Nummer 2 jaargang 43 juni 2014 ENCORE. met mens en muis vooruit. ABC van ADHD IVF-behandeling veel effectiever. Monitor juni

Nummer 2 • jaargang 43 juni 2014

ENCORE

met mens en muis vooruit

ABC van ADHD IVF-behandeling veel effectiever Monitor • juni 2014

1

Tekst Gert-Jan van den Bemd

Met vereende krachten In deze Monitor extra aandacht voor ENCORE (Erfelijke Neuro-Cognitieve Ontwikkelingsstoornissen Rotterdam, Erasmus MC), een multidisciplinair expertisecentrum waarbinnen gespecialiseerde poliklinieken nauw samenwerken met onderzoeksgroepen. Het doel: het verbeteren van de kwaliteit van leven van patiënten met erfelijke (aangeboren) ontwikkelingsstoornissen in het leer- en denkvermogen. “De patiënt krijgt door de expertise binnen ENCORE de meest optimale zorg”, zegt Ype Elgersma, hoogleraar Moleculaire Neurobiologie aan het Erasmus MC en wetenschappelijk directeur van ENCORE. “Omdat het aangedane gen geïdentificeerd is, kunnen wij zeer gericht laboratoriumonderzoek doen naar de onderliggende mechanismen en dit weer vertalen naar de kliniek.” Er zijn inmiddels gespecialiseerde poliklinieken voor neurofibromatose (NF1), Tubereuze Sclerosis Complex (TSC), Angelman syndroom, neurogenetica, fragile-X syndroom en familiaire autisme.

22

Monitor • juni 2014


De kunst van het kijken

4

Beter vroeg detecteren dan laat behandelen

6

Voorspellende bacteriën

10

Zichtbaar beter met zinvolle informatie

12

‘Een paar rotte appels’

16

‘Out of the box-denken’

20

Met mens en muis vooruit

24

Kernteam helpt kinderen op weg

30

‘‘Waar zit de muziek?’

34

Experts vanuit de traditie

39

Met de zeef op zoek

42

Het ABC van ADHD

45

Secuurder snijden

48

Doorbraak onder voorbehoud

52

Een dag niet ziek

56

Tilmachine bij vetzucht

58

3


De kunst van het kijken ‘Studenten zullen zich realiseren dat beschrijven van wat je ziet moeilijker is dan het lijkt’

‘Als je eerst een abstract schilderij hebt gezien, ga je aannemen dat het tweede schilderij ook abstract is. Ik heb geleerd om geen tunnelvisie te krijgen en zoveel mogelijk ruim te blijven denken’

44


‘Je moet goed aan een collega duidelijk kunnen maken, wat jij nou precies gezien hebt, zodat de andere arts zich een duidelijk en natuurgetrouw beeld kan vormen van wat de patiënt heeft’

‘Vooral door te omschrijven en daarna de tekening te zien bedenk je: o ja, ik zei dit en daarmee bedoelde ik het ene, maar zo heb jij het opgevat’

Wat hebben geneeskundestudenten te zoeken in het museum? “Het kijken naar kunst is een uitstekende manier om beeldanalyse, patroonen emotieherkenning te trainen. Bovendien is het een prima methode om te oefenen op de overdracht van informatie”, zegt Lex Linsen, docent bij de opleiding Huisartsengeneeskunde. “Dat zijn belangrijke onderdelen bij het stellen van een diagnose. ” Linsen legde contact met de buren van het Erasmus MC: Museum Boijmans Van Beuningen. “Geneeskundestudenten trekken in kleine groepjes de zalen in en installeren zich bij een kunstwerk. Bij een van de testjes kijkt één student naar het kunstwerk, terwijl de anderen er met hun rug naartoe zitten. Door te kijken en beschrijven wordt informatie overgebracht en ontstaat er bij de studenten die het werk niet kunnen zien een beeld van het kunstwerk. Door het stellen van de juiste vragen kan dat beeld nog worden aangepast.” Dit jaar vond de pilot plaats, maar het is de bedoeling dat het kijken naar kunst vast onderdeel gaat uitmaken van de studie Geneeskunde. Monitor • juni 2014

5

‘Je hebt ervaring nodig om structuren en verbanden te zien’

66

Monitor •• juni juni 2014 2014 Monitor


Oorzaak zaadbalkanker steeds verder ontrafeld

Beter vroeg detecteren dan laat behandelen De effecten van de therapie voor zaadbalkanker kunnen op lange termijn ernstig zijn. Snelle opsporing kan dat helpen voorkomen. Prof. dr. Leendert Looijenga, hoogleraar Translationele Patho-Oncologie bij het Erasmus MC, leidt een onderzoeksgroep die zich onder andere richt op kiemceltumoren, waar ook zaadbalkanker toe gerekend wordt (zie Kader). Hij begint met het goede nieuws: “De meeste mannen met zaadbalkanker worden genezen.” Om vervolgens te nuanceren: “Maar de nadelige effecten van chemotherapie en bestraling op de lange termijn kunnen groot zijn. Het kan hierbij gaan om onvruchtbaarheid, vermoeidheid, hart- en vaatziekten, overgewicht en zelfs tweede kankers.” Maar is dat niet een probleem dat op alle kankerbehandelingen van toepassing is? “Er is een verschil tussen zaadbalkanker en bijvoorbeeld prostaatkanker. De meeste mannen die zaadbalkanker krijgen, zijn jong als de diagnose wordt gesteld, tussen de twintig en veertig jaar. Bij hen zijn de gevolgen van de therapie op langere termijn, twintig, dertig jaar later, daarom ook meetbaar. Dat ligt anders bij een man van zestig die bijvoorbeeld prostaatkanker krijgt. Dan zijn de gevolgen van de therapie twee of drie decennia jaar later toch minder dramatisch.” Risicofactoren Vanwege de mogelijke bijwerkingen van de therapie is het van belang de ziekte zo Monitor • juni 2014

vroeg mogelijk aan te tonen. Want hoe eerder de artsen er bij zijn, hoe groter de kans dat de kanker operatief verwijderd kan worden, zónder dat chemotherapie en bestraling noodzakelijk zijn. Het is zelfs mogelijk het voorstadium aan te tonen voordat de kanker ontstaan is. Maar hoe zorg je ervoor dat de artsen op tijd zijn? Looijenga: “Er zijn sowieso risicofactoren aan te wijzen die gerelateerd zijn aan deze vorm van kanker. Het niet indalen van de zaadbal op jonge leeftijd (dat gebeurt bij de meeste jongens nog voor de geboorte, red.), onvruchtbaarheid en familiaire predispositie: komt het bij vader, een oom of broer voor? Maar ook: een liesbreuk, hypospadie (het niet eindigen van de plasbuis aan het uiteinde van de eikel), een laag of een hoog geboortegewicht en verminderde vruchtbaarheid of onvruchtbaarheid. Die risicofactoren suggereren dat er iets tijdens de vroege ontwikkeling niet optimaal is verlopen. Het is dus eigenlijk een ontwikkelingsstoornis, waarvan het resultaat pas na de puberteit duidelijk wordt. Pas dan ontstaat deze vorm van kanker.” Maar deze risicofactoren kun je toch niet echt gebruiken om mannen te selecteren die een verhoogde kans op zaadbalkanker hebben? “Nee”, erkent Looijenga, “ook mannen zonder die risicofactoren kun-

nen zaadbalkanker krijgen, maar bij mannen die de risicofactoren wél hebben, moet je extra alert zijn.” Ultieme marker Looijenga en zijn onderzoekers zijn gespecialiseerd in pathologisch onderzoek, waarbij nauwkeurig naar weefsels en cellen wordt gekeken om meer te weten te komen over het ontstaan en verloop van ziekteprocessen. “Inmiddels zijn we in staat om aan te tonen wanneer er in de vroege ontwikkeling iets misgaat”, zegt Looijenga niet zonder trots. “In 2003 hebben we aangetoond dat een enkel eiwit, OCT3/4, daarvoor een uitstekende indicator is. Als we op een stukje weefsel uit de zaadbal een kleuringsreactie voor OCT3/4 eiwit verrichten en een kleur zien ontstaan, weten we 100% zeker dat die persoon de voorloper heeft om teelbalkanker te ontwikkelen. Bij een gezonde persoon is OCT3/4 alleen aanwezig tijdens de embryonale ontwikkeling. Na het eerste levensjaar verdwijnt het eiwit. Als het dat niet doet, duidt dat op een stoornis in de ontwikkeling. Met OCT3/4 hebben we dus een uitstekende marker in handen om in een vroeg stadium de diagnose te kunnen stellen. Inmiddels wordt deze bepaling dan ook wereldwijd gebruikt.”

7

Wat is zaadbalkanker? Zaadbalkanker behoort tot de kiemceltumoren, een woekering van cellen die voorbestemd zijn om geslachtscellen te vormen. Kiemceltumoren komen dan ook vaak in de geslachtsorganen voor (in de zaadbal bij de man, in de eierstokken bij de vrouw), maar kunnen zich ook elders in het lichaam bevinden, in het bijzonder bij kinderen. In Nederland worden jaarlijks ongeveer 12 tot 15 kinderen met een kiemceltumor gediagnosticeerd. Bij jonge blanke mannen (tussen de 15 en 40 jaar) is zaadbalkanker de meest voorkomende vorm van kanker: in Nederland wordt de diagnose bij ongeveer 700 mannen per jaar gesteld. Hoewel de ziekte goed te behandelen is met chirurgie, chemotherapie en bestraling, is het na verkeersongevallen de meest voorkomende doodsoorzaak onder deze bevolkingsgroep. Dat komt omdat bij een beperkt aantal mannen de kanker ongevoelig voor de behandeling blijkt te zijn.

Voorspellen Is OCT3/4 alleen in stukjes weefsel aan te tonen, of ook in lichaamsvloeistoffen, bijvoorbeeld in het bloed? “We hebben getracht om OCT3/4 aan te tonen in zaadvloeistof. Dat blijkt soms te lukken, maar het probleem is dat het OCT3/4 eiwit zich in de kern van de cel bevindt. Er moeten dus intacte cellen in de zaadvloeistof zitten om OCT3/4 aan te kunnen tonen. Dat blijkt heel lastig. Maar we hebben ook gevonden dat tijdens de vroege ontwikkeling van het embryo niet alleen OCT3/4 eiwit wordt gemaakt, maar ook micro-RNA. Dat zijn hele kleine stukjes van de genetische code. Er blijken specifieke micro-RNA varianten aanwezig te zijn in zaadbalkanker, en ook in de voorloper-cel die ook OCT3/4 bevat. In samenwerking met Duitse en Britse onderzoekers hebben we dit micro-RNA ook in het bloed van zaadbalkankerpatiënten kunnen aantonen, zelfs als er een kleine kanker aanwezig is. We gaan nu uitzoeken of we de meting van het micro-RNA kunnen gebruiken om te voorspellen of de gegeven therapie optimaal is. Als we na een behandeling geen daling zien van het micro-RNA in het bloed zou dat erop kunnen wijzen dat de behandeling niet efficiënt is. Ook kan de micro-RNA meting informatie opleveren of er zich in het lichaam van de patiënt nog één of meerdere uitzaaiingen bevinden. Bovendien kijken we bij mannen met een hoog risico op zaadbalkanker of we de micro-RNA meting kunnen gebruiken als alternatief voor de test waarbij een stukje weefsel uit de zaadbal moet worden weggenomen. Een onderzoek in een beetje bloed of zaadvloeistof is natuurlijk veel minder belastend.” Spuug Looijenga verwacht dat het in de toe8

komst mogelijk wordt op individueel niveau te voorspellen of een man een verhoogd risico heeft op zaadbalkanker. “Iemand stuurt een beetje spuug in een buisje op, met een vragenlijst die betrekking heeft op het inschatten van de risicofactoren. en daarmee krijgen we al inzicht of we verder moeten zoeken, bijvoorbeeld met een echo van de testis of analyse van de zaadvloeistof.” Jongetje of meisje? “De laatste jaren is duidelijk geworden dat ook stoornissen in de geslachtsontwikkeling, of disorders of sex development (DSD), een belangrijke risicofactor vormen voor zaadbalkanker”, vertelt Looijenga. “Bij DSD is het na de geboorte niet duidelijk of het kind een jongetje of een meisje is. Allerlei oorzaken kunnen daaraan ten grondslag liggen. Het kan gaan om een mutatie (een verandering van een gen), of een verandering in de samenstelling van de chromosomen. Een gezond meisje heeft twee X-chromosomen en een jongetje heeft een X- en een Y-chromosoom, maar er worden ook kinderen geboren met alleen een X-chromosoom, of met XXY. Ook combinaties van gen-mutaties en chromosoomafwijkingen komen voor. Die afwijkingen kunnen veel invloed hebben op de vroege ontwikkeling van de zaadballen of de eierstokken. Dankzij de bepaling van OCT3/4 kunnen we bij kinderen met DSD heel vroeg vaststellen of zij wel of niet een verhoogd risico lopen op het krijgen van kanker.” Puberteit Vroeger werden DSD patiëntjes allemaal over één kam geschoren. Looijenga: “Er werd gesteld: dit kind heeft DSD, dús een verhoogde kans op deze vorm van kanker, dús de gonaden (de geslachtsklieren; zaadballen bij jongens, eierstok-

ken bij meisjes, red.) worden verwijderd. Met als gevolg: geen spontane puberteit en geen vruchtbaarheid. Dat is gelukkig drastisch veranderd.” Looijenga geeft een voorbeeld: “Er werd altijd vanuit gegaan dat patiënten met CAIS, complete androgen insensitivity syndrome, een verhoogde kans op zaadbalbalkanker hebben. Deze patiënten hebben een chromosoomsamenstelling die gelijk is aan die van de man, 46 XY, maar zij ontwikkelen zich als vrouw. In de buik, waar zich normaal gesproken de eierstokken bevinden, zitten bij hen zaadballen. Maar wij hebben aangetoond dat bij deze patiënten de kans op zaadbalkanker ontzettend klein is. Vroeger zouden artsen hebben besloten om de zaadballen preventief te verwijderen, nu blijven ze (tijdelijk) behouden. Daardoor komen deze patiënten spontaan in de puberteit en verbetert hun kwaliteit van leven.” Drijfveren Looijenga is van oorsprong medisch celbioloog. Hij studeerde biologie in Groningen, maar boog al snel af naar de medische kant. “Maar ik wilde geen arts worden. Ik vond het belangrijk om creatief te kunnen zijn op het wetenschappelijk vlak. Maar dat neemt niet weg dat de klinische relevantie, een directe relatie met het belang voor de patiënt, voor mij essentieel is.” Het doorgronden van dit soort aandoeningen en ervoor zorgen dat de kwaliteit van leven voor deze patiënten verbetert, zijn voor Looijenga belangrijke drijfveren om zijn werk te doen. En dat behelst ook zijn leerstoel: translationele patho-oncologie. “Ik hoop dat we de kennis van de pathologie en kanker die we in het laboratorium opdoen naar de patiënten in de kliniek kunnen brengen. Vandaar ook de nauwe relatie met de Stichting Zaadbalkanker Monitor • juni 2014

(www.zaadbalkanker.nl), de organisatie voor mannen met zaadbalkanker en hun naasten. ” Verbanden Vraag blijft: waarom is die OCT3/4 positieve cel nog steeds aanwezig, waarom is hij niet normaal uitgerijpt? “Bij jonge kinderen met DSD zitten we in een grijs gebied: soms zie je OCT3/4 positieve cellen, maar zijn dat nou afwijkende cellen of zijn die cellen nog aan het uitrijpen? Dat antwoord kunnen we nu geven dankzij de bepaling van een ander eiwit: KIT-ligand, ook wel Stamcel factor genoemd. Is er alleen OCT3/4 aanwezig, dan rijpen de cellen nog uit. Maar zien we zowel OCT3/4 als KIT-ligand, dan hebben we te maken met afwijkende cellen.” Die ontdekking is een enorme stap vooruit in het begrip over het mechanisme dat aan zaadbalkanker ten grondslag ligt. DNA Varianten Looijenga onderstreept dat dergelijke stappen alleen gemaakt kunnen worden dankzij een langdurige investering: “Je hebt ervaring nodig om structuren en verbanden te zien. Samenwerking, met andere onderzoekers en met artsen, is cruciaal. Niet alleen binnen het Erasmus MC, of binnen Nederland, maar ook internationaal. Je moet investeren in mensen, in nieuwe technieken. Pas dan ben je in staat om alle puzzelstukje in elkaar te kunnen schuiven.” Looijenga illustreert dat met een recent voorbeeld: “In twee publicaties van Britse en Amerikaanse onderzoekers werd aangetoond dat er bij patiënten met kiemceltumoren vaker bepaalde varianten in het DNA voorkomen dan bij een controlegroep van gezonde personen. Die varianten werden onder Monitor • juni 2014

andere gevonden in gebieden in het DNA waar genen liggen die te maken hebben met de ontwikkeling van de zaadbal. En de belangrijkste variant lag in het gebied waar de code voor KITligand is vastgelegd. Inderdaad, het eiwit dat wij ook hadden waargenomen in afwijkende cellen bij kinderen met DSD. Die publicaties bevestigen onafhankelijk van ons eigen werk dat KIT-ligand een cruciale rol speelt in het ontstaan van deze vorm van kanker.” Stressfactor De combinatie van deze resultaten leidt tot de vraag: kun je de DNA varianten rond het KIT-ligand gen gebruiken voor de selectie van mannen met het hoogste risico op zaadbalkanker? “Dat is heel lastig”, zegt Looijenga, “want het blijkt dat die DNA varianten de meest voorkomende zijn bij blanke mannen.” Maar als die DNA varianten zo algemeen zijn, dan zouden toch veel meer mannen zaadbalkanker moeten krijgen? Looijenga: “Ook daarvoor hebben we inmiddels een aannemelijke verklaring gevonden. Britse onderzoekers hebben aangetoond dat een bepaalde DNA variant in de buurt van het KIT-ligandgen een bindingsplaats vormt voor het eiwit p53. Dat eiwit komt in normale cellen niet voor, maar als een cel stress ondervindt, wordt er p53 gevormd. De risicofactoren voor zaadbalkanker - onvruchtbaarheid, niet-ingedaalde zaadballen, hoog- of laag geboortegewicht, et cetera – zouden weleens algemene stressfactoren kunnen zijn voor een kind tijdens de embryonale ontwikkeling. Het gevolg van die stress: er wordt p53 gevormd. Dat p53 bindt aan die specifieke bindingsplaats op het DNA, waardoor er KIT-ligand gemaakt wordt, en dat zet weer aan tot OCT3/4 productie. De opeenvolging van stress,

p53 productie, binding van p53 aan DNA, productie van KIT-ligand en ten slotte van OCT3/4 zorgt bij elkaar voor een verhoogde kans op zaadbalkanker. De DNA variant komt in het algemeen bij blanke mannen veel voor, maar heeft alleen gevolgen wanneer het kind stress ondervindt tijdens de embryonale ontwikkeling. Dat verklaart wellicht ook waarom zaadbalkanker bij Aziatische en Afrikaanse mannen veel zeldzamer is: de DNA variant die de bindingsplaats voor p53 vormt, komt bij hen veel minder vaak voor. Met andere woorden, ze zijn simpelweg minder gevoelig voor dit proces.” Verschuiven Het klinkt bijna alsof het mechanisme achter zaadbalkanker vrijwel volledig is ontrafeld. Is er op dit terrein over een aantal jaar nog wel onderzoek te verrichten? “Er is nog wel het een en ander uit te zoeken, maar ik verwacht wel dat het accent steeds meer gaat verschuiven naar preventie en vroege detectie van zaadbalkanker. Een goede doelstelling, passend in het kader van het Erasmus MC. Mijn onderzoeksgroep richt zich op het verder bestuderen van zaadbalkanker, maar het is duidelijk geworden dat onze benaderingen en bevindingen ook bredere toepassingen hebben. We werken al nauw samen met afdelingen binnen het Erasmus MC die hoofd-halstumoren, slokdarmkanker en alvleesklierkanker onderzoeken. Onze kennis op het gebied van ontwikkelingsbiologie en kiemceltumoren is ook voor het begrijpen van het ontstaan, het gedrag en de bestrijding van die ziekten van groot belang.”

9

Tekst Ellen Brand Beeld Censuur.com

IVF-behandeling veel effectiever

Voorspellende bacteriën Wie met bijna 100% zekerheid kan voorspellen dat een vrouw niet zwanger wordt na een IVF-behandeling, kan veel kosten besparen. “We ontwikkelen nu een test die bruikbaar is in alle IVFklinieken ter wereld”, zegt universitair docent Urologie dr. Dik Kok.

Kok heeft er wel een U-bocht voor moeten maken, want vijftien jaar geleden was hij helemaal nog niet bezig met het wel of niet slagen van IVF-pogingen. Een opeenvolging van ontdekkingen en een toevalstreffer leidden echter tot een test om met 100% zekerheid te voorspellen of een vrouw niet zwanger wordt na een IVF-behandeling. Zijn belangstelling ging en gaat uit naar de blaas en terugkerende urineweginfecties bij kinderen. Wetenschappers gingen er altijd vanuit dat de blaas op zichzelf steriel is, dus geen bacteriën bevat. Maar Kok - en andere onderzoeksgroepen uit binnen- en buitenland - wist dit dogma te weerleggen door de urine op een andere manier te onderzoeken dan met de gebruikelijke kweekmethode. Kok: “Bij die traditionele kweek vind je inderdaad geen bacteriën, maar als je het via DNAanalyse doet, zie je soms hele dierentuinen.” Overleven Zo’n ’dierentuin’, de verzameling van al die bacteriën bij elkaar, wordt het microbioom genoemd. Na deze ontdekking was Kok benieuwd wat er met het microbioom gebeurt als er veranderingen optreden in de lichamelijke situatie van de gastvrouw,

IVF: in-vitrofertilisatie. De eicel van de vrouw wordt buiten het lichaam bevrucht met zaadcellen. Daarna wordt het - hopelijk ontstane embryo in de baarmoeder geplaatst. In 1983 werd de eerste IVF-baby van Nederland geboren in het Erasmus MC (toen nog Dijkzigt ziekenhuis). 10


‘Als het vrijwel zeker is dat een IVF-poging niet slaagt, hoef je deze niet te doen’

bijvoorbeeld tijdens een zwangerschap. Kok: “Bacteriën hebben er immers alles voor over om te overleven.” Dat was het moment dat hij en zijn promovendus Delshad Maghdid aanklopten bij prof. dr. Joop Laven en dr. Nicole Beckers van de subafdeling Voortplantingsgeneeskunde van het Erasmus MC. Hun voorstel: onderzoek doen onder vrouwen die een IVF-behandeling wilden ondergaan. “Voorafgaand aan die behandeling hebben we urine van hen verzameld en dertig weken later wéér, dat was gemiddeld zestien tot achttien weken na implantatie van het embryo. Uiteindelijk ontstonden er twee groepen: de ene groep werd wel zwanger, de andere niet”, vertelt Kok. Populatie Uit analyse van de urinemonsters bleek dat in de urine van vrouwen die later zwanger raakten, vóór de IVF veel Lactobacillen en weinig Stafylokokken aanwezig waren. Ná een geslaagde IVF was dat precies omgekeerd en zaten er juist veel Stafylokokken en weinig Lactobacillen in de urine. Bij vrouwen die niet zwanger bleken, zaten er vóór en na de IVF juist veel Stafylokokken en weinig Lactobacillen in de urine. Kok: “Ik had meteen het vermoeden dat het al of niet slagen van de IVF wel eens iets te maken kon hebben met die samenstelling van die bacteriepopulatie. Ik ben door middel van die urinemonsters gaan voorspellen welk vrouwen niet zwanger zouden raken. En wat bleek?

De veranderingen in de bacteriepopulatie bleken uitstekende voorspellers voor het wel of niet slagen van de IVF. Wanneer ik ook de aanwezigheid van andere bacteriesoorten in de analyse meeneem, klopt de voorspelling voor bijna 100%.” Hongerdood Het is volgens de onderzoeker niet zo dat de bacteriën zélf de kans op slagen van IVF beïnvloeden. Ze zitten immers in de slijmvliezen van de urineweg, terwijl het embryo zich in het baarmoederslijmvlies bevindt. Hoe zit de vork dan in de steel? Kok: “We denken dat de bacteriën registreren hoe de overlevingskansen van het embryo in de slijmvliezen van hun gastvrouw zijn. De combinatie van bacteriën die wij gevonden hebben, blijkt dezelfde omstandigheden te prefereren als het embryo nodig heeft om te overleven wanneer het tijdens IVF in de baarmoeder wordt geplaatst. Met andere woorden: wanneer de vrouw niet de juiste slijmlaag aanbiedt, sterven zowel bacteriën als embryo de hongerdood.” Betrouwbaar Het onderzoek werd bij een beperkt aantal vrouwen uitgevoerd op de subafdeling Voortplantingsgeneeskunde van het Erasmus MC. Om zeker te weten of dezelfde resultaten bereikt worden in andere IVF-klinieken, bij grotere groepen vrouwen, is nader onderzoek noodzakelijk. Het Netherlands Genomics Ini-

tiative heeft daarvoor een subsidie van een kwart miljoen euro verleend. Kok en Laven hebben ARTPred BV in de arm genomen om een betrouwbare test te ontwikkelen. “Dit bedrijf gaat in een groot aantal landen het gesprek aan met onder andere overheden, IVF-klinieken, zorgverzekeraars en vrouwen zelf. Het is vooral van belang te weten hoe betrouwbaar de test moet zijn om hem daadwerkelijk te gaan gebruiken. Dat kan voor elk van de partijen verschillen. Bij de vrouwen en de klinieken staat het vervullen van de kinderwens voorop. Zij zullen een zo hoog mogelijke betrouwbaarheid wensen. Maar je kunt je voorstellen dat zorgverzekeraars genoegen nemen met een lagere betrouwbaarheid, omdat zij ook zullen kijken naar het kostenaspect”, zegt Kok. ”In ieder geval kunnen wereldwijd enorm veel kosten bespaard worden”, vervolgt hij, “want als het vrijwel zeker is dat een IVF-poging niet slaagt, hoef je deze niet te doen.” Het mooie van deze ontdekking, volgens Kok: ”In de toekomst kunnen we gericht onderzoeken of we met bepaalde maatregelen IVF wél kunnen laten slagen.” Of zijn ontdekking ook een rol speelt bij vrouwen die het niet lukt op een natuurlijke manier zwanger te worden, kan de onderzoeker niet zeggen. “Daar is het te vroeg voor. Bovendien kunnen bij hen heel andere factoren van invloed zijn, zoals de kwaliteit van het sperma en problemen met de eisprong. Dat wordt bij IVF allemaal omzeild.”

Grote gevolgen De urinetest die met grote nauwkeurigheid kan voorspellen dat een vrouw niet zwanger wordt na een IVF-behandeling, heeft grote gevolgen. In de eerste plaats voor vrouwen en hun partners. IVF is een zwaar traject, zowel geestelijk als lichamelijk. Wie van tevoren weet dat de kans op zwangerschap nihil is, ziet er vanaf. Daarmee kan echtparen veel verdriet en teleurstelling bespaard blijven. In Nederland vinden jaarlijks 16.000 tot 18.000 IVF-behandelingen plaats, waarvan in het Erasmus MC 2.300. Elke behandeling kost 3.000 euro. De zorgverzekeraars vergoeden drie behandelingen per echtpaar. Wereldwijd worden ongeveer anderhalf miljoen IVFbehandelingen per jaar uitgevoerd. Een juiste voorspelling van de slaagkans kan de samenleving veel geld besparen. Een andere consequentie is het omzetverlies van de IVF-klinieken. Er zullen veel minder vrouwen in aanmerking komen voor behandeling. Daartegenover staat dat de effectiviteit van de behandeling toeneemt. Momenteel wordt 30% zwanger, maar met behulp van de test zullen die kansen sterk stijgen. Monitor • juni 2014

11


Zichtbaar beter met zinvolle informatie Onlangs publiceerde het Erasmus MC haar sterftecijfer over 2013: 117. “Een nietszeggend getal”, volgens Raad van Bestuursvoorzitter Ernst Kuipers. Een gesprek over kwaliteit, transparantie en keuzes in de zorg.

“Ik ben een groot voorstander van het zichtbaar maken van de kwaliteit van zorg. Dat is ook de reden waarom Koers18, onze meerjarenstrategie, als ondertitel ‘zichtbaar beter’ draagt en we juist daaraan prioriteit willen geven. Parameters zijn noodzakelijk: je moet nu eenmaal zaken in maat en getal uitdrukken. Dat kan op allerlei manieren: sterftecijfers, uitkomst op lange termijn, complicaties, het functioneren van de patiënt, et cetera. Soms zijn dat harde, wetenschappelijke getallen, soms zijn dat waarden die voortkomen uit bijvoorbeeld onderzoeken naar patiënttevredenheid. Hoe dan ook, vroeg of laat wil je objectief kunnen meten, anders blijf je praten over gevoel.” Wat kun je met die getallen? “Die getallen dienen verschillende doelen. Ten eerste is het een manier om het functioneren van je eigen ziekenhuis, je eigen afdeling of jezelf naar boven te krijgen. Dat maakt het mogelijk om op die resultaten te acteren, bij te sturen en het zorgproces 12

te verbeteren. Ten tweede biedt het de mogelijkheid om te vergelijken met anderen. Die ‘anderen’ kunnen collega’s op je eigen afdeling zijn, maar ook elders in het land en in het buitenland. En ook die inzichten kunnen helpen om verbeteringen door te voeren. En ten derde kunnen we ervoor zorgen dat we aan patiënten en zorgverzekeraars kunnen laten zien wat we doen. Op die manier kunnen we ook bepaalde categorieën van patiënten waarvoor wij duidelijk betere zorg leveren naar ons toetrekken. Dat sluit mooi aan bij de discussie over profilering van het Erasmus MC als universitair medisch centrum (UMC) voor complexe en innovatie-gerelateerde zorg.” Het Erasmus MC heeft grote bezwaren tegen de sterftecijfers zoals die nu worden gehanteerd. Waarom? “Wij zijn wettelijk verplicht om de HSMR (Hospital Standardised Mortality Ratio, zie Kader) aan te leveren en dat hebben we dus ook gedaan, maar het is naar ons idee een nietszeggend getal. Er kleven grote bezwa-

ren aan. Een belangrijke tekortkoming is de beperkte mogelijkheid om zorgzwaarte per patiënt mee te laten wegen. Wij hebben als UMC te maken met zwaardere patiëntencategorieën dan een algemeen ziekenhuis, ook binnen een gestelde diagnose. Dus een patiënt met aandoening A zal er ernstiger aan toe zijn dan een patiënt met eenzelfde aandoening in een algemeen ziekenhuis. Een tweede bezwaar tegen de HSMR is dat, als je daarop uit bent, de uitkomst manipuleerbaar is. Een voorbeeld: als een tachtigjarige wordt opgenomen met een blindedarmontsteking en een longontsteking, is de kans dat die patiënt overlijdt aan de blindedarmontsteking heel klein, maar aan de longontsteking reëel. Als ik de patiënt inschrijf met een blindedarmontsteking en hij komt te overlijden, dan heb ik een slechte score, maar noteer ik de longontsteking en hij overlijdt, dan heb ik een minder slechte score. Ik beweer niet dat er gemanipuleerd wórdt, maar onderzoek heeft in ieder geval aangetoond dat het kán. Het derde bezwaar tegen de HSMR is dat het getal tot stand komt op basis van Monitor Monitor••juni juni2014 2014

‘Vroeg of laat wil je objectief kunnen meten, anders blijf je praten over gevoel’


13

‘De getallen zijn geen doel op zich. Waar het om gaat is het leveren van efficiënte zorg van hoog niveau’

sterftecijfers in een ziekenhuis. Maar die cijfers worden onder andere beïnvloed door de manier waarop mensen omgaan met terminale patiënten. En dat blijkt per regio behoorlijk te verschillen. In bepaalde delen van het land heeft men liever dat een familielid thuis komt te overlijden, terwijl men dat bij andere bevolkingsgroepen juist niet wil. Dat heeft met traditie te maken, of met praktische zaken als huisvesting. Bovendien is de beschikbare capaciteit van hospices en palliatieve zorg van invloed. Al die verschillen beïnvloeden de HSMR. Onderzoekers van het UMC Utrecht en het Erasmus MC hebben aangetoond dat HSMR cijfers en sterftecijfers dertig dagen na ontslag omgekeerd evenredig zijn: ziekenhuizen met de laagste HSMR hebben de hoogste sterftecijfers dertig dagen na ontslag uit het ziekenhuis. Met andere woorden: zij hebben een deel van hun terminale patiënten verplaatst, zodat die niet in het ziekenhuis kwamen te overlijden.”

Wat is eigenlijk het doel van de HSMR? “Men stelt dat de HSMR vooral bedoeld is voor interne reflectie en in eerste instantie niet voor het vergelijken van ziekenhuizen. Toch is dát nou net het eerste waar dat getal voor wordt gebruikt. Op de website van Medisch Contact, van de landelijke artsenfederatie KNMG stond bijvoorbeeld: ‘Sterftecijfer Erasmus MC tamelijk hoog’. Er worden dus direct ongenuanceerde uitspraken gedaan. Gelukkig staan wij in onze weerstand tegen de HSMR niet alleen. In december 2013 is een rapport van de Gezondheidsraad verschenen waarin de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport wordt geadviseerd om de HSMR in Nederland niet te gebruiken. En ook veel andere ziekenhuizen delen ons standpunt.” Zijn er alternatieven? “Vorig jaar hebben we bij ruim 400 patiën-

ten die in 2012 waren overleden in de status gekeken of er sprake was van potentieel vermijdbare sterfte. Met andere woorden: had het overlijden voorkomen kunnen worden bij een ander beleid? Een onafhankelijke externe partij heeft vastgesteld dat daarvan in slechts 1 tot 2% van de gevallen sprake was. Een dergelijke steekproef zou een alternatief voor de HSMR kunnen zijn, hoewel ik besef dat zo’n procedure zeer arbeidsintensief is. Een ander voorbeeld: op de intensive care (IC) zijn er goede internationale criteria waarmee voor patiënten die worden opgenomen van tevoren wordt uitgerekend wat de sterftekans is. We hebben bij het Erasmus MC een grote Thorax IC, voor patiënten met hartaandoeningen. Een derde van de patiënten die daar wordt opgenomen, is elders gereanimeerd. Tijdens de marathon van Rotterdam hebben bijvoorbeeld twee lopers een hartstilstand gekregen en zijn ze na reanimatie naar het Erasmus MC

HSMR: Hospital Standardised Mortality Ratio, de gemiddelde, gestandaardiseerde ziekenhuissterfte. Dit cijfer geeft aan hoeveel patiënten in een ziekenhuis zijn overleden in verhouding tot de verwachte sterfte op basis van de landelijke ziekenhuissterfte. Een HSMR uitkomst van 100 betekent dat de verwachte sterfte gelijk is aan de werkelijke sterfte. Bij een getal onder de 100 is de sterfte lager dan verwacht, bij een getal boven de 100 is de sterfte hoger dan verwacht. De HSMR varieert in Nederland tussen de 63 en 123 voor alle ziekenhuizen, voor UMC’s liggen de grenzen tussen 89 en 119. De HSMR van het Erasmus MC lag in 2013 op 117.

HSMR

14


gebracht. Er lagen op dat moment al zeven andere gereanimeerde patiënten op de Thorax IC. Ondanks die intensiteit is de sterfte op onze Thorax IC zo’n 30% lager dan het landelijk en internationaal gemiddelde. Dat zijn getallen die ertoe doen. Op basis van uitgebreide criteria worden patiënten met eenzelfde diagnose vergeleken. Er wordt niet alleen naar de diagnose gekeken, maar naar het totale plaatje, naar tal van parameters: leeftijd, geslacht, het functioneren van de nieren en de longen, de aan- of afwezigheid van hersenletsel. Al die zaken worden meegewogen. En zonder dat het beeld wordt vertroebeld door overlijden buiten het ziekenhuis.” Wat heeft de patiënt aan die getallen? “De getallen zijn geen doel op zich. Waar het om gaat is het leveren van efficiënte zorg van hoog niveau. Volgens de internationale ranglijsten doet Nederland het in de zorg erg goed, mede dankzij ons getrapte systeem van eerste, tweede en derde lijn. Elke partij vervult daarbinnen een belangrijke rol. Als UMC zijn we er inmiddels van doordrongen dat we moeten laten zien wat we doen en hoe we dat doen, maar ook wat we niet doen. Enerzijds zullen we van bepaalde behandelingen zeggen: dat kan net zo goed en goedkoper in een algemeen Monitor • juni 2014

ziekenhuis gebeuren. Anderzijds is het Erasmus MC er juist voor de complexe en acute patiënt en hebben we een belangrijke functie in innovatie. Voor de meer reguliere aandoeningen willen patiënten snel toegang hebben tot zorg dichtbij huis, maar als het om een ernstige aandoening gaat, bijvoorbeeld kanker, willen patiënten bovenal naar een ziekenhuis met voldoende expertise. Het is dus belangrijk dat patiënten weten waar die expertise kan worden gevonden. Het meten van kwaliteit van zorg speelt dus ook hier een belangrijke rol. Dat kan er overigens toe leiden dat complexe zorg zich op bepaalde plekken zal gaan concentreren, waardoor een patiënt honderd kilometer moet rijden om die zorg te krijgen, maar daar zullen heel weinig patiënten met een ernstige aandoening zich echt druk om maken. Het concentreren van kennis en ervaring is belangrijk om die expertise te verkrijgen en te waarborgen. Ik zal een voorbeeld geven. In Engeland is een uitgebreide studie verricht naar slokdarmkanker. Men keek naar een niet te manipuleren uitslag: de overleving na de operatie. Daaruit bleek dat ziekenhuizen die meer dan tachtig slokdarmoperaties per jaar uitvoerden het aanzienlijk beter deden dan ziekenhuizen die minder operaties verrichtten. Dat is eigenlijk heel logisch. Toch hebben we in

Nederland het quotum voor ingewikkelde ingrepen juist laag gesteld en voor relatief eenvoudige behandelingen hoog. Dat klinkt een beetje als: voor een eenvoudig stuk op de piano zijn zes uur oefening per week vereist, maar voor een moeilijk stuk is een half uurtje wel voldoende.” Hoe kun je een patiënt duidelijk maken waar de expertises van het Erasmus MC liggen? “Door informatie te verstrekken die ertoe doet. Het heeft geen zin om de hele website vol te zetten met uitgebreide documenten, want dan zie je als patiënt of naaste door de bomen het bos niet meer. Het is zaak dat je als organisatie essentiële onderdelen eruit haalt, dat je relevante cijfers toont. Je laat dus alleen sterftecijfers zien voor afdelingen waar die getallen ook van belang zijn, bijvoorbeeld voor een IC. En dan maak je gebruik van parameters en meetinstrumenten die voor de IC zijn ontwikkeld. Vanzelfsprekend stel je voor de zorgprofessionals aanvullende informatie beschikbaar, maar de informatie die een patiënt helpt in het maken van keuzes staat letterlijk voorop.” Meer informatie over de HSMR: www.erasmusmc.nl/onze-resultaten

15

1616



Regels verscherpt

‘Een paar rotte appels Geen eigen balpen en mobiele telefoons uit. Maar ook: niet meer dan één keer naar het toilet. “Want op het toilet gebeurt het”, zegt dr. Peter Klootwijk.

Klootwijk, behalve cardioloog bij het Erasmus MC ook voorzitter van de Examencommissie Geneeskunde, heeft het over examenfraude: het opzettelijk beïnvloeden van (onderdelen van) het examenproces door geneeskundestudenten, met als doel een ander (lees: beter) resultaat uit het examen of werkstuk te verkrijgen. Hij stelt direct: “Let wel, we hebben het gelukkig over een heel klein clubje, een paar rotte appels tussen 2.500 studenten. Maar het feit dat er maar weinig mensen over de schreef gaan, wil nog niet zeggen dat je er niets tegen hoeft te doen. Want één ding is duidelijk: fraude is schadelijk.” Hoe schadelijk, weet Klootwijk niet precies. “Dat is moeilijk te meten. Maar we kennen allemaal de voorbeelden die in de afgelopen jaren hebben gespeeld. Ondanks een diploma konden afgestudeerden van InHolland nauwelijks ergens terecht. En het overgrote deel van de scholieren van Ibn Ghaldoun dat niets met de fraude van doen had, heeft daar wel enorm last van gehad. Examenfraude raakt dus direct álle scholieren en studenten. En het werkt door op hun opvolgers: aspirantstudenten zullen hun keuze voor een bepaald opleidingsinstituut wel degelijk laten beïnvloeden door negatieve berichten in de media.” Het Erasmus MC heeft wat dat betreft veel te verliezen: “We behoren met onze opleidingen tot de internationale top. We hebben onze reputatie met zorg opgebouwd, hard gewerkt om zover te komen, maar je hoeft maar een paar steekjes te laten vallen en je bungelt direct helemaal onderaan de ranglijsten. Ook hier geldt: je komt te voet aan de top, maar je vertrekt te paard.”


Integer Is het eigenlijk niet onvoorstelbaar, examenfraude onder geneeskundestudenten? Klootwijk is het daar mee eens. “Maar helaas komt het dus wél voor. Hoe vaak precies is moeilijk meetbaar, maar elk jaar worden er meer studenten betrapt. Fraude is van alle tijden, er is niets nieuws onder de zon. Helaas wordt fraude nog steeds door veel mensen gebagatelliseerd, zelfs door collega’s waarvan je dat niet zou verwachten. ‘Een beetje spieken, ach, wat geeft dat nou...’, zeggen die dan. Ze beseffen niet dat het inmiddels niet meer om dat knullige en ouderwetse spieken gaat. Bij sommige middelbare scholieren leeft misschien nog het idee dat fraude een soort sport is, wij maken de studenten duidelijk dat het toch echt anders ligt. Je moet naar de middelbare school, maar je kiest voor een wetenschappelijke opleiding aan de universiteit. Dat is een belangrijk verschil. Fraude is volgens de wet een strafbaar feit. Maar los daarvan: je komt hier om de eindstreep te halen en dokter te worden. En fraude en de functie van arts gaan niet samen. Het gaat om integriteit. Als je tijdens de opleiding fraudeert, kunnen wij er niet van op aan dat je dat ook niet zult gaan doen als je dokter bent, dat je bijvoorbeeld recepten, rekeningen of de uitkomsten van je wetenschappelijk onderzoek gaat vervalsen. Of dat je de betrouwbaarheid van het lichamelijk onderzoek en behandeling van patiënten in gevaar brengt. Natuurlijk besteden we tijdens de colleges ethiek aandacht aan gedragsregels, aan normen en waarden, maar misschien mag daarin ook wel specifiek aandacht worden besteed aan examenfraude. Studenten moeten beseffen dat fraude ‘not done’ is.” 17

‘Studenten moeten beseffen dat fraude ‘not done’ is’

Geen gelegenheid Onlangs zijn de regels waar studenten zich tijdens het tentamen aan dienen te houden verscherpt: legitimeren met de studentenkaart én een officieel identiteitsbewijs, mobiele telefoon uit (zie Kader), geen eigen pennen, geen horloge, en tijdens het tentamen hooguit één keer naar het toilet (onder begeleiding). Maar ook het Erasmus MC heeft een aantal verantwoordelijkheden: er dienen tijdens een tentamen meerdere versies van datzelfde tentamen te worden gebruikt, zodat spieken bemoeilijkt wordt, en er moet fysiek en met camera’s toezicht gehouden worden. Het zijn nog maar een paar van de maatregelen die zijn gericht op het bestrijden van fraude tijdens het tentamen, maar ook bij de samenstelling en de afwikkeling na afname dienen door de onderwijsinstelling belangrijke zaken te zijn geborgd. Zo worden alle gemaakte tentamens tegenwoordig met behulp van een statistisch programma geanalyseerd. Een opvallende en dus verdachte overeenkomst in antwoorden bij twee of meer studenten kan op zo’n manier aan het licht komen. Het programma 18 18

heeft inmiddels bewezen zeer effectief te zijn bij de opsporing van fraude. Maar ook het doen en laten van tentamencoördinatoren en docenten dient aan regels te zijn gebonden. Klootwijk geeft een voorbeeld: “Docenten moeten elkaar geen tentamenvragen via een onbeveiligde e-mail toesturen. Want één tikfoutje in het adres van de ontvanger, en de vragen belanden bij iemand anders. Dat is al eens gebeurd. Communicatie over de inhoud van het tentamen dient daarom via een wachtwoord-beveiligde webportal te gebeuren. Dat laatste gaat er binnenkort hopelijk komen. Kortom: de opleiding en haar docenten moeten zelf ook geen gelegenheid tot fraude bieden.” Actief zoeken “De essentie van fraudebestrijding”, zegt Klootwijk, “is preventie. Voorkomen is beter dan genezen. We moeten beseffen dat het er is, proberen om zo zorgvuldig mogelijk te zijn en laten zien dat je in actie komt als het wordt aangetoond.” Hij gelooft in een proactieve aanpak. “Mijn instelMonitor • juni 2014

ling is: als je niet zoekt naar fraude, krijg je ook nooit een goed beeld van de ernst en werkt ook de preventie niet. Dat betekent dat je voortdurend je activiteiten moet aanscherpen. Je moet bijblijven, anticiperen op nieuwe, vooral digitale mogelijkheden om te kunnen frauderen. Doe je dat niet, dan zet je de poort open voor fraude en devaluatie van het diploma.” Die digitale mogelijkheden kan hij direct demonstreren. Hij grijpt een luxe pen van tafel en drukt op het knopje. “Zo”, zegt hij, “nu heb ik een foto van je gemaakt.” Hij schroeft de pen open en toont de binnenkant waar ruimte is voor een minuscule geheugenkaart. Met een bezoek aan het toilet kan de ene student zo eenvoudig digitale informatie doorgeven aan een andere student.” Om op de hoogte te blijven van de laatste ontwikkelingen praat Klootwijk regelmatig bij met een deskundige op het gebied van digitale fraude en heeft hij gesprekken met vertegenwoordigers van instanties die ook veelvuldig met fraude van doen hebben, zoals het Centraal Bureau Rijvaardigheidsbewijzen. “Maar ook de studenten zelf spelen een belangrijke rol”, vindt Klootwijk. “Ze weten vaak veel meer over tentamenfraude in hun directe omgeving dan je zou vermoeden. Als je studenten het besef bijbrengt dat fraude door medestudenten ook schadelijk is voor henzelf, neemt de acceptatie ervan af. We gaan dat nu al merken. Studenten trekken eerder aan de bel. Het zou

mooi zijn om ze te kunnen enquêteren over de gevallen van fraude die zij zelf hebben waargenomen. Je krijgt dan ‘prachtige’ verhalen, die je zou moeten inventariseren en gebruiken voor je fraudepreventieprogramma. Dat kan onze examencommissie natuurlijk niet alleen, daar ligt ook een belangrijke taak voor de opleiding geneeskunde en de onderwijsinstelling Erasmus MC” Niet wachten “Een universiteit moet ‘in control’ zijn waar het preventie van fraude en plagiaat betreft. Er moet beleid zijn dat staat als een huis, dat helder naar studenten wordt gecommuniceerd, en dat dynamisch is. Dat vereist investeringen, elk jaar opnieuw, want je moet meegaan met de ontwikkelingen.” Klootwijk is een voorstander van een gemeenschappelijke anti-fraudecommissie voor alle faculteiten van de Erasmus Universiteit Rotterdam, waar geneeskunde ook onder valt. “Gelet op de recente ernstige fraude gevallen bij verschillende onderwijsinstellingen verwacht ik dat de overheid binnen korte termijn met een verzoek om inzage in anti-fraudemaatregelen zal komen. Wat doen jullie ertegen? Hoe is dat geborgd? Landelijk zie ik het onderwerp nog onvoldoende op de agenda verschijnen. Maar het is niet verstandig om daarop te wachten. Wij doen dat in ieder geval niet.”

Maatregel: de scanner Mobiele telefoons. De voorzitter van de Examencommissie Geneeskunde van het Erasmus MC zou ze het liefst bannen, of in ieder geval ‘jammen’ (het verstoren van het telefoonverkeer). Maar ‘jammen’ is verboden, behalve in gevangenissen. Peter Klootwijk schafte als alternatief een scanner aan waarmee hij actieve mobiele telefoons kan opsporen. Dat mag namelijk wel. “Voor een tentamen begint worden de studenten gewaarschuwd dat mobiele telefoons niet aan mogen staan. Toen ik bij de aanvang van een tentamen de allereerste keer aankondigde dat ik met een scanner de mobieltjes zou gaan opsporen en studenten in de gelegenheid stelde om ze alsnog eerst uit te zetten, bleek zo’n 10-20% van de studenten dat alsnog te moeten doen. Helaas hebben we zo’n scanner dus nodig om bepaalde studenten ervan te overtuigen dat het slim is om die telefoon toch maar even uit te zetten.” Klootwijk benadrukt dat het de examencommissie gaat om preventie, maar daarvoor zijn wel sancties nodig en het besef dat fraude schadelijk is. Hij spreekt even als cardioloog: “Een patiënt kan je ook alleen maar motiveren om te stoppen met roken als hij begrijpt dat hij anders meer risico loopt op het krijgen van een hartinfarct. Zonder dat besef zal het niet lukken.”

En wat als er toch een student met een gsm wordt betrapt? “Als ik met mijn scanner een actieve mobiele telefoon detecteer, kan ik de student daarop aanspreken, maar als hij of zij ontkent mag ik niet fouilleren. Ik kan wel een aantekening maken. Mochten er later signalen van fraude boven tafel komen, dan kan die aantekening als ondersteuning worden gebruikt.” De mogelijkheden van sancties zijn overigens beperkt. “Als een student op fraude wordt betrapt, wordt het tentamen ongeldig verklaard. De examencommissie kan beslissen dat het tentamen gedurende een periode van maximaal één jaar niet mag worden herkanst. Dan ben je zo’n beetje aan het eind van de mogelijkheden. Een student compleet uit de opleiding verwijderen valt buiten de sancties die de examencommissie kan opleggen. De decaan of het College van Bestuur kan die straf wel opleggen.”


19

‘Je moet de aanval richten op de wortels’

20 20



Aspirine tegen darmkanker

‘Out of the boxdenken’ Kankerstamcellen aanpakken, dat is hét concept waar prof. dr. Riccardo Fodde heilig in gelooft. “Zij zijn de boosdoeners. Als ik ergens mijn geld op zou moeten inzetten, dan is het daarop.”

“Het is een nieuwe manier om naar kanker te kijken”, zegt Riccardo Fodde, hoogleraar Experimentele Pathologie van het Erasmus MC. “Men heeft altijd gedacht: kanker is een genetisch proces dat in verschillende stappen wordt doorlopen. Er is heel lang vanuit gegaan dat kanker zich ontwikkelt volgens de evolutieleer van Darwin: er ontstaat in een cel een mutatie, een fout in het DNA. Die geeft de cel een bepaald selectief voordeel, waardoor de cel kan groeien. Het survival of the fittest-principe. Dan ontstaat er een tweede mutatie, et cetera, net zolang totdat er een kankercel is ontstaan die niet meer luistert naar de normale signalen die groei en ontwikkeling van cellen aansturen. Als je van die theorie uitgaat, mag je verwachten dat de cellen in een tumor homogeen, dus min of meer gelijksoortig zijn.” Pathologen die onder een microscoop naar tumorweefsel kijken, zien iets heel anders: geen homogene celmassa, maar juist een grote heterogeniteit, een diversiteit aan cellen met een grote variatie in vorm en type en in verschillende stadia van rijping. Dit geldt niet alleen voor het uiterlijk van de cellen. Ook moleculair biologen bevestigen dat: iedere tumorcel is een verhaal apart. Deze waarneming past heel mooi binnen het concept ‘kankerstamcel’. Keten Om het concept te kunnen begrijpen, moet Fodde eerst uitleggen hoe normale weefsels zijn georganiseerd. “In gezonde weefsels bevinden zich stamcellen. Zij zijn de cellen waaruit alle andere cellen ontstaan. Uit een delende stamcel ontstaan progenitorcellen, ook wel voorlopercellen genoemd. Dat zijn onrijpe, nog niet ontwikkelde cellen. Hieruit ontstaan na deling rijpe, gedifferentieerde cellen; zij zijn gespecialiseerd, hebben een bepaalde vorm en functie. Denk bijvoorbeeld aan huidcellen of spiercellen. De gedifferentieerde cellen gaan na verloop van tijd dood. Om het lichaam in balans te houden, moeten de gestorven cellen continu worden vervangen. Deze zelfde hiërarchische organisatie - van Monitor • juni 2014

stamcel naar progenitorcel naar gedifferentieerde cel bestaat ook in de tumor. Het verschil? In gezond weefsel is de balans perfect in evenwicht: iedere keer als er aan het eind van de keten een cel doodgaat, ontstaat er aan het begin een nieuwe cel. In de tumor is de balans weg. Aan het begin ontstaan te veel nieuwe cellen, aan het eind gaan er te weinig dood. Inmiddels is er onder onderzoekers consensus dat het concept ‘kankerstamcel’ geen onzin is: de kankerstamcel bestaat. Dit werd vorig jaar bewezen door drie onafhankelijke laboratoria in de Verenigde Staten, België en Nederland.” Slapende cellen Stamcellen zijn de oorsprong van alle andere cellen in ons lichaam. Vanwege die belangrijke functie hebben stamcellen verschillende mechanismen ontwikkeld om zich te beschermen tegen schade van buitenaf. Fodde: “Ze hebben een zeer efficiënt DNA-schadeherstelsysteem. Ze beschikken over pompen om giftige stoffen uit de cel te kunnen werken. Ze maken stofjes aan waardoor ze minder gevoelig zijn voor radioactieve straling, dus ook voor radiotherapie. En ze zijn bovendien vaak slapend, quiescent. Dat beschermt ze tegen chemotherapie. Waarom? Chemotherapie is gericht op snel delende cellen. Slapende kankerstamcellen worden niet getroffen.” Maar chemotherapie is toch niet zinloos? “Nee, natuurlijk niet. Het zorgt er wel degelijk voor dat de tumormassa kleiner wordt. Maar omdat de kankerstamcellen ongevoelig zijn voor de chemotherapie, treedt er uiteindelijk een verrijking op van de boosdoeners in de overgebleven tumormassa: de gevoelige cellen verdwijnen, maar de ongevoelige kankerstamcellen blijven over. Idealiter wil je een therapie die zowel de gevoelige als de ongevoelige kankercellen aanpakt. Dat is de grote uitdaging: hoe kunnen we de kankerstamcellen gevoelig maken voor therapie?” 21

‘In de tumor is de balans weg’

Ontstekingsremmer ‘Personalized medicine’ is een behandelwijze die is toegespitst op de individuele patiënt. Elke patiënt is uniek, elke tumor is uniek, dus ook elke therapie zou min of meer uniek moeten zijn. Fodde is daarvan niet overtuigd. “Ik ben van mening dat de meest succesvolle aanpak is gericht op mechanismen die van toepassing zijn op allerlei typen tumoren. Ik denk dat het ingrijpen op factoren die tumorcellen met elkaar gemeen hebben, succesvoller zal zijn dan de zoektocht naar de verschillen.” Fodde ziet daarom meer heil in de combinatie van reguliere chemotherapie met een algemeen bekende pijnstiller. De naam van dat wondermiddel? Aspirine. “Van aspirine is al langer bekend dat het een preventief effect heeft op het ontstaan van darmkanker. De werkzame stof is een verbinding van salicylzuur, een plantaardig product. Planten hebben geen immuunsysteem zoals we dat in de mens en in zoogdieren kennen, maar hebben andere mechanismen ontwikkeld om zich tegen allerlei ziekteverwekkers te verdedigen. Wanneer een plant met een virus wordt geïnfecteerd, worden door de plant salicylaten geproduceerd. Deze stoffen worden naar de geïnfecteerde cellen van de plant getransporteerd 22

en daar zorgen ze voor apoptose (geprogrammeerde celdood): de cellen die besmet zijn met virusdeeltjes gaan dood. Door de geïnfecteerde cellen als het ware ‘zelfmoord’ te laten plegen, houdt de plant de gezonde cellen in leven. Maar dat is niet het enige: de salicylaten komen ook vrij in de lucht en worden door de wind verspreid. Op die manier worden de stofjes door planten in de buurt opgevangen, die vervolgens zelf ook salicylaten gaan produceren om zich te wapenen tegen gevaarlijke virussen.” Gunstig effect Maar wat heeft aspirine nou met darmkanker te maken? “We denken dat kanker en ontstekingen hand in hand gaan”, zegt Fodde. Hij geeft een voorbeeld: “Mensen met een chronische ontsteking, bijvoorbeeld patiënten met inflammatory bowel disease, waartoe de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa gerekend worden, hebben een verhoogd risico op darmkanker. Ook bij kankerpatiënten zónder duidelijke vorm van chronische ontsteking zien we vaak ontstekingsreacties in de buurt van de tumor. Aspirine remt ontstekingen en zou op die manier de kans op het ontstaan van darmkanker kunnen verlagen.” Fodde heeft sterke aanwijzingen gevonden dat dit ook zo is. Met dr. Gerrit-Jan Liefers, chirurg in het LUMC in Leiden, heeft Fodde de effecten van aspirine in combinatie Monitor • juni 2014

met reguliere chemotherapie onderzocht bij duizend patiënten met een erfelijke vorm van darmkanker. En wat bleek? Patiënten die om wat voor reden dan ook naast hun chemotherapie aspirine gebruikten, hadden een beduidend hogere kans om te overleven dan patiënten die alleen chemotherapie ontvingen. Fodde plaatst wel een kanttekening: “Die studie was retrospectief: we hebben gebruikgemaakt van medische gegevens die al beschikbaar waren. Je moet dus voorzichtig zijn om hier keiharde conclusies uit te trekken, maar er is wel een sterke indicatie dat aspirine een gunstig effect heeft. Om het bewijs te leveren, zijn we een nieuwe studie begonnen waarin we twee patiëntengroepen bestuderen: de ene groep krijgt chemotherapie, de andere niet. De patiënten uit beide groepen krijgen na loting óf aspirine óf een placebo (een nepmiddel, red.).” Hoe is de gunstige werking van aspirine te verklaren? Fodde: “Aspirine heeft een breed spectrum van gunstige effecten op de kankercel en zijn omgeving. Persoonlijk ben ik vooral geïnteresseerd in de effecten van aspirine op de kankerstamcellen. Als een normale cel wordt blootgesteld aan DNA-schade, maakt hij de balans op: hoeveel schade is er? Is het te repareren of is het te ernstig? In dat laatste geval gaat de cel in apoptose: de cel pleegt ‘zelfmoord’. Darmkankerstamcellen blijken resistent te zijn tegen DNA-schade. Ze maken een stofje dat interleukine-4 heet en hen bescherming biedt. Het blijkt dat aspirine in staat is om expressie van het gen voor interleukine-4 te remmen.” Transgene krop Salicylaten, de werkzame stof in aspirine, komen in planten voor. Om darmkanker te voorkomen moeten we dus veel groente eten? Fodde: “Ja, dat zou je verwachten, maar als ik een krop sla van de markt onderzoek op salicylaten, kom ik van een koude kermis thuis: er is geen salicylaat te bekennen. Maar koop ik een krop sla in Nairobi, dan is de hoeveelheid salicylaten torenhoog. Hoe dat komt? Onze voedselindustrie beschermt onze groenten en fruit tegen allerlei gevaren. En een plant gaat alleen salicylaten maken als hij die nodig heeft. Ik pleit niet voor ‘terug naar de natuur’, maar er is niets mis met een transgene krop sla die veel salicylaten bevat.” Dynamiek Het gunstig effect van plantaardige stoffen als salicylaten staat niet op zichzelf. Fodde: “Bij het LUMC in Leiden heb ik gewerkt met professor Meera Khan. Hij zei: ‘In mijn geboorteland India hebben we geen last van darmkanker’. Onze cynische reactie: ‘Logisch, in India ben je al dood voor je darmkanker kunt krijgen!’. Maar achteraf bleek dat hij gelijk had. Een verklaring ligt mogelijk in het veelvuldig gebruik van curry in de Indiase keuken. Hierin zitten bestanddelen als kurkuma met een zeer sterk ontstekingsremmende werking.” Verklaart het ontbreken van bepaalde voedingsstoffen in ons voedsel, zoals salicylzuurverbindingen, waarom darmkanker vooral in de westerse wereld voorkomt? Fodde: “Onze leefstijl en ons dieet in het bijzonder spelen zeker een rol. We eten in het Westen te veel vlees, te veel dierlijke vetten, we hebben een snackbarcultuur. Lange tijd is gedacht dat stoffen in die voeding, denk aan aangebrand vlees van de barbecue, mutaties kunnen veroorzaken waardoor darmkanker ontstaat. Er zitten Monitor • juni 2014

inderdaad factoren in onze voeding die genetische veranderingen kunnen veroorzaken, maar we weten inmiddels dat die mutaties anders zijn dan de mutaties die aan de basis staan van darmkanker. We denken nu dat het dieet indirect kan bijdragen aan het ontstaan van mutaties die tot darmkanker leiden.” Hippie-hoogleraar Bijdragen aan het ontstaan van darmkanker? Hoe moeten we ons dat voorstellen? Fodde: “De bekleding van de darm wordt constant vernieuwd. De snelheid waarmee dat gebeurt, wordt bepaald door de stamcellen en ‘nichecellen’: cellen in de buurt van stamcellen die hen helpen in hun bestaan. Stam- en nichecellen kunnen voedingselementen in de darm ‘voelen’. Normaal kost het ongeveer vijf dagen voordat de hele binnenlaag is vervangen, maar ons dieet kan de dynamiek daarvan beïnvloeden. Mijn hypothese is dat dieet de compositie of de balans van de stamcelniche in de darm kan veranderen, zodat bepaalde cellen (bijvoorbeeld stamcellen) langer overleven en een hogere kans hebben om mutaties op te stapelen. De frequentie waarmee mutaties voorkomen is dus niet verhoogd, maar de tijd dat bepaalde cellen in de darm overleven is langer geworden. Dit is overigens puur speculatief. We onderzoeken bij muizen of een calorie-beperkt dieet een ander effect heeft op de dynamiek van de darm dan een westers dieet, en of daarmee ook het risico op mutaties in de stamcellen verandert.” Fodde wil niet als een soort hippie-hoogleraar overkomen, iemand die schermt met alternatieve geneeskunde, maar hij is wel kritisch ten aanzien van de grote farmaceuten. “Zij denken in de traditie van synthetisch gefabriceerde medicijnen, geneesmiddelen waar veel geld in wordt geïnvesteerd. Een goedkoop geneesmiddel als aspirine als aanvulling op de bestaande therapie past niet in hun denkbeeld. Het is”, zegt hij, “een kwestie van ‘out of the box’ denken. Efficiënte geneesmiddelen hoeven niet duur te zijn.” En hij geeft een volgend voorbeeld: “In eikenschors, maar ook in allerlei groenten en rode wijn zit quercetine, een ‘flavonoïde’ (groep van plantaardige kleurstoffen, red.). Daarvan is aangetoond dat het alvleesklierkankerstamcellen kan aantasten en zodoende kanker in muizen volledig kan genezen als het in combinatie met traditionele chemotherapie wordt gegeven.” Boosdoeners Fodde waarschuwt voor te veel optimisme: “Geen enkele behandeling, ook niet de combinatie van chemotherapie met aspirine of quercitine, zal honderd procent effectief zijn. Met ‘personalized medicine’ zijn op korte termijn zeker mooie resultaten geboekt, maar hoe het na vijf jaar met de patiënt gesteld is, moet nog blijken. Het is goed mogelijk dat de resterende tumorcellen dan resistent geworden zijn tegen de therapie. Begrijp me goed, elk gewonnen levensjaar met voldoende kwaliteit is heel waardevol, maar wat is het ultieme doel? Willen we kanker totaal genezen of willen we dat kanker, net als diabetes, een chronische ziekte wordt? Of kanker is uit te roeien weet ik niet, maar je moet de aanval richten op de wortels. Dat zijn de kankerstamcellen. Zij zijn de boosdoeners. Als ik ergens mijn geld op zou moeten inzetten, dan is het daarop.”

23

24 24


Tekst Gert-Jan van den Bemd Beeld Helen van Vliet

ENCORE verenigt krachten

Met mens en muis vooruit “Het mes snijdt aan twee kanten. De patiënt met een zeldzame erfelijke aandoening krijgt door de expertise binnen ENCORE de meest optimale zorg. En omdat het aangedane gen geïdentificeerd is, kunnen wij zeer gericht laboratoriumonderzoek doen naar de onderliggende mechanismen en dit weer vertalen naar de kliniek.” Dat is volgens prof. dr. Ype Elgersma de basis voor topacademische zorg én onderzoek binnen ENCORE.

KADER I Het acroniem ENCORE (Frans voor ‘nog eens’, en in het Engels een aanduiding voor het muziekstuk dat na afloop van een optreden als toegift wordt gespeeld), staat voor Erfelijke Neuro-Cognitieve Ontwikkelingsstoornissen Rotterdam, Erasmus MC. Dit is een multidisciplinair expertisecentrum waarbinnen gespecialiseerde poliklinieken nauw samenwerken met onderzoeksgroepen. Bij deze aandoeningen zijn het leer- en denkvermogen (cognitie) aangetast, maar vaak ook andere functies minder goed ontwikkeld: loopvermogen, ademhaling, de ogen, het hart, et cetera. Prof. dr. Henriette Moll: “Doel van ENCORE is het verbeteren van de kwaliteit van leven van patiënten met erfelijke (aangeboren) cognitieve ontwikkelingsstoornissen. Dat wordt gedaan met specialistische zorg en onderzoek. Het onderzoek is zowel fundamenteel (wat is de rol van een bepaald eiwit in de hersencellen?), klinisch (hoe ontwikkelt de aandoening zich in de tijd en welke behandeling is de beste?) en translationeel (welke ontdekking uit het laboratorium kunnen we in de kliniek toepassen?). Deze aanpak moet leiden tot betere diagnostiek (hoe herken je een bepaald ziektebeeld?) en betere behandelingsmethoden.” Betrokken afdelingen: -Kindergeneeskunde -Kinderneurologie -Kinder- en Jeugdpsychiatrie / Psychologie -Psychiatrie -Klinische Genetica -Neurowetenschappen -Radiologie


25

Toen ENCORE in 2011 werd opgericht, was het onderzoek naar erfelijke neuro-cognitieve ontwikkelingsstoornissen (hersenafwijkingen in het leer- en denkvermogen) nog volledig toegespitst op muizen. Maar al snel ontstond de behoefte om samen te werken met artsen uit de kliniek. Elgersma: “We hadden gezien dat muizen met NF1 (zie Kader II) sterk verbeterden als we ze een bepaald medicijn (simvastatine) gaven. We wilden natuurlijk weten of dat medicijn ook positieve invloed zou hebben op kinderen met datzelfde syndroom.” Elgersma legde contact met de afdeling Algemene Kindergeneeskunde, waar de NF1 polikliniek al ruim 25 jaar draait. Deze polikliniek is uitgegroeid tot het landelijke expertisecentrum voor kinderen met NF1. Alle patiënten worden hier gezien door een kinderarts (Dr. Rianne Oostenbrink, drs. Barbara Sibbles) en een kinderneuroloog (Dr. Coriene Catsman-Berrevoets), en op indicatie door andere specialisten. Inmiddels zijn twee studies bij deze kinderen afgerond.

Dubbelblind Prof. dr. Henriette Moll, kinderarts en subhoofd Algemene Kindergeneeskunde bij het Erasmus MC-Sophia: “Veel kinderen met NF1 hebben leerproblemen, maar ook problemen met het gedrag, geheugen, aandacht en ruimtelijk inzicht. Bij muizen met dezelfde genetische verandering als NF1 patiënten, zagen we dat het geneesmiddel simvastatine de leerproblemen kan verhelpen. Tijdens de eerste studie met simvastatine bij kinderen hebben we gekeken naar de effecten op korte termijn: wat was na drie maanden behandelen de invloed op het geheugen, aandacht en ruimtelijk inzicht? Helaas konden we toen geen positieve werking vaststellen. In samenwerking met het Universitair Ziekenhuis Leuven in België werd er vervolgens bij 84 kinderen met NF1 gekeken of een langdurige toediening van het middel wél resultaat had. Helaas bleek ook een jaar lang simvastatine geen effect te hebben op IQ, aandacht en gedrag.” Het onderzoek werd dubbelblind uitgevoerd. Dat wil zeggen dat niemand - de ouders en patiënten net zo min als de artsen en onderzoekers - wist of het kind simvastatine kreeg toegediend of een placebo, een neppil. Moll: “Toen we de resultaten aan de ouders en kinderen presenteerden, bleek dat sommige ouders een positief effect hadden waargenomen, onafhankelijk van het feit 26

of de kinderen nu het echte middel of de placebo hadden gekregen. Bovendien zagen wij ook een lichte verbetering van het IQ, bij zowel de behandelde groep als bij de kinderen die de placebo hadden gekregen. Dat komt omdat het IQ geen star getal is; je maakt een momentopname. Het getal kan in de loop van de tijd veranderen. Dat onderstreept dat je een dergelijke studie heel goed moet voorbereiden en uitvoeren, anders gaan er invloeden spelen die een verkeerd beeld geven van de mogelijke werking van een stof.”

Indirect Bij de muis werkte het middel wel, bij de patiënten niet. Hoe is dat te verklaren? Moll: “De dosis die we bij de muizen hebben gebruikt was veel hoger. Bij de kinderen hebben we de maximale dosis gebruikt die nog veilig was. Dat zou een verklaring kunnen zijn. Een andere verklaring is dat statines slechts indirect op het onderliggende mechanisme van de aandoening werken. We zoeken nu naar andere medicijnen die veel specifieker op het mechanisme ingrijpen. Recent werd een derde studie onder NF1 patiënten gestart. Daarbij onderzoeken we zo’n nieuw medicijn: lamotrigine. Bij de NF1 muizen liet dat gunstige effecten op het leer- en denkvermogen zien, en het grijpt direct in op het aangedane mechanisme.” Worden er ook studies uitgevoerd bij kinderen met andere syndromen? Moll: “Bij kinderen met TSC lopen nu twee onderzoeken naar de effecten van rapamycine. Bij kinderen tot vier jaar wordt onderzocht of die stof de ernstige aanvallen van epilepsie bij deze kinderen kan onderdrukken. En bij kinderen met TSC vanaf vier jaar kijken we of er verbetering in cognitie en autistische kenmerken optreedt.” Slaapproblemen De kliniek en het lab voeden elkaar voortdurend met inzichten en vragen. In het lab wordt gezocht naar mechanismen achter de ziekten. Welke eiwitten zijn betrokken bij de processen in de hersencellen? En waar gaat het bij de diverse syndromen mis? Om die vragen te beantwoorden, worden muizen gebruikt die genetisch zó zijn veranderd, dat ze eenzelfde ziektebeeld vertonen als de kinderen. Met de kennis over het mechanisme gaan de artsen terug naar de patiënten: spelen de processen die bij de muizen zijn gevonden ook bij hen een rol? Maar andersom worden

waarnemingen uit de kliniek onderzocht in het laboratorium. Moll geeft een voorbeeld: “Bij de Angelman poli staan nu ongeveer tachtig kinderen onder controle. Van deze kinderen wordt het ziektebeeld zorgvuldig bestudeerd en vastgelegd. Ze hebben vaak last van eetstoornissen en overgewicht. Op het lab wordt nu bij de muizen uitgezocht hoe dat komt.”

Actieve rol “De behoefte om de kennis uit het lab te bundelen met de kennis uit de kliniek, werd nog versterkt door de nadrukkelijke wens van de patiëntenverenigingen”, vertelt Elgersma. “Zij zijn voor ons een sterke drive geweest om ENCORE te vormen zoals het nu is. Ons centrum is een voorbeeld voor vele Europese instellingen. Regelmatig krijgen we bezoek van artsen en onderzoekers die bij ons in de keuken willen kijken.” De patiëntenverenigingen vervullen een actieve rol, bijvoorbeeld door middel van het voorleggen van een onderzoeksvraag. Moll: “Bij kinderen met Angelman syndroom komen slaapstoornissen veel voor. Vanuit de patiëntenvereniging kwam het verzoek of we daar naar wilden kijken. We zoeken nu naar verklaringen en oplossingen van dat probleem, bijvoorbeeld aanpassing van het slaapritueel (zie ook pag. 32).” Elgersma: “En we kijken ook naar onze muismodellen en zien ook daar verstoringen van het slaapgedrag. Dus hoogstwaarschijnlijk is het niet alleen te wijten aan het ritueel waarmee een kind naar bed wordt gebracht.” Sociale contacten Nog een voorbeeld van die interactie: vanuit de NF1 patiëntenvereniging kwam het verzoek of ENCORE sociale ondersteuning kon geven. Moll: “De stap naar de volwassenheid levert bij jongeren met NF1 veel problemen op. Een maatschappelijk werker en een psycholoog hebben die problemen in kaart gebracht. En we zijn begonnen met Spot-NF1, groepsbijeenkomsten met speciale thema’s waar jongeren en jongvolwassenen met NF1 informatie krijgen en met elkaar kunnen praten. Zaken die voor hen spelen en dingen die hen dwars zitten, bijvoorbeeld op het gebied van hun uiterlijk, sociale contacten en werk of school, komen aan de orde.” (zie www. erasmusmc.nl/encore/nf1/spot-nf1).


KADER II Er zijn binnen ENCORE gespecialiseerde poliklieken voor: Neurofibromatose (NF1) - Erfelijke aandoening, met grote verschillen in ziekteverschijnselen en ernst - Huid: lichtbruine vlekken en knobbeltjes (de zogenoemde neurofibromen), die zich bij 10-15% van de patiënten kunnen ontwikkelen tot kwaadaardige tumoren - Hersenen: leer- en gedragsproblemen, ADHD, verminderde spraak en motoriek, psychosociale problemen - Andere complicaties zijn: tumoren van de visuele banen (gezichtszenuwen) en orthopedische problemen (steun- en bewegingsapparaat) - Ongeveer 6.000 patiënten in Nederland Tubereuze Sclerosis Complex (TSC) - Erfelijke aandoening, sterk variërend in ernst van de symptomen - Hersenen: epilepsie, autisme, verstandelijk gehandicapt, kleine gezwellen in de hersenen - Afwijkingen van de huid: lichte plekken, op latere leeftijd bobbelige roodheid van het gezicht - Nieren: goedaardige tumoren die zeer groot kunnen worden en aanleiding kunnen geven tot bloedingen - Overig: oogaandoeningen, tumoren op het hart, longaandoeningen - Ongeveer 2.000 patiënten in Nederland Angelman syndroom - Erfelijke aandoening die pas vanaf het tweede levensjaar opvalt, daarvoor vertonen de kinderen geen zichtbare afwijkingen - Hersenen: geen spraak, ernstig verstandelijk beperkt, slaapproblemen, trage motoriek, ADHD-achtig gedrag, slikproblemen, epilepsie - Ongeveer 500-1000 patiënten in Nederland Bovendien zijn er poli’s voor neurogenetica (zie pag. 42), fragile-X syndroom (zie pag. 39) en familiaire autisme (zie pag. 37).


27

Criteria Wordt elke zeldzame aandoening opgenomen binnen ENCORE? Elgersma: “Nee, er zijn criteria. Het moet om een cognitieve aandoening gaan met een genetische oorzaak. Het is bovendien belangrijk dat we weten welk gemuteerd gen in het DNA van de patiënt verantwoordelijk is voor de aandoening én dat we een goed muismodel hebben met dezelfde mutatie om onderzoek te kunnen verrichten. Op die combinatie is ons werk gebaseerd. En we stellen als voorwaarde dat ten minste drie afdelingen binnen het Erasmus MC (zie Kader I) aan deze aandoening werken én onderzoek verrichten. Alleen klinisch observeren is onvoldoende, evenals alleen fundamentele interesse. We willen door actief onderzoek stappen kunnen zetten. Bovendien moet het expertisecentrum toegevoegde waarde hebben voor de patiënt. Als er binnen Nederland al zo’n centrum is, heeft het niet zoveel zin om er nog één op te richten.” Bepaalt de ernst van de aandoening of er een expertisecentrum voor die afwijking in het leven wordt geroepen? “Nee, dat zou ook ingewikkeld zijn. Angelman is een zeer ernstige stoornis waarbij de patiënten nooit boven het ontwikkelingsniveau van een tweejarige komen. Mensen met een ander syndroom hebben misschien een hoger IQ, maar hebben weer ernstige huidafwijkingen, of een hoge kans op tumoren. Kun je op grond daarvan zeggen wat ernstig of minder ernstig is?” Zou een aandoening na verloop van tijd uit ENCORE kunnen verdwijnen? “Dat verwacht ik niet. Dat zou namelijk betekenen dat we voor dat syndroom een behandeling zouden hebben ontwikkeld die alle klachten uit de wereld zou helpen. Dat is voorlopig nog een utopie.” Plasticiteit Wat gaat er bij de meeste syndromen niet goed in de hersenen? Moll: “Bij veel neuro-cognitieve afwijkingen is er in aanleg niets mis met de hersenen. Er gaat iets fout bij de plasticiteit. Dat is het vermogen van het brein om in te spelen op de omgeving, op prikkels, alles wat het hoort, ziet, voelt en ruikt.” De groep van Elgersma bestudeert genen die bij die plasticiteit een rol spelen: “Bij veel muismodellen die we gebruiken kunnen de meeste hersenenfuncties sterk verbeterd 28

of zelfs hersteld worden. Soms zelfs op volwassen leeftijd. Door het aanzetten van het ontbrekende gen of door een zeer specifiek medicijn te gebruiken, herstelt zich de motoriek, verlopen de leertesten weer normaal en verdwijnt de epilepsie. Dat is positief nieuws, want dat betekent dat de plasticiteit van de hersenen in theorie kan worden hersteld door het ontbrekend gen te activeren.”

Tijdsspanne Ook bij het syndroom van Angelman zien de hersenen van een pasgeborene er in een MRI scanner normaal uit. Kan het aanzetten van het Angelman gen na de geboorte de problemen op latere leeftijd voorkomen? Elgersma: “Helaas ligt het bij Angelman Syndroom gecompliceerder. We beschikken over geavanceerde muismodellen om dit syndroom te bestuderen. Daarmee kunnen we op elk gewenst moment het uitgeschakelde gen herstellen door de muizen eenmalig een middel toe te dienen. Angelman muizen kunnen niet goed lopen. Schakelen we het gen aan bij volwassen Angelman muizen, dan blijft het loopvermogen slecht. Doen we dat bij muizen die net geslachtsrijp zijn, dan wordt het loopvermogen gedeeltelijk hersteld. En zetten we het gen in jonge muizen aan, dan wordt het loopvermogen net zo goed als bij gezonde muizen. Er is dus bij Angelman wat wij noemen ‘een window’, een tijdsspanne waarbinnen nog herstel mogelijk is. Het voorbeeld dat ik gaf heeft betrekking op de motoriek, maar op andere processen kan die tijdsspanne weer anders liggen. Muizen met Angelman zijn bijvoorbeeld hyperactief. Dat blijkt drie weken na de geboorte al niet meer te corrigeren door het aanschakelen van het gen. Dus daar ligt het moment van ingrijpen eerder na de geboorte. We moeten verder uitzoeken hoe al die processen in de tijd worden aangestuurd. Dat moet eerst in de muis worden opgehelderd, voordat we kunnen denken aan ingrijpen bij de mens. Deze kennis is namelijk erg belangrijk voor het ontwerpen van nieuwe studies. Hoe oud moeten de kinderen zijn en wat zijn de beste uitkomstmaten?”

het effect op het leer- en denkvermogen is? En welke testen passen het beste bij deze patiënten? Hoe lang moet de behandeling zijn? Elgersma: “Bij neurologische aandoeningen missen we een goede uitleesmaat. Ter vergelijking: de ultieme maat bij kanker is overleving. Maar binnen studies waar nieuwe geneesmiddelen worden getest, wordt toch vaak naar de grootte van de tumor gekeken. Natuurlijk gaat het uiteindelijk om het verlengen van het leven van de patiënt, maar het meten van de tumorgrootte is wel een praktisch instrument om te bepalen of het geneesmiddel überhaupt effect heeft. We zijn in samenwerking met dr. Joke Tulen van de afdeling Psychiatrie aan het onderzoeken of we met transcraniële magnetische stimulatie (TMS) zo’n meting in handen hebben. Bij die techniek stimuleren we met behulp van een sterke magnetische puls bepaalde hersengebieden om zo de functie te kunnen bestuderen. We denken dat TMS ons inzicht kan vergroten in de effectiviteit van bepaalde medicijnen op de werking van de hersencellen.”

Overstap ENCORE is georganiseerd binnen Erasmus MC-Sophia. Wat gebeurt er met de patiënten wanneer zij volwassen worden? Moll: “De ziekte houdt niet op als je achttien wordt. Daarom is de transitie, de overstap naar het ziekenhuis voor volwassenen, ook zo belangrijk. Voor NF1 patiënten verloopt die overgang via een neuroloog van het Erasmus MC Kankerinstituut. Het is belangrijk dat juist die specialist de volwassen NF1 patiënten onder zijn hoede neemt, want gezwellen in de hersenen komen bij deze groep regelmatig voor. Voor volwassen TSC patiënten is er een polikliniek in het UMC Utrecht. En voor patiënten met Angelman zijn we bezig om de overdracht te organiseren via de arts verstandelijk gehandicapten.” Meer informatie: www.erasmusmc.nl/encore

Meten Kennis over het mechanisme achter het syndroom mondt na verloop van tijd uit in een behandeling. Maar hoe weet je nou of die behandeling succesvol is? Wat ga je bijvoorbeeld meten als je wilt weten wat Monitor • juni 2014

Ons centrum is een voorbeeld voor vele Europese instellingen’

- Jaarlijks worden in Nederland ongeveer 4.000 kinderen met een verstandelijke handicap geboren. - Ongeveer de helft daarvan heeft een genetische oorzaak. Andere oorzaken zijn: • Infecties tijdens de zwangerschap • Gebruik van bepaalde medicijnen, drugs en alcohol door de moeder tijdens de zwangerschap • Zuurstoftekort of een gestoorde bloedvoorziening bij het kind tijdens de zwangerschap of gedurende de bevalling • Infectieziekten (hersenvliesontsteking), (verkeers)ongelukken, hersenbloedingen en -tumoren en vergiftigingen kunnen ook op latere leeftijd een verstandelijke handicap veroorzaken. - Het syndroom van Down is de meest voorkomende verstandelijke handicap met een genetische oorsprong. Daarna komt Fragile-X syndroom het vaakst voor. Ook voor deze aandoening is er een expertise centrum binnen ENCORE (zie pag. 39). De zeldzaamste aandoeningen binnen ENCORE zijn Costello syndroom en CFC. Van beide aandoeningen is er hooguit een tiental kinderen in Nederland.


29 29

30 30



Zorg 2.0

Kernteam helpt kinderen op weg “Kinderen met aandoeningen als Angelman syndroom, NF1 en TSC komen in hun leven allerlei hobbels tegen. Het is voor ons een uitdaging om hen zo goed mogelijk op weg te helpen”, zeggen kinderneuroloog Marie-Claire de Wit en kinderarts Karen Bindels-De Heus.

Je zou bij een expertisecentrum kunnen verwachten dat er een risico bestaat op een overdaad aan zorgverlening en dus op hogere kosten. De Wit betwist dat: “We doen niet meer dan andere dokters, eerder minder. Dat komt omdat we de symptomen van de diverse ziektebeelden herkennen. Een arts die niet bekend is met NF1 zal eerder een scan van het hoofd laten maken. Wij weten dat kinderen met die aandoening vaak een te groot hoofd hebben. Je hoeft daarvan geen scan te laten maken.” De Wit en Bindels-De Heus vormen samen het kernteam van het centrum voor kinderen met het Angelman syndroom en TSC (zie pag. 24). De Wit is ook betrokken bij het centrum voor NF1 en begeleidt de klinische promovendi van ENCORE. Deze centra zijn onderdeel van ENCORE (expertise centrum Erfelijke Neuro-Cognitieve Ontwikkelingsstoornissen Rotterdam Erasmus MC). De Wit en Bindels-De Heus zien alle kinderen die aan deze aandoeningen lijden minimaal één keer per jaar op een speciale polikliniek. De Wit: “Onze Angelman poli is uniek binnen Europa. Inmiddels komen ruim tachtig kinderen met het Angelman syndroom regelmatig op de poli. Dat is meer dan de helft van alle kinderen in Nederland met deze aandoening. In Amerika zijn ze recent begonnen om een soortgelijke poli op te zetten. Daar hebben ze nu zo’n 25 kinderen onder behandeling, dus wij lopen ook voor op hen.” Samenwerking Bindels-De Heus: “We werken binnen het team heel prettig samen. De lijntjes zijn kort. We hebben voortdurend overleg met specialisten uit andere disciplines, zoals kinderen jeugdpsychiaters en -psychologen en logopediste. Daar leren we zelf ook weer van. Het is heel inspirerend.” De Wit bevestigt dat: “Wat dat betreft is het Zorg 2.0. We zitten niet op een eilandje, het kind met de aandoening staat centraal. Ook met onderzoekers van de afdeling Neurowetenschappen is er regelmatig contact. We zien elkaar sowieso elke maand tijdens reMonitor • juni 2014

searchbesprekingen. De meeste klinische onderzoekers hebben een masteropleiding Neuroscience afgerond of hebben een wetenschappelijke stage gelopen, dus ze zijn op dat terrein onderlegd. Andersom: onderzoekers die op het lab bijvoorbeeld aan het Angelman syndroom gaan werken, draaien een keer met een polikliniek mee om een indruk te krijgen hoe het ziektebeeld bij een kind er daadwerkelijk uitziet. Niet op de laatste plaats hebben we intensief contact met ouders en met patiënten- en ouderverenigingen. Zij zijn bijzonder goed op de hoogte en komen vaak met voorstellen of verzoeken om een oplossing te vinden voor een probleem waar zij direct mee te maken hebben. Ook die samenwerking is voor ons van groot belang.” Leerproblemen Omdat de ziekteverschijnselen met de leeftijd van de kinderen kunnen veranderen, is het kennen en herkennen van symptomen niet eenvoudig. De Wit: “Angelman syndroom, NF1 en TSC zijn aandoeningen die je een leven lang met je meedraagt. En voor alle drie geldt dat je in verschillende levensfases verschillende complicaties kunt krijgen. Bij jonge kinderen met NF1 komen bijvoorbeeld vaak problemen met de oogzenuw voor. Daarom gaan die patiëntjes één keer per jaar naar de oogarts. Veel kinderen ondervinden moeilijkheden met leren. We raden de ouders aan om hun kind neuropsychologisch te laten testen, zodat we niet wachten totdat het vastloopt op school. We geven direct hulp, zodat de kinderen met leren zover mogelijk kunnen komen. Kinderen met NF1 zijn bijvoorbeeld vaak moe. Ook voor ouders is het geruststellend om te weten dat die symptomen bij de ziekte van hun kind horen.” Epilepsie De Wit geeft nog een voorbeeld: “Bij TSC is er in de eerste levensjaren een verhoogd risico op epilepsie (zie Kader). Het komt voor bij de helft van de zuigelingen. Hoe eerder je ingrijpt, hoe beter het is voor de toekomst 31

‘Voor ouders is het prettig om te weten dat die symptomen bij de ziekte van hun kind horen’

van het kind. Als we tijdens de zwangerschap op de echo hebben gezien dat het kindje TSC heeft, wordt direct in het eerste levensjaar een EEG onderzoek (ElektroEncefalogram, ‘hersenfilmpje’, red.) uitgevoerd, zodat we onmiddellijk kunnen behandelen zodra de epilepsie begint. Hoe langer je daarmee wacht, hoe groter de schade aan de hersenen. Met medicijnen kun je dat voorkomen, waardoor de verstandelijke beperking niet verergert. Doe je dat niet, dan kan de ontwikkeling van het kind stil komen te staan of zelfs achteruitgaan.” Nierproblemen Bindels-De Heus: “Bij kinderen met TSC zie je dat ze op wat oudere leeftijd nierproblemen kunnen ontwikkelen. Er ontstaan goedaardige tumoren; kluwens van bloedvaten die, als ze groter worden, tot bloedingen kunnen leiden. Vaak gaat dat gepaard met pijn. Omdat we daar op bedacht zijn, maken we regelmatig een echo van de nieren. Op die manier kunnen we ingrijpen voor er complicaties kunnen optreden. Bij een enkele grote kluwen kan de interventie-radioloog het toevoerend

Kortsluiting Epilepsie is te vergelijken met kortsluiting in de hersenen. Tijdens een aanval gaat er iets mis met de overdracht van elektrische prikkels: in plaats van geordende signalen vinden er massale ontladingen plaats. Het gebied in de hersenen en de hevigheid van de ontladingen bepalen hoe ernstig de aanval is. Iemand kan tijdens een epileptische aanval bijvoorbeeld ten val komen, met het lichaam schokken of andere ongecontroleerde bewegingen maken, of even afwezig zijn (een absence). Meestal gaat een epileptische aanval vanzelf over, maar er zijn ook langdurige aanvallen die met medicijnen moeten worden gestopt. Langdurige en veelvuldige aanvallen van epilepsie kunnen de hersencellen blijvend beschadigen. Binnen ENCORE vindt onderzoek plaats om de behandeling van epilepsie bij deze syndromen te verbeteren. Momenteel loopt een studie met een veelbelovend nieuw type medicijn bij kinderen met TSC (zie pag. 24).

32

bloedvat emboliseren (dichtmaken, red.). Ook zijn er medicijnen in ontwikkeling die de vorming van die bloedvat-kluwens tegengaan.” Autisme De Wit: “Bij kinderen met TSC komen autisme en ADHD vaak voor. We bieden standaard op drie- en zevenjarige leeftijd en rond de puberteit een ontwikkelings- en gedragsonderzoek aan. Dat is voor ouders heel waardevol voor het beter begrijpen en kunnen begeleiden van hun kind en voor het aanvragen van extra steun voor hun kind. En die structurele manier van onderzoek helpt ons ook verder. Wat we bij kinderen met TSC leren, is ook van belang voor kinderen met andere aandoeningen bij wie autisme en ADHD voorkomen.” Slaapcoach Recent is Bindels-De Heus begonnen aan haar promotieonderzoek. “Een van mijn onderzoeksvraagstukken is gericht op het natuurlijk beloop van het Angelman syndroom. Die informatie helpt ons om de problemen waar kinderen met het Angelman syndroom mee te maken krijgen, beter te begrijpen en mogelijk behandelen.” Ernstige slaapproblemen, bijvoorbeeld. Zeker driekwart van de kinderen heeft er last van. Bindels-De Heus: “De kinderen worden bijvoorbeeld tussen twee en zes uur ’s ochtends wakker en willen niet meer slapen. Dat heeft natuurlijk een enorme impact op de ouders en de andere gezinsleden. We willen goed uitzoeken wat die slaapproblemen nu precies behelzen en welke factoren daarop van invloed zijn. Wat is bijvoorbeeld het verschil tussen de kinderen die wel en de kinderen die geen slaapproblemen hebben? We weten al dat epilepsie een grote rol speelt, maar ook de benadering van de kinderen is van invloed. Een slaapcoach of gedragswetenschapper kan door zorgvuldige observatie inzicht verkrijgen in het omgaan met het slaapgedrag.” De omstandigheden waarin het kind slaapt, worden bijvoorbeeld onder de loep genomen. Bindels-De Heus: “Hoe ziet de slaapkamer eruit? Wat zijn de bed-rituelen? Wat doen de ouders als het kind wakker wordt? We denken dat aanpassing van gedrag en omstandigheden een positief effect kan hebben op de slaapproblemen. Als kinderen een nachtje of een weekend naar een logeerhuis gaan om de ouders de kans te geven wat Monitor • juni 2014

slaaptekort in te halen, zie je vaak dat de kinderen daar wél gaan doorslapen. Ze kunnen net als een ander kind nieuwe gewoontes aanleren. Ze weten dat er in een logeerhuis niet direct iemand naar ze toekomt als ze midden in de nacht gaan liggen spoken. Ze worden waarschijnlijk wel wakker, maar worden daarvoor niet ‘beloond’ en gaan dan maar weer verder slapen.” Voeding- en slikproblemen Een groot deel van de kinderen met Angelman syndroom krijgt te maken met voedingsproblemen. Bindels-De Heus: “Gedurende de eerste levensjaren is er meestal sprake van te weinig voedselopname, maar rond de puberteit komt er een omslag. Veel kinderen zijn dan niet te stoppen met eten. Ze pikken de lunch van hun klasgenoten in en zijn voortdurend op zoek naar voedsel. Soms eten ze ook dingen die daar eigenlijk niet voor bedoeld zijn, zoals papier of plastic. Dat eetgedrag leidt tot overgewicht. Overigens denken we dat de kinderen sowieso al aanleg hebben om dik te worden, los van de hoeveelheid calorieën die zij binnenkrijgen. Het overgewicht leidt tot extra beperking van hun mobiliteit, iets waar zij toch al last van hebben. De meeste kinderen leren lopen, maar dat vermogen neemt bij een deel van de kinderen af rond de puberteit. Het afremmen van het gestoorde eetpatroon is dus van groot belang, maar geeft vaak weer gedragsproblemen: de kinderen worden Monitor • juni 2014

boos wanneer ze geen eten krijgen.” De Wit: “Veel kinderen met Angelman hebben slikproblemen en geen spraakvermogen. Vaak is er wel taalbegrip, maar het onvermogen om te communiceren leidt bij de patiënten tot frustratie. Ons centrum beschikt over een geweldige logopediste, Cindy Navis, die op dat terrein waardevolle adviezen kan geven.” Op YouTube legt Navis uit wat het belang is van logopedie bij deze patiëntjes: http://youtu.be/_SBARR_isP0. Prikkels Kinderen met Angelman syndroom hebben een normale levensverwachting. De Wit: “Over volwassenen met deze aandoening is erg weinig bekend. We willen dan ook een 18-plus poli oprichten die naadloos aansluit op de kinderpoli, zodat we ook de volwassen patiënten nauwkeurig kunnen volgen en de zorg en het wetenschappelijk onderzoek ook in de volwassenheid doorlopen.” Gebrek aan tijd en geld zijn op dit moment de grootste uitdagingen, vertellen beide specialisten. En ze zouden graag een eigen ruimte binnen het Erasmus MC hebben. De Wit: “Nu zitten we nog verspreid over wisselende locaties. De kinderen met deze aandoeningen zijn heel gevoelig voor prikkels. Voor de patiënten en hun ouders zou het heel fijn zijn als het centrum op één locatie gevestigd is.”

33


‘‘ de m 34 34

Monitor •Monitor juni 2014• juni 2014

Onderzoek en hulp bij gedrag, leren en ervaren

‘Waar zit muziek?’ Monitor • juni 2014

Neuropsycholoog André Rietman en kinderen jeugdpsychiaters Leontine Ten Hoopen en Gwen Dieleman verrichten binnen ENCORE studies naar gedrag en ontwikkeling bij kinderen met een ernstige erfelijke aandoening. Ten Hoopen: “Het bijzondere van ons vak is dat je samen met de ouders op zoek kunt gaan naar de mogelijkheden om toch verder te komen.”

Angelman syndroom, TSC, NF en andere syndromen gaan vaak gepaard met een verstandelijke beperking, autisme en epilepsie (zie ook pag. 24). Kinder- en jeugdpsychiaters, (neuro)psychologen, neurologen, kinderartsen, klinisch genetici en neurowetenschappers werken binnen ENCORE nauw samen om de problemen in kaart te brengen, oorzaken te vinden en uiteindelijk tot een betere behandeling te komen. De kinderen komen gemiddeld één keer in de vier jaar voor onderzoek naar de afdeling Kinder- en Jeugdpsychiatrie / psychologie van het Erasmus MC. “Het is niet vreemd dat bij deze kinderen ook psychische klachten optreden”, legt kinderen jeugdpsychiater Leontine ten Hoopen uit. “Een syndroom beïnvloedt allerlei organen en heeft diverse effecten, dus ook op gedrag, leren en ervaren.” Sterke en zwakke kanten Waarop worden de kinderen onderzocht? “Elke keer dat een kind bij ons komt, wordt het ontwikkelingsniveau in kaart gebracht”, vertelt Ten Hoopen. “We kijken óf, op welk gebied en hoe groot de achterstand is. We vergelijken de resultaten met die van vier jaar daarvoor. Is het stabiel, of zien we voorof achteruitgang? Bij kinderen die een redelijke ontwikkeling doormaken, onderzoeken we ook de intelligentie. Bovendien observeren we bij alle kinderen communicatieveen contactvaardigheden. Daarbij kunnen we bijvoorbeeld vaststellen of er sprake is van autistische kenmerken. En we kijken ook naar kenmerken van angst, somberheid of psychose” Neuropsycholoog André Rietman: “Ons on35

‘Ouders vinden het al een opluchting als ze horen dat je een super-ouder moet zijn om dit aan te kunnen’

derzoek geeft inzicht in de sterke en zwakke kanten van het kind. Een onderdeel bestaat uit een neuropsychologisch onderzoek waarin we vaak voorkomende problemen wat meer uitdiepen, bijvoorbeeld in de uitvoerende functies. Hoe flexibel is het kind? Hoe is het werkgeheugen ontwikkeld? Heeft een minder ontwikkeld visueel-ruimtelijk inzicht gevolgen voor de fijn-motorische ontwikkeling, voor het tekenen en knutselen? Of leidt het tot rekenproblemen op school, of het vinden van de weg als het kind straks voor het eerst naar de middelbare school gaat? Tijdens andere onderdelen kijken we naar concentratie en overige vaardigheden waarvan we weten dat die bij een bepaald syndroom vaak zijn aangedaan.” Ten Hoopen: “De onderzoeken beslaan ongeveer een halve dag. We proberen gelijktijdig de ouders te spreken. Dus terwijl het kind bezig is met het onderzoek, moeten de ouders ook aan de slag. We krijgen van de kinderen natuurlijk een momentopname, dus we moeten van de ouders horen hoe het in het algemeen gaat. Dan komen de zorgen ter sprake, maar ook de dingen die goed gaan, waar ze juist heel trots op zijn. Zo nodig hebben we nog contact met de school of het dagverblijf van het kind.” Besef Waarvoor kunnen kinderen en hun ouders bij jullie aankloppen? “Een sterk punt van ons centrum is dat we de kinderen en hun ouders regelmatig zien en niet alleen als er zorgen zijn”, vertelt kinderen jeugdpsychiater Gwen Dieleman. “We weten dat bij sommige aandoeningen wel degelijk problemen voorkomen, zonder dat mensen direct aan de bel trekken. Het is voor veel ouders en verwijzers helemaal

36 36

niet zo vanzelfsprekend dat een kind met een syndroom terechtkan bij een kinderen jeugdpsychiatrische afdeling. Onbekendheid met ons werk speelt daarbij zeker een rol. En er rust nog een maatschappelijk stigma op een bezoek aan een psychiater. Maar je bent niet ‘gek’ als je hier komt. Veel psychiatrische ziekten kunnen we behandelen. En we kunnen begeleiding geven om er mee om te leren gaan, ook aan de ouders. We zijn onlangs begonnen met een fragieleX poli (zie pag. 39). Vaak wordt pas aan die aandoening gedacht als een kind met een ontwikkelingsachterstand bij een kinderarts komt. Door een klinisch geneticus in het Erasmus MC wordt de diagnose met DNAonderzoek bevestigd. Tot voor kort was er nauwelijks een behandelaanbod voor deze kinderen en hun ouders als het gaat om emotionele, gedrags- en ontwikkelingsproblemen. Ze moesten zichzelf zo goed en zo kwaad als dat ging door het leven slaan. Maar we weten dat de ouders van deze kinderen met heel veel vragen zitten, dat ze behoefte hebben aan ondersteuning. Daarvoor kunnen ze bij ons terecht.” Levensfase Waarom is regelmatig terugkerend onderzoek van belang? Ten Hoopen: “Wij zien de kinderen standaard elke vier jaar terug en als men dat wil kan dat ook eerder. Ook de kinderarts kan aangeven dat hij of zij dat verstandig vindt. Omdat we de patiënten regelmatig zien, blijven zij op de hoogte, maar ook wij krijgen als centrum informatie over het verloop van de aandoening. Die informatie is bijzonder waardevol. De symptomen kunnen namelijk per levensfase verschillen. We weten bijvoorbeeld dat bij kinderen met

TSC vaak autisme en ADHD-achtige symptomen voorkomen. Bij volwassenen met TSC is er juist een verhoogd risico op angst en depressie. We weten niet wanneer en hoe die symptomen tijdens de ontwikkeling veranderen. Door de patiënten in de tijd te volgen, hopen we daar inzicht in te krijgen. We zien het in de tijd bij sommige kinderen goed gaan en bij anderen zien we meer problemen. Door de kinderen om de vier jaar te onderzoeken, hopen we daarvoor verklaringen te kunnen vinden. Welke factoren spelen een rol? Als we dat weten, kunnen we onze zorg nog meer op maat leveren.” Toetsen Hebben jullie nog meer taken binnen ENCORE? Rietman: “ENCORE heeft twee poten. Behalve de klinische poot, waarbij we ouders en kinderen samen zien, is er een wetenschappelijke tak, waarbij we een deel van de ouders uitnodigen mee te doen aan onderzoek. Op dit moment ben ik bijvoorbeeld betrokken bij een studie onder tweelingen. Tussen kinderen met één bepaalde erfelijke afwijking bestaat een grote variatie in gedrag. Vaak wordt gedacht dat het een homogene groep is, maar we zien juist grote verschillen tussen individuen met dezelfde aandoening. Vanuit de neurowetenschappen kwam toen de vraag: hoe zit dat dan bij tweelingen, in het bijzonder bij eeneiige tweelingen? Het aantal tweelingen waarmee je dat soort onderzoek kunt verrichten is beperkt. We kijken momenteel naar NF en TSC. Het gaat sowieso om zeldzame aandoeningen, dus tweelingen met dezelfde ziekte zijn schaars. Toch is het belangrijk om dat onderzoek te doen, want als uit deze eerste studie blijkt dat we óók bij tweelin-

Monitor •Monitor juni 2014• juni 2014

gen grote verschillen zien, hebben we een sterk argument om het onderzoek uit te breiden naar internationale centra. Dat is ook de reden dat we onze tests zó hebben

Autisme in de familie De onderzoeksresultaten van ENCORE komen voort uit studies bij kinderen met zeldzame syndromen, maar die kunnen vertaald worden naar meer algemene aandoeningen, die bij veel meer mensen voorkomen. Ten Hoopen: “We concentreren ons binnen het expertisecentrum op een aantal zeldzame syndromen. Bij veel van onze patiënten zien we een verhoogde kans op autistische kenmerken. Die worden mede door genetische oorzaken verklaard. Een belangrijke vraag die naar boven komt: wat kunnen we hieruit leren over autisme bij mensen zónder syndroom?” Dieleman: “Vanuit die vraag zijn we begonnen met een familiepoli voor autisme. Kunnen we in gezinnen waarin autisme heel vaak voorkomt genetische varianten ontdekken die hiervoor een verklaring bieden? Het is van groot belang om de verschillende gedragsvormen goed te bestuderen en te beschrijven. Waar liggen de verschillen, waar de overeenkomsten? Die informatie, gecombineerd met de genetische profielen zullen hopelijk bepaalde patronen laten zien. Met die kennis komen nieuwe behandelmogelijkheden een stap dichterbij.” Meer info: www.erasmusmc.nl/encore/autisme


ontworpen, dat ze ook in andere centra uitvoerbaar zijn.” Behalve gedragsstudies worden ook medicatie-onderzoeken verricht. Er kan bijvoorbeeld op basis van laboratoriumonderzoek een nieuwe stof ontwikkeld zijn die bij muizen gunstige effecten laat zien (zie pag. 24). Die stof kan, onder strikte voorwaarden en strenge controle, ook bij patiënten worden getest. Ten Hoopen: “Aan de ene kant heb je de patiënten en hun ouders, aan de andere kant heb je de muizen in het laboratorium. Die twee aspecten van ENCORE vormen een prachtige kruisbestuiving. In beide situaties komen vragen en problemen naar boven die over en weer getoetst kunnen worden. In de toekomst leidt dat hopelijk tot een efficiënte therapie voor patiënten.” Openbaring Binnen ENCORE vinden ook psycho-sociale projecten plaats. Jongeren met een bepaald syndroom leren bijvoorbeeld hoe ze aan een potentiële werkgever, hun school of vrienden kunnen uitleggen wat hun syndroom inhoudt. Rietman: “De groepsgesprekken die we met de jongeren hebben, zijn heel waardevol. Het is voor hen vaak een openbaring als ze horen dat meer mensen in hun groep net als zij last hebben van ADHD of depressies. De vlekjes die ze op hun huid hebben kan iedereen zien, maar dat ze vaak heel somber zijn, is niet direct zichtbaar.” Uniek Rietman benadrukt dat niet per se alle patiënten met deze aandoeningen in Rotterdam behandeld hoeven worden. “We kunnen dat sowieso niet aan, maar dat is ook niet

ons doel. Ouders uit Groningen of Friesland willen heus wel eens per jaar naar ons toekomen, maar niet elke drie maanden. Dat hoeft ook helemaal niet. Ons expertisecentrum richt zich op onderzoek en wil richtlijnen ontwikkelen waarmee artsen in de perifere ziekenhuizen kunnen werken. Zij zien de kinderen meestal frequenter dan wij. Wij bieden ook wel behandeling en begeleiding, maar meer specifiek gericht op vragen die bij een bepaald syndroom vaak voorkomen. ” Het gaat dus veel meer om de bundeling van kennis en ervaring. Dat proces is bij ENCORE goed verlopen. Rietman: “Wij zijn daar binnen ons kleine landje soms beter toe in staat dan bijvoorbeeld Amerika. In de praktijk blijkt dat Amerikaanse artsen en onderzoekers, vanwege de enorme geografische afstanden, veel moeizamer voldoende patiënten bij elkaar kunnen brengen om bijvoorbeeld betrouwbare uitspraken te kunnen doen over de efficiëntie van medicijnen. Het door ons opgerichte centrum voor kinderen met Angelman syndroom is uniek in Europa. Inmiddels hebben we ruim tachtig kinderen uit Nederland onder behandeling, maar er is ook veel belangstelling uit bijvoorbeeld Zwitserland, Italië en Oostenrijk. Uit die landen komen artsen en onderzoekers kijken hoe wij het hier georganiseerd hebben.” Deskundig Hoe wordt jullie centrum gevonden? “Het zijn meestal de ouders van patiënten die de huisarts attenderen op het bestaan van ons centrum”, zegt Ten Hoopen. “Zij zijn als geen ander op de hoogte van de laatste ontwikkelingen.” Dieleman onderschrijft de belangrijke rol van de ouders: “Ze zijn

37

zeer actief op sociale media, wisselen ervaringen uit en organiseren zich binnen verenigingen.” Rietman: “Die verenigingen houden zich enerzijds bezig met het verstrekken van informatie over de aandoening, anderzijds spelen ze een actieve rol bij de inzameling van geld voor onderzoek. Ze beschikken vaak over een wetenschappelijke commissie die subsidieaanvragen op een deskundige wijze kan beoordelen.” Te sterk “Ouders hebben veel behoefte aan voorlichting”, weet Ten Hoopen. “Ze hebben een kind met een enorme ontwikkelingsachterstand en lichamelijke klachten, maar hoe ga je daar als ouder mee om? Dat krijg je als ouder niet als standaardpakketje mee. Iedereen gaat er vanuit dat je een gezond kind krijgt. Om dat te handelen heb je al je handen vol.” Rietman: “Ouders vinden het al een opluchting als ze horen dat je een superouder moet zijn om dit aan te kunnen. Ze hebben te maken met talloze ziekenhuisbezoeken. Vaak heeft hun kind leerproblemen, waardoor er extra overleg met leerkrachten moet plaatsvinden. Dan heeft hun kind weer eens iets uitgespookt, zodat ze met de buurt in gesprek moeten... Je moet als ouder van zo’n kind enorm goed kunnen multi-tasken. Dat 38

is zonder enige vorm van ondersteuning moeilijk te doen.” Ten Hoopen: “We hebben vaak te maken met hele sterke, betrokken ouders. Soms zijn ze eerder te sterk, willen ze te veel zelf doen, terwijl ze hulp kunnen krijgen. Wij staan naast de ouders. We kijken mee vanuit onze expertise en kunnen daardoor ook bruikbaar advies of een ander idee mee geven. Ouders hebben veel behoefte om te horen hoe hun kind zich verhoudt ten opzichte van andere kinderen met hetzelfde syndroom. Dus: is mijn kind drukker dan de anderen, of is het even erg? Het is ook een uitwisseling van informatie en ervaringen. Wij krijgen informatie van de ouders en zij weer van ons. We doen het echt samen.” Uit het oog De focus ligt op kinderen met zeldzame aandoeningen, maar hoe zit het met volwassenen? Rietman: “Het is belangrijk dat we de patiënten die de volwassen leeftijd hebben bereikt niet uit het oog verliezen. We zijn dan ook op projectbasis bezig om te kijken of we onze polikliniek voor bijvoorbeeld Angelman syndroom kunnen combineren met die van de arts Verstandelijk Gehandicapten van het volwassenenziekenhuis van het Erasmus MC. Als we dat voor alle zeldzame aangeboren neurologische aandoeningen willen

verwezenlijken, moeten we als afdeling wel keuzes maken om dat daadwerkelijk te kunnen uitvoeren.” Olietanker Op de vraag of het niet een loodzwaar beroep is, geven Rietman, Ten Hoopen en Dieleman alle drie een ontkennend antwoord. “Natuurlijk is het soms zwaar omdat je heel moeilijke dingen moet bespreken. Sommige kinderen zijn zeer ernstig beperkt. Maar het bijzondere van ons vak is dat je samen met de ouders op zoek kunt gaan naar de mogelijkheden om toch verder te komen. Waar zit de muziek?” zegt Ten Hoopen. Dieleman gebruikt de metafoor van een olietanker: “Een klein tikje naar links of rechts in het begin van de reis heeft grote gevolgen verderop in de reis. Zo is het bij die kinderen ook. Vroeg in de ontwikkeling van het kind meedenken over de beste weg kan positieve gevolgen hebben in het latere leven.” “En”, vult Rietman aan, “het feit dat we ook op internationaal niveau meetellen is evenmin onbelangrijk. We werken in Nederland één op één samen met ouders en kinderen, kleinschalig. Maar de kennis en ervaring die we daarmee opdoen heeft wereldwijd betekenis.”



Behoeften ouders leidend voor zorg fragile-X syndroom

Experts vanuit de traditie Stofjes die muizen met fragile-X syndroom van hun gedragsstoornissen afhelpen, blijken bij patiënten helaas niet effectief. “Teleurstellend”, vindt ook hoogleraar Functionele Neurogenetica Rob Willemsen van het Erasmus MC, maar hij geeft de zoektocht naar een medicijn niet op.


39

‘Een huisarts met een middelgrote praktijk ziet gedurende zijn gehele carrière waarschijnlijk maar één patiënt met fragile-X syndroom’

Wat het fragile-X syndroom betreft, heeft ‘Rotterdam’ een grote naam opgebouwd. De genetische fout die ten grondslag ligt aan de aandoening werd hier in 1991 ontdekt. Prof. dr. Rob Willemsen, zelf ook al ruim twintig jaar actief in het onderzoek naar fragile-X, herinnert zich nog goed hoe die vondst in de media werd ontvangen: “Toen prof. dr. Ben Oostra van het Erasmus MC en Amerikaanse onderzoekers de fout in het FMR-1 gen publiceerden (zie kader), doken de media er massaal bovenop. Het was groot nieuws, het haalde het Achtuurjournaal en alle kranten stonden er bol van. Er werd gezegd: we kunnen nu de verstandelijke beperking van patiënten op gaan lossen. Helaas bleek dat niet zo eenvoudig.”

Ketting Willemsen: “De genetische fout, de mutatie in het FMR-1 gen, bestaat uit een lange herhaling van drie DNA-bouwstenen: CGG. Bij gezonde mensen komen die CGG-herhalingen in het FMR-1 gen hooguit 55 keer voor, bij mensen met fragile-X syndroom wel 200 of meer keer. Door die veel te lange CGGketting wordt het gen inactief en wordt er geen FMR-1 eiwit (FMRP) gevormd. Het gebrek aan FMRP veroorzaakt de verstandelijke beperkingen, maar ook een breed scala aan gedragsproblemen. Het zijn vooral de gedragsproblemen die binnen een gezin de meeste zorgen geven.”

Veelbelovend Langzaam wordt steeds meer duidelijk over de rol van FMRP in zenuwcellen. Willemsen: “Als twee zenuwcellen met elkaar communiceren, maakt de ene cel eiwitten / neurotransmitters aan die bij de andere cel een proces aanzetten. Bij een gezonde persoon zal FMRP sommige van die processen remmen. Hoe dat precies verloopt is nog niet volledig ontrafeld, maar we proberen nu stofjes te ontwikkelen die de rol van het ontbrekende FMRP over kunnen nemen.” Een muismodel waarmee het mechanisme achter de aandoening kan worden bestudeerd, is een belangrijke ontwikkeling die óók in Rotterdam tot stand kwam. Willemsen: “Die muizen maken ook geen FMRP aan en ze vertonen dezelfde gedrags40

stoornissen die je ook bij patiënten ziet. De resultaten van het onderzoek bij de muizen waren veelbelovend: door toediening van bepaalde stofjes verbeterde hun gedrag. Ook de signaaloverdracht van de ene op de andere zenuwcel zagen we duidelijk verbeteren. Het was daarom een flinke tegenvaller toen we geen verbeteringen bij patiënten op zagen treden.”

Uitleesmaat Is dat een aanwijzing dat het muismodel voor de studie naar fragile-X toch niet zo geschikt is? Willemsen: “Natuurlijk is een muis geen mens, maar het model is wel degelijk heel waardevol om mogelijk geschikte stofjes te onderzoeken. Wat de studies bij mensen bemoeilijkt, is het vaststellen van de uitleesmaat: wat gebruik je als meetpunt voor een eventueel resultaat? Aan ouders of verzorgers wordt bijvoorbeeld gevraagd: ‘Is uw kind vandaag meer of minder geïrriteerd dan gisteren?’ Zo’n inschatting is moeilijk objectief te maken. Dat verklaart ook waarom het placebo-effect in dit soort studies maar liefst 30% is: ook na het toedienen van een niet-werkzame stof wordt een gunstig effect vastgesteld, want ouders wíllen natuurlijk dat hun kind het beter gaat doen. Voor het vaststellen van het effect op gedragsproblemen zou je dus eigenlijk een heel robuuste methode willen hebben, iets waarmee je objectief en betrouwbaar veranderingen in gedrag kunt vaststellen. Het ontbreken van een dergelijke methode breekt onze studies bij patiënten nu op.”

Ontwrichtend Maar de zoektocht naar een geschikte stof, of stofjes, gaat verder, want Willemsen verwacht het beste resultaat met een combinatie van een aantal stofjes. “Een cocktail van stoffen die gelijktijdig ingrijpt op diverse processen die bij patiënten met het fragile-X syndroom zijn ontregeld. Ik denk dat het gelijktijdig aan- of juist uitzetten van bepaalde routes het beoogde effect zal opleveren, want dat gebeurt onder normale omstandigheden ook door FMRP. Die aanpak bestuderen we daarom nu in ons muismodel.”

Het behandelen van de gedragsproblemen heeft daarbij meer prioriteit dan het aanpakken van de verstandelijke handicap. “We hebben veel contact met ouders via de patiëntenvereniging (www.fragielex. nl). Zij geven nadrukkelijk aan dat juist de gedragsproblemen binnen een gezin enorm veel spanningen teweegbrengen en zelfs ontwrichtend kunnen werken. Als we een geschikt medicijn kunnen vinden dat de gedragsproblemen kan verminderen, zou een kind bijvoorbeeld thuis kunnen blijven wonen en hoeft het niet naar een instelling voor mensen met een verstandelijke beperking”, zegt Willemsen.

Behoefte De klinische studies voor het fragile-X syndroom vallen ook onder de paraplu van ENCORE. Ook voor deze aandoening wordt een expertisecentrum opgericht. Willemsen benadrukt het belang van zo’n centrum: “Bij een kind van vier begint het vaak op school op te vallen dat er iets aan de hand is. Een klinisch geneticus stelt de diagnose en de ouders krijgen informatie mee over het syndroom, maar daarna wordt de verantwoordelijkheid voor de verdere medische zorg teruggeven aan de huisarts. Alleen, een huisarts met een middelgrote praktijk ziet gedurende zijn gehele carrière waarschijnlijk maar één patiënt met het fragile-X syndroom, terwijl bij deze patiënten heel specifieke problemen spelen. Er is behoefte aan een centrum waar met een multidisciplinair team van deskundigen naar deze kinderen wordt gekeken. Zo’n team bestaat uit een klinisch geneticus, kinderpsychiater en -psycholoog, kinderneuroloog, arts voor verstandelijk gehandicapten en een kinderarts. Kinder- en jeugdpsychiaters Gwen Dieleman en Bram Dierckx zijn de kartrekkers van dit expertisecentrum, waar ouders terechtkunnen met vragen over gedragsproblemen, maar bijvoorbeeld ook over zindelijk worden, fysiotherapie of logopedie (hulp bij adem-, slik-, spraak-, en taalproblemen, red.). De patiëntenvereniging voor fragiele-X heeft een sturende rol in de totstandkoming van dit expertisecentrum. ‘Waar hebben jullie behoefte aan?’ is daarbij de leidende vraag.” Monitor • juni 2014

Fragile-X syndroom • Is de meest voorkomende erfelijke vorm van een verstandelijke beperking. • In Nederland worden jaarlijks vijfentwintig meisjes en veertig jongens met het syndroom geboren. • Baby’s zien er vaak normaal uit. Met het ouder worden, kunnen de typische gezichtskenmerken naar voren treden: lang gezicht, grote afstaande oren, forse kin. • De verstandelijke ontwikkeling kan variëren van leermoeilijkheden tot een ernstige verstandelijke handicap. Patiënten hebben vaak verminderde spraakontwikkeling en een gebrekkige motoriek. • Jonge patiënten maken een verlegen indruk, zijn impulsief, snel afgeleid, kunnen agressief zijn bij angst en onzekerheid, en vertonen regelmatig hyperactief of autistisch gedrag. Ouderen zijn vaak verlegen, maar vriendelijk en zorgzaam. • Bij meisjes en vrouwen zijn de symptomen vaak minder ernstig dan bij jongens en mannen. • De levensverwachting is normaal. • Het syndroom werd voor het eerst beschreven in 1943, maar pas in 1969 kreeg het syndroom zijn huidige naam: onder een microscoop werd gezien dat het X-chromosoom bij de patiënten er anders uitzag. Aan het eind van de lange arm van het X-chromosoom werd een aanhangseltje waargenomen dat nogal ‘fragiel’ oogde. • In 1991 werd vastgesteld dat een fout in het FMR-1 gen (fragile-X mental retardation-1) verantwoordelijk is voor het syndroom. Door de fout in het gen ontstaat er geen FMR-1 eiwit (FMRP). Het eiwit speelt een belangrijke rol in de signaaloverdracht tussen zenuwcellen. • Bekijk de video van de oratie van prof. dr. Rob Willemsen: http://bit.ly/1v2Vq2t


41

Classificatie zeldzame hersenafwijkingen

Met de zeef op zoek Aangeboren afwijkingen aan de hersenschors zijn zeer zeldzaam. Klinisch geneticus dr. Grazia Mancini beschrijft deze aandoeningen en speurt naar de oorzaak.

42

Dr. Grazia Mancini toont een lijst met complexe namen, zoals megalencephaly-polymicrogyriapolydactyly-hydrocephalus syndroom of microcephaly-epilepsy-diabetes syndroom. Het is een lange lijst, maar de ziektebeelden waar deze benamingen voor staan komen niet frequent voor. Mancini vergelijkt haar werk daarom met het zoeken naar zeldzame postzegels: “We kennen enorm veel verschillende aandoeningen, maar ze komen maar weinig voor, wereldwijd soms slechts bij een enkele patiënt.” Juist vanwege die grote diversiteit aan aandoeningen is er behoefte aan ordening: “Door al die ziektebeelden nauwkeurig te omschrijven, halen we als het ware de aandoeningen door een zeef en ontstaan er classificaties. Dat is belangrijk, want dan kun je patiënten beter met elkaar vergelijken en zo het genetisch onderzoek gerichter toepassen om nieuwe mutaties en ziektemechanismen op te sporen. Als je appels met peren gaat vergelijken, vind je niet dezelfde fouten in een gen”, zegt Mancini. Monitor • juni 2014


Wat gaat er mis bij de aangeboren afwijkingen aan de hersenschors? “Tijdens de ontwikkeling van de embryo in de baarmoeder verplaatsen (migreren) de zenuwcellen zich en vormen uiteindelijk de cortex, de hersenschors. Dat is de buitenste laag van de grote hersenen. Soms verloopt die migratie niet goed en belanden de zenuwcellen op een verkeerde plaats. Dan worden de hersenen niet of niet volledig aangelegd. Het komt ook voor dat er iets mis gaat met de vorming van de gyri, de windingen van de hersenen. Een tekort of een teveel aan windingen heeft consequenties voor het functioneren van het brein. Maar ook het aantal hersencellen is van belang; zowel te grote als te kleine hersenen kunnen ernstige gevolgen hebben.” De migratie, de celdelingen en rijping van de hersenen staan allemaal onder controle van genen, maar ook externe factoren spelen een rol. Mancini: “Alcoholconsumptie door de moeder tijdens de zwangerschap is bijvoorbeeld van invloed op de hersenontwikkeling van het kind. Maar ook een virusinfectie tijdens de zwangerschap, of een intoxicatie, een vergiftiging door het gebruik van bepaalde medicijnen, kan nadelige gevolgen hebben. Overmatig gebruik van vitamine A door de zwangere kan schadelijk zijn voor het ongeboren kind. Het is van groot belang om de erfelijke en niet-erfelijke factoren van elkaar te onderscheiden. Maar het valt niet mee om de externe factoren na de geboorte vast te stellen.”

Waarom is het zo belangrijk om vast te stellen wat de genetische oorzaak is? “Als we dat weten, kunnen we ook een diagnose stellen. Veel van de genetische afwijkingen hebben niet alleen gevolgen voor de hersenen, maar ook voor andere organen, zoals de nieren of het hart. Veel van de aandoeningen zijn progressief. Dat wil zeggen dat in de tijd klachten kunnen verergeren of dat er nieuwe klachten bij kunnen komen. Als we de genetische oorzaak kennen, weten we ook vaak het verloop van de aandoening en kunnen we daarop inspelen en de behandeling daarop afstemmen. Bovendien is die informatie heel relevant voor de ouders. Zij willen weten wat hen te wachten staat, wat de gevolgen voor hun kind kunnen zijn op latere leeftijd. En als zij een tweede kind overwegen, kunnen zij rekening houden met het risico dat een volgend kind de genetische afwijking ook zou kunnen krijgen.”

Zijn alle genetische fouten al in kaart gebracht? “Nee, we weten nog lang niet alles. Er valt nog heel veel werk te verzetten voordat we weten welke genetische fouten aan de afwijkingen ten grondslag liggen. Dat is precies waar wij Monitor • juni 2014

Breder belang

Onderzoek naar zeldzame aandoeningen van de hersenschors dient ook een breder belang: de resultaten vergroten het inzicht in biologische processen en kunnen vertaald worden naar andere ziektebeelden. Twee voorbeelden.

Antennes

Mancini en haar collega’s hebben in 2012 een tot dan toe onbekende fout in een gen ontdekt. Die fout leidt tot vorming van afwijkende cilia op cellen in de hersenschors. Mancini: “Cilia zijn kleine uitstulpingen, een soort antennes, die op veel lichaamscellen voorkomen. Dat cilia voorkomen in de longen en op cellen die de darmwand bekleden, wist men wel, maar ze blijken ook aanwezig te zijn op cellen van de hersenschors. We gaan nu verder uitzoeken wat hun rol is in de hersenen. Dat kan dankzij financiële steun, onder andere van een Erasmus MC Mrace grant in samenwerking met onze functionele unit, de afdeling Celbiologie en andere afdelingen. We willen weten waarom er afwijkingen in de hersenen ontstaan als de cilia niet goed zijn ontwikkeld. Dat onderzoek levert ook algemene mechanistische informatie op: wat doen cilia precies? En hoe voeren ze hun functie uit?”

Hersenbloedingen

Sommige ontwikkelingsstoornissen zijn het gevolg van hersenbloedingen in de zwangerschap. Lang is gedacht dat hersenbloedingen bij het ongeboren kind incidenten waren, het gevolg van de kwetsbaarheid van de hersenen of van suikerziekte of zwangerschapsvergiftiging. Mancini: “We weten nu dat ook genetische factoren van invloed kunnen zijn op bijvoorbeeld de kwaliteit van het bindweefsel van de bloedvaten in de hersenen. Door een genetische oorzaak kunnen de vaten gevoeliger zijn voor scheuren, waardoor het kind tijdens de zwangerschap of de geboorte een hersenbloeding kan krijgen. En die kan weer leiden tot een hersenafwijking. De resultaten die we uit dit onderzoeksveld verkrijgen, mede door financiële ondersteuning van een NutsOhra subsidie, zijn ook waardevol voor de studies naar hersenbloedingen in het algemeen.”

43

‘Als je appels met peren gaat vergelijken, vind je niet dezelfde fouten in een gen’

Poli ‘Bijzonder’ ons voor inzetten. Regelmatig werpt dat zijn vruchten af. We hebben al een aantal families met genetische aandoeningen nauwkeurig in kaart gebracht. Maar het komt ook voor dat we binnen een familie slechts één kind kunnen vinden met een genetische afwijking, terwijl de overige familieleden die afwijking niet hebben. In zo’n geval is het erg moeilijk om de ouders te adviseren over bijvoorbeeld erfelijkheid van de aandoening. De technieken om DNA te onderzoeken worden voortdurend verbeterd. We kunnen nu bijvoorbeeld de fouten in negentig genen voor hersenschorsafwijkingen gelijktijdig testen. Daarom zeg ik ook tegen ouders: ‘Kom regelmatig bij ons terug, want wellicht kunnen we door de technologische vooruitgang over een tijdje wél een oorzaak vinden.”

Waaruit bestaat de behandeling van patiënten met een hersenschorsafwijking? Mancini: “Die is gericht op de symptomen. Denk aan medicatie om neurologische klachten zoals epilepsie en ADHD te onderdrukken. Denk ook aan een goede begeleiding bij autisme, het behandelen van loopstoornissen met fysiotherapie en spraakstoornissen met logopedie. In de toekomst wordt behandeling op genetisch niveau misschien ook mogelijk. Ook daarom is het vaststellen van de genetische oorzaak zo belangrijk. Als we de functie van het gen ontdekken, en de route die het in een cel aanstuurt, kunnen we de fout misschien corrigeren met een geneesmiddel dat daarop ingrijpt.”

44

Binnen ENCORE wordt binnenkort gestart met een polikliniek voor kinderen of volwassenen met een erfelijke verstandelijke beperking en complexe problematiek (ziekten van het hart, de ogen, de nieren, et cetera), waar nog geen genetische oorzaak voor gevonden is. Op deze poli ‘Bijzonder’ kijken een kinderarts, een arts voor verstandelijk gehandicapten, een kinderneuroloog, een kinderarts metabole ziekten, een kinderen jeugdpsychiater en een klinisch geneticus gezamenlijk naar het kind. Mancini: “En ook deze patiënten zullen zorgvuldig worden geclassificeerd. Niet alleen op basis van hun hersenafwijking, maar er wordt tevens gekeken naar de andere organen die zijn aangedaan. Bovendien zullen we heel gericht of juist heel breed onderzoek gaan doen naar de oorzaak en de achterliggende mechanismen, bijvoorbeeld door whole exome sequencing. Dat is een techniek waarmee alle eiwit-coderende genen in het DNA van de patiënt gelijktijdig worden afgelezen. Deze techniek is sinds kort beschikbaar voor diagnostiek op de afdeling Klinische Genetica van het Erasmus MC. Ook patiënten met extreem zeldzame genetische aandoeningen, waarvoor nog weinig klinische informatie bestaat, kunnen op deze poli onderzocht en eventueel vervolgd worden. Dit zal van groot belang zijn als in de toekomst een therapie wordt wontwikkeld.”


Tekst Gerben Stolk Beeld Gert-Jan van den Bemd

Stukje van complexe puzzel gevonden

Het ABC van ADHD Hoe ontstaat ADHD? Wie dat weet, kan de stoornis misschien voorkomen of beter behandelen. Nina van Mil vond een stukje van de grote, complexe legpuzzel.

Vrienden Dit onderzoek wordt gefinancierd door de Stichting Vrienden van het Sophia, de fondsenwervende instelling van het Erasmus MC-Sophia. De stichting financiert met hulp van donateurs wetenschappelijk onderzoek gericht op het verbeteren van behandelmethoden. Daarnaast worden projecten ondersteund die erop gericht zijn om het verblijf van patiëntjes en hun ouders in het Sophia zo aangenaam mogelijk te maken, zoals een aantrekkelijke ‘aankleding’ van het ziekenhuis, speelgoed, ontspanningsmogelijkheden en kleur en sfeer in de gangen. www.vriendensophia.nl Monitor • juni 2014

45

45

‘Roken en alcoholgebruik zwangere moeder beïnvloeden mogelijk DNAprogrammering ongeboren kind’

Neem honderd Nederlandse kinderen, en drie tot zeven hebben er ADHD. Hun hyperactiviteit of grote moeite hun aandacht ergens bij te houden - of een combinatie van die twee kan tot problemen leiden. Leer- en concentratieproblemen op school bijvoorbeeld. Bovendien is het niet gezegd dat ze op volwassen leeftijd hun Attention Deficit/Hyperactivity Disorder achter zich zullen hebben gelaten. Ongeveer de helft van de kinderen met ADHD blijft, al dan niet in een mildere vorm, later met de stoornis kampen. Zij lopen een groter risico op financiële en relationele problemen. Het is voor hen gemiddeld ook moeilijker een baan te behouden.

Ontstaan Logisch dus dat wetenschappers zoeken naar manieren om ADHD te voorkomen of beter te behandelen. Maar daarvoor moet eerst worden achterhaald hoe het fenomeen ontstaat. Dat is bepaald geen sinecure, vertelt wetenschappelijk onderzoeker Kinderpsychiatrie Nina van Mil. Zij hoopt volgend jaar te promoveren op ADHD-onderzoek.

Roken en drinken Van Mil zegt dat ADHD wordt veroorzaakt door een ingewikkeld en vooralsnog ondoorgrond samenspel van factoren. “Allereerst is er een erfelijke component. Als jouw ouders ADHD hebben, heb jij er een grotere kans op. Maar er zijn ook zogeheten omgevingsfactoren. Heeft jouw moeder gerookt of alcohol gedronken tijdens de zwangerschap, dan loop je een hoger risico. Ook is aangetoond dat kinderen met een lager geboortegewicht vaker ADHD ontwikkelen.” Van Mil zette in de afgelopen jaren een volgende stap. Zij zegt: “Van een aantal belangrijke factoren weten we dus dát ze samenhangen met ADHD. Ik wilde graag weten hóe dat proces in zijn werk gaat. Welke factoren spelen welke rol en hebben ze invloed op elkaar? Wat is het onderliggende mechanisme?”

Veranderingen Hier komt het begrip DNA-methylering om de hoek kijken, een essentieel element uit Van Mils onderzoek. Het houdt in dat het erfelijk materiaal waarmee we worden geboren aan veranderingen onderhevig kan zijn. In dat geval wordt een zogenaamde methylgroep 46

- een molecuulgroep - aan ons DNA toegevoegd. Deze programmering van erfelijke factoren is het gevolg van invloeden buiten ons DNA. Een bekend voorbeeld is dat relatief veel mensen die aan het eind of kort na de Tweede Wereldoorlog zijn geboren, op latere leeftijd overgewicht en diabetes ontwikkelden omdat hun moeder zwanger was in een tijd van koude en voedselgebrek. De omstandigheden tijdens de hongerwinter hebben veranderingen veroorzaakt in de DNA-structuur van de nog ongeboren baby. Specifieker gezegd gaat het niet om veranderingen van genen, maar om invloed op de werking van genen. Die worden bijvoorbeeld getemperd of gestimuleerd, bijna zoals men dankzij een dimschakelaar een lamp harder of zachter kan laten schijnen. Zo kan ook roken of overmatig eten de structuur van het DNA beïnvloeden.

Navelstreng Van Mils belangrijkste onderzoeksresultaat - haar stukje voor de grote ADHD-legpuzzel is dat van relatief veel 6-jarige kinderen met ADHD een aantal genen minder gemethyleerd was in het bloed dat na hun geboorte is afgenomen uit de navelstreng. Zij vertelt: “Generation R is de wereldberoemde studie van het Erasmus MC naar de groei, ontwikkeling en gezondheid van 10.000 opgroeiende Rotterdamse kinderen die zijn geboren tussen 2002 en 2006. Uit die groep hebben we 540 kinderen geselecteerd. Het ging om jongens en meisjes van Nederlandse origine, omdat we streefden naar een zuivere vergelijking en de uitkomsten niet wilden laten beïnvloeden door verschillende genetische variaties van deelnemers. We hadden honderd kinderen bij wie een gespecialiseerde medewerker ADHD had vastgesteld op basis van een diagnostisch interview. Verder was er een groep van honderd kinderen die bij de geboorte een laag geboortegewicht hadden en tot slot ruim 300 jongens en meisjes die noch ADHD hadden, noch met een laag geboortegewicht op de wereld waren gekomen.” In het laboratorium onderzocht Van Mil in navelstrengbloed onder andere de methylering van zeven genen waarvan studies hebben aangetoond dat ze samenhangen met foetale groei of met ADHD op kinderleeftijd. De mate van methylering in twee ADHD-gerelateerde

genen was bij kinderen met ADHD lager dan bij de deelnemers uit de andere groepen.

Noodzakelijk Wat betekent dit nu? Hoe belangrijk is deze kennis in de zoektocht naar de ontstaanswijze van ADHD? Het zijn slechts twee van de vele vragen die zijn gerezen. “Kijk, veranderingen in DNA-methylering hoeven niet altijd nadelig te zijn”, zegt Van Mil. “Er is soms aanpassing van de DNA-structuur nodig om de foetus voor te bereiden op omstandigheden na de geboorte. Denk aan de hongerwinterkinderen. Hun stofwisseling is misschien zuiniger afgesteld. Nu hebben we een associatie gevonden: tussen minder methylering van twee genen in het navelstrengbloed enerzijds en ADHD op 6-jarige leeftijd anderzijds. Maar het is heel lastig om te zeggen wat dit betekent. Is die methylering het gevolg van roken en alcoholgebruik door de moeder tijdens de zwangerschap? Is daardoor DNA anders geprogrammeerd? Daarvoor is vervolgonderzoek nodig.” Wat Van Mil in elk geval wel weet, is dat de twee genen tijdens eerdere studies in verband bleken te staan met dopamine en met serotonine. Dat zijn neurotransmitters: stoffen die impulsen overdragen tussen zenuwcellen, ook in de hersenen. Zij zegt: “Neurotransmitters beïnvloeden je gedrag. Serotonine heeft bijvoorbeeld invloed op je stemming en zelfvertrouwen. We verwachten dat de twee genen mogelijk anders tot uiting komen in de hersenen als ze minder gemethyleerd zijn. Ze leiden er waarschijnlijk toe dat er veel van die neurotransmitters in de hersenen aanwezig zijn. Misschien heeft dat te maken met de ontwikkeling van ADHD.”

Meer genen Wat het vervolg op deze resultaten zou moeten zijn? Van Mil: “We hebben nu gekeken naar zeven genen: vijf die samenhangen met groei en twee die een relatie hebben met ADHD. De laatste twee blijken grotendeels verantwoordelijk te zijn voor de mindere methylering van DNA in het navelstrengbloed. Het is nu zaak onderzoek te doen bij meer kinderen én naar meer genen. Misschien blijken ook andere genen geassocieerd te zijn met ADHD. Wat is daar de mate van methylering in het navelstrengbloed?” Monitor • juni 2014

‘‘Roken en alcoholgebruik zwangere moeder beïnvloeden mogelijk DNAprogrammering ongeboren kind’

‘Waarschijnlijk meer dopamine en serotonine in de hersenen’

Meisjes Naar schatting 3 tot 7% van de kinderen op basisschoolleeftijd heeft ADHD. Wetenschappelijk onderzoeker Kinderpsychiatrie Nina van Mil zegt: “Jongens hebben vaak het hyperactieve ADHD-type en meisjes het aandachttekort-type. Mogelijk geeft het tweede minder last voor ouders en leerkrachten en wordt dus minder snel een arts geraadpleegd.” Monitor • juni 2014

47 47

Tumor beter in beeld met nieuwe techniek

Secuurder snijden

48


Tekst Gerben Stolk Beeld TSA Medien

Vermijden dat patiënten met kanker in het hoofdhalsgebied na een operatie nogmaals onder het mes moeten of een andere aanvullende behandeling nodig hebben. Stijn Keereweer hoopt daaraan een bijdrage te leveren met fluorescentie-geleide chirurgie.

Kijken met het blote oog en voelen met de geoefende hand. Eenmaal op de operatiekamer kan een ervaren hoofdhals-chirurg niet méér doen om te beoordelen, of weefsel gezond of een tumor is. Op basis van die waarneming besluit de specialist welk gedeelte hij wel en niet wegsnijdt. Het is helaas geen perfecte methode, want na één op de vier tongoperaties bijvoorbeeld blijkt achteraf niet al het tumorweefsel te zijn verwijderd. Dan moet de patiënt nog een keer worden geopereerd of is een andere aanvullende behandeling nodig in de vorm van radio- of chemotherapie. Stijn Keereweer ging de uitdaging aan om nauwkeuriger waar te nemen. De arts in opleiding tot Keel-, Neus- en Oorarts - het voorportaal tot de specialisatie tot hoofdhals-chirurg - promoveerde in maart cum laude op een onderzoek waaruit bleek dat de tumorgrenzen real time in beeld zijn te brengen in het hoofdhalsgebied van proefdieren. De volgende stap zou toepassing bij mensen moeten zijn. Naar verwachting is dit over een paar jaar mogelijk. Expertise Keereweer vertelt dat zijn onderzoek ontstond als gevolg van de behoefte tot nauwkeuriger opereren onder hoofdhals-chirurgen in het Erasmus MC én dankzij de expertise op het gebied van fluorescentie-geleide chirurgie in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). “Ik heb geneeskunde gestudeerd in Leiden. Daarna ging ik in 2008 aan de slag op de afdeling KNO van het Erasmus MC. Van alle medische centra in ons land ziet Rotterdam misschien wel de meeste mensen met hoofdhals-kanker. Toen ik in de dagelijkse praktijk meemaakte dat menig patiënt een aanvullende behandeling nodig heeft, heb ik contact gezocht met prof. dr. Clemens Löwik en dr. Alexander Vahrmeijer van het LUMC. Zij zijn prominente onderzoekers op het gebied van fluorescentie-geleide chirurgie, een methode om tumorweefsel operatief nauwkeuriger te verwijderen. Ik vroeg aan hen: doen jullie dit ook al op het gebied van hoofdhals-oncologie? Het antMonitor Monitor••juni juni2014 2014

woord was nee. Je kunt niet alles tegelijk onderzoeken, het vizier in Leiden is vooralsnog gericht op typen kanker die grotere groepen patiënten treffen. Denk aan borst-, darmen prostaatkanker. Ik heb toen voorgesteld deze techniek ook te onderzoeken voor kanker in het hoofdhalsgebied, zoals neus, mond, mondkeelholte, stembanden, strottenhoofd en klieren van de hals.” Nabij-infrarood Wat is fluorescentie-geleide chirurgie precies? Keereweer: “Mijn onderzoek ging over tumor-specifieke stofjes. Je injecteert deze als vloeistof in de bloedbaan, waarna ze alleen op tumorcellen gaan zitten en dus niet op het omliggende gezonde weefsel. De kleur die dit afgeeft, is niet te zien met het blote oog, want we gebruiken een bepaald soort fluorescentie uit de buurt van het nabijinfrarood dat niet is waar te nemen met het oog. Maar dit is wel mogelijk met een camera die is ontwikkeld door het LUMC en de Harvard Medical School in Amerika. Tijdens een operatie, wanneer er sprake is van een openliggende wond, hang je de camera boven het operatieveld. De camera is dankzij bepaalde filters wel in staat het licht op de tumorcellen eruit te filteren en dat vervolgens in beeld te brengen op een scherm.” Beeldscherm Groot voordeel is volgens Keereweer dat de chirurg live ziet wat er aan de hand is: terwijl de specialist zijn handelingen verricht, bekijkt hij op een beeldscherm waar zich tumorweefsel bevindt en waar gezond weefsel. Keereweer: “Er zijn veel opnamemogelijkheden om vóór de operatie te bekijken of iemand tumorweefsel heeft en waar het zich bevindt. Voor de tong stel je dat bijvoorbeeld vast via een MRI. Maar eenmaal op de operatiekamer kun je alleen nog maar het werkelijke weefsel van de patiënt bevoelen en bekijken. Tumorweefsel voelt bijvoorbeeld harder aan dan gezond weefsel. Ondanks alle expertise en ervaring van onze chirurgen blijkt dit helaas moeilijker te zijn dan je zou hopen. De praktijk 49 49

‘Fluorescentie-geleide chirurgie al succesvol bij proefdieren’

50 50

Monitor Monitor • juni • juni 2014 2014

2.600 diagnoses Jaarlijks krijgen in ons land 2.600 Nederlanders te horen dat zij kanker hebben in het hoofdhalsgebied. Bij 95% van hen schuilt de oorzaak in de combinatie van roken en alcoholgebruik. Alcohol heeft onder meer een schadelijke invloed op het slijmvlies, dat na elke teug wordt gepasseerd.

Andere golflengte Doorbraken realiseren in medische wetenschappen en gezondheidszorg. Met dat doel voor ogen hebben het Erasmus MC, het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en de Technische Universiteit (TU) Delft de handen ineengeslagen. Dat doen ze onder de naam Medical Delta. Het promotieonderzoek van Stijn Keereweer valt hier ook onder. De TU Delft speelde geen rol binnen zijn studie, maar is samen met de afdelingen Keel-, Neus- en Oorheelkunde van het Erasmus MC en het LUMC wel betrokken bij ander onderzoek naar het gebruik van beeldvormende technieken op de operatiekamer, zoals Ramanspectroscopie. Keereweer: “Hierbij worden geen fluorescerende stofjes gebruikt, maar kijk je met een camera naar de manier waarop weefsel in een openliggende wond reageert als je er licht met een bepaalde golflengte - licht uit het nabij-infrarood op schijnt. Kun je dan herkennen wat een tumor en wat gezond weefsel is? Dit zou een wat meer elegante methode kunnen zijn dan fluorescentie-geleide chirurgie. Je hoeft vooraf niet een stofje in te spuiten bij de patiënt en je hoeft geen ingewikkelde studies naar een fluorescerend stofje te doen. Het onderzoek is nog niet zó ver gevorderd, dat de techniek toepasbaar is tijdens operaties. Het wordt geleid door dr. ir. Gerwin Puppels van de afdeling Dermatologie.”

wijst nu eenmaal uit dat dikwijls niet al het tumorweefsel is verwijderd. Natuurlijk, je zou in theorie halverwege een operatie een nieuwe opname kunnen laten maken door de afdeling Radiologie, maar dat is niet praktisch. Met fluorescentie-geleide chirurgie zie je in de operatiekamer wél waar zich welk type weefsel bevindt en wat je handen daaromheen doen.” Toepassen Bij muizen bleek fluorescentie-geleide chirurgie mogelijk te zijn, bij mensen moet dat nog worden aangetoond. Keereweer: “Er komt veel regelgeving bij kijken voordat je een stofje mag toepassen in de kliniek. Is het veilig? Zijn de voordelen voldoende aangetoond? Op dit moment worden wereldwijd ongeveer acht stoffen onderzocht die specifiek aangrijpen op de tumor. Dat gebeurt onder meer in het LUMC en het Universitair Medisch Centrum Groningen. De meest logische stap is dat in eerste instantie stoffen worden gebruikt die al zijn toegestaan in de kliniek, zoals stoffen in chemotherapie. Die stoffen gaan alleen op de tumor zitten. Als je daar een lichtgevend stukje aan weet te koppelen, zet je een flinke stap in de gewenste richting.” Keereweer wil niet te hoge verwachtingen wekken. “We ontwikkelen een nieuwe tool voor de chirurg om beter te bepalen waar zich de tumorgrenzen bevinden. Maar ik


verwacht niet dat we daarmee alles oplossen. Kanker is geniepig, het kan zich bijvoorbeeld via een dun bloedvaatje of zenuw ergens in de diepte uitspreiden. Misschien weet je dat dunne sprietje niet te vangen met de camera. Ik hoop en verwacht dat deze techniek aanvullende ingrepen kan voorkomen, maar dat zal vermoedelijk niet in alle gevallen lukken. Uit operaties in studieverband moet blijken hoeveel winst hiermee is te boeken.” Speerpunt Desondanks lijkt het Erasmus MC, waar fluorescentiegeleide chirurgie al wel wordt gebruikt tijdens hersentumoroperaties, de techniek een prominente plek te willen geven. Keereweer: “Er is geloof in deze techniek, bijvoorbeeld binnen KNO en Chirurgische Oncologie. Het moet een speerpunt worden binnen het kader van het Erasmus MC-brede project ‘Future of surgery’. Daarbij is het belangrijk nauw samen te werken met de verschillende chirurgisch-oncologische specialismen en het LUMC. Tijdens mijn onderzoek heb ik daar al de voordelen van ondervonden. Aan de ene kant heb je de basale biologisch onderzoekers uit Leiden met hun technische kennis, aan de andere kant de hoofdhals-chirurgen in zowel Rotterdam als Leiden die de ontwikkeling stimuleren vanuit het oogpunt van klinische relevantie en toepasbaarheid. De groepen zijn erin geslaagd elkaars taal te begrijpen.”

51 51

52 52



Mechanisme achter subtype acute myeloïde leukemie ontrafeld

Doorbraak onder voorbehoud In een recente uitgave van Cell, een van de meest vooraanstaande medisch-wetenschappelijke tijdschriften, ontrafelen onderzoekers van de afdeling Hematologie onder leiding van Ruud Delwel het mechanisme van een bepaalde vorm van acute leukemie. Een doorbraak, ook al waarschuwt hij voor te veel optimisme.

Prof. dr. Ruud Delwel is hoogleraar Moleculaire Leukemogenese* bij de afdeling Hematologie van het Erasmus MC. De rede die hij in 2010 uitsprak ter gelegenheid van de aanvaarding van dat ambt introduceerde hij met een persoonlijk verhaal. Het begint in klas vier van het VWO, waar Delwel met tegenzin de natuurkundelessen volgde. Maar in het vijfde jaar veranderde dat: er kwam een nieuwe docent, een jonge kerel die, in tegenstelling tot zijn voorgangers, zijn enthousiasme voor het vak wél kon overbrengen. Bovendien was hij oprecht geïnteresseerd in zijn leerlingen. Toen Delwel de natuurkundeleraar 32 jaar later weer tegenkwam, kende deze hem nog bij naam. Delwel en de meeste scholieren uit het vijfde jaar, haalden later in de zesde klas met gemak het landelijk examen. Met deze anekdote wil Delwel het grote belang van onderwijs voor de wetenschappelijke voortuitgang illustreren. Helaas kent het verhaal een dramatisch vervolg: de docent kreeg later acute myeloïde leukemie, een ziekte waar Delwel toen al bijna dertig jaar aan werkte.

Upgrade Delwel is ervan overtuigd dat goed onderwijs, gegeven door gedreven docenten, ertoe heeft bijgedragen dat hij zijn talent en passie voor de wetenschap heeft kunnen ontwikkelen. Hij heeft inmiddels een groep mensen om zich heen verzameld die dezelfde ambities hebben als hij. Regelmatig werpt dat zijn vruchten af, zoals recent in Cell. In eerste instantie stuurde Delwel het manuscript waarin zijn ontdekkingen werden beschreven naar Cancer Cell. Absoluut geen tijdschrift om je voor te schamen. Maar de redactie van het eerstgenoemde tijdschrift zag het belang van de bevindingen in en koos voor een ‘upgrade’ Monitor • juni 2014

naar Cell. Dat is een zeldzaamheid. Wat is er zo bijzonder aan de ontdekking? Delwel: “We hebben het mechanisme opgehelderd dat aan de basis ligt van een zeer ernstige vorm van acute myeloïde leukemie (zie Kader). Bovendien zijn we op het spoor gekomen van een mogelijkheid om met behulp van bepaalde moleculen deze vorm van leukemie in een kweekbakje effectief te kunnen behandelen. Hoe deze middelen het zullen doen in een patiënt, moet nog worden uitgezocht.”

Mieren tellen Ruud Delwel studeerde biologie in Leiden, maar kwam pas in het laatste jaar van zijn kandidaats tot de conclusie dat tellen van mieren in de duinen niet zijn roeping was. Het raakvlak tussen biologie en de geneeskunde vond hij interessanter. Hij verlengde zijn studie om zich te bekwamen in de moleculaire biologie. Met die achtergrond belandde hij bij prof. dr. Bob Löwenberg (toen wetenschappelijk directeur van de Daniel den Hoed kliniek), die kort daarvoor was begonnen met beenmergtransplantaties bij leukemiepatiënten. Zo kwam hij in het leukemieonderzoeksveld terecht. De oorsprong van Delwels recente ontdekking ligt zo’n twintig jaar terug, toen hij kort na zijn promotie onderzoek ging doen in Memphis, Verenigde Staten. “Mijn baas op dat lab had kort voor mijn komst een artikel in Cell gepubliceerd. Dat ging over de ontdekking van een nieuw gen bij muizen met leukemie: EVI1. Een gen vormt de code voor een eiwit en dat eiwit heeft een bepaalde functie. Maar niet elk gen staat in alle cellen van het lichaam aan. In het beenmerg zitten stamcellen, de allervroegste voorlopercellen waar alle andere bloedcellen uit voortkomen. In die stamcellen is het EVI1 gen wél actief. 53

‘Eén herstelfout, met twee gevolgen op gen-niveau en dramatische consequenties voor de patiënt’

54


Zodra de stamcellen zich gaan ontwikkelen tot andere celtypen, wordt het EVI1 uitgeschakeld. Althans, dat zou moeten, maar bij een bepaalde vorm van leukemie blijft het EVI1 gen aanstaan.” Delwel is inmiddels gespecialiseerd in acute myeloïde leukemie (AML, zie Kader), een vorm van leukemie die voornamelijk bij volwassenen voorkomt. “Binnen AML zijn er weer onderverdelingen te maken van subtypen met eenzelfde afwijking in het DNA. Er is een kleine groep, slechts 2% van de AML-patiënten, met een afwijking in chromosoom 3. (Een mens heeft 23 chromosomen, die in paren voorkomen, red.). Bij hen is een stukje DNA afgebroken en achterstevoren weer ingebouwd. Het gevolg: EVI1 wordt actief. We wilden weten hoe dat kwam”, vertelt Delwel.

Acute leukemie • Bij acute leukemie is de ontwikkeling van stamcellen naar gezonde bloedcellen verstoord: in het beenmerg en het bloed treedt een woekering op van onrijpe witte bloedcellen, zogenoemde blasten. • Er zijn twee soorten acute leukemie: acute lymfatische leukemie, die vooral bij kinderen voorkomt, en acute myeloïde leukemie, die zich vooral bij volwassenen manifesteert. • Acute leukemie is zeldzaam: het wordt in Nederland jaarlijks bij vier op de 100.000 mensen geconstateerd. • De precieze oorzaak is niet bekend.

Model Delwels behoefte om het mechanisme achter juist deze vorm van AML te ontrafelen, is niet toevallig: “We zijn door onze kennis van achterliggende oorzaken inmiddels in staat om sommige subtypen van leukemie te genezen. Maar bij mensen met specifiek deze afwijking in chromosoom 3 zijn de vooruitzichten zeer slecht. De ziekte verloopt razendsnel, met fatale gevolgen.” Tijdens de eerste stap in het onderzoek werd vastgesteld wat er met cellen gebeurt als het EVI1 gen wordt uitgeschakeld. Wat bleek? De cellen die in het laboratorium werden gekweekt, stopten met hun explosieve deling en ontwikkelden zich verder normaal. Dat duidt op een belangrijke rol van EVI1 in de groei en ontwikkeling van de leukemiecellen. Is door het uitzetten van EVI1 ook de woekering van blasten bij patiënten te voorkomen? Delwel is voorzichtig met zijn uitspraken en waarschuwt voor te veel enthousiasme: “Natuurlijk zijn deze bevindingen belangrijk, maar de gekweekte cellen zijn niet meer dan Monitor • juni 2014

een model. Je mag de bevindingen absoluut niet direct vertalen naar de situatie bij een patiënt. Neemt niet weg dat modellen van groot belang zijn om op het spoor te komen van mechanismen die uiteindelijk tot een goede therapie zouden kunnen leiden.”

Continu fouten Bij gezonde personen wordt het EVI1 gen uitgeschakeld zodra de stamcel zich ontwikkelt tot een rijpe bloedcel. Bij patiënten met dit subtype van AML gebeurt dat niet en blijft EVI1 aanstaan. Hoe komt dat? Delwel: “In het DNA treden continu fouten op, bijvoorbeeld door straling van de zon, door wat we eten of drinken of door bepaalde chemische stoffen. Het lichaam is voortdurend bezig om die fouten te herstellen, maar soms gaat dat mis. Zo ook bij dit subtype van AML, waar een breuk in chromosoom 3 ontstaat. Die breuk heeft twee belangrijke gevolgen. Bij het ene breukpunt bevindt zich het GATA2 gen. Dat gen staat normaal aan, onder invloed van een ‘activator’, een aanhechtingsplaats voor bepaalde eiwitten. Bij het andere breukpunt bevindt zich het EVI1 gen, dat normaal uit staat. Bij dit type AML-patiënten wordt het stukje van chromosoom 3 verkeerd ingebouwd. Daardoor komt de activator in de buurt van het EVI1 gen te liggen, ver van het GATA2 gen. Het gevolg: GATA2 is zijn activator kwijt en staat uit, terwijl EVI1 door de activator juist wordt aangezet. Eén herstelfout, met twee gevolgen op genniveau en dramatische consequenties voor de patiënt, want het gevolg is een ongeremde toename van onrijpe bloedcellen.”

Andere context Maar Delwel en zijn collega’s ontdekten nog meer: “Door de omkering van het stukje van chromosoom 3 ‘verhuist’ de activator van GATA2 niet alleen naar EVI1, maar komt hij ook in een andere DNA-omgeving terecht, in een totaal andere context. En dat biedt onverwachte mogelijkheden om het EVI1 uit te zetten. Want wat blijkt? Bepaalde medicijnen (zogenoemde BET-inhibitors) zijn in staat om de activator juist in zijn veranderde context te remmen. En dat gebeurt heel specifiek, want zit de activator op zijn normale plek in de buurt van GATA2, dan hebben deze medicijnen geen effect.” Hoe nu verder? Delwel: “We weten nu dát het gebeurt, maar wát er precies gebeurt weten we nog niet. We zien dat de BET-inhibitors werken, maar we weten niet precies hoe. En bovendien willen we nog meer te weten komen over EVI1, want de exacte rol van dat eiwit is nog een raadsel. Het zou prachtig zijn als de combinatie van die kennis zou leiden tot een efficiënte therapie waarmee we ook deze vorm van leukemie te lijf kunnen gaan.” *Moleculaire leukemogenese bestudeert de moleculaire mechanismen achter leukemie. 55

Tekst Ellen Brand Beeld Marieke de Lorijn

Een dag niet ziek Het Erasmus MC telt 5.000 vrienden. Drie daarvan zijn de kameraden van de inmiddels overleden Maarten van Sten. Samen organiseren zij jaarlijks de MaartenMemorial, een auto-evenement dat start in Ahoy Rotterdam en eindigt op Circuit Park Zandvoort. “Patiënten moeten de meest fantastische dag van hun leven hebben.”

E

en grote passie voor de Lotus, dát is wat de drie vrienden Yvo Tuk, Marijn Beekman en Koen Verhagen bindt. Alle drie hebben ze ‘iets’ met de vedergewicht sportauto waardoor ze een jaar of veertien geleden in contact kwamen met de Lotusgaragehouder Maarten van Sten. Volgens hen was hij allesbehalve een gewone garagehouder.

’Ik denk nog vaak aan hem en aan zijn passie voor onze geliefde Lotus’ Verhagen: “Maarten was enorm bevlogen. Hij repareerde niet alleen wat kapot was, hij herstelde ook nog eens ongevraagd allerlei loszittende rubbertjes of knopjes. Maar het meest opvallende was dat je daarna geen factuur ontving.” Tuk: “Hij was niet iemand van het commerciële inzicht, maar meer van de relaties. In zijn garage was het een komen en gaan van klanten die bijna altijd vrienden werden. We hadden het natuurlijk over onze auto’s en dat kon makkelijk uitlopen tot in de kleine uurtjes.” Verhagen: “We gingen ook regelmatig een weekendje weg. Ooit waren we bovenop de Stelvio (in de Italiaanse Alpen, red.). Van een afstand leek het net of er op het parkeerterrein een groot pak smarties was opengetrokken, met al die gekleurde Lotussen.” 56

Kanker In 2003 kreeg de toen 27-jarige Van Sten te horen dat hij een agressieve vorm van huidkanker had en niet lang meer zou leven. Een bevriende chirurg raadde de mannen aan nog zoveel mogelijk leuke dingen te doen, want het einde zou snel in zicht komen. Dat lieten ze zich geen twee keer zeggen. Een van de eerste acties die ze op touw zetten, was de ‘ontvoering’ van Van Sten naar de Lotusfabriek in Hethel, Engeland. Zelf had hij nog een andere wens: hij wilde heel graag naar een Lotus-bijeenkomst in het Engelse Coventry en daar het liefst zelf naar toe rijden. Tuk: “Hoewel hij toen al erg ziek was, lukte het hem toch. Maarten kon dat alleen maar doen omdat het zijn grote passie was. Hij zei dat hij zich voor even geen patiënt meer voelde.” Daarna ging het snel slechter met hem en belandde hij voor de tweede keer in de Daniel den Hoed Kliniek (inmiddels opgegaan in het Erasmus MC Kanker Instituut). De vrienden besloten hem op een waardige manier te begeleiden uit het ziekenhuis. Tuk: “Een paar telefoontjes waren genoeg om tachtig Lotusbezitters op te trommelen.” Vlakbij zijn huis in RotterdamHillegersberg reed de stoet voorbij. Van Sten, die elke chauffeur persoonlijk kende, zwaaide naar iedereen. Verhagen: “ Later hebben we tijdens zijn begrafenis hetzelfde gedaan, maar dan ook met Lotusbestuurders uit het buitenland. Er waren wel 130 auto’s. De A13 is zelfs een poosje afgesloten geweest om ons te laten passeren. Maarten heeft vast liggen rollebollen in zijn kist van het lachen.”


Ook Vriend worden? Zie ‘Monitor cadeau’ op pag. 59

MaartenMemorial Omdat Van Sten zich extreem goed voelde wanneer hij in zijn Lotus reed, gunnen zijn vrienden dat ook aan andere kankerpatiënten. Meteen na zijn overlijden werd het idee geboren jaarlijks de MaartenMemorial te organiseren. Beekman: “Er gaan elke keer vijftig patiënten en vijftig begeleiders mee. We mogen twee uur

’Het leek wel een veld voor smarties’ gebruikmaken van het circuit in Zandvoort, waar je op het rechte stuk al gauw 230 kilometer per uur aantikt; sommige fanatiekelingen halen zelfs de 300 kilometer. Als je die mensen ziet stralen, weet je waar je het voor doet. Patiënten hebben een hele fijne dag en vergeten vaak even dat ze ziek zijn. Dat is het hoofddoel van deze Monitor • juni 2014

dag. De jongste die ooit meeging was vijftien jaar en de oudste ver over de zeventig.” Verhagen: “Het levert ook elke keer een leuk bedrag op aan sponsorgeld. We doen het op maandag 4 augustus voor de elfde keer. Sinds de oprichting hebben we ruim een miljoen euro opgehaald. Het Erasmus MC heeft daar het Maarten van Stenlab (voor onderzoek naar eiwitten van kankercellen, red.) mee bekostigd. Dit jaar rijden we voor een proteomics machine (een apparaat dat die eiwitten zeer gevoelig kan meten, red.). Het is altijd wel plezierig, ook voor de sponsors, om een concreet doel te hebben.” De vrienden willen met deze dag de herinnering aan Maarten levend houden. Verhagen: “Toen we de MaartenMemorial voor de tweede keer organiseerden, zei zijn vader dat het net voelde of Maarten niet dood was. Zolang je niet vergeten bent, ben je niet dood. Zo kijk ik er zelf ook tegenaan, ik denk nog vaak aan hem en aan zijn passie voor onze geliefde Lotus.” Meer info: www.maartenmemorial.com 57

Tekst Erwin Kompanje

Erasmus MC’er Erwin Kompanje schrijft over de geschiedenis van de geneeskunde aan de hand van zijn verzameling oude medische boeken. Ditmaal over een tillift voor zwaarlijvigen.

Tilmachine bij vetzucht Ernstig overgewicht en obesitas waren duizenden jaren lang uitzonderlijk zeldzaam en artsen hadden er hierdoor nauwelijks aandacht voor. In sommige culturen was vetzucht zelfs iets wenselijks, een teken van welvaart en rijkdom. Desondanks zijn ernstig overgewicht en obesitas al door de Grieken herkend als gevaar voor de gezondheid. Hippocrates (circa 460-370 voor Christus) waarschuwde al dat te veel eten en te weinig bewegen mensen vetzuchtig maakt.

Bourgondisch In de achttiende eeuw herkenden diverse westerse artsen het verband tussen vetzucht, ziekte en levensverkorting. Het mooiste voorbeeld hiervan is George Cheyne (1671-1743), een beroemde Engelse arts die door zijn uitbundige bourgondische leefstijl zelf ernstig obees was. Hij had veel zelfinzicht en stelde dat ‘zonder hard werk, met veel eten en weinig bewegen een veelvoud aan chronische ziekten ontstond, die gemakkelijker te voorkomen dan te genezen waren’.

tillen van patiënten met groot overgewicht ingenieuze tilbanden, tilframes en tillakens worden ontwikkeld.

Machine Het lijkt alsof deze ontwikkeling een reactie is op de recente epidemie van obesitas, maar niets is minder waar. Reeds in 1742 schreef de briljante Franse uroloog-chirurg Claude Nicolas Le Cat (1700-1768) een artikel over de door hem bedachte machine voor het tillen van bedlegerige zwaarlijvige patiënten, teneinde hun bedden te kunnen verschonen en de doorligwonden op hun rug en stuit te kunnen behandelen. Hij publiceerde het artikel in

de Philosophical Transactions of the Royal Society of London en illustreerde zijn artikel met twee kopergravures. Hij bedacht een tillaken en tilbanden met het daarbij horende tilsysteem met katrollen en bevestiging aan een plafondbalk. Het is goed te bedenken dat 250 jaar voordat obesitas hoog op de lijst van wereldgezondheidsproblemen is komen staan, Le Cat al een ‘machine’ had uitgedacht om voor deze patiënten te kunnen zorgen. Ere wie ere toekomt.

Epidemie Het percentage zwaarlijvige en ziekelijk obese patiënten in de westerse landen is na de Tweede Wereldoorlog schrikbarend toegenomen. Vanwege de gerelateerde ziekten heeft het overgewicht-probleem de aandacht van vele werkers in de gezondheidszorg. In de Verenigde Staten en Engeland spreekt men zelfs over een obesitasepidemie.

Logistieke problemen Als gevolg van ernstig overgewicht en de daaruit voortkomende chronische ziekten zijn veel mensen bedlegerig. Anderen zullen na bijvoorbeeld een beroerte door verlammingen aan het bed gekluisterd zijn. Dit levert voor verpleegkundigen vaak grote logistieke problemen op. Het voorkomen van complicaties van de bedlegerigheid, zoals doorligwonden en andere huidproblemen, is vaak moeilijk en het verschonen van beddengoed een ingewikkelde onderneming. De standaard tilliften zijn niet berekend op zwaargewichten en de menselijke krachten zijn hierin ook beperkt. Vandaar dat voor het 58


Wat is kanker? Waarom moet papa of mama elke keer naar het ziekenhuis? Wat gaat de dokter doen?

Monitor cadeau Nog betere zorg, nog beter onderzoek en nog beter onderwijs. Dat is het doel van het Erasmus MC Vriendenfonds. Inmiddels zijn al 5.000 particulieren Vriend. Een jaarlijkse donatie van 35 euro volstaat. Vrienden ontvangen onder meer vier keer per jaar gratis Monitor, het magazine dat u nu leest. Meer informatie: www.erasmusmcvrienden.nl en 010 704 35 09

Op www.erasmusmc.nl staat de digitale versie van Monitor.

Een ouder met kanker, ieder kind verwerkt dat op eigen wijze. Het ‘Doe-boek voor kinderen met een papa of mama met kanker’ biedt de mogelijkheid over de situatie in het ziekenhuis en kanker te lezen. Maar ook hoe het thuis en op school gaat en hoe een kind zich kan voelen. Het Doe-boek is een informatief werkboek voor kinderen van ongeveer 6 tot12 jaar. Zij kunnen er in lezen, tekenen, kleuren, plakken en schrijven. Tekst: Wendy Bassant (medisch maatschappelijk werker) Illustraties: Peter Swart (psycholoog) Het Doe-boek is een uitgave van het Erasmus MC Kanker Instituut, Afdeling Psychiatrie, Unit Psychosociale Zorg Volwassenen & Consultatieve Psychiatrie Het Doe-boek kan, mede dankzij een financiële bijdrage van Stichting Roparun, gratis worden gegeven aan kinderen van patiënten van het Erasmus MC Kanker Instituut. Het is ook gratis te downloaden: www.erasmusmc.nl/kankerinstituut

Colofon Monitor is het magazine van het Erasmus MC voor externe relaties. Frequentie: vier keer per jaar.

Redactieadres Erasmus MC, Communicatie Postbus 2040 3000 CA Rotterdam E-mail: [email protected] Redactie Fred Balvert (hoofdredacteur), Gert-Jan van den Bemd (eindredacteur en art director) en Gerben Stolk (redacteur) Vormgeving Erik Sandifort, Rotterdam

Onderzoek redt levens De Daniel den Hoed Stichting steunt het kankeronderzoek in het Erasmus MC. Elke bijdrage aan de stichting en dus aan het kankeronderzoek in Rotterdam is van grote waarde en brengt ons dichterbij de overwinning op kanker. Immers, onderzoek redt levens. Lever ook een bijdrage! Neem contact met ons op of kijk op onze website: 010 – 70 32 381 [email protected] www.danieldenhoedstichting.nl www.facebook.com/danieldenhoedstichting Daniel den Hoed Stichting – Giro 8353


Fotografie Levien Willemse (tenzij anders vermeld) Medewerkers Ellen Brand Erwin Kompanje Helen van Vliet Overname artikelen: toegestaan met bronvermelding: Monitor, Erasmus MC, Rotterdam.

Het Erasmus MC is een universitair medisch centrum in Rotterdam waar ruim 13.000 professionals zich inzetten voor de kerntaken: patiëntenzorg, wetenschappelijk onderzoek en medisch onderwijs.

59

Bekijk het video-interview

‘Ik beschouw mezelf als basaal onderzoeker, maar draag liever bij aan een medicijn voor deze kinderen dan aan een paragraaf in een studieboek’

Ype Elgersma Bijzonder hoogleraar Moleculaire Neurobiologie Afdeling Neurowetenschappen 60


Nummer 2 jaargang 43 juni 2014 ENCORE. met mens en muis vooruit. ABC van ADHD IVF-behandeling veel effectiever. Monitor juni

Recommend Documents