Novinky v léãbû epilepsie

19 • 5• 2009

Novinky v léãbû epilepsie Doc. MUDr. Jiří Hovorka, CSc. Nemocnice Na Franti‰ku, Neurologické oddûlení, Epileptologické a neuropsychiatrické centrum, Praha

Přehledy-názory-diskuse

Neurochirurgická klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha

Souhrn Hovorka J. Novinky v léčbě epilepsie. Remedia 2009; 19: 366–370. Článek uvádí některé novinky v léčbě epilepsie, zejména tato témata: volba antiepileptické léčby podle dvou os daných typem záchvatu/syndromu a typem, individualitou pacienta; informace o nových antiepileptikách, nově registrovaných a v pokročilém stadiu vývoje; pokroky v nefarmakologické invazivní léčbě epilepsie. Klíčová slova: epilepsie – moderní léčba epilepsie – nová antiepileptika – nefarmakologická invazivní léčba epilepsie – epileptochirurgie.

Summary Hovorka J. Contemporary treatment of epilepsy. Remedia 2009; 19: 366–370. Some issues of the contemporary management of epilepsy are approached, namely the choice of the antiepileptic drug according to two axes, i.e. seizure type/syndrome and patient-related factors, new antiepileptic drugs recently approved or in advanced stages of development and the progress in non-pharmacological invasive treatment of epilepsy. Key words: epilepsy – contemporary treatment of epilepsy – new antiepileptic drugs – non-pharmacological invasive treatment of epilepsy – epilepsy surgery.

Úvod Epilepsie patfií k nejãastûj‰ím závaÏn˘m neurologick˘m onemocnûním. Diagnostické i léãebné moÏnosti v epileptologii prodûlaly v posledních pfiibliÏnû patnácti letech nesmírn˘ rozvoj. Zlep‰ila se prognóza onemocnûní z hlediska kompenzace záchvatÛ, ale i kvalita Ïivota nemocn˘ch s epilepsií. V mnohém se zmûnila taktika léãby, do terapie vstoupila fiada nov˘ch moderních antiepileptik a rozvinuly se nefarmakologické invazivní postupy léãby. K dispozici jsou i psychofarmaka bezpeãná u epilepsie, zejména nová antidepresiva, resp. atypická antipsychotika. Zmûnil se posudkov˘ pohled na epilepsii, s úspûchem se dafií bofiit staré negativistické m˘ty, pacienti se stávají díky uvedené komplexní péãi aktivnûj‰í a zapojují se plnohodnotnû do Ïivota. V‰echny tyto oblasti smûfiují stále a nezadrÏitelnû kupfiedu. Z ‰irokého spektra novinek v epileptologii jsou pro ãlánek vybrána tfii témata: první se t˘ká ‰ir‰ího pohledu na volbu konkrétního antiepileptika, druhé se zab˘vá aktuálnû novû nastupujícími léky a poslední ãást se vûnuje nefarmakologick˘m invazivním moÏnostem léãby epilepsie. Seznam citovaných léčivých látek a jejich zkratek: AZM – acetazolamid, CBZ – karbamazepin, CLB – klobazam, CZP – klonazepam, BZD – benzodia-zepiny, ESL – eslikarbazepin, GBP – gabapentin, LCM – lakosamid, LEV – levetiracetam, LTG – lamotrigin, OXC – oxkarbazepin, PHB – fenobarbital, PHT – fenytoin, PGB – pregabalin, PRIM – primidon, RFM – rufinamid, STIR – stiripentol, SUL – sultiam, TGB – tiagabin, TPM – topiramát, VGB – vigabatrin, VPA – valproát, soli kyseliny valproové, ZNS – zonisamid

366

Novinky v léčbě epilepsie

Cíl antiepileptické léãby – optimální kvalita Ïivota Antiepileptická léãba je volena podle dvou os: „seizure related“ a „patient related“. Tento koncept je základním vodítkem pro celostní pohled na léčbu nemocn˘ch s epilepsií. Antiepileptika totiÏ neovlivÀují pouze epileptické záchvaty, ale fiadu dal‰ích mozkov˘ch i tûlesn˘ch funkcí a orgánÛ u naprosté vût‰iny nemocn˘ch na fiadu let, ne-li doÏivotnû. OvlivÀují tak celkovou tûlesnou a psychickou kondici nemocn˘ch s epilepsií, tedy jejich „funkãní stav“. Právû optimální kvalita života nemocných je jediným a konečným cílem antiepileptické léčby a zde se jedná o více než pouhou kompenzaci epileptických záchvatů. Osa I: volba léčby podle typu epileptických záchvatů či epileptického syndromu – „seizure related“ V˘bûr antiepileptika podle typu záchvatÛ, event. podle epileptického syndromu, je základním kritériem pro volbu léčby. Konkrétní vodítka jsou dobře známá, internetově dostupná, a proto se zde jimi nebudeme podrobnûji zab˘vat. V âR byla vypracována skupinou EpiStop [1], v ‰ir‰í verzi jsou pak ãasto citována napfi. doporuãení NICE [2]. Některá antiepileptika však mohou paradoxně určité typy záchvatů agravovat, napfiíklad: – generalizovan˘ tonicko-klonick˘ záchvat (GTCS) – TGB, VGB, – absence, myoklonické záchvaty – CBZ, GBP, OXC, TGB, VGB. Údaje o agravaci záchvatÛ nejsou, aÏ na jednu v˘jimku, v ãeské verzi EpiStop uvedeny. Byly v‰ak publikovány formou

pfiehledného ãlánku [3] a jsou dostupné v tabelárním pfiehledu NICE guidelines [2]. Zjednodu‰enû fieãeno, širokospektrá antiepileptika (VPA, LTG, TPM, LEV, ZNS) agravaci záchvatÛ nevyvolávají, a mÛÏeme je tedy vyuÏít tam, kde si konkrétním typem záchvatÛ ãi syndromu nejsme jisti. Antiepileptika s užším spektrem účinku (napfi. CBZ, OXC, GBP, TGB, VGB aj.) jsou úãinná jen u nûkter˘ch typÛ záchvatÛ a naopak jiné mohou agravovat. Vût‰inou jde o léky indikované u fokálních epilepsií, zhor‰ující idiopatické generalizované epilepsie. Na tyto aspekty je pfii volbû antiepileptické léãby podle osy I – „seizure related“ – nutno vÏdy myslet. I pfies dlouhodobou znalost dané problematiky se tento pohled v klinické praxi prosazuje v ‰ir‰í mífie aÏ v posledních letech. Osa II: volba léčby podle typu pacienta – „patient related“ Jde o velmi ‰irokou a relativnû novûj‰í, mezioborovou oblast epileptologie. Pfii volbû léãby zohledňujeme konkrétní typ, individualitu pacienta v plné šíři: jeho vûk, pohlaví, Ïivotní etapu (potenciálnû fertilní Ïeny), tûlesn˘ a psychick˘ stav, ostatní farmakoterapii, lékové interakce, ale i faktory psychosociální aj. MoÏnost výběru antiepileptické léčby z hlediska více aspektů než jen podle typu záchvatů umoÏnilo aÏ roz‰ífiení ‰kály lékÛ pfiíchodem nov˘ch moderních antiepileptik. V rámci tohoto sdûlení jsou uvedeny jen pfiíklady nûkter˘ch ãastûj‰ích problémÛ dopadu antiepileptické léčby na celkový, interiktální stav nemocných. U dětí je napfiíklad nutno zohlednit ãastûj‰í v˘skyt závaÏn˘ch hypersenzitivních reakcí na lék (rash u LTG, CBZ), hepatotoxick˘ch reakcí (VPA),

19 • 5• 2009

chotropních účinků: ovlivnûní úzkosti (PGB, GBP, BZD), deprese (LTG) a stabilizace nálady (LTG, CBZ, VPA, GBP) aj., coÏ jsou poruchy u pacientÛ s epilepsií ãasté. Oblastí, kde a jak antiepileptika ovlivÀují interiktální stav nemocn˘ch, je samozfiejmû více, neÏ zde mÛÏeme uvést, a bude jich jistû pfiib˘vat.

Nová antiepileptika Tato ãást je vûnována pfiedev‰ím nov˘m antiepileptikÛm, která aktuálnû pro‰la registrací v Evropské unii a následnû i u nás a která vstoupila, resp. vstupují na ná‰ farmaceutick˘ trh. Struãnû charakterizujeme léky, které jsou v pokroãilé fázi v˘voje a registraci se velmi pravdûpodobnû blíÏí. Recentnû ve struãném pfiehledu tuto problematiku t˘kající se pfiíchodu nov˘ch antiepileptik shrnul Perruca, jak uvádí tab 1. V prvním sloupci tabulky jsou uvedena nová antiepileptika, která jsou v léãbû epilepsie jiÏ dlouhodobû pouÏívána a bylo o nich v na‰í i svûtové literatufie jiÏ opakovanû referováno [14–17]. Tyto léky jsou dobfie známy z klinické praxe i v âR. V˘jimkou je zonisamid, kter˘ v minulém roce získal úhradu a vstoupil na ná‰ trh. Ve struãnosti je níÏe popsána jeho základní charakteristika. Ve druhém sloupci jsou uvedeny léãivé látky v EU jiÏ k léãbû epilepsie registrované. Z této skupiny se blíÏe zmíníme o tûch, které u nás v brzké dobû roz‰ífií nabídku antiepileptik. Zonisamid (ZNS) ZNS je v souãasné dobû v âR posledním registrovan˘m antiepileptikem, které rovnûÏ získalo úhradu. Tím ZNS vstoupil do bûÏné klinické praxe. Mechanismy úãinku jsou víceãetné, zpÛsobuje blokádu Na+ a Ca2+ kanálÛ, je inhibitorem karboanhydrázy, váÏe se na GABA-A receptor a zvy‰uje jeho aktivitu, inhibuje glutamátergní transmisi, facilituje dopaminergní a serotoninergní transmisi. ZNS nezpÛsobuje v˘znamné lékové interakce. Jde o ‰irokospektré antiepileptikum úãinné nejen u záchvatÛ parciálních a sekundárnû generalizovan˘ch, ale nûkteré studie ukazují i jeho úãinnost v léãbû primárnû generalizovan˘ch záchvatÛ a progresivní myoklonické epilepsie. Registrován je pro pfiídatnou léãbu fokální epilepsie. Úãinnost zonisamidu podávaného v dávkách 400 mg/den dosahovala v klinick˘ch studiích aÏ 41% úspû‰nosti v redukci frekvence záchvatÛ oproti 9% úspû‰nosti dosaÏené pfii podávaní placeba, poãet respondérÛ (pacienti s redukcí záchvatÛ ≥ 50 %) byl 42 % oproti 22 % ve prospûch léãby zonisamidem. V recentních studiích do‰lo u pacientÛ s refrakterní epilepsií ke sníÏení frekvence záchvatÛ oproti placebu pfii dávkách zonisamidu 300 mg/den, resp.

500 mg/den, o 42 %, resp. 51 %, pfii podávání placeba pfiedstavovalo sníÏení frekvence záchvatÛ 18 % [19], poãet respondérÛ byl 42 %, resp. 53 %, ve skupinû placeba 18 %. Úãinnost byla závislá na dávce. V otevfiené klinické studii bylo 15 % pacientÛ s refrakterní epilepsií bez záchvatÛ [20]. Ve dvouleté klinické studii setrvalo v léãbû zonisamidem 60 % pacientÛ, tedy více neÏ pfii léãbû topiramatem [21], coÏ je v˘znamn˘ údaj zohledÀující úãinnost i tolerabilitu léãby [21, 22]. ZNS vyÏaduje pomalou titraci, podává se ve dvou denních dávkách, iniciálnû v dávce 50 mg dvakrát dennû s titrací do 300–500 mg/den. Nejãastûj‰ími neÏádoucími úãinky jsou somnolence, únavnost a závrativost, jejich v˘skyt mÛÏe b˘t redukován pomalou titrací. Vyskytnout se mohou podráÏdûnost, insomnie, oligohydróza, urolitiáza, anorexie a jiné neÏádoucí úãinky. Léãba ZNS mÛÏe b˘t provázena úbytkem hmotnosti, z ãehoÏ mÛÏe mít ãást pacientÛ pfiínos. ZNS má v˘hodn˘ farmakokinetick˘ profil s dlouh˘m eliminaãním poloãasem, kter˘ mÛÏe umoÏnit u nûkter˘ch pacientÛ podání i v jedné denní dávce. Hlavní v˘hody ZNS jsou víceãetné komplementární mechanismy úãinku, ‰irokospektrá úãinnost a v˘hodn˘ farmakokinetick˘ profil. Nev˘hodou jsou potenciální vedlej‰í úãinky léãby.


kognitivního naru‰ení (PHB, CBZ, TPM aj.), poruch chování (PHM BZD, LEV aj.), hypohidrózy a metabolické acidózy (AZM, SUL, TPM, ZNS) aj. Velmi ‰iroká je problematika léčby žen s epilepsií: kosmetické problémy (PHT, VPA), nadváha (VPA, VGB, GBP, PGB, CBZ), dospívání, poruchy reprodukce u syndromu polycystick˘ch ovarií (VPA), interakce s kontraceptivy (induktory hepatálních enzymÛ CBZ, OXC, PHT, PHB), riziko teratogenicity (polyterapie, vy‰‰í dávky VPA), péãe prekoncepãní, bûhem gravidity, v období kolem porodu, bûhem kojení a nakonec problematika menopauzy [4–6]. Novějším tématem je epilepsie u starších pacientů se specifickými atributy [7–10]: zmûna farmakodynamiky (niÏ‰í dávky lékÛ) i farmakokinetiky ve vy‰‰ím vûku, lékové interakce (enzymatické induktory vs. warfarin (!!), antihypertenziva, hypolipidemika, psychofarmaka aj.), polymorbidita, ãastûj‰í v˘skyt neurotoxick˘ch neÏádoucích úãinkÛ (útlum, kognice, závrativost, pády, zlomeniny, mobilita), ãastûj‰í hyponatremie (CBZ, OXC), v˘skyt osteopatií a aÏ pûtkrát ãastûj‰í v˘skyt zlomenin femuru a pátefie u enzymatick˘ch induktorÛ (zmûna léãby, event. suplementace Ca2+, vitaminem D3, antiresorpãní léãba aj.), v˘bûr a dávkování lékÛ podle jejich eliminace a stavu orgánov˘ch funkcí (pfiedev‰ím renální eliminace – GBP, PGB, LEV, VGB, hepatální eliminace – ostatní antiepileptika), nadváha jako rizikov˘ faktor dal‰ích zdravotních poruch (metabolick˘ syndrom X). Zde se problematika star‰ích nemocn˘ch v mnohém prolíná se specifiky léčby mladších polymorbidních pacientů s polyterapií. Nûkterá antiepileptika jsou schopna léčit několik poruch najednou – jedním lékem. Napfiíklad u polymorbidního pacienta-diabetika s epilepsií, s algickou formou diabetické neuropatie s poru‰en˘m spánkem a úzkostí, mÛÏeme pomocí PGB úspû‰nû léãit fokální epilepsii, bolestivou diabetickou neuropatii, úzkost a úãinnû zlep‰it spánek. PGB navíc nevstupuje do Ïádn˘ch v˘znamn˘ch interakcí s dal‰ími farmaky (vãetnû warfarinu, antihypertenziv, hypolipidemik, antidiabetik). Obdobnû mÛÏeme pomocí TPM úspû‰nû léãit pacienta s epilepsií a migrénou, pfiíznivû mÛÏe b˘t ovlivnûna i jeho pfiípadná nadváha. Dalším aktuálním a důležitým tématem jsou psychotropní účinky antiepileptik [11–13]. Vedle v˘‰e zmínûn˘ch a tradiãních neÏádoucích úãinkÛ (útlum, kognitivní problémy) mohou antiepileptika individuálnû vykazovat i specifické negativní psychotropní účinky: pÛsobit depresogennû (PHB, PRIM, PHT, VGB aj.), event. zpÛsobit iritabilitu, agitovanost, agresi, manické a psychotické pfiíznaky. V souãasné dobû se pozornost zamûfiuje na využití pozitivních-žádoucích psy-

Lakosamid (LCM) Lakosamid pro‰el v EU registraãním fiízením, probíhá jednání o jeho úhradû. Mechanismus úãinku není zcela jasn˘, pfiedpokládá se modulace, podpora pomalé inaktivace Na+ kanálÛ, sníÏení patologické hyperexcitability bez ovlivnûní fyziologické aktivity, vazba na CRMP-2 (colapsin response mediator protein) s potenciálními neuroprotektivními a neuroregenerativními úãinky a pfiípadn˘m ovlivnûním prÛbûhu onemocnûní. LCM je bez v˘znamn˘ch farmakokinetick˘ch interakcí. LCM je registrován pro „add-on“, je pfiídatnou léãbou fokální epilepsie se záchvaty parciálními se sekundární generalizací nebo bez ní u pacientÛ nad 16 let v dávkách 200–400 mg na den. Podává se ve dvou denních dávkách, úvodní dávka je 100 mg/den. Kontraindikací je atrioventrikulární blokáda III. stupnû. LCM prokázal úãinnost ve tfiech randomizovan˘ch kontrolovan˘ch studiích – RCT (randomized controlled trial) v tzv. add-on léãbû parciální epilepsie [23–26]. Podíl respondérÛ pfii podávání dávek 200 mg/den proti placebu byl 33–35 % vs. 22–26 %, pfii dávkách 400 mg/den proti placebu ãinil 38–41 % vs. 18–26 %. Úãinek je závisl˘ na dávce. Souhrnná data ze tfií studií uvádûjí medián redukce záchvatové frekvence 33 % (200 mg), 37 % (400 mg) a 18 % (placebo), podíl respondérÛ 34 % (200 mg), 40 %


367


19 • 5• 2009

(400 mg) a 23 % (placebo) [27]. Dlouhodobého setrvání v léãbû dosahuje po dvou letech aÏ 61 % nemocn˘ch [28], coÏ je opût v˘znamn˘ údaj zohledÀující úãinnost i tolerabilitu dlouhodobé léãby. V dal‰ích studiích je hodnocena úãinnost v léãbû bolestivé formy diabetické neuropatie, fibromyalgie a v profylaktické léãbû migrény. V˘sledky jsou ve stadiu zpracování. Nejãastûj‰ími neÏádoucími úãinky jsou: závrativost, gastrointestinální pfiíznaky, ataxie, poruchy koordinace, cefalea, nauzea, diplopie a mírné prodlouÏení PR intervalu na EKG – bez dal‰ích kardiálních komplikací. Zásadnû pfievaÏuje v˘skyt ãasn˘ch vedlej‰ích úãinkÛ v období titrace oproti pokraãující dlouhodobé léãbû. V tomto ohledu mÛÏe b˘t vhodné zváÏit pomalej‰í titraci, neÏ která je bûÏnû doporuãována, podáním jen jedné iniciální dávky dennû a zpomalit navy‰ování léãby zvlá‰tû u pacientÛ dostávajících polyterapii. V˘hody: relativnû vysoká úãinnost, poãet respondérÛ bez v˘znamn˘ch farmakokinetick˘ch interakcí a bez sedativních vedlej‰ích úãinkÛ (odli‰nost od jin˘ch lékÛ). Dále dostupná intravenózní forma, potenciální vyuÏití u algické formy diabetické neuropatie, migrény a fibromyalgie i v podobû komorbidit u epilepsie. Nev˘hody: pfiedpokládaná nutnost postupné titrace, nejasná potenciální úãinnost u primárnû generalizovan˘ch záchvatÛ. Eslikarbazepin (ESL) Eslikarbazepin pro‰el v EU registraãním fiízením, pfiedmûtem jednání bude jeho úhrada. Mechanismus úãinku není zcela znám˘. Pfiedpokládá se interakce s napûÈovû fiízen˘mi Na+ kanály – stabilizuje jejich inaktivní stav, moduluje uvolÀování glutamátu, GABA, aspartátu a dopaminu. Po CBZ a OXC je tfietí generací tûchto látek. ESL má pfiíznivou farmakokinetiku, nezpÛsobuje v˘znamné interakce s dal‰ími antiepileptiky. Eliminaãní poloãas je 20 hodin, coÏ umoÏÀuje podávání v jedné denní dávce. ESL je od roku 2009 v EU registrován pro pfiídatnou léãbu parciálních záchvatÛ se sekundární generalizací nebo bez sekundární generalizace u dospûl˘ch. V souhrnn˘ch datech se v RCT uvádí poãet respondérÛ 24 % (400 mg/den), 36 % (800 mg/den), 47 % (1200 mg/den) a 20 % (placebo) [18]. V recentní RCT pfii „add-on terapii“ ESL byla redukce frekvence záchvatÛ 26 % (400 mg), 36 % (800 mg), 45 % (1200 mg) a 16 % (placebo). Podíl respondérÛ byl 23 % (400 mg), 34 % (800 mg), 43 % (1200 mg) a 20 % (placebo). Bez záchvatÛ bylo 8 % (1200 mg), 4 % (800 mg), 2 % (400 mg) a 2 % (placebo) [29]. Vzhledem k blízkosti ESL k CBZ bylo zajímavé,

368


Ïe aÏ 60 % pacientÛ ve studii uÏívalo s nedostateãn˘m efektem CBZ, pfiitom podíl respondérÛ byl vysok˘: 31 % (800 mg), 46 % (1200 mg) a 11 % (placebo). Léãba ESL byla dobfie sná‰ena, nejãastûj‰ími neÏádoucími úãinky byly závratû, bolesti hlavy, diplopie a somnolence. V˘hody: oproti CBZ lep‰í tolerabilita, niÏ‰í v˘skyt hyponatremie, pfiíznivûj‰í kinetika s moÏn˘m podáním v jedné denní dávce, kombinovaná léãba s CBZ i pfies formálnû obdobné mechanismy úãinku. Nev˘hody: ne zcela jasná odli‰nost od OXC a jeho cena oproti CBZ a OXC. Rufinamid (RFM) Mechanismus úãinku není zcela objasnûn, pfiedpokládají se interakce s Na+ kanály a dal‰í mechanismy. Jde o ‰irokospektré antiepileptikum nadûjné pro pacienty s Lennoxov˘m-Gastautov˘m syndromem [15, 18, 30]. V˘znamné je ovlivnûní nejen celkové frekvence záchvatÛ, ale zvlá‰tû atonick˘ch záchvatÛ (drop-ataky) [18, 30]. V této indikaci je téÏ v EU registrován u pacientÛ ve vûku vy‰‰ím neÏ ãtyfii roky. RFM vykazuje nûkteré farmakokinetické interakce: zv˘‰ení hladin souãasnou medikací VPA, jejich sníÏení medikací s induktory. Léãba RFM je dobfie tolerována. Stiripentol Pfiedpokládan˘m mechanismem úãinku je zv˘‰ení GABA-ergní transmise na více úrovních, moÏné jsou i dal‰í mechanismy. Stiripentol je inhibitorem hepatálních enzymÛ a mÛÏe zvy‰ovat hladiny dal‰ích antiepileptik. V EU je registrován v pfiídatné léãbû farmakorezistentní epilepsie, generalizovan˘ch tonicko-klonick˘ch záchvatÛ a u syndromu Dravetové, kde jsou v˘sledky studií povzbudivé.

Následující léčivé látky jsou v současné době v pokročilém stadiu studií fáze III, pfiedbûÏné v˘sledky nasvûdãují tomu, Ïe by se mohly úspû‰nû uplatnit v klinické praxi [15–18]. Brivaracetam BRIV navazuje sv˘mi mechanismy úãinku na LEV. Vazebná afinita na synaptick˘ vezikulární protein SV2A je v‰ak desetkrát silnûj‰í, navíc moduluje aktivitu Na+ kanálÛ. BRIV v‰ak vykazuje nûkteré farmakokinetické odli‰nosti a v˘znamn˘ hepatální metabolismus (riziko lékov˘ch interakcí). Ze studií u parciální epilepsie v pokroãilé fázi vypl˘vá vysoká úãinnost léãby, lék navíc ovlivÀuje fotosenzitivitu [17]. Karisbamat Pfiedpokládan˘m mechanismem úãinku je ovlivnûní Na+ a Ca2+ kanálÛ, v experimentálních studiích vykazoval karisbamat ‰iroké spektrum úãinku. V souãasné dobû probíhají klinické studie u pacientÛ s parciální, fokální epilepsií. Retigabin Mechanismus úãinku je ojedinûl˘ v tom, Ïe retigabin moduluje K+ kanály a potencuje GABA-ergní transmisi [17]. Eliminaãní poloãas je krat‰í, a lék je nutno podávat ve tfiech denních dávkách. Lék je v pokroãilém stadiu v˘voje u parciální, fokální epilepsie.

Nefarmakologická, invazivní, neurochirurgická léãba epilepsie, „epileptochirurgie“ Ani pfies správnû vedenou farmakologickou léãbu se dnes pfiibliÏnû u jedné ãtvrtiny aÏ tfietiny nemocn˘ch nedafií dosáhnout plné kompenzace záchvatÛ.

Tab. 1 P¤EHLED NOV¯CH ANTIEPILEPTIK, ¤AZENO ABECEDNù, UPRAVENO A ROZDùLENO nová antiepileptika jiÏ déle uÏívaná v léãbû epilepsie

antiepileptika novû registrovaná pro léãbu epilepsie

nová antiepileptika v pokroãilém stadiu v˘voje, studie ve fázi III, blízká registraci

felbamát (FBM)

eslikarbazepin (ESL)

brivaracetam

gabapentin (GBP)

lakosamid (LCM)

carisbamat

lamotrigin (LTG)

rufinamid (RFM)

retigabin

levetiracetam (LEV)

stiripentol (STIR)

oxkarbazepin (OXC)

dal‰í antiepileptika ve studijní fázi III

pregabalin (PGB)

ganaxolon

tiagabin (TGB)

parampanel

topiramát (TPM) vigabatrin (VGB) zonisamid (ZNS) podle [18] – Perruca, 2009

19 • 5• 2009

Kurativní zákroky Pokud je to moÏné, logicky preferujeme zákroky kurativní, resekční, jejichÏ cílem je odstranûní epileptického loÏiska a úplné vyléãení pacienta. Patfií sem napfiíklad anteromediální temporální resekce, selektivní amygdalohipokampektomie, kortikální resekce, ale také radioterapie, stereotaktická elektrokoagulace aj. Nejlep‰ích v˘sledkÛ dosahují operace temporálního laloku, kdy je bez záchvatÛ 70–80 % nemocn˘ch. Ménû úspû‰né jsou zákroky extratemporální, jejich úspû‰nost se pohybuje v závislosti na prÛkaznosti léze mezi 30–70 %. Radioterapie pomocí gama nože prokázala v prospektivní multicentrické studii úãinnost v redukci záchvatové frekvence a vedla i ke zlep‰ení kvality Ïivota u nemocn˘ch s meziální temporální epilepsií (MTLE) [33, 34]. Pfii del‰ím sledování v‰ak pÛvodní optimistické v˘sledky studie nebyly potvrzeny. U ãásti pacientÛ se vyvinul rozsáhlej‰í kolaterální postradiaãní edém, nûkdy i expanzivního charakteru, se syndromem nitrolební hypertenze. âást pacientÛ následnû navíc podstoupila klasick˘ epileptochirurgick˘ zákrok s dobr˘m efektem. âe‰tí i zahraniãní autofii dnes k radiochirurgické léãbû epilepsie pfiistupují rezervovanû, zdrÏenlivû a tyto zákroky provádûjí spí‰e v˘jimeãnû [34]. Jakkoli byly v˘sledky radioterapie v léãbû MTLE jist˘m zklamáním, velmi slibné v˘sledky pfiiná‰í renesance stereotaktické radiofrekvenční terapie (elektrokoagulace). Ve zcela recentní studii bylo po jednom roce zaznamenáno 72 % nemocn˘ch bez záchvatÛ a po dvou letech 82 % [35], léãba byla navíc bezpeãná, velmi dobfie tolerovaná. Tyto v˘sledky opravÀují k pfiedpokladu, Ïe v indikovan˘ch pfiípadech by potenciálnû mohla nahradit invazivnûj‰í klasickou epileptochirurgickou léãbu.

Paliativní zákroky Cílem paliativních zákroků je sníÏení frekvence, závaÏnosti záchvatÛ, a tím i zlep‰ení kvality Ïivota nemocn˘ch. K tûmto zákrokÛm patfií jiÏ kalosotomie, hemisferektomie, ale i léãba stimulaãní. Novinky se t˘kají spí‰e léãby stimulaãní. Stimulační, neuromodulační léčba epilepsie Stimulaãní, neuromodulaãní léãba je v neurologii a psychiatrii stále více využívána u čtyř základních okruhů onemocnění, pokud dostateãnû nereagují na standardní farmakologickou terapii. Vedle epilepsie jde o extrapyramidová onemocnûní (nejãastûji Parkinsonova nemoc, dystonie, tremor), dále o léãbu chronické bolesti a léãbu deprese. Cílovou strukturou stimulace může být centrální i periferní nervový systém. V léčbě epilepsie byla testována stimulace řady centrálních struktur (bazální ganglia, cerebellum, thalamus, temporální lalok), nûkdy s povzbudiv˘mi, jindy s kontroverzními v˘sledky [36]. Navzdory tomu, Ïe se v rutinní praxi tento typ stimulace zatím neprosadil, aktuálnû probíhají dal‰í studie, napfi. studie SANTE (Stimulation of the Anterior Nucleus of the Thalamus). PfiedbûÏné povzbuzující v˘sledky studie byly v minulém roce prezentovány na Americkém epileptologickém kongresu v Seattlu: léãba je bezpeãná, úãinnost je obdobná jako pfii stimulaci nervus vagus; 60 % nemocn˘ch dosahuje ≥ 50% redukce záchvatÛ, 19 % dosáhlo ≥ 90% redukce záchvatÛ a 9 % léãen˘ch je bez záchvatÛ. Je v˘znamné,

Ïe léãba byla úãinná i u ãásti pacientÛ, ktefií neprofitovali ze stimulace nervus vagus. Lze oãekávat, Ïe tato metoda se v dohledné dobû roz‰ífií do klinické praxe. Chronická stimulace nervus vagus (VNS – vagus nerve stimulation) je dnes stále jedinou rutinnû zavedenou neuromodulaãní metodou léãby farmakorezistentní (refrakterní) inoperabilní epilepsie se záchvaty parciálními (se sekundární generalizací nebo bez ní) nebo generalizovan˘mi. Touto metodou je dnes v âR léãeno více neÏ 300 pacientÛ. Principem VNS je periferní pfiímá elektrická stimulace levého nervus vagus v oblasti krku pomocí bipolární elektrody. Ta je napojena na generátor pulzÛ uloÏen˘ podkoÏnû v levé podklíãkové oblasti (obr. 1). Stimulace je intermitentní v pfiesnû definovan˘ch intervalech, které lze obdobnû jako dal‰í stimulaãní parametry prÛbûÏnû mûnit v závislosti na prÛbûhu léãby. Právû zde do‰lo v posledních letech ke konsenzu o stimulačních parametrech. V souãasné dobû se VNS zapíná jiÏ na operaãním sále, stimulaãní parametry se postupnû upravují, zvy‰uje se stimulaãní proud (mA) po 2–4 t˘dnech a zkracuje se „off-perioda“ po 2–3 mûsících. V souãasné dobû jsou povaÏovány za obvykle maximálnû efektivní následující stimulaãní parametry: frekvence 20/30 Hz, ‰ífika pulzu 250 us, cyklace „on“ 30 s, „off“ 3 min, proud 1,75 mA pfii ‰ífice pulzu 250 us, resp. 1,5 mA/500 us [37]. U rezistentních pacientÛ lze pak parametry dále upravovat: zv˘‰it proud v závislosti na ‰ífice pulzu, zkrátit „off-periodu“ aÏ k 25–41 % „duty-cycle“.


V souãasné dobû je povaÏováno za velmi v˘znamné takové pacienty konzultovat ve specializovaném epileptologickém centru co nejdříve, nejpozdûji do dvou let. Velká ãást tûchto pacientÛ s tzv. farmakorezistentní (refrakterní) epilepsií mÛÏe b˘t totiÏ úspû‰nû léãena neurochirurgicky. Seznam epileptologick˘ch center disponujících komplexními diagnostick˘mi i léãebn˘mi postupy je dostupn˘ na webov˘ch stránkách âeské ligy proti epilepsii (www.clpe.cz). Včasnou indikaci epileptochirurgické léãby u pacientÛ s refrakterní temporální epilepsií podpofiila i recentní randomizovaná kontrolovaná studie. Po jednom roce bylo bez záchvatÛ cca 60 % odoperovan˘ch pacientÛ a pouze 8 % pacientÛ léãen˘ch konzervativnû [31]. Epileptochirurgie dnes nabízí ‰irokou ‰kálu zákrokÛ, které mÛÏeme rozdûlit do dvou skupin – na zákroky kurativní a paliativní [32].

nervus vagus

bipolární elektrody nervus vagus

tenk˘ pruÏn˘ vodiã

pulzní generátor

Obr. 1 Stimulace nervus vagus (VNS) je nefarmakologická metoda léčby farmakorezistentní epilepsie, která spočívá v elektrické stimulaci mozkových struktur prostřednictvím vagového nervu. Tato stimulace, která probíhá zcela automaticky 24 hodin denně, ovlivňuje činnost mozku ve smyslu zabránění nebo zmírnění průběhu epileptických záchvatů. Pulzní generátor je implantován během krátkého zákroku pod kůži – pod levou klíční kostí poblíž podpaží. Druhý malý řez je proveden na krku, aby bylo možno umístit elektrody na levý vagový nerv. Vodiče vedou neviditelně pod kůží od generátoru k vagovému nervu.


369


19 • 5• 2009

V tomto roce dodala firma Cyberonics (v âR Cardion) na trh nový typ stimulátoru. Komfortnûj‰í, v˘raznû men‰í a lehãí, s prodlouÏenou Ïivotností baterií. Účinnost léčby pomocí VNS je hodnocena poklesem frekvence záchvatÛ a zejména podílem respondérÛ na léãbu (pacienti s redukcí záchvatÛ ≥ 50 %). Ten se ve studiích pohybuje v rozmezí 45–65 %. Recentnû byly publikovány sumární výsledky pětileté léčby VNS v âR ze v‰ech pûti epileptologick˘ch center (Nemocnice u sv. Anny v Brnû, Nemocnice Na Homolce, Nemocnice Na Franti‰ku, Thomayerova

nější. To mÛÏe mít dal‰í pozitivní dopad na kvalitu Ïivota nemocn˘ch. Léãba VNS obvykle pfiiná‰í zlepšení dalších parametrů kvality života, zlep‰ení pozornosti, pamûti a především nálady – zmírnění deprese. To je rovnûÏ v˘znamné, neboÈ právû tyto poloÏky, zejména deprese, patfií k nejãastûj‰ím komorbiditám u nemocn˘ch s epilepsií. Léčba rezistentní deprese pomocí VNS je navíc v souãasné dobû schválena v EU i v USA.

[15] Zárubová J. Novinky ve farmakoterapii epilepsie. Farmakoterapie 2008; 1: 29–34.

-onset seizures. Expert Rev Neurother 2009; 9: 33–42.

[16] Shorvon S. Handbook of epilepsy treatment (second edition) 2006. Blackwell Publishing, Oxford, UK: 195–199.

[28] Rosenfeld W, Fountain NB, Kaubrys G, Heinzen L, McShea C on behalf of the SP 615 Study Group SP615 Study Team. Lacosamide: an interim evaluation of long-term safety and efficacy as oral adjunctive therapy in subjects with partial-onset seizures (poster). 8th European Congress on Epileptology, Berlin. 21.–25. 9, 2008.

Práce je podpofiena v˘zkumn˘m zámûrem Patofyziologie neuropsychick˘ch onemocnûní a její klinické aplikace VZ 0021620816.

Literatura [1] EpiStop. Soubor minimálních diagnostick˘ch a terapeutick˘ch standardÛ u pacientÛ s epilepsií. EpiStop, Maxdorf, Praha 2007: 1–58. (www.epistop.cz) [2] National Institute for Clinical Excellence (NICE). The Epilepsies. The diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. Clinical Guideline 20. London 2004: 1–73. (www.nice.org.uk) [3] O‰lej‰ková H. Zhor‰ování epileptick˘ch záchvatÛ a epilepsií antiepileptiky – je to moÏné? âes Slov Neurol Neurochir 2007; 103: 137–142. [4] EpiStop (pracovní skupina). Minimální diagnostické a terapeutické standardy: Kontracepce. Tûhotenství a porod. Perimenopauza a postmenopauza. EpiStop, Maxdorf, Praha 2007: 37–43. (www.epistop.cz) [5] Zárubová J. Epilepsie a matefiství. Neurologie pro praxi 2004; 6: 331–336. [6] Zárubová J, et al. Îena a epilepsie. EpiStop, Maxdorf, Praha 2004: 1–109. [7] Hovorka J, NeÏádal T, Janicadisová M. Klinická charakteristika epilepsie a epileptick˘ch záchvatÛ ve stáfií. âes Ger Rev 2006; 4: 146–156. [8] EpiStop. Soubor minimálních diagnostick˘ch a terapeutick˘ch standardÛ u pacientÛ s epilepsií. Epilepsie a epileptické záchvaty ve stáfií. EpiStop, Maxdorf, Praha 2007: 44–46. (www. epistop.cz)

[17] Bialer M, Svein I, Johannessen R, et al. Progress report on new antiepileptic drugs: A summary of Ninth Eilat Conference (EILAT IX). Epilepsy Research 2009; 83: 1–43. [18] Perruca E. Emerging pharmacological therapy in epilepsy. Masterclass. Excellence in Epilepsy. London 5.–6. 6. 2009. [19] Brodie MJ, Duncan R, Vespignani H, et al. Dose-dependent safety and efficacy of zonisamide: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with refractory partial seizures. Epilepsia 2005; 46: 31–41. [20] Dupont S, Striano S, Trinka E, et al. ZEUS: An open-label, naturalistic study of zonisamide in adult partial onset seizures. Poster presented at the 12th Congress of the European Federation of Neurological Societies. Madrid. Spain. 23–26 August 2008. [21] Chung S, Wang N, Hank N. Comparative retention rates and long-term tolerability of new antiepileptic drugs. Seizure 2007; 16: 296–304.

[29] Elger Ch, Halász P, Maia J, et al. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures : A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group phase II study. Epilepsia 2009; 50: 1–10. [30] Kluger G, Bauer B. Role of rufinamide in the management of Lennox-Gastaut syndrome (childhood epileptic encephalopathy). Neuropsychiatr Dis Treat 2007; 3: 3–11. [31] Wiebe S, Blume WT, Girvin JP, Eliasziw M. A randomized, controlled trial of surgery for temporal-lobe epilepsy. N Engl Med 2001: 345: 311–318. [32] Brázdil M, Hadaã J, Komárek V, et al. Epileptochirurgické zákroky. Farmakorezistentní epilepsie. Triton, Praha 2004: 182–203.

[22] Baulac M, Leppik IE. Efficacy and safety of adjunctive zonisamide therapy for refractory partial seizures. Epilepsy Research 2007; 75: 75–83.

[9] NeÏádal T, Hovorka J, Bajaãek M, Janicadisová M. Léãba epilepsie ve vy‰‰ím vûku – farmakokinetické interakce. âes Ger Rev 2007; 5: 156–163.

[33] Régis J, Rey M, Bartolomei F, et al. Gamma knife surgery in mesial temporal epilepsy: a prospective multicenter study. Epilepsia 2004; 45: 504–515.

[23] Ben-Menachem E, Biton V, Jatuzis D, et al. Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures. Epilepsia 2007; 48: 1308–1317.

[34] Urgo‰ík D. Funkãní neurochirurgie. In: Radiochirurgie gama noÏem. Li‰ãák a kol. Praha, Grada Publishing 2009: 215–217.

[10] Hovorka J, NeÏádal T, Bajaãek M. Epilepsie a epileptické záchvaty ve stáfií. Postgraduální medicína 2008; 10: 763–771.

[24] Halasz P, Kalviainen R, Mazurkiewicz-Beldzinska M, et al. Lacosamide: efficacy and safety as oral adjuctive therapy in adults with partial seizures. Epilepsia 2006; 47: (Suppl. 4): 3.

[35] Malíková H, Vojtûch Z, Li‰ãák R, et al. Stereotactic radiofrequency amygdalohippocampectomy for treatment of mesial temporal lobe epilepsy: Correlation of MRI with clinical outcome. Epilepsy Research 2009; 83: 235–242.

[11] Hovorka J, Herman E, NeÏádal T. Epilepsie a základy antiepileptické léãby I. Psychiatrie pro praxi 2004; 3: 123–130. [12] Hovorka J, Herman E, NeÏádal T. Epilepsie a základy antiepileptické léãby II, aspekty psychiatrické. Psychiatrie pro praxi 2004; 4: 191–196.

370

nemocnice a FN Motol). Jako v jin˘ch studiích narÛstal i zde efekt léãby dlouhodobû v letech: podíl respondérÛ byl v 1. roce 44 % a v 5. roce léãby 64 %, u 16 % pacientÛ byla zaznamenána ≥ 90% redukce záchvatÛ, bez záchvatÛ bylo 6 % nemocn˘ch [38]. Vedlej‰í úãinky léãby se objevily u 13 % nemocn˘ch, dominovaly obvyklé projevy (chrapot/ka‰el bûhem stimulace), lokální zánût a traumatické po‰kození elektrody. Je v˘znamné, Ïe vedle celkové frekvence záchvatÛ b˘vají VNS více ovlivněny záchvaty generalizované, tedy nejzávaž-

[25] Halasz P, Kalviainen R, Mazurkiewicz-Beldzinska M, et al. Lacosamide: efficacy and safety as oral adjuctive therapy in adults with partial seizures. Epilepsia 2009; 50: 443–453.

[36] Rektor I, Kr‰ek P. Jiné stimulaãní metody. In: Brázdil M, Hadaã J, Marusiã P. Farmakorezistentní epilepsie. Praha, Triton 2004: 204–207.

[13] Hovorka J, Herman E, Bajaãek M, et al. Psychiatrické aspekty epilepsie. Neurol pro praxi 2005; 2: 89–94.

[26] Chung S, Sperling M, Biton V, et al. Lacosamide: efficacy and safety as oral adjuctive therapy in adults with partial-onset seizures. Epilepsia 2007; 48 (Suppl. 7): 57.

[37] Heck C, Helmers SL, DeGiorgio CM. Vagus nerve stimulation therapy, epilepsy and device parameters. Scientific basis and recommendations for use. Neurology 2002; 50 (Suppl. 4): 31–37.

[14] Rektor I, Kuba R. Nová antiepileptika u dospûl˘ch – nové informace. Neurol pro praxi 2007; 2: 70–74.

[27] Beydoun A, D'Souza J, Hebert D, Doty P. Lacosamide: pharmacology, mechanisms of action and pooled efficacy and safety data in partial-

[38] Kuba R, Brázdil M, Kalina M, et al. Vagus nerve stimulation: Longitudinal follow-up of patiens treated for 5 years. Seizure 2009; 18: 269–274.


Novinky v léãbû epilepsie

Recommend Documents