June 1, 2013 Orlando, Florida Plavina et al. O288, ENS, June 8-11, 2013, Barcelona, Spain
Behandelingsduur Tysabri
P.DX51, The 27th Annual Meeting of the Consortium of Multiple Sclerosis Centers, May 29–June 1, 2013 Orlando, Florida
Voorgeschiedenis van immunosuppressiva: in 45% van de PML
Risicofactor algoritme
Geen invloed van: -Type IS -Duur IS
1
2
3
1
4
5
-Washout periode
Sørensen P S et al. Mult Scler 2012;18:143-152 Copyright © by SAGE Publications
5
18/03/2014
Management van het risico op PML
GILENYA
STUDIE ONTWERP FTY720 - Remt de werking van de S1P receptor door internalisatie van de receptor lymfocyten blijven in lymfeklieren lymfocyten niet naar CZS - Voorkomt demyelinisatie/bevordert remyelinisatie (diermodellen) - Downregulatie inflammatoire genen MMP-9 ,…
• 24 m, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontrolerd, parallelle groepen, multicenter studie – 1272 patienten gerandomiseerd in 138 sites (22 landen) – Centrale MRI review and onafhankelijke EDSS score
kernfase MRI
Orale fingolimod 1.25 mg 1x per dag
Visite
extensiefase Orale fingolimod 0.5 mg 1x per dag
(0.5 mg fingolimod)
- Direct effect op astrocyten minder astrogliose (diermodellen) Placebo 1x per dag
randomisatie
maand 6
maand 12
Maand 24
6
18/03/2014
TIJD TOT EERSTE AANVAL en % AANVALSVRIJ
PRIMAIR EINDPUNT: JAARLIJKSE AANVALSFREQUENTIE
% PATIENTEN MET CONFIRMED DISABILITY PROGRESSION na 3m
100
0.3
p < 0.001
0.2
0.18
0.16
0.1
0
Fingolimod 0.5 mg
60 Placebo
40 Fingolimod 1.25mg vs placebo: HR = 0.38, p < 0.001
20
Fingolimod 0.5 mg vs placebo: HR = 0.48, p < 0.001 Placebo (n = 418)
Fingolimod 0.5 mg (n = 425)
Fingolimod 1.25 mg (n = 429)
0
Fingolimod 0.5 mg vs placebo: HR = 0.70, p = 0.02
Fingolimod 1.25 mg
80
Patiënten met 3m confirmed EDSS progression (%)
p < 0.001
% patiënten aanvalsvrij
Jaarlijkse aanvalsfrequentie
0.40
Fingolimod 1.25 mg vs placebo: HR = 0.68, p = 0.02
30
0.4
25
Placebo
20
Fingolimod 0.5 mg
15
Fingolimod 1.25 mg 10 5 0
0
90
180
270
360
450
540
Tijd tot eerste aanval (dagen))
630
720
0
90
180
270
360
450
540
630
720
Tijd tot eerste progressie (dagen)
SAMENGEVAT FTY720: •
Vergeleken met placebo en over 2 jaar: fingolimod: – Vermindert aanvalsfrequentie met 54–60% (p < 0.001) – Vermindert ontstekingsactiviteit op MRI met 74–82% (p < 0.001) – Vermindert risico op disability progression met 30–32% voor bevestiging na 3m (p = 0.02) en met 37–40% voor bevestiging na 6m(p ≤ 0.01) – Vermindert verlies aan hersenvolume met 32–36% (p < 0.001)
•
TOEKOMSTPERSPECTIEVEN Monoclonale antilichamen Orale middelen
Veiligheidsprofiel: – Transiënte bradycardie bij eerste toediening – Milde toename (1-3mm Hg) in bloeddruk – Omkeerbaar maculair oedeem – Asymptomatische en omkeerbare stijging leverenzymen – Toename onderste luchtweg infecties
•
Beide dosissen even efficiënt, maar lagere dosis minder bijwerkingen
•
Op langere termijn: opportunistische infecties? Tumoren?
7
18/03/2014
BEHANDELING VAN MS: EEN MOEILIJKE EVENWICHTSOEFENING!
bijwerkingen risico’s efficiëntie geïndividualiseerd
DANK U!
8
