SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EUPHYLLIN 20 mg/ml, oplossing voor injectie 2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
EUPHYLLIN bevat als werkzaam bestanddeel theofylline 20 mg/ml of 200 mg per ampul van 10 ml. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie. 4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van acute aanvallen van chronisch obstructieve ademhalingsaandoeningen (astma, emfyseem, bronchopathie). Theofylline mag niet als eerste keuze geneesmiddel gebruikt worden voor de behandeling van astma bij kinderen. 4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering - Startdosis bij een patiënt die vooraf niet met methylxanthines werd behandeld: 1 ampul (=200 mg theofylline) langzaam intraveneus (5-20 minuten/10 ml) inspuiten. - Onderhoudsdosis en startdosis bij een patiënt die vooraf met methylxanthines werd behandeld of bij wie een residueel gehalte aan theofylline kan vermoed worden: eerst het residueel gehalte aan theofylline bepalen. Gebruikelijke dosis: 10 mg/kg/dag met een maximum van 13 mg/kg/dag. De ampulinhoud wordt bij voorkeur toegediend met behulp van een perfusiepomp, of op een andere wijze die toelaat de toegediende hoeveelheid nauwkeurig te bepalen. De toedieningsschema's moeten aan de omstandigheden worden aangepast in geval van: t ½ verlengd
t ½ verkort
-
Hoge leeftijd
-
Overgewicht
-
Voeding rijk aan gluciden
-
Voeding rijk aan proteïnen of arm aan gluciden
-
Hart- en leverinsufficiëntie
-
Roken
-
Nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4)
+ Ook in geval van toediening met andere geneesmiddelen (zie hiervoor rubriek "4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en anderen vormen van interactie"). 1
Indien de ampulinhoud aan perfusievloeistof wordt toegevoegd of vermengd wordt met andere stoffen, moet de rubriek 6.2 “Gevallen van onverenigbaarheid" geraadpleegd worden. Er dient op gelet dat de injectie volledig intraveneus gebeurt. Paraveneuze injectie kan pijnlijke lokale prikkelingen veroorzaken. Pediatrische patiënten 3 mg/kg 3 à 4 maal per dag. 10 à 13 mg/kg/dag. EUPHYLLIN mag niet worden toegediend aan kinderen jonger dan 6 maanden. N.B.: Er dient nagegaan te worden of met de toegediende dosissen ook de gewenste therapeutische werking en plasmaconcentraties worden verkregen. Ook waken over het optreden van ongewenste werkingen. Wijze van toediening - De ampullen van 10 ml mogen uitsluitend I.V. en langzaam worden toegediend. - De I.V. toediening wordt bij acute gevallen gebruikt. 4.3 4.4
Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van de) in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Recent myocardinfarct Acute tachyaritmie Allergie voor xanthines (theofylline, theobromine, cafeïne). EUPHYLLIN ampullen niet aan kinderen onder 6 maanden toedienen. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is vereist bij patiënten die volgende medische problemen vertonen: Aritmie (o.a. tachyaritmie; doet zich gemakkelijker voor wanneer theofylline wordt genomen). Angina pectoris (de myocardstimulatie die door xanthines wordt veroorzaakt, kan schadelijk zijn). Hartdecompensatie, hypertrofische obstructieve cardiomyopathieën, hypoxie, acute virale infecties (de plasmaklaring van theofylline kan verminderd zijn; de dosering zal zo nodig moeten verlaagd worden). Ernstige hypertensie. Nierinsufficiëntie (de verminderde uitscheiding kan een verlaging van de dosering noodzakelijk maken). Ernstige leverinsufficiëntie (o.a. cirrose, hepatitis). Porfyrie Patiënten ouder dan 55 jaar (tragere metabolisatie zodat ook hier weer de dosis moet verminderd worden). Speciale aandacht zal besteed worden aan kinderen die een verhoogde klaring hebben en die soms ook gevoeliger zijn voor theofylline. Hyperthyroïdie (vermindering van de plasmahalfwaardetijd van theofylline, zodat mogelijk een grotere dosis van het geneesmiddel nodig is). Deze patiënten zijn gevoeliger aan de cardiovasculaire effecten van theofylline. Antecedenten van gastroduodenaal ulcus of actief ulcus (theofylline kan de wand van maag en duodenum irriteren). Voorzichtigheid is eveneens geboden bij epilepsiepatiënten I.V. injectie dient langzaam (1 ampul in 5-20 minuten) te gebeuren. Patiënten met migraine kunnen een verhoogde frequentie van hoofdpijn ervaren. Toxische effecten kunnen optreden aan therapeutische totale serumconcentraties van theofylline bij patiënten met hypoalbuminemie. Dit is te wijten aan verhoogde vrije (ongebonden) theofyllineconcentraties. 2
-
Bij een onvoldoende effect van de aanbevolen dosis en wanneer nevenwerkingen optreden, moet de plasmaconcentratie van theofylline worden opgevolgd.
Koorts vermindert de klaring van theofylline. Bij een acute ziekte met koorts kan het nodig zijn om de dosis te verlagen om intoxicatie te voorkomen. Wegens de enge therapeutische marge van theofylline zouden patiënten die theofylline met verlengde werking nemen, vlug een toxische drempel bereiken bij een intraveneuze inspuiting van theofylline tijdens een acute crisis. Op dit gevaar van overdosering moet men steeds bedacht zijn en men geeft best de voorkeur aan een bèta-mimeticum wanneer men een crisis wil behandelen. Bij patiënten die reeds theofylline innemen, dient men, omwille van het risico van toxiciteit, de theofyllineplasmaspiegel te bepalen vooraleer theofylline intraveneus te geven. Het gebruik van EUPHYLLIN bij ouderen, bij patiënten met meerdere aandoeningen, bij ernstig zieke patiënten en/of bij patiënten op intensieve zorgen wordt geassocieerd met een verhoogd risico op intoxicatie. Daarom moeten de theofyllinespiegels worden opgevolgd. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Theofylline werkt synergetisch met andere geneesmiddelen die xanthines bevatten, met betasympatomimetica (kunnen het risico op bijwerkingen, met name tachycardia, verhogen), caffeine en vergelijkbare stoffen. De associatie van efedrine en theofylline wordt afgeraden, aangezien dit kan leiden tot een potentiële verhoging van de cardiale toxiciteit. De afbraak van theofylline kan versneld zijn en/ of zijn biologische beschikbaarheid en werkzaamheid kan verminderd zijn bij rokers en als volgende stoffen tegelijkertijd worden toegediend: barbituraten, specifiek fenobarbital, pentobarbital en primidon, ritonavir, carbamazepine, fenytoïne en fosfenytoïne, rifampicine en rifapentine, sulfinpyrazon. Het kan in sommige gevallen nodig zijn de dosis theofylline te verhogen. Een interactie is waargenomen tussen theofylline en Sint-Janskruid (Hypericum perforatum). Deze interactie is waarschijnlijk te wijten aan de inductie van bepaalde isoenzymen van het cytochroom P450 door Hypericum perforatum. Sint-Janskruid mag bijgevolg niet tegelijkertijd gebruikt worden met theofylline. Bij patiënten die tegelijkertijd behandeld worden met Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) en theofylline, zou het stoppen van de behandeling met Sint-Janskruid een verhoging van de plasmaconcentratie van theofylline kunnen veroorzaken met het risico op neurologische en spijsverteringsstoornissen (zie rubrieken 4.8. "Bijwerkingen" en 4.9 "Overdosering"). Een aanpassing van de posologie van EUPHYLLIN kan bijgevolg noodzakelijk zijn. Het is aangetoond dat theofylline de sedatieve effecten van benzodiazepines vermindert, door het blokkeren van de adenosinereceptoren. Het kan nodig zijn een hogere dosis benzodiazepines te gebruiken om sedatie te verkrijgen bij een patiënt die met theofylline wordt behandeld. Benzodiazepine toxiciteit (ademhalingsdepressie, sedatie, duizeligheid, ataxie, zwakheid, verminderde motorische of cognitieve capaciteiten) kan optreden als theofylline wordt stopgezet zonder een daaropvolgende vermindering van de dosis benzodiazepines. De afbraak van theofylline kan vertraagd zijn en/of zijn plasmaconcentraties kunnen verhoogd zijn – met verhoogd risico op overdosering en bijwerkingen – bij gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen: orale contraceptiva, disulfiram, macrolide-antibiotica (bv. erythromycine, troleandromycine, clarithromycine, josamycine, spiramycine, roxithromycine en azithromycine), chinolonen (gyrase-inhibitoren, bv. ciprofloxacine, enoxacine en pefloxacine, zie verder), imipenem (vooral CNS bijwerkingen zoals epileptische aanvallen), isoniazide, thiabendozol, calciumkanaalblokkers (bv. verapimil of diltiazem), propranolol, mexiletine, propafenon, ticlopidine, cimetidine, ranitidine, allopurinol, febuxostat, fluvoxamine, α-interferon, peginterferon α2, zafirlukast, 3
griepvaccins, etintidine, idrocilamide en zileuton. Het kan in zulke gevallen nodig zijn om de dosis theofylline te verminderen. Er werden ook geïsoleerde rapporten gemeld van symptomen van overdosering na gelijktijdig gebruik met ranitidine. Aangezien een interactie niet met volledige zekerheid kan worden uitgesloten, dient de dosis theofylline met de nodige voorzichtigheid worden afgestemd op de individuele patiënt die ook ranitidine inneemt. Als theofylline tegelijkertijd met ciprofloxacine wordt toegediend moet de dosis theofylline worden verminderd tot niet meer dan 60% van de aanbevolen dosis. Bij gelijktijdige inname met enoxacine tot niet meer dan 30% van de aanbevolen dosis. Andere chinolonen (bv. pefloxacine of pipemidinezuur) kunnen ook de werking van geneesmiddelen met theofylline versterken. Daarom wordt het regelmatig controleren van de theofyllineconcentratie sterk aanbevolen gedurende een gelijktijdige behandeling met chinolonen. De werking van lithiumcarbonaat en beta-blokkers kan versterkt worden bij gelijktijdige inname met theofylline. Theofylline versterkt de effecten van diuretica (bv. furosemide). Toediening van digitalis en algemene anaesthetica aan patiënten die theofylline krijgen kan leiden tot ernstige hartritmestoornissen. Roken en alcoholconsumptie kan de klaring van theofylline verhogen, waardoor een hogere dosering kan nodig zijn. N.B.: 1. Over het algemeen wordt aangeraden theofyllinebloedspiegels te bepalen bij gelijktijdige toediening van één of meerdere bovenvermelde farmaca samen met theofylline. 2. Het gebruik van tabak verhoogt het levermetabolisme van theofylline; het blijkt soms noodzakelijk de posologie van theofylline met 50 tot 100 % te verhogen. 3. De associatie met andere xanthinederivaten verhoogt het risico op toxische bijwerkingen. 4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Theofylline passeert doorheen de placentabarrière. Aangezien de ervaring met het gebruik van theofylline gedurende het eerste trimester nog steeds onvoldoende is, moet het gebruik van theofylline in deze periode vermeden worden. Gedurende het tweede en derde trimester dient theofylline enkel na voorzichtig afwegen van risico’s en voordelen te worden gebruikt. Dit omdat het de placenta passeert en sympathomimetische effecten kan hebben bij de foetus. Gedurende het vorderen van de zwangerschap kan de plasma-eiwitbinding en de klaring van theofylline verminderen, wat kan leiden tot een dosisreductie om bijwerkingen te vermijden. Als een patiënte wordt behandeld met theofylline op het einde van de zwangerschap kunnen de baarmoedercontracties geremd zijn. Pasgeborenen die prenataal blootgesteld werden aan theofylline moeten sterk opgevolgd worden omdat men bij de pasgeborene bepaalde symptomen kan zien optreden, zoals nausea, voedingsmoeilijkheden, tachycardie, prikkelbaarheid. Borstvoeding Aangezien theofylline overgaat in de moedermelk (10-15%) kunnen de serumconcentraties bij de baby therapeutische waarden aannemen. Het gebruik ervan tijdens de lactatieperiode kan aanleiding geven tot prikkelbaarheid, onrust of slapeloosheid bij de zuigeling. Lactatie is dus af te raden.
4
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zelfs als dit geneesmiddel volgens de instructies wordt gebruikt kan het de snelheid van reactie zodanig beïnvloeden dat de mogelijkheid om te rijden, machines te bedienen of te werken wordt aangetast. Dit is in het bijzonder van toepassing in combinatie met alcohol of met andere geneesmiddelen die de reactiesnelheid beïnvloeden. 4.8
Bijwerkingen
De indeling van de bijwerkingen is gebaseerd op volgende frequenties: Zeer vaak (≥1/10), Vaak (≥1/100, <1/10), Soms (≥1/1.000, <1/100), Zelden (≥1/10.000, <1/1.000), Zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Hartaandoeningen Zeer vaak: tachycardie (inclusief ventriculaire tachycardie, multifocale atriale tachycardie en supraventriculaire tachycardie) en aritmie, palpitaties, hypotensie. Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: gastro-intestinale klachten, misselijkheid, braken, diarree, een verzwakte spiertonus ter hoogte van de lage oesofagale sfincter kan de bestaande nachtelijke gastro-oesofagale reflux versterken. Immuunsysteemaandoeningen Soms: overgevoeligheidsreacties. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: hypokalemie, verhoogd calcium, hyperglycemie, hyperuricemie, veranderingen in serumelectrolytwaarden. Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn, opgewondenheid, tremor in de extremiteiten, onrust, insomnia Niet bekend: convulsies, intracraniële bloedingen. Psychische stoornissen Niet bekend: opgewondenheid, irritabiliteit, zenuwachtigheid, stotteren, angst en depressie. Nier- en urinewegaandoeningen Zeer vaak: verhoogde diurese, verhoogde serumcreatininewaarden. Deze bijwerkingen zijn meestal het gevolg van een te hoge dosering en verdwijnen bij verlaging ervan. Als idiosyncratische reacties werden allergische huidreacties (huiduitslag) beschreven. Een te snelle I.V. injectie kan hartkloppingen of uitzonderlijk asystolie veroorzaken. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen de voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Afdeling Vigilantie EUROSTATION II Victor Hortaplein, 40/ 40 B-1060 Brussel Website: www.fagg.be e-mail:
[email protected] 5
4.9
Overdosering a) Symptomen van intoxicatie: Bij therapeutische theofylline plasmaconcentraties tot 20 µg/ml zijn de gekende bijwerkingen zoals gastro-intestinale klachten (misselijkheid, maagpijn, braken, diarree), zenuwstelselaandoeningen (rusteloosheid, hoofdpijn, slapeloosheid, duizeligheid) en hartaandoeningen (hartritmestoornissen) over het algemeen mild tot matig, afhankelijk van de individuele gevoeligheid. Bij therapeutische theofylline plasmaconcentraties boven 20 µg/ml worden over het algemeen dezelfde symptomen gezien maar met grotere intensiteit. Boven 25 µg/ml kunnen hart-en zenuwstelselaandoeningen zo ernstig als convulsies, ernstige hartritmestoornissen en hartfalen optreden. Dergelijke reacties worden niet noodzakelijk voorafgegaan door mildere bijwerkingen. Overdosering kan ook leiden tot rhabdomyolyse. Patiënten met verhoogde individuele gevoeligheid aan theofylline kan ernstigere overdoseringssymptomen ervaren, zelfs met plasmaconcentraties lager dan deze zoals hier vermeld. b) Behandeling:
• Milde overdoseringssymptomen: Het product moet gestopt worden en de plasmaconcentratie aan theofylline bepaald. Als de behandeling moet hervat worden, dient de dosis verminderd te worden. • • -
In geval van reacties ter hoogste van het centraal zenuwstelsel (bv. rusteloosheid en convulsies): Diazepam I.V. 0,1 – 0,3 mg/kg lichaamsgewicht, tot 15 mg. Indien mogelijk levensbedreigend: opvolgen vitale functies luchtwegen vrijhouden van obstructies (intubatie) zuurstof toedienen indien nodig, I.V. volumesubstitutie met plasma-expanders controleren, en indien nodig, corrigeren van de vocht- en electrolytenbalans hemoperfusie (zie verder)
• In geval van levensbedreigende hartritmestoornissen: I.V. toediening van propranolol bij niet-astmatici (1 mg bij volwassenen, 0,02 mg/kg lichaamsgewicht bij kinderen). Deze dosis kan iedere 5-10 minuten herhaald worden totdat het hartritme genormaliseerd werd, tot een maximale dosis van 0,1 mg/kg. Opgelet: Propranolol kan aanleiding geven tot ernstige bronchospasmen bij astmatici. Deze moeten daarom behandeld worden met verapamil. Bij ernstige gevallen van intoxicatie die niet voldoende reageren op bovenvermelde maatregelen en bij patiënten met zeer hoge theofylline plasmaconcentraties, kan een snelle en volledige detoxificatie bereikt worden door hemoperfusie of hemodialyse. In de meeste gevallen is dit niet nodig, aangezien theofylline voldoende snel wordt gemetaboliseerd. Verdere opties voor het behandelen van een intoxicatie wordt bepaald door de ernst, het klinisch verloop en de symptomen van de patiënt.
6
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Middelen bij astma/COPD voor systemisch gebruik, ATC-code: R03DA04. Theofylline is het actief bestanddeel van EUPHYLLIN en behoort tot de groep bronchodilatatoren van het methylxanthine-type. EUPHYLLIN relaxeert de gladde musculatuur van trachea en bronchi. Er treedt een verbetering op van de mucociliaire clearance, terwijl de druk in de kleine bloedsomloop afneemt. Bovendien vermindert EUPHYLLIN de slijmvliesoedemen, het versterkt de ademhalingsspieren en de hartprestatie en het stimuleert het ademhalingscentrum. De verhoging van de intracellulaire concentratie aan cyclisch AMP, ingevolge de inhibitie van de fosfodiësterase door theofylline, veroorzaakt een stijging van het vrij calcium in het sarcoplasmatisch reticulum en leidt aldus tot een relaxatie van de gladde musculatuur ter hoogte van de bronchi (bronchodilatatie). 5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De theofylline-plasmaproteïnebinding bedraagt ca. 60 % en dit onafhankelijk van de concentratie. Op basis van zijn fysico-chemische eigenschappen kan verwacht worden dat theofylline de bloedhersenbarrière overschrijdt. Theofylline gaat gemakkelijk over in de placenta; 10 à 15 % van de theofyllinedosis wordt in de moedermelk teruggevonden. Na inname van theofylline door de moeder, treden, bij borstvoeding, bij het kind over het algemeen geen therapeutische concentraties op (zie rubriek 4.6 "Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding"). De effectieve plasmaconcentraties van theofylline liggen tussen 5 en 12 mcg/ml (niet hoger dan 20 mcg/ml). Deze plasmaspiegels worden meestal met een dagdosis van 10 à 15 mg/kg bij volwassenen bereikt. Theofylline wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd. De biologische halfwaardetijd van theofylline is individueel sterk verschillend: hij bedraagt ca. 5 uur bij volwassenen en 3,5 uur bij kinderen. Bij vroeggeborenen kan hij zich tussen 20 en 30 uur situeren. Excretie van theofylline gebeurt voornamelijk door de nieren. De eliminatiehalfwaardetijd van theofylline is vooral afhankelijk van de clearance. Deze wordt door verschillende factoren beïnvloed: hoge leeftijd (t½ verlengd), overgewicht (t½ verkort), voeding rijk aan proteïnen of arm aan gluciden (t½ verkort), voeding rijk aan gluciden (t½ verlengd), geneesmiddelen (zie rubriek 4.5 "Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie"), hart- en leverinsufficiëntie (t½ verlengd) en tabak (t½ verkort). Ongeveer 13 % wordt ongewijzigd via de urine uitgescheiden. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Geen gegevens bezorgd. 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Natriumacetaat - Natriumhydroxide - Water voor injectie. 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
EUPHYLLIN ampullen kunnen aan bepaalde oplossingen worden toegevoegd, zoals: glucose 5 % glucose 5 % en NaCl 0,9 % - Hartmann-oplossing - NaCl 0,9 %.
7
Indien aan één van bovengenoemde oplossingen toegevoegd, bedraagt het theofyllineverlies na 24 uur niet meer dan 10 %, en dit zowel in recipiënten uit glas als uit kunststof. De bereiding dient onmiddellijk voor de toediening te gebeuren. EUPHYLLIN zal, gezien het risico van neerslagvorming, niet met volgende oplossingen worden gemengd: oplossing van aminozuren, oplossing van 20 % en meer mannitol, proteïnehydrolysaten, bloed en bloedderivaten, lipidenemulsies 6.3
Houdbaarheid
5 jaar 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Ampullen van 10 ml. Verpakkingen met 5 of 50 ampullen. 6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten. 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Belgium Gentsesteenweg 615 1080 Brussel 8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BE073464 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning : 01/02/1968 Datum van hernieuwing van de vergunning : 17/06/2011 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
02/2014 Goedgekeurd: 04/2014
8
