Metszetképalkotó eljárásokon alapuló intersticiális konformális prosztata és emlő brachyterápia dozimetriai elemzése Doktori értekezés
Fröhlich Georgina Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományok Doktori Iskola
Témavezető: Dr. Major Tibor Hivatalos bírálók: Dr. Vígváry Zoltán, egyetemi docens Dr. Polgár István, a fizika tudományok kandidátusa Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Monos Emil, egyetemi tanár, az MTA rendes tagja Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Kaposi András, egyetemi docens Dr. Porubszky Tamás, a fizika tudományok kandidátusa
Budapest 2010
TARTALOMJEGYZÉK
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE ....................................................................................... 5 I. BEVEZETÉS............................................................................................................... 7 I.1. Prosztatadaganatok sugárterápiája ................................................................... 8 I.2. Emlődaganatok sugárterápiája .......................................................................... 9 II. CÉLKITŰZÉSEK ................................................................................................... 11 III. MÓDSZEREK ....................................................................................................... 13 III.1. Optimalizálási módszerek .............................................................................. 13 III.2. Dózis-térfogat paraméterek és minőségi indexek......................................... 14 III.2.1. Térfogati- és dózisparaméterek .................................................................. 14 III.2.2. Minőségi indexek ....................................................................................... 14 III.2.3. A védendő szervek dózisparaméterei ......................................................... 16 III.3. Statisztikai analízis.......................................................................................... 18 III.4. A prosztata nagy dózisteljesítményű brachyterápiája ................................ 18 III.4.1. Lokalizált prosztatadaganatok intersticiális boost kezelésének dozimetriai értékelése.................................................................................................... 18 III.4.2. A tűszám hatásának vizsgálata a dozimetriai paraméterekre ..................... 22 III.4.3. A tűk térbeli elrendezésének és az optimalizálási módszernek a hatása a dozimetriai paraméterekre.......................................................................... 23 III.4.4. A hagyományos „forward” (geometriai és grafikus) és a dózis-térfogat alapú inverz optimalizálás összehasonlítása .............................................. 25 III.5. A prosztata permanens implantációs brachyterápiája ............................... 27 III.5.1. A prosztata permanens implantációs brachyterápiájának dozimetriai elemzése ..................................................................................................... 27 III.5.2. Nem egyenletes és egyenletes „seed”-elrendezéssel készült kezelési tervek dozimetriai összehasonlítása ...................................................................... 33 III.6. Az emlő nagy dózisteljesítményű brachyterápiája ...................................... 34 III.6.1.
Emlődaganatok
CT-alapú
intersticiális
brachyterápiás
kezelésének
dozimetriai értékelése................................................................................. 34
2
III.6.2. A katéterorientáció hatása a rekonstrukció pontosságára és a dozimetriai paraméterekre ............................................................................................. 38 III.6.3. A geometriai és grafikus optimalizálás és a konformális dózispont optimalizálás összehasonlítása ................................................................... 41 IV. EREDMÉNYEK..................................................................................................... 43 IV.1. A prosztata nagy dózisteljesítményű brachyterápiája................................. 43 IV.1.1. Lokalizált prosztatadaganatok intersticiális boost kezelésének dozimetriai értékelése.................................................................................................... 43 IV.1.2. A tűszám hatásának vizsgálata a dozimetriai paraméterekre ..................... 46 IV.1.3. A tűk térbeli elrendezésének és az optimalizálási módszernek a hatása a dozimetriai paraméterekre.......................................................................... 48 IV.1.4. A hagyományos „forward” (geometriai és grafikus) és a dózis-térfogat alapú inverz optimalizálás összehasonlítása .............................................. 51 IV.2. A prosztata permanens implantációs brachyterápiája................................ 52 IV.2.1. A prosztata permanens implantációs brachyterápiájának dozimetriai elemzése ..................................................................................................... 52 IV.2.2. A nem egyenletes és egyenletes „seed”-elrendezéssel készült kezelési tervek dozimetriai összehasonlítása ........................................................... 56 IV.3. Az emlő nagy dózisteljesítményű brachyterápiája....................................... 58 IV.3.1.
Emlődaganatok
CT-alapú
intersticiális
brachyterápiás
kezelésének
dozimetriai értékelése................................................................................. 58 IV.3.2. A katéterorientáció hatása a rekonstrukció pontosságára és a dozimetriai paraméterekre ............................................................................................. 61 IV.3.3. A geometriai és grafikus optimalizálás és a konformális dózispont optimalizálás összehasonlítása ................................................................... 64 V. MEGBESZÉLÉS ..................................................................................................... 68 V.1. Prosztatadaganatok sugárterápiája ................................................................ 68 V.1.1. A prosztata nagy dózisteljesítményű brachyterápiája.................................. 68 V.1.2. Dózis-térfogat paraméterek ......................................................................... 68 V.1.3. A tűk száma ................................................................................................. 71 V.1.4. A védendő szervek dózisa ........................................................................... 72
3
V.1.5. A prosztata permanens implantációs brachyterápiája ................................. 74 V.2. Emlődaganatok sugárterápiája ....................................................................... 76 V.2.1. Az emlő nagy dózisteljesítményű brachyterápiája ...................................... 76 V.2.2. Dózis-térfogat paraméterek ......................................................................... 77 V.2.3. A védendő szervek dózisa ........................................................................... 79 V.2.4. Különböző optimalizálási módszerek.......................................................... 79 VI. KÖVETKEZTETÉSEK ........................................................................................ 82 VII. ÖSSZEFOGLALÁS ............................................................................................. 85 VIII. IRODALOMJEGYZÉK..................................................................................... 86 IX. SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE ................................................................ 99 IX.1. A disszertáció anyagához kapcsolódó publikációk ...................................... 99 IX.1.1. Folyóiratban megjelent cikkek ................................................................... 99 IX.1.2. Konferencia absztraktok........................................................................... 100 IX.2. A disszertáció témájától független publikációk.......................................... 103 IX.2.1. Folyóiratban megjelent cikkek ................................................................. 103 IX.2.2. Konferencia absztraktok........................................................................... 103 X. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS............................................................................... 105
4
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE 2D
– két dimenzió
3D
– három dimenzió
3D-CRT – háromdimenziós konformális sugárterápia („3D Conformal Radiotherapy”) ANOVA – variancia-analízis („analysis of variance”) BT
– brachyterápia („brachytherapy”)
CI
– lefedettségi index („coverage index”)
COIN
– konformalitási index („conformal index”)
CT
– számítógépes rétegvizsgálat („Computed Tomography”)
CTV
– klinikai céltérfogat („clinical target volume”)
DHI
– dózishomogenitási index („dose homogeneity index”)
DNR
– dózisegyenetlenségi hányados („dose non-uniformity ratio”)
DPO
– dózispont optimalizálás („dose point optimization”)
DVH
– dózis-térfogat hisztogram („dose volume histogram”)
EAU
– European Association of Urology
EBRT
– külső sugárkezelés („external beam radiotherapy”)
EI
– külső index („external index”)
EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer ESTRO
– European Society for Therapeutic Radiology and Oncology
GEC
– Groupe Européen de Curiethérapie
GO
– geometriai optimalizálás („geometrical optimization”)
GRO
– grafikus optimalizálás („graphical optimization”)
HDR
– nagy dózisteljesítményű („high-dose-rate”)
HIPO
– dózis-térfogat alapú inverz optimalizálási módszer („Hybrid Inverse Planning Optimization”)
ICRU
– Sugárzási
Mértékegységek
és
Mérések
Nemzetközi
Bizottsága
(„International Commission of Radiation Units and Measurements”) IGABT
–
képvezérelt
adaptív
brachyterápia
(„Image-Guided
Adaptive
Brachytherapy”) IGRT
– képvezérelt sugárterápia („Image-Guided Radiotherapy”)
IMRT
– Intenzitásmodulált sugárterápia („Intensity Modulated Radiotherapy”)
5
IPSA
– anatómia-alapú inverz optimalizálási algoritmus („Inverse Planning Simulated Annealing”)
LDR
– kis dózisteljesítményű („low-dose-rate”)
MCD
– átlagos középponti dózis („mean central dose”)
MRI
– magmágneses rezonanciás képalkotás („Magnetic Resonance Imaging”)
PDS
– párizsi dozimetriai rendszer („Paris Dosimetry System”)
PET
– pozitron emissziós tomográfia („Pozitron Emission Tomography”)
PIPB
– permanens implantációs prosztata brachyterápia („seed”-kezelés)
PTV
– tervezési céltérfogat („planning target volume”)
RTG
– röntgen-
SD
– standard deviáció („standard deviation”)
TRAK
– teljes referencia levegőkerma („Total Reference Air Kerma”)
UH
– ultrahang
6
I. BEVEZETÉS A radioaktív izotópok sugárterápiás alkalmazása már az elmúlt századelőn megkezdődött [1-2], de eleinte még csak tapasztalati úton nyert információk alapján végezték a kezeléseket, mert akkoriban csak kevés elméleti ismeret állt rendelkezésre. Később különböző dozimetriai rendszereket dolgoztak ki, amelyek merev szabályokat írtak elő a források térbeli elrendezésére és a dóziselőírásra, így egységesebbé váltak a kezelések. A legismertebb rendszerek a manchesteri, a Quimby-i, a párizsi és a New York Memorial-i [3]. Az utóbbi évtizedek technológiai fejlődése új lehetőségeket hozott. Kisméretű sugárforrásokat fejlesztettek ki, amelyeket a korábbi kézi izotóputántöltéses módszer helyett távvezérléses utántöltéses (remote afterloading) módszerrel juttattak az applikátorokba, s nagy áttörés volt a számítógépes dozimetria, a dózisoptimalizáló algoritmussal ellátott besugárzástervező rendszerek alkalmazása is [4]. Az elmúlt évtizedben a metszetképalkotó eljárásokon (CT, MRI, UH, PET és ezek különböző fúziói) alapuló besugárzástervezés nagymértékben növelte a sugárterápiás kezelések minőségét [5]. A betegről nyert teljes háromdimenziós anatómiai információ, a pontosabb céltérfogat-meghatározás és a védendő szervek egyértelműbb kijelölése lehetővé tette a konformális besugárzások megvalósítását, melynek során a céltérfogat megfelelő dózissal történő besugárzása a környező ép szövetek és szervek minimális dózisterhelése mellett történik. A külső sugárterápia mellett ma már a brachyterápiában is egyre inkább elfogadottá válik a konformális besugárzás [6-9], és már brachyterápiában sem ismeretlen a képvezérelt tervezés és applikátor-,
katéter-implantáció,
azaz
az
IGABT
(Image-Guided
Adaptive
Brachytherapy) fogalma [10]. A szövetközi (intersticiális) BT - amelynek során a céltérfogatba radioaktív izotópot juttatva végezzük a belső sugárkezelést - alkalmazási területe az agy-, fej-nyak, lágyrész-, emlő-, nőgyógyászati- és prosztatadaganatok sugárterápiás kezelése, mely lehet kiegészítő, ún. „boost” besugárzás vagy egyedüli BT. A nyugati országokban és az Egyesült Államokban a prosztatadaganatok intersticiális tűzdelésének széleskörű elterjedése az utóbbi évtizedekben a BT újbóli fellendülését eredményezte [11]. Hazánkban is nagy múltja van az intersticiális tűzdeléseknek. Kisfaludy Pál már 1932ben foglalkozott emlőtűzdeléssel [12]. Budapesten 1936-ban alapították az Eötvös
7
Loránd Rádium- és Röntgenintézetet, az Országos Onkológiai Intézet jogelődjét, ahol már kiterjedten és nagy számban végeztek Rádium-kezeléseket. Az Országos Onkológiai Intézetben emlő- [13], prosztata- [14], fej-nyak- [15], agy- [16] és lágyrészdaganatok tűzdelésével vannak tapasztalatok. A 3D-s besugárzástervezés és a konformális besugárzás, aminek során a referencia dózisfelület térben követi a daganat alakját, ma még nem számít rutinszerű kezelésnek a brachyterápiában. A pontos dózis-kiszolgáltatás mellett ugyanakkor fontos szempont a dóziseloszlás homogenitása is, mert a nagy dózissal besugárzott térfogatokban fibrózis vagy nekrózis alakulhat ki. Természetesen az aluldozírozásnak is lehetnek következményei, nevezetesen a magasabb daganatkiújulási arány. A dóziskiszolgáltatás térbeli pontosságát a besugárzandó térfogat dózislefedettségével jellemezhetjük. A konformális sugárterápia alkalmazása új szempontokat jelent a védendő szervek dózisterhelésének tekintetében is, mert a 3D-s anatómiai információ lehetővé teszi a normálszövetek és kritikus szervek dózisterhelésének pontos meghatározását [17]. I.1. Prosztatadaganatok sugárterápiája A prosztatadaganatok előfordulása világszerte igen gyakori, hazánkban férfiaknál a 4. daganatos halálok [18]. Kezelése lehet műtét, sugár- (tele- vagy brachyterápia) vagy hormonterápia, illetve ezek kombinációja (esetleg csak megfigyelés). Korábbi vizsgálatokból ismert, hogy lokálisan előrehaladott prosztataráknál a dózisnövelés javítja a betegek lokális és biokémiai kontrollját, viszont jelentősen növelheti a mellékhatások arányát [19-21]. Az utóbbi évtizedekben számos sugárterápiás módszert dolgoztak ki a dózis növelésére a rizikószervek fokozottabb védelme mellett: 3 dimenziós konformális (3D-CRT) [22], ún. intenzitásmodulált sugárterápia (IMRT) [23], BT-s boost kezelés, részecskebesugárzás (proton, neutron boost), hipofrakcionálás, illetve a sugárterápia kombinálása hormonterápiával. Minden teleterápia hátránya azonban,
hogy
a
napi
mezőbeállítási
pontatlanságok
és
a
kezelés
alatti
szervelmozdulások miatt alkalmazott biztonsági zóna (0,5-2 cm nagyságú) a daganat valódi kiterjedésénél (klinikai céltérfogat, CTV) nagyobb tervezési céltérfogat (PTV) használatát teszi szükségessé. A teleterápiás kezelések pontosságát számos új technikai lehetőség növeli (képvezérelt sugárterápia – IGRT: BAT (B-mode Acquisition and
8
Targeting) UH-rendszer, cone beam CT, arany markerek), de BT-val teljesen elhagyható a biztonsági zóna, hiszen ott a CTV gyakorlatilag megegyezik a PTV-vel, és a kisebb kezelt térfogat miatt a védendő szervek nagyobb mértékű kímélése érhető el [24]. Prosztatakezeléseknél kétfajta BT-t használnak: a kis dózisteljesítményű (Low Dose Rate, LDR) ún. „seed”-ekkel (125I vagy
103
Pd izotóp) végzett permanens [25-27],
illetve a nagy dózisteljesítményű (High Dose Rate, HDR)
192
Ir izotóppal végzett
tűzdelést [28-38]. Lényeges különbség a dózisteljesítmény mellett, hogy míg a radioaktív „seed”-ek véglegesen bent maradnak a betegben, HDR kezelésnél az implantált tűket a sugárkezelés után eltávolítjuk, és nem marad sugárforrás a betegben. Utóbbi technika további előnye, hogy a sugárforrás különböző pozíciókban való tartózkodásának ideje tetszőlegesen változtatható, így a referencia izodózisfelület jobban illeszthető a céltérfogat alakjához. Az általunk használt terápia a külső sugárkezelés és a BT kombinációja. A prosztata (és az esetek többségében nyirokrégiójának) külső besugárzása mellett kiegészítő BT-s kezelést végzünk a prosztatán. A sugárforrás Irídium (192Ir), amely a tűk beszúrása és a tervezés után távvezérléssel kerül a tűkbe (afterloading technika). I.2. Emlődaganatok sugárterápiája Az intersticiális brachyterápiának nagy hagyománya van az emlőrák kezelésében. Eleinte boost besugárzásként alkalmazták a teljes emlő külső besugárzása (WBI: whole breast irradiation) után. Manapság az emlőrák standard kezelése a teljes emlő besugárzása, de a jelenlegi tanulmányok szerint a korai stádiumú emlőrákos betegek egy szigorúan megválasztott csoportjának a gyorsított részleges emlőbesugárzás (APBI: accelerated partial breast irradiation) a hagyományos WBI módszer alternatívája. Az APBI módszerek közül a többkatéteres BT-val gyűlt össze a legtöbb tapasztalat [39-43]. Ma már 7 évnél hosszabb követési idővel közölt eredmények igazolják, hogy a HDR intersticiális BT-val végzett APBI a WBI-vel összemérhető helyi daganatmentességet biztosít anélkül, hogy a mellékhatásprofil lényegesen különbözne [44-45]. Az Országos Onkológiai Intézetben is évtizedes hagyománya van az emlődaganatok nagy dózisteljesítményű intersticiális brachyterápiájának [46].
9
A korábbi vizsgálatokban alkalmazott hagyományos intersticiális BT-ban kétirányú RTG-felvétel alapján rekonstruálták a 3D-s katétereket, de a céltérfogat pontos térbeli meghatározása így nem volt lehetséges. Ezen kívül a hagyományos dozimetriai rendszerek használatával a dóziseloszlás jellemzése a tűzdelési, és nem a céltérfogat geometriájára vonatkozik. A modern BT-ban azonban a besugárzástervezés és a dozimetriai elemzés is valódi 3D-s céltérfogaton kell, hogy alapuljon [9]. Korábban, amikor még nem volt elérhető a tomográfiás képalkotás, a céltérfogat helyzetét csak mammográfia, klinikai fizikális vizsgálat és a műtéti leírásból származó információk alapján becsülték meg. A műtét során a műtéti üreg falába helyezett sebészeti jelölők, ún. klipek használata a céltérfogat még pontosabb meghatározását teszik lehetővé, de ennek is vannak korlátai [47-48]. Az emlő BT első CT-alapú 3D-s besugárzási tervei világosan rámutattak, hogy a hagyományos, sebészeti klipen alapuló tumorágy-meghatározással végzett tűzdelés és besugárzástervezés jelentős mértékű térbeli tévesztést okozhat [7,49-50]. Mivel a helyi kiújulások túlnyomó része az elsődleges daganat közelében fordul elő, a geometriai hibák kritikusak lehetnek a besugárzás eredményességében. Ezért a tumorágy helyének pontos meghatározása kiemelten fontos részleges emlőbesugárzásnál. A klinikai becsléseknél az UH még pontosabb azonosítási lehetőséget nyújt a műtéti üreg teljes kiterjedésére, de alulbecslésekről is beszámoltak ennél a módszernél [51-52]. A CT-alapú besugárzástervezés a katéterek 3D-s rekonstrukcióját, a műtéti üreg helyének pontos meghatározását és a céltérfogat és védendő szervek pontos kontúrozását teszi lehetővé. Továbbá, a dóziseloszlások hagyományos vizuális megtekintésén túl, a berajzolt szervek dózis-térfogat hisztogramjainak használatával kvantitatív paramétereket használhatunk a besugárzási tervek értékelésére. Egyszerre elemezhetjük a céltérfogat referenciadózis általi lefedettségét és a dóziseloszlás homogenitását, valamint a védendő szervek dózisterhelését. Az adatok további elemzésével megállapíthatjuk a klinikai eredmények és a dozimetriai paraméterek közötti összefüggéseket.
10
II. CÉLKITŰZÉSEK i. A prosztata UH-vezérelt intersticiális nagy dózisteljesítményű brachyterápiája dóziseloszlásainak térfogati paraméterek használatával történő kvantitatív elemzése és a védendő szervek térfogati dózisviszonyainak vizsgálata. ii. Nagy dózisteljesítményű prosztatatűzdeléseknél a tűszám hatásának kvantitatív vizsgálata a dóziseloszlásra, a céltérfogat lefedettsége, a dózishomogenitás, a dóziskonformalitás és a védendő szervek dózisának tekintetében. iii. A katéterelrendezés és az optimalizálási módszer hatásának vizsgálata a dozimetriai paraméterekre a céltérfogat dózislefedettsége, homogenitása és a konformalitás tekintetében prosztata nagy dózisteljesítményű brachyterápiájánál. iv. A hagyományos „forward” (geometriai és grafikus) és a dózis-térfogat alapú inverz dózisoptimalizálási módszerek összehasonlítása a dóziseloszlások konformalitása és
homogenitása,
valamint
a
védendő
szervek
dózisa
szempontjából
prosztatadaganatok intersticiális brachyterápiájánál. v. A prosztata Magyarországon elsőként bevezetett permanens implantációs brachyterápiája dózisteljesítményű
első
kezeléseinek
sugárforrással
dozimetriai
végzett
elemzése
besugárzási
és
a
nagy
technikával
való
összehasonlítása. vi. A nem egyenletes (szabad „seed”-ek) és egyenletes sugárforrás-elrendezéssel (kötött „seed”-ek) készített kezelési tervek dozimetriai összehasonlítása a dózislefedettség, -homogenitás és a védendő szervek dózisparamétereinek vizsgálatával prosztata permanens implantációs brachyterápiájánál. vii. Az emlő CT-alapú intersticiális nagy dózisteljesítményű brachyterápiájánál dóziseloszlások térfogati paraméterek használatával történő kvantitatív elemzése és a védendő szervek térfogati dózisviszonyainak vizsgálata.
11
viii. A
katéter-
és
a
CT-sík
közötti
hajlásszög
hatásának
vizsgálata
a
katéterrekonstrukció pontosságára és a dozimetriára emlő intersticiális nagy dózisteljesítményű brachyterápiájánál. ix. A geometriai és grafikus optimalizálás, és a konformális módszer (dózispontokra történő optimalizálás) összehasonlítása a dóziseloszlások konformalitása és homogenitása, valamint a védendő szervek dózisa szempontjából emlődaganatok intersticiális brachyterápiájánál.
12
III. MÓDSZEREK Az
Országos
Onkológiai
Intézet
Sugárterápiás
Osztályán
kezelt
emlő-
és
prosztatadaganatos betegek CT és UH képeit 3D-s számítógépes besugárzástervező rendszerbe továbbítottuk, és ezek felhasználásával végeztük a dozimetriai számolásokat [53]. Minden betegnél egyedileg meghatároztuk a 3D-s céltérfogatot, majd ennek figyelembevételével
besugárzási
terveket
készítettünk.
A
szabálytalan
alakú
céltérfogatokra különböző optimalizálási módszerekkel (GO, GRO, DPO, HIPO, IPSA) határoztam meg a sugárforrás megállási időit, majd a dóziseloszlásokat kvantitatív módon összehasonlítottam. Ehhez dózisstatisztikákat (átlag, medián, tartomány, SD, stb.), dózis-térfogat hisztogramokat és térfogati paramétereket (CI, DHI, DNR, COIN, EI, stb.) használtam. Prosztatatűzdelésnél meghatároztam a rectum és az urethra, emlőtűzdelés után a bőr, a szív és a tüdő maximális dózisát, valamint DVH-adatok alapján elemeztem a különböző dózist kapott térfogatrészek nagyságát. Az általam használt tervezőrendszerekben DVH számolásakor az algoritmus – előre megadott – 1000 - 100 000 véletlenszerűen elhelyezett pontban számolja a dózisértékeket, ezért a térbeli felbontás függ a térfogat nagyságától és a pontok számától. Mértéke néhány mmes fizikai felbontásnak felel meg, mely elegendő pontosságot eredményez az izotópok környezetében fellépő nagy dózisgradiensek esetében is. III.1. Optimalizálási módszerek Manuális optimalizálás: az egyes megállási pozíciókban manuálisan változtatjuk a forrás megállási idejét [54]. Geometriai optimalizálás (GO): ennél a módszernél nincs szükség dózis referenciapontokra, mert a sugárforrás megállási pozícióit használjuk optimalizációs pontokként, melyek követik a katéterek geometriáját. Az algoritmus alapja, hogy a megállási idők minden pozícióban fordítottan arányosak az adott pont összes többi ponttól való távolságának reciproknégyzet-összegével [55]. Grafikus optimalizálás (GRO): az egyes izodózis-vonalak alakját a képernyőn az egérrel grafikusan változtatjuk, a számolási algoritmus pedig ennek megfelelően változtatja a megállási időket [56].
13
Dózispont optimalizálás (DPO): a referencia dózispontok térbeli helyzete határozza meg az optimalizálási feltételeket, melyeket általában a céltérfogat felszínén vagy egy katéter tengelyétől adott távolságra helyezünk el [55]. Hybrid Inverse Planning Optimization (HIPO): dózis-térfogat alapú inverz optimalizálási módszer, mely a megadott DVH-megszorításokat több célfüggvény egyidejű minimalizálásával igyekszik megvalósítani [57]. Inverse Planning Simulated Annealing (IPSA): anatómia-alapú inverz optimalizációs módszer, egy célfüggvény (ún. „cost function”) határozza meg, mely tükrözi a dóziselőírást és a dóziskorlátokat [58]. III.2. Dózis-térfogat paraméterek és minőségi indexek A dóziseloszlások kvantitatív értékelésére a következő paramétereket használtam (a relatív dózisértékek a referenciadózishoz - Dref=10 Gy, 100% - vannak viszonyítva): III.2.1. Térfogati- és dózisparaméterek V90, V100, V150, V200: a PTV-nek a referenciadózis legalább 90, 100, 150, 200%-át kapott relatív térfogata (%); Vref, V1,5xref, VPTV: a referenciadózis és a referenciadózis 1,5-szerese által lefedett térfogat, illetve a PTV térfogata (cm3); D90: a PTV 90%-át besugárzott minimális dózis (%); Dmin: minimális dózis a PTV-ben (= MTD: Minimum Target Dose=D100) (%); MCD: Mean Central Dose = átlagos középponti dózis (Gy): a központi síkban a katéterek közötti helyi minimum dózisok számtani átlaga (a Párizs Dozimetriai Rendszer (PDS) „basal” dózisa); III.2.2. Minőségi indexek DNR: Dose Nonuniformity Ratio = dózisegyenetlenségi hányados (1) [59],
DNR =
V150 , V100 (1)
ahol: V100, V150: a referenciadózis 100 illetve 150%-a által besugárzott abszolút térfogat (cm3). Minél kisebb a DNR index értéke, annál egyenletesebb a dóziseloszlás;
14
DHI: Dose Homogeneity Index = dózishomogenitási index (2) [49,60], DHI =
V 100 − V 150 , V 100
(2) minél nagyobb a DHI, annál homogénebb az eloszlás. A DNR és a DHI közel komplementer értékű indexek; CI: Coverage Index = lefedettségi index (3), CI =
V 100 , 100
(3) azt mutatja meg, hogy a céltérfogat hányad része kapja meg a referenciadózist. A tervezés során cél a minél nagyobb CI-érték elérése. Maximális értéke 1, de ez általában nem érhető el, például a céltérfogaton belüli védendő szerv (urethra) toleranciadózisa miatt; COIN: Conformal Index = konformalitási (illeszkedési) index (4) [61], COIN =
PTV ref V PTV
⋅
PTV ref Vref
= CI ⋅
PTV ref Vref
,
(4) ahol: Vref: a referenciadózis által besugárzott térfogat, Vref = V100 , PTVref:
a
PTV-nek
a
referenciadózissal
besugárzott
térfogata,
PTV ref = V PTV I Vref , (a céltérfogat és a referencia izodózis felület által körbefogott
térfogat közös része) (1. ábra). A COIN index kifejezi a céltérfogat referenciadózissal történő lefedettségét, valamint azt is, hogy a normálszövetből mekkora rész kapja meg feleslegesen a referenciadózist. Minél nagyobb a COIN, annál konformálisabb a dóziseloszlás (ideális értéke 1, amikor a PTV lefedettsége 100%-os, és a PTV-n kívüli szövetek kevesebbet kapnak az előírt dózisnál). EI: External Volume Index = külső térfogati index, a legalább a referenciadózist kapott PTV-n kívüli normálszövet (Vref-PTVref) és a PTV térfogatának aránya [62];
15
1. ábra. A céltérfogat és a referencia izodózis viszonya: a piros téglalap a céltérfogat, a kék ellipszis a referencia izodózis által alkotott felület térfogata, a fekete alakzat pedig e kettő metszete (a PTV-PTVref - piros színű rész - a céltérfogat aluldozírozott, a VrefPTVref - kék színű rész - a normál szövet túldozírozott térfogata). TRAK: Total Reference Air Kerma: a referencia levegőkerma és a besugárzási idők szorzatának összege minden besugárzási pozícióra összegezve ( cGy m ), az ICRU (International Commission on Radiation Units and Measurements) Report 58 ajánlása szerint [63]; III.2.3. A védendő szervek dózisparaméterei rectumra: r Dinvivo : a rectumban in vivo mért dózis (Gy),
Dr: a rectum referenciapontokban számított maximális dózis (%), Dmax(r): maximális dózis a rectumban (%), D2(r): a rectum legnagyobb dózist kapott 2 cm3-ének dózisa (%) (2. ábra), D10(r): a rectum legnagyobb dózist kapott 10%-ának dózisa (%); urethrára: Du: az urethra referenciapontokban számított maximális dózis (%), Dmax(u): maximális dózis az urethrában (%), D0,1(u): az urethra legnagyobb dózist kapott 0,1 cm3-ének dózisa (%), D1(u): az urethra legnagyobb dózist kapott 1%-ának dózisa (%) (3. ábra);
16
2. ábra. A D2(r) rectum dózisparaméter (D2(r)=59%) szemléltetése. A sötétkék a rectum, a zöld az 59%-os, a rectum 2 cm3-ét besugárzó izodózis, illetve a sötétkék pontok az urethra és a rectum referenciapontjai. A világoskék terület a rectum legnagyobb dózist kapott 2 cm3-es térfogatát jelöli ebben a síkban.
3. ábra. A D1(u) urethra dózisparaméter (D1(u)=129%) szemléltetése. A világoskék kontúr az urethra, a zöld görbe az urethra 1%-át besugárzó izodózis (129%), a világoskék pont az urethra referenciapontja, a világoskék terület pedig az urethra legnagyobb dózist kapott 1%-os térfogatát jelöli ebben a síkban. bőrre: Dmax(b): a bőr maximális pontdózisa (%);
17
azonos oldali tüdőre: Dmax(t): a tüdő maximális pontdózisa (%), V5Gy(t), V10Gy(t), V15Gy(t): a tüdő legalább 5, 10 és 15 Gy-t kapott térfogata (cm3); szívre (bal oldali tumor esetén): Dmax(sz): a szív maximális pontdózisa (%), V5Gy(sz), V10Gy(sz): a szív legalább 5 és 10 Gy-t kapott térfogata (cm3). III.3. Statisztikai analízis A statisztikai elemzést Office Excel 2003 (Microsoft, USA), illetve Statistica 7.0 (StatSoft, Tulsa, OK, USA) programokkal végeztem. A szignifikancia-szint p=0,05 volt. III.4. A prosztata nagy dózisteljesítményű brachyterápiája III.4.1. Lokalizált prosztatadaganatok intersticiális boost kezelésének dozimetriai értékelése Az Országos Onkológiai Intézet Sugárterápiás Osztályán 2000 és 2009 között kezelt 174 klinikailag lokalizált, közepes vagy nagy kockázatú prosztatatumoros beteg kombinált EBRT és HDR BT-s boost besugárzási tervét vizsgáltam. A külső kezelést lineáris gyorsítóval, 18 MV-os fotonnyalábbal, 3D-CRT technikával végeztük (4-mezős box technika multileaf kollimátorral). Az egész kismedencére (PTV1) 44-46 Gy-t adtunk (2 Gy/nap frakciókkal), majd kisebb mezőkkel a prosztata és a vesicula seminalis-ok (PTV2) dózisát 60 Gy-ig egészítettük ki. Nagy kockázati paraméterekkel rendelkező betegeknél a CTV2 a prosztata és a teljes vesicula seminalis voltak, illetve ha nem volt a vesicula seminalis-okra terjedés, csak azok 2 cm-es bázisa, míg közepes kockázat esetén csak a prosztatát és a vesicula seminalis-ok 1 cm-es bázisát választottuk céltérfogatnak. A PTV-ket a CTV-kre tett 1 cm-es (minden irányban) biztonsági zónával határoztunk meg [14]. A tűzdelés A BT-s tűzdelés a teleterápia első négy hetében, egy frakcióban történt. Spinális anesztéziában, transzrektális UH-vezérléssel 20 cm-es fém tűket szúrtunk a prosztatába, majd a besugárzástervezéshez 5 mm-enként készítettünk transzverzális UH-képeket Sonoline SL-1 UH-készülékkel (Siemens, Erlangen, Németország). Referenciasíknak a
18
prosztata legnagyobb keresztmetszetét választottuk. A tűk helyzetének ellenőrzését anterior-posterior és laterális irányú RTG-felvételekkel végeztük (Arcadis Orbic Ckaros RTG-készülékkel, Siemens, Erlangen, Németország), melyeken jól láthatók a tűk és az előzetesen behelyezett, kontrasztanyaggal feltöltött ballonos hólyagkatéter (Foleykatéter). A besugárzástervezés A kezelési terv elkészítéséhez PLATO Brachytherapy Planning System v14.2.6 3D-s tervezőrendszert (Nucletron, Veenendaal, Hollandia), a besugárzáshoz (4. ábra) pedig microSelectron V2 afterloading készüléket (Nucletron, Veenendaal, Hollandia) használtunk 192Ir sugárforrással (kezdeti aktivitása: Ao = 10Ci = 370GBq, felezési ideje:
T12 = 74 nap, átlagenergiája: E = 360keV , mérete: l = 3,6mm, d = 0,65mm ) [64].
4. ábra. Kezelés a házi gyártmányú léptetőállvánnyal és sablonnal (templét) A PTV a GEC/ESTRO-EAU ajánlásának megfelelően [65] a teljes prosztata volt, biztonsági zóna nélkül. A prosztata felszínére előírt dózis 10 Gy volt (= referenciadózis, 100%). A tervezés során célul tűztük ki, hogy a prosztata teljes térfogatának legalább 95%-a kapja meg az előírt dózist (CI≥0,95). Az urethra és a rectum voltak a védendő szervek, toleranciadózisuknak az előírt dózis 120%- illetve 80%-át választottuk. Dózisterhelésük jellemzésére térfogati- és pontdózisokat számítottunk. A rectum referenciapontokat az UH-síkokon mindig a középvonalon az UH-detektor külső felszínétől anterior irányban 0,5 cm-re vettük fel (5. ábra), mert az ott található zsírszövetek nem teszik lehetővé a rectumfal pontos határának
meghatározását.
Az
egységes
19
definíció
miatt
pedig
a
betegek
dózisparaméterei összehasonlíthatók. Az urethra-pontokat minden UH-síkon az urethra (tulajdonképpen a katéter) középpontjába helyeztük (5. ábra). A rectum-kontúrok minden UH-szeleten a rektális fej vonalát követve a rectum referenciapontig tartanak, az urethra kontúrja pedig minden olyan szeleten, ahol van prosztatakontúr, a Foleykatétert, illetve az urethra-falat öleli körül (5. ábra és 6. ábra).
5. ábra. A prosztata (piros) és a védendő szervek (rectum - sötétkék, urethra világoskék) kontúrjai, illetve a védendő szervek referenciapontjai (mindkettő sötétkék) az egymást követő UH-szeleteken A rectum dózisterhelésének meghatározására in vivo dózismérést is végeztünk félvezető detektorokkal (AM6 doziméter, PTW, Freiburg, Németország). A tervezés során geometriai optimalizálást használtunk, amit a megfelelő dóziseloszlás (7. ábra) elérése érdekében grafikus optimalizálási módszerrel egészítettünk ki.
20
6. ábra. A kontúrok (prosztata - piros, rectum - rózsaszínű, urethra - sötétkék), referenciapontok (kékesszürke) és az implantált tűk (világoskék) 3D-s képe
7. ábra. Dóziseloszlás a referencia UH-síkon (balra) és 3D-ban (jobbra): a kontúrok (prosztata - piros – rajta a dózisnormalizáláshoz felvett sárga referenciapontokkal, rectum - rózsaszínű, urethra - sötétkék), a védendő szervek referenciapontjai (kékesszürke), a forrás megállási pozíciói (piros) és a referencia izodózis felület (áttetsző kék) Dozimetriai elemzés A kezelés után dózis-térfogat hisztogramokkal [66] részletesen kiértékeltem a dózisterveket (8. ábra), minden kezelési tervre térfogati-, dózisparamétereket és minőségi indexeket (lefedettség, konformalitás, homogenitás) számítottam ki. A rectum számított dózisát összevetettem az in-vivo mért értékekkel. A dóziseloszlások kvantitatív értékelésére a következő paramétereket használtam: I. térfogati- és dózisparaméterek: V90, V100, V150, V200, D90, Dmin;
21
II. indexek: DNR, DHI, CI, COIN; r III. a védendő szervek dózisparaméterei: rectumra: Dinvivo , Dr, D2(r); urethrára: Du,
D0,1(u), D1(u).
8. ábra. Kumulatív DVH a céltérfogatra (Vp=27,4 cm3). A prosztata térfogatának 96%a kapja meg az előírt dózist (CI=0,96). A betegcsoport besugárzási terveiben kiszámítottam a fenti paraméterek átlagát, standard deviációját, illetve tartományát (minimális és maximális értékét). A dózistérfogat paraméterek, minőségi indexek és a védendő szervek dózisai között nemparaméteres korrelációanalízist végeztem. III.4.2. A tűszám hatásának vizsgálata a dozimetriai paraméterekre HDR prosztata BT-ban a terv minőségét befolyásoló egyik legkönnyebben megválasztható paraméter a beszúrt tűk száma, azonban az ideális tűszámra vonatkozóan csak kevés információ áll rendelkezésre. Ezért a tűk számának hatását kvantitatívan vizsgálva határoztam meg a dozimetriailag ideális tűszámot. 174 klinikailag lokalizált, közepes- vagy nagy kockázatú prosztatatumoros beteg HDR BT-s boost kezelését elemeztem dozimetriai szempontból. A megfelelő dóziseloszlás eléréséhez geometriai, majd grafikus optimalizálást alkalmaztunk, illetve ha szükséges volt, plusz tűket szúrtunk be a prosztatába.
22
A besugárzási terveket a beültetett tűk száma szerint három csoportra osztottam: 62 terv tartozott a kis (<15) tűszámú, 56 a közepes (15-17) tűszámú és 56 a nagy (>17) tűszámú csoportba. A tervek kvantitatív értékeléséhez a következő DVH-paramétereket számítottam ki és hasonlítottam össze a csoportok között: I. térfogati- és dózisparaméterek: V90, V100, V150, V200, D90, Dmin; II. indexek: DNR, DHI, CI, COIN; III. a védendő szervek dózisparaméterei: rectumra: Dr, D2(r); urethrára: Du, D0,1(u), D1(u). Kruskal-Wallis ANOVA-t és nonparametrikus post hoc tesztet (Medián-tesztet) használtam a tűszám alapján választott csoportok közötti dozimetriai különbségek jellemzésére. A prosztata térfogata, a tűkre merőleges legnagyobb keresztmetszete (A(cm2)) (amelynek területét az azt körülvevő legkisebb téglalappal becsültük meg) és a tűszám közötti összefüggéseket Spearman-féle nemparaméteres rangkorrelációval vizsgáltam. III.4.3. A tűk térbeli elrendezésének és az optimalizálási módszernek a hatása a dozimetriai paraméterekre A tűk elrendezésének és az optimalizálási módszer dozimetriai hatásának vizsgálatára 25 prosztatatumoros beteg BT-s kezelési tervét (valódi tűpozíciókkal, VTP, 9. ábra) értékeltem ki dózis-térfogat hisztogram használatával.
9. ábra. Valódi tűpozíciók (15 aktív tű) a referenciasíkban (balra) és 3D-ban (jobbra)
23
Ezután minden betegnek készítettem egy másik tervet is, melyben a kezeléskor használt tűket (medián tűszám=16) egyenletesen helyeztem el (ETP, 10. ábra), és először csak geometriai optimalizálást használtam, majd ezután grafikus optimalizálást is alkalmaztam.
10. ábra. Egyenletes tűpozíciók (15 aktív tű) a referenciasíkban (balra) és 3D-ban (jobbra) A kezeléseknél (valódi kezelési tervek) igyekeztünk a tűket perifériásan egyenletesen elhelyezni a prosztatában, majd az urethra köré is szimmetrikusan próbáltuk beszúrni a tűket. Az implantáció során azonban a tűk valódi helyzete ettől szinte mindig eltért. Továbbá, a templét lyuktávolsága is meghatározta a tűeloszlás térbeli felbontását. Egyenletes tűelrendezésnél is hasonló volt a koncepcióm, de ilyenkor a tűk helyzetét nem módosították az egyéni anatómiai viszonyok. A következő dózis-térfogat paramétereket Student-féle t-próbával hasonlítottam össze a különböző besugárzási tervekben: I. térfogati- és dózisparaméterek: V90, V100, V150, V200; D90, Dmin; II. indexek: DNR, DHI, CI, COIN; III. a védendő szervek dózisparaméterei: rectumra: Dr, D2(r); urethrára: Du, D0,1(u), D1(u).
24
III.4.4. A hagyományos „forward” (geometriai és grafikus) és a dózis-térfogat alapú inverz optimalizálás összehasonlítása Osztályunkon 2008-ban bevezettük a valósidejű HDR prosztata BT-s tervezést. Azóta új technikával (SWIFT, Nucletron, Veenendaal, Hollandia), a kezelőhelyiségben lévő tervezőrendszerrel készítjük a besugárzási terveket és végezzük a kezelést. Az UHszeleteket automatikusan, 1 mm-enként rögzítjük BK ProFocus UH-készülékkel és a tervezőrendszerrel összeköttetésben lévő OncoSelect léptetőegységgel (11. ábra).
11. ábra. Kezelés a SWIFT-rendszerrel: OncoSelect léptetőállvány, benne a ProFocus UH-detektor, a sablonban (templét) pedig a 6F-es ProGuide fémtűk A tűk számát bemenő adatként megadjuk a tervezőrendszerben, majd az inverz HIPO algoritmussal meghatározzuk a tervezett templét-pozíciójukat. A tűk behelyezése közben valós idejű képalkotás alapján tudjuk módosítani helyzetüket (12. ábra). DVH-juk alapján 20 prosztatatumoros beteg brachyterápiás tervét elemeztem, amelyben hagyományos „forward” optimalizálást (GO+GRO) alkalmaztunk, majd 20 dózis-térfogat alapú inverz optimalizálással (HIPO; anatómia-alapú forrás megállási pozíciók és idők optimalizálása előre meghatározott tűszámmal) készített tervet értékeltem ki. Mindkét esetben 10 Gy dózist írtunk elő a prosztata felszínére, és célul tűztük ki, hogy a prosztata dózislefedettsége legalább 95% legyen. A GO+GRO-val készült tervekben (PLATO Brachytherapy Planning System v14.6, Nucletron, Veenendaal, Hollandia) a rectum és urethra referenciapontokban a megengedett maximális dózis rendre 80% és 120% voltak. A HIPO algoritmussal optimalizált kezelési tervekben, amelyek Oncentra Prostate
v3.1
(Nucletron,
Veenendaal,
25
Hollandia)
dedikált
prosztata
BT-s
tervezőrendszerrel készültek (13. ábra), a védendő szervek dózismegszorításai a következők voltak: D2(r)≤50% a rectumra és D0,1(u)≤120% az urethrára.
12.
ábra.
Relatív
dóziseloszlások
a
három
fősíkban
a
valódi
tűpozíciók
figyelembevételével. A jobb felső ablakban látható az azonnal frissülő DVH.
13. ábra. 3D-s kontúrok, beszúrt tűk a forrás megállási pozíciókkal és a templét 3D-s képe az axiális UH-képpel a háttérben
26
A tervek kvantitatív értékeléséhez és a kétféle módszerrel optimalizált tervek összehasonlításához a következő DVH-paramétereket számítottam ki: I. térfogati- és dózisparaméterek: V90, V100, V150, V200, D90; II. indexek: DHI, CI, COIN; III. a védendő szervek dózisparaméterei: rectumra: D2(r); urethrára: D0,1(u). Mann-Whitney U-tesztet végeztem a GO+GRO és HIPO algoritmussal készült kezelési tervek fenti paraméterei között. III.5. A prosztata permanens implantációs brachyterápiája III.5.1. A prosztata permanens implantációs brachyterápiájának dozimetriai elemzése A permanens implantációs prosztata brachyterápiát 2008-ban Magyarországon elsőként vezettük be osztályunkon. A
125
I izotóppal (felezési ideje: T 12 = 59,4 nap) végzett
egyedüli ún. „seed”-terápiát a FIRST (Fully Integrated Real-time Seeds Treatment, Nucletron, Veenendaal, Hollandia) rendszerrel végeztük. A kezelési terveket a SPOT PRO (Sonographic Planning of Oncology Treatment) dedikált „seed”-terápiás tervezőrendszerrel készítettük. A prosztata felszínére normalizált dózis 145 Gy, a rectum és urethra megengedett dózisa D2(r)≤145Gy, D0,1(r)≤200Gy és D10(u)≤150%, D30(u)≤130% voltak. Előtervezés A beültetés előtt 1 héttel ún. előtervet készítettem a beültetendő „seed”-ek számának becslése céljából. A beültetés A beteg előkészítése után egy, a SWIFT-rendszerrel közös léptetőállványra szerelt forgó motor (14. ábra) segítségével, longitudinális UH-szeleteket használva feltérképeztük a prosztatát, majd a legyezőszerűen 1º-onként készített képeket rögzítettük a tervezőrendszerben.
27
14. ábra. A FIRST-rendszer a rögzített UH-fejjel, mely motorja segítségével oldalirányú forgómozgásra képes, és a SWIFT-rendszerrel közös OncoSelect állvány A prosztata és védendő szervek kontúrozását követően anatómia-alapú inverz optimalizálási módszerrel, az IPSA algoritmussal terveztük meg a tűk és a beültetendő „seed”-ek számát és helyzetét, melyet szükség esetén manuálisan is módosítottunk (15. ábra). Inverz optimalizálásnál nagyon fontos az ún. preset, azaz az optimalizálási feltételek előzetes beállítása, mert ez határozza meg, hogy mennyire lesz hatékony az algoritmus, azaz milyen mértékben szükséges az inverz módon optimalizált előterv manuális módosítása.
15. ábra. A tűk (áttetsző fehér) és bennük a „seed”-ek (piros) helyzete a kontúrokkal (prosztata – narancssárga, rectum – kék, urethra - citromsárga) Ezután valós idejű, ún. élő UH-képen követhettük nyomon a tűk behelyezését, és a dóziseloszlás módosulását (16. ábra).
28
16. ábra. Dóziseloszlás a különböző irányú síkokban (prosztata – narancssárga, rectum – világoskék, urethra – citromsárga, mint a tolerancia izodózisaik), alatta az élő UH-kép az éppen beszúrt tűvel A 30-80 db „seed” végleges beültetése ezután motorikusan, de manuálisan vezérelve történt a SeedSelectron rendszerrel (17. ábra). Tűről tűre toltuk be az izotópokat és a köztük lévő távtartókat, majd kihúztuk a nyitott végű tűt, és dózismérővel ellenőriztük, hogy nem maradt-e benne sugárforrás.
29
17. ábra. A „seed”-ek beültetése a kép jobb oldalán látható SeedSelectron készülékkel sematikusan (fent), és a valóságban (lent) Verifikáció A sugárforrások beültetését azonnali ellenőrzés követte. Sugárvédelmi dózismérővel végigmértük a használt eszközöket, RTG-felvételen pedig megszámoltuk a beültetett „seed”-eket (18. ábra). Néhány esetben a beültetést követő napon gamma-kamerás felvételt is készítettünk (Toshiba GCA 7100 A/DI 5.50 digitális gamma-kamera, Shimoishigami, Japán), hogy a mellkas RTG-besugárzása nélkül ellenőrizzük, nem vándorolt-e el izotóp a tüdőbe (19. ábra).
30
18. ábra. A beültetett 51 „seed” a RTG-képen, felettük a hólyagkatéter kontrasztanyaggal feltöltött ballonja
19. ábra. A beültetett 51 „seed” a prosztatában (balra) és az elvándorolt izotóptól mentes mellkas (jobbra) Gamma-kamerás felvételen A beültetést követően 4 héttel a betegről készült egy CT- (Somatom Emotion 16, Siemens, Erlangen, Németország) és egy MR-vizsgálat (Magnetom Symphony 1,5 T, Siemens, Erlangen, Németország). A CT-MR képeket fuzionáltam, és a képi információk alapján ún. utótervet készítettem (20. ábra). Ez a terv adta meg a végleges dóziseloszlást az izotópok végső helyzetének és a prosztata ödéma utáni térfogatának figyelembevételével. Minden betegnél azonosítottam az összes beültetett „seed”-et (nem vándoroltak el), ezért nem volt szükség beavatkozásra.
31
20. ábra. Kontúrok axialis és sagittalis CT-MRI képeken (balra fent és lent, prosztata – piros, rectum – barna, urethra - citromsárga) és utóterv a CT-n (jobbra fent) és 3D-ban (jobbra lent), a „seed”-ekkel és a 100%-os izodózis felülettel Dozimetriai elemzés Osztályunkon az első 10 PIPB-vel kezelt beteg kezelési tervét elemeztem DVH-k alapján, majd ezeket összehasonlítottam 10 HDR technikával kezelt beteg dózistervével. A dóziseloszlások kvantitatív értékelésére az ESTRO/EAU/EORTC ajánlása szerint [67] a következő paramétereket használtam: I. térfogati- és dózisparaméterek: V90, V100, V150, V200, D90, D100; II. indexek: DHI, CI; III. a védendő szervek dózisparaméterei: rectumra: Dmax(r), D10(r), D0,1(r), D2(r); urethrára: Dmax(u), D10(u), D30(u), D0,1(u). Az előtervekben kiszámolt tűk és „seed”-ek számát párosított t-próbával összevetettem a beültetéskor használt tűk és „seed”-ek számával. Nemlineáris regresszióval vizsgáltam, hogy a szükséges „seed”-ek száma és teljes aktivitása milyen összefüggésben van a prosztata térfogatával a kezelési tervekben. A PIPB és HDR kezelések DVH-paramétereinek összehasonlítására Student tpróbát vagy Mann-Whitney U-tesztet végeztem.
32
III.5.2. Nem egyenletes és egyenletes „seed”-elrendezéssel készült kezelési tervek dozimetriai összehasonlítása PIPB-nél a beültetett „seed”-ek elmozdulhatnak a prosztatában, ezért kidolgoztak egy másfajta implantációs technikát is, a kötött „seed”-eket. Ilyenkor az izotópokat egy vékony huzallal előre egymáshoz rögzítik. A technika hátránya azonban az általunk használt szabad „seed”-es módszerrel szemben, hogy ilyenkor a „seed”-ek közötti távolság állandó (21. ábra).
21. ábra. Nem egyenletes (fent) és egyenletes (lent) „seed”-elrendezés („o”: „seed”, „”: távtartó, Cath: a katéter sorszáma, Retract: a legbelső izotóp tű végétől mért távolsága, Grid: a tű koordinátái a templéten, Seeds: „seed”-ek száma az adott tűben, *olyan katéter, melyben nem egyenletesen elrendezett „seed”-ek vannak) Megvizsgáltam,
hogy
a
kötött
„seed”-es
technikával
végzett
kezelés
dozimetriailag miben különbözik a szabad „seed”-es technikától. Osztályunkon 10 beteg nem egyenletes és egyenletes „seed”-elrendezéssel (22. ábra) készült kezelési tervét elemeztem DVH-k alapján. A beültetendő tűk és „seed”-ek számát és helyzetét az IPSA optimalizációs módszerrel határoztam meg. A prosztata felszínére 145 Gy dózist írtam elő, és cél volt a prosztata legalább 95%-os dózislefedettsége és a D90 dózisparaméter legalább 100%-os értéke. A homogenitásra a V150≤50% dózismegszorítást használtam. A védendő szervek
33
maximális toleranciadózisai a következők voltak: D2(r)≤145Gy és D0,1(r)≤200Gy a rectumra és D10(u)≤150% és D30(u)≤130% az urethrára.
22. ábra. Nem egyenletes (balra) és egyenletes (jobbra) „seed”-elrendezés 3D-s képe A dóziseloszlások kvantitatív értékelésére a DVH-k alapján a következő paramétereket használtam: I. térfogati- és dózisparaméterek: V90, V100, V150, V200, D90, D100; II. indexek: DHI, CI; III. a védendő szervek dózisparaméterei: rectumra: Dmax(r), D10(r), D0,1(r), D2(r); urethrára: Dmax(u), D10(u), D30(u), D0,1(u). A nem egyenletes és egyenletes „seed”-elrendezésű tervek DVH-paramétereinek összehasonlítására Wilcoxon-féle párosított próbát végeztem. III.6. Az emlő nagy dózisteljesítményű brachyterápiája III.6.1. Emlődaganatok CT-alapú intersticiális brachyterápiás kezelésének dozimetriai értékelése Az Országos Onkológiai Intézet Sugárterápiás Osztályán 34 emlőtumoros beteg CTalapú egyedüli HDR BT-s tervét elemeztem. A kezeléseket a fázis III. multicentrikus APBI (Accelerated Partial Breast Irradiation) vizsgálat (GEC-ESTRO Breast Cancer Working Group) [13] keretében és annak protokollja szerint végeztük. A I–II. stádiumú emlőrákos betegek emlőmegtartó műtéten estek át, széles tumorkimetszéssel és axilláris disszekcióval vagy őrszem nyirokcsomó biopsziával. A BT-s besugárzástervezés során 30,1 Gy-t írtunk elő a PTV-re, melyet 7 frakcióban adtunk le, 4,3 Gy/frakció dózisban, naponta kétszer.
34
A tűzdelés A műtét során a sebészek 4-6 sebészeti klipet helyeztek a kimetszett üreg falába. A tűzdelés előtt 3 mm-es szeletvastagságú CT-sorozat készült (Somatom Emotion 16, Siemens, Erlangen, Németország) az emlőről, amelyre műanyag sablont (templét) helyeztünk. A műtéti üreg kontúrját a jól látható szeróma és a sebészi klipek figyelembevételével berajzoltuk az axiális szeleteken, majd minden irányban kiterjesztettük Pinnacle3 v8.0 3D-s besugárzástervező rendszer (ADAC Laboratories Philips, Milpitas, CA, USA) segítségével, így kaptuk a PTV-t. A sebészi üreg körüli biztonsági zónát egyedileg, a Descartes-koordinátarendszer 3 főtengelye mentén, 6 különböző irányban határoztuk meg, figyelembe véve a kimetszés ép szélének méretét. A geometriai kiterjesztés mértékét minden irányban a következőképp határoztuk meg: 20 mm mínusz a daganatmentes kimetszési szél mm-ben. Így a teljes biztonsági zóna a tumor helye körül minden irányban 20 mm volt. További feltétel volt, hogy a PTV kontúrja nem lehetett 5 mm-nél közelebb a bőrfelszínhez és a tüdő-mellkasfal határfelülethez [68]. Ezután a céltérfogat 3D-s alakja alapján megterveztük (előterv), hogy mely templétlyukakba helyezzünk tűket (23. ábra).
23. ábra. CT-képek alapján készült 3D-s rekonstrukciós kép a beültetendő tűk irányából nézve - az emlőn a rögzítősablon (templét), amelynek megjelölt lyukaiba (zöld) kerülnek a katéterek az implantáció során (PTV – piros) Az előterv alapján helyi érzéstelenítéssel beszúrtuk a fém tűket a tervezett templétlyukakba, majd kicseréltük őket rugalmas műanyag katéterekre (OncoSmart,
35
Nucletron, Veenendaal, Hollandia), melyek a betegben maradtak a 4 napos kezelés befejeztéig
(24.
ábra).
Ezt
követően
a
besugárzástervezéshez
3
mm-es
szeletvastagsággal egy újabb CT-sorozatot készítettünk a betegről (a tüdőcsúcstól a rekeszizomig).
24. ábra. Kezelés az OncoSmart katéterekkel A besugárzástervezés A kezelési terv elkészítéséhez PLATO Brachytherapy Planning System v14.2.6 3D-s tervezőrendszert
(Nucletron,
Veenendaal,
Hollandia),
a
besugárzáshoz
pedig
microSelectron V2 afterloading készüléket (Nucletron, Veenendaal, Hollandia) használtunk 192Ir sugárforrással. Berajzoltuk a PTV, a tüdő és a szív kontúrját, rekonstruáltuk a katétereket (25. ábra), és létrehoztuk a dózis referenciapontokat, melyeket a katéterek által definiált középső síkban adtunk meg a Párizs Dozimetriai Rendszer (PDS) alap („basal”) dózispontjainak megfelelően [69]. A tervezés során geometriai optimalizálást alkalmaztunk, és a dózist a referenciapontok átlag dózisára normalizáltuk (100%) (átlagos középponti dózis, “mean central dose”, MCD). Ezután a dóziselőírásra olyan izodózis-vonalat választottunk ki (F-faktor, a referencia izodózis az MCD hány százaléka), hogy a céltérfogat referenciadózis általi lefedettsége legalább 90% (CI≥0,90) és a DNR legfeljebb 0,35 legyen. Ha a dóziskritériumok elérése érdekében szükséges volt, a GO-t grafikus optimalizálással egészítettük ki (26. ábra). A katéterekben az aktív hosszakat úgy választottuk meg, hogy a szélső forrás-megállási
36
pozíciók a PTV felszínén vagy ahhoz közel legyenek. A sugárforrás léptetési távolsága 5 mm volt.
25. ábra. A tűzdelés 3D-s rekonstrukciója (katéterek – zöld, PTV – piros, tüdő – sárga, bőrfelszín – áttetsző sárga)
26. ábra. Relatív dóziseloszlás egy axiális CT-szeleten (PTV – vastag piros, melyre konformálisan illeszkedik a referencia izodózis vékony piros vonala) Dozimetriai elemzés A kezelés után elemeztem a dózisterveket, dózis-térfogat hisztogramot készítettem (27. ábra), majd minden kezelési tervre térfogati-, dózisparamétereket és minőségi indexeket (lefedettség, konformalitás, homogenitás) számítottam.
37
27. ábra. Kumulatív DVH a céltérfogatra (piros) és a tüdőre (zöld) A
dóziseloszlások
kvantitatív
értékelésére
a
következő
paramétereket
használtam: I. térfogati- és dózisparaméterek: MCD, Vref, V1,5xref, V1,5xMCD, VPTV, V90, V100, V150, V200, D90, D100; II. indexek: DNR, DHI, CI, COIN, EI, TRAK; III. a védendő szervek dózisparaméterei: bőrre: Dmax(b); azonos oldali tüdőre: Dmax(t), V5Gy(t), V10Gy(t), V15Gy(t); szívre (bal oldali tumor esetén): Dmax(sz), V5Gy(sz), V10Gy(sz). A betegcsoport besugárzási terveiben kiszámítottam a fenti paraméterek átlagát, SD-jét és tartományát. A védendő szervek pont- és térfogati dózisai között nemparaméteres korrelációanalízist végeztem. III.6.2. A katéterorientáció hatása a rekonstrukció pontosságára és a dozimetriai paraméterekre Vizsgálat céltérfogat nélkül A katéterorientáció hatásának vizsgálatára első lépésben háromszög elrendezésben öt katétert helyeztem el egy templétben (28. ábra), majd CT-sorozatot készítettem róla 3
38
mm-es lépésközzel, az elrendezést különböző szögekkel (0º, <1 º, 1-2 º, 30 º, 90 º) elfordítva a CT síkjához képest.
28. ábra. Háromszög elrendezésű 5 katéter az üres templétben Referenciapozíciónak a CT-síkra merőleges elhelyezést választottam. A CTképek alapján rekonstruáltam a katétereket, majd különböző dózisterveket készítettem: optimalizálás nélküli (PDS szerint), geometriai (GO, a 100%-os izodózis a MCD 85%ára előírva) és dózispont-optimalizációval (DPO). Az előírt dózis 100 cGy, a katéterekben az aktív hossz 6 cm volt. Minden esetben kiszámítottam a teljes kezelési időt (tkez) és a referenciadózissal besugárzott térfogatot (Vref), majd összehasonlítottam a különböző szögeknél kapott értékeket. Vizsgálat céltérfogat-fantommal Ezután 7 katétert és 3 gémkapocs-darabot (marker) ültettem be egy fantomba (főtt burgonya), amit céltérfogatnak tekintettem (az emlőállományhoz hasonlóan homogén a belseje) (29. ábra).
39
29. ábra. 7 katéter a templétben lévő, céltérfogatot szimuláló fantomban Az elrendezést különböző szögekkel elforgattam a CT-síkhoz képest. Először a katéterek síkja párhuzamos volt a CT-szeletek síkjával, majd 1-2, 20, 40, 60 és 90 fok volt az elforgatás mértéke (30. ábra). Minden pozíciónál 3 és 5 mm-es szeletközzel készítettem CT-sorozatot. Rekonstruáltam
a
katétereket,
majd
berajzoltam
a
céltérfogatot.
Különböző
optimalizálási eljárásokkal (PDS, GO, DPO) készítettem besugárzási terveket, ugyanolyan módon, mint a fantom nélküli elrendezésnél. Kiszámoltam és összehasonlítottam a dózis-térfogat paramétereket (Vref, V1,5xref, VPTV, V100, V150, V200, D90 és Dmin, DNR, DHI, COIN) és a 3 markerpont dózisát (D1, D2, D3).
40
0°
1-2°
40°
60°
20°
90°
30. ábra. A katéterek a CT síkjával párhuzamosan (0º), majd 1-2, 20, 40, 60 és 90 fokban elforgatva (CT-képek – fent és 3D-s rekonstrukciós kép – lent) III.6.3. A geometriai és grafikus optimalizálás és a konformális dózispont optimalizálás összehasonlítása Megvizsgáltam, hogy milyen F-faktor (a referenciadózis hány százaléka a MCD-nek) eredményez megfelelő dóziseloszlást a lefedettség, a homogenitás és a védendő szervek dózisa tekintetében. Az F-faktor Párizs Dozimetriai Rendszer szerint ajánlott értéke 0,85. Ezt változtattam 0,5 és 1 között, és minden értékére kiszámítottam a DNR paramétert. Megnéztem azt is, hogy a GRO milyen mértékben javítja a dóziseloszlást a lefedettség (CI) és dózishomogenitás (DNR) tekintetében. Ezután a kezelési terven (GO+GRO) kívül mind a 34 betegnek egy másik, ún. konformális besugárzási tervet is készítettem, melyben dózispont optimalizálást alkalmaztam (DPO). Ilyenkor a dózispontokat a PTV felszínén egyenletesen helyeztem
41
el, és ezekre a pontokra végeztem az optimalizálást, majd e pontok átlagdózisára normalizáltam a dóziseloszlást, és erre írtam elő a dózist. Ezekben a tervekben a forrás megállási pozíciók mind a PTV-n belül helyezkedtek el, a felszínétől legfeljebb 5 mmre. A
dóziseloszlások
kvantitatív
értékelésére
a
következő
paramétereket
számítottam ki a GO+GRO és DPO módszerrel készült besugárzási tervekben: I. térfogati- és dózisparaméterek: MCD, Vref, V1,5xref, V1,5xMCD, VPTV, V90, V100, V150, V200, D90, D100; II. indexek: DNR, DHI, CI, COIN, EI, TRAK; III. a védendő szervek dózisparaméterei: bőrre: Dmax(b); azonos oldali tüdőre: Dmax(t), V5Gy(t), V10Gy(t); szívre (bal oldali tumor esetén): Dmax(sz), V5Gy(sz), V10Gy(sz), V15Gy(sz). A GO+GRO és PDO módszerrel optimalizált tervek DVH-paramétereinek összehasonlítására Wilcoxon-féle párosított próbát végeztem.
42
IV. EREDMÉNYEK IV.1. A prosztata nagy dózisteljesítményű brachyterápiája IV.1.1. Lokalizált prosztatadaganatok intersticiális boost kezelésének dozimetriai értékelése A sugárkezelést mind a 174 betegnél sikeresen elvégeztük. Az implantált tűk medián száma 16, a prosztata átlagtérfogata 27,1 cm3 volt. Az átlag V100, V150 és D90 rendre 97%, 39% és 109% volt (I. táblázat). I. táblázat. Céltérfogatra vonatkoztatott térfogati- és dózisparaméterek értékei 174 betegnél Átlag
SD
Tartomány
Vp (cm )
27,1
10,8
6-65,4
V90 (%)
99
1
90-110
V100 (%)
97
0,01
91-100
V150 (%)
39
10
15-71
V200 (%)
13
4
5-28
D90 (%)
109
3
101-118
Dmin (%)
87
5
71-96
3
Vp: a prosztata térfogata, V90, V100, V150, V200: a PTV-nek a referenciadózis 90, 100, 150, 200%-át kapott térfogata, D90: a PTV 90%-át besugárzott dózis, Dmin: minimális dózis a PTV-ben.
A DNR átlagosan 0,37 volt, és átlagosan a céltérfogat 97%-a kapta meg az előírt dózist (CI=0,97), az átlagos COIN 0,66 volt (II. táblázat). II. táblázat. Tűszám és a dóziseloszlás minőségi indexei Átlag
SD
Tartomány
Tűk száma
16*
2,41
12-23
DNR
0,37
0,08
0,19-0,58
DHI
0,60
0,11
0,27-0,84
CI
0,97
0,01
0,91-1,0
COIN
0,66
0,07
0,42-0,84
DNR: dózisegyenetlenségi hányados, DHI: dózishomogenitási index, CI: lefedettségi index, COIN: konformalitási (illeszkedési) index (*medián).
43
A rectum- és urethra-pontokban a maximális dózisok átlaga 75% és 119% volt, illetve D2(r)=49% a rectumra, D0,1(u)=126% és D1(u)=140% az urethrára (III. táblázat). III. táblázat. A rectum és urethra dózisparaméterei Átlag
SD
Tartomány
27
1
2-73
Dr (%)
75
8
42-104
D2(r) (%)
49
9
17-71
Du (%)
119
4
108-125
D0,1(u) (%)
126
7
109-160
D1(u) (%)
140
13
116-193
Drin vivo
(%)
Drin vivo: a rectumban in vivo mért dózis, Dr: a rectum referenciapontok számított maximális dózisa, D2(r): a rectum legnagyobb dózist kapott 2 cm3-ének dózisa, Du: az urethra referenciapontok számított maximális dózisa, D0,1(u): az urethra legnagyobb dózist kapott 0,1 cm3-ének dózisa, D1(u): az urethra legnagyobb dózist kapott 1%-ának dózisa.
A dózis-térfogat paraméterek, minőségi indexek és a védendő szervek dózisai közötti összefüggéseket nemparaméteres rangkorrelációval vizsgáltam. A következő paraméterek között találtam szignifikáns korrelációt (R: Spearman-együttható): a lefedettség, konformalitás és a tűszám pozitív korrelációt mutatott a prosztata térfogatával, míg a nagy dózist kapott térfogatok negatív korrelációban állnak a Vp-vel: R(Vp,V100)=0,25
(p=0,001),
R(Vp,V200)=-0,19
(p=0,0132),
R(Vp,D90)=0,18
(p=0,0193), R(Vp,COIN)=0,30 (p=0,0001), R(Vp,tűszám)=0,39 (p<0,001). A nagy dózist kapott térfogatok a következő együtthatókkal mutatnak korrelációt az urethra dózisával:
R(V200,Du)=0,59
(p<0,001),
R(V200,D1(u))=0,26
(p=0,0013),
R(V200,D0,1(u))=0,28 (p=0,0002). A dózisegyenetlenség fordított arányban áll a lefedettséggel és konformalitással R(DNR,CI)=-0,24 (p=0,0033) és R(DNR,COIN)=0,18 (p=0,0306) értékekkel. A lefedettség korrelációt mutatott a rectum dózisával, de fordított arányban áll az urethra dózisával. A megfelelő együtthatók: R(CI,D2(r))=0,30 (p=0,0001), R(CI,D1(u))=-0,41 (p<0,001). A konformalitás fordított arányban áll az urethra dózisával (R(COIN,D0,1(u))=-0,22, p=0,0038).
44
A védendő szervek pont- és térfogati dózisai A rizikószervek esetében megvizsgáltam a számított pont- és térfogati dózisok közötti összefüggéseket. Nemparaméteres korrelációvizsgálatot végeztem közöttük a rectumra (31. ábra) és az urethrára (32. ábra).
31. ábra. A pont- és térfogati dózisparaméterek összehasonlítása a rectum esetében: korreláció a rectum referenciapontok maximális dózisa és a rectum legnagyobb dózist kapott 2 cm3-ének dózisa között (balra), és a rectum in vivo mért dózisa között (jobbra) (r: a Spearman-féle korrelációs együttható)
32. ábra. A pont- és térfogati dózisparaméterek összehasonlítása az urethra esetében: korreláció az urethra referenciapontok maximális dózisa és az urethra legnagyobb dózist kapott 0,1 cm3-ének dózisa között (balra), és az urethra legnagyobb dózist kapott 1%ának dózisa között (jobbra) (r: a Spearman-féle korrelációs együttható)
45
A rectumra vonatkozó Spearman-féle korrelációs együttható: R(Dr,D2(r))=0,69 (p<0,001),
míg
az
urethrára
vonatkozó
R(Du,D0,1(u))=0,64
(p<0,001),
R(Du,D1(u))=0,23 (p=0,17) volt. A rectumnál a kétféle dózisszámolás erős korrelációt mutatott, tehát a pont- és térfogati dózisszámítás egymást helyettesítheti. A rectumban mért átlagos dózis 2,67 Gy (27%) volt, ami jóval kisebb a számított értéknél (75%), és nem mutatott tiszta korrelációt az - egyéni anatómiától nem függő - számított értékekkel, R(Drin vivo,Dr)=0,17 (p=0,2948). Az urethra esetében a D0,1(u) térfogati paraméter erős korrelációban áll a pontdózissal, ezért egymást helyettesíthetik, viszont a D1(u) térfogati paraméter nincs összefüggésben a pontdózissal. IV.1.2. A tűszám hatásának vizsgálata a dozimetriai paraméterekre Az alkalmazott tűk számának dozimetriai paraméterekre kifejtett hatásának tekintetében csak a prosztata térfogatában, a tűkre merőleges legnagyobb keresztmetszetében, a nagy dózist kapott térfogatokban és a rectum és urethra által kapott dózisban találtam szignifikáns különbséget. A prosztata térfogata és a tűkre merőleges legnagyobb keresztmetszete nagyobb volt, amikor több tűt használtunk: rendre 22,8 cm3 és 8,13 cm2, 28,0 cm3 és 9,59 cm2, valamint 30,9 cm3 és 11,32 cm2 kis (<15), közepes (15-17) és nagy (>17) tűszám használata esetén. Szignifikáns korrelációt találtam a tűszámmal mind a prosztata térfogata, mind a keresztmetszete esetén, amely erősebbnek mutatkozott a keresztmetszettel. A Spearman rangkorrelációs együtthatók a következők voltak: R(Tűszám,Vp)=0,3847 (p=0,001) és R(Tűszám,A)=0,6187 (p<0,001). A V200 közepes tűszám esetén kisebb volt, mint kevés tűnél, de nem különbözött a nagy tűszámú csoport értékétől (14%, 12%, 12%). A rectum-dózis magasabb volt közepes tűszámnál, mint kicsinél, de nem különbözött a közepes és nagy tűszámú csoportban (D2(r): 47%, 51%, 51%). Az urethra dózisai nagyobbak voltak nagy tűszámnál, mint közepesnél, de nem találtam jelentős különbséget a kis és közepes tűszámú csoport között. A dózisértékek a következők voltak: D1(u): 139%, 137%, 142% és D0,1(u): 124%, 125%, 128% a kis, közepes és nagy tűszámú csoportban.
46
Nem volt szignifikáns különbség a V90, V100, V150, D90, Dmin dózis-térfogat paraméterekben, a DNR, CI, DHI, COIN minőségi indexekben és a Du, Dr védendő szerv dózisokban a három tűszám alapján alkotott csoport között (IV. táblázat, V. táblázat és VI. táblázat – a táblázatok azon soraiban, ahol legalább az egyik p-érték kisebb, mint 1, ott szignifikáns volt a Kruskal-Wallis ANOVA eredménye, melyet a jobb áttekinthetőség kedvéért nem részletezek). IV. táblázat. Térfogati- és dózisparaméterek a tűszám szerinti csoportokra Átlag±SD
p-érték
Kis tűszám
Közepes tűszám
Nagy tűszám
Kisközepes
Kis-nagy
Közepesnagy
Vp (cm3)
22,8±8,5
28,0±10,2
30,9±12
0,0133
0,0001
0,6790
A (cm2)
8,13±2,03
9,59±2,18
11,3± 2,9
0,0124
0,0014
0,0687
V90 (%)
99±2
99±1
99±1
1
1
1
V100 (%)
96±2
96±4
96±1
1
1
1
V150 (%)
40±10
37±9
38±11
1
1
1
V200 (%)
14±5
12±3
12±4
0,0106
0,0655
1
D90 (%)
109±4
109±3
109±3
1
1
1
Dmin (%)
87±5
88±5
86±5
1
0,5
0,2585
Vp, A: a prosztata térfogata és a tűkre merőleges legnagyobb keresztmetszete; V90, V100, V150, V200: a PTV-nek a referenciadózis 90, 100, 150, 200%-át kapott térfogata, D90: a PTV 90%-át besugárzott dózis, Dmin: minimális dózis a PTV-ben.
V. táblázat. Minőségi indexek a tűszám szerinti csoportokra Átlag±SD
p-érték
Kis tűszám
Közepes tűszám
Nagy tűszám
Kisközepes
Kis-nagy
Közepesnagy
DNR
0,38±0,07
0,36±0,07
0,36±0,08
0,4062
0,4619
1
DHI
0,59±0,1
0,61±0,09
0,60±0,12
0,8623
1
1
CI
0,96±0,02
0,97±0,02
0,97±0,01
1
1
1
COIN
0,66±0,08
0,67±0,06
0,66±0,06
1
1
1
DNR: dózisegyenetlenségi hányados, DHI: dózishomogenitási index, CI: lefedettségi index, COIN: konformalitási (illeszkedési) index.
47
VI. táblázat. A rectumra és az urethrára vonatkozó dózisparaméterek a tűszám szerinti csoportokra Átlag±SD
p-érték
Kis tűszám
Közepes tűszám
Nagy tűszám
Kisközepes
Kis-nagy
Közepesnagy
Dr (%)
75±9
74±8
74±8
1
1
1
D2(r) (%)
47±8
51±9
51±9
0,0440
0,1328
1
Du (%)
119±4
119±3
120±4
0,4866
1
0,4061
D0,1(u) (%)
124±7
125±6
128±7
0,6867
0,0019
0,0932
D1(u) (%)
139±13
137±14
142±12
0,8783
0,4956
0,0333
Dr: a rectum referenciapontok maximális dózisa, D2(r): a rectum legnagyobb dózist kapott 2 cm3-ének dózisa, Du: az urethra referenciapontok maximális dózisa, D0,1(u): az urethra legnagyobb dózist kapott 0,1 cm3-ének dózisa, D1(u): az urethra legnagyobb dózist kapott 1%-ának dózisa.
IV.1.3. A tűk térbeli elrendezésének és az optimalizálási módszernek a hatása a dozimetriai paraméterekre Azt vizsgáltam, hogy az egyenletes tűelrendezésű, de GRO nélküli tervek minősége dozimetriai szempontból mennyire tér el a valódi tűelrendezéssel készült tervekétől (33. ábra). Egyenletes tűelrendezés és csak GO használatával a V90, V100, V150, V200, D90 és Dmin szignifikánsan csökkentek a valódi tűelrendezésű tervekhez képest (VII. táblázat). Ugyanakkor a dózishomogenitás (DNR) jobb, de a céltérfogat lefedettsége (CI) kisebb volt. A konformalitásban (COIN) nem volt szignifikáns különbség a kétféle tűelrendezés között (VIII. táblázat). A rectum Dr és D2(r) dózisa is közel megegyezett a két csoportban. A Du, D1(u) és D0,1(u) indexek csökkentek (IX. táblázat). Ezután megnéztem, hogy a GRO mennyit javít az egyenletes tűelrendezésű tervek dóziseloszlásán, a GRO nélküli és a grafikusan is optimalizált egyenletes tűelrendezésű terveket vetettem össze (33. ábra). GRO alkalmazásával a V90, V100, V150, V200, D90 és Dmin szignifikánsan nőttek (VII. táblázat). A lefedettség és konformalitás javultak, a homogenitás viszont nem változott (VIII. táblázat). A rectum átlagos maximális dózisa csökkent, a D2(r) nem változott, ám az urethra dózisa nőtt (IX. táblázat).
48
33. ábra. Relatív dóziseloszlások (balra) és DVH-k (jobbra) a VTP (felső sor), ETP-GO (középső sor) és ETP-GO+GRO (alsó sor) elrendezésű és optimalizálású tervekre Végül
megvizsgáltam,
hogy
a
grafikusan
is
optimalizált
egyenletes
tűelrendezésű tervek dozimetriailag mennyiben különböznek az ugyanolyan módon optimalizált valódi tűelrendezésű tervektől, tehát miben változnának a kezelési tervek, ha a tűket egyenletesen helyeznénk el (33. ábra). Az ETP terveket (GO+GRO) a VTP tervekhez hasonlítva a nagy dózist kapott térfogatok szignifikánsan csökkentek. A V90, V100, D90 és Dmin paraméterekben viszont nem volt szignifikáns különbség (VII.
49
táblázat). Mindezeknek megfelelően a homogenitás nagyobb lett. A lefedettség és a konformalitás jobb lett, de nem szignifikánsan (VIII. táblázat). A rectum maximális dózisa szignifikánsan csökkent, de a D2(r)-ben nem találtam szignifikáns különbséget a két csoport között. Az urethra dózisparaméterei között nem volt jelentős különbség (IX. táblázat). VII. táblázat. Térfogatioptimalizálású tervek esetén
és
dózisparaméterek
különböző
Átlag VTP Vp (cm3)
ETPGO
tűelrendezésű
és
p-érték ETPGO+GRO
VTP vs. ETP-GO
29,8
ETP-GO vs. ETPGO+GRO
VTP vs. ETPGO+GRO
-
V90 (%)
99,4
95,3
99,6
<0,001
<0,001
0,1454
V100 (%)
96,5
89,3
96,9
<0,001
<0,001
0,2403
V150 (%)
33,2
24,2
26,7
0,0051
0,0043
0,0162
V200 (%)
11,0
7,6
8,8
0,0004
0,0002
0,0127
D90 (%)
109,1
99,9
109,8
<0,001
<0,001
0,3596
Dmin (%)
89,8
75,1
91,0
<0,001
<0,001
0,1607
VTP: valódi tűpozíciók, ETP: egyenletes tűpozíciók, Vp: a prosztata térfogata; V90, V100, V150, V200: a PTV-nek a referenciadózis 90, 100, 150, 200%-át kapott térfogata, D90: a PTV 90%-át besugárzott dózis, Dmin: minimális dózis a PTV-ben.
VIII. táblázat. Minőségi indexek különböző tűelrendezésű és optimalizálású tervek esetén Átlag
p-érték
VTP
ETPGO
ETPGO+GRO
VTP vs. ETP-GO
ETP-GO vs. ETPGO+GRO
VTP vs. ETPGO+GRO
DNR
0,32
0,26
0,27
0,0224
0,5836
0,0094
DHI
0,66
0,73
0,72
0,0488
0,8542
0,0161
CI
0,97
0,89
0,98
<0,001
<0,001
0,0860
COIN
0,67
0,65
0,69
0,1912
0,0010
0,0983
VTP: valódi tűpozíciók, ETP: egyenletes tűpozíciók, DNR: dózisegyenetlenségi hányados, DHI: dózishomogenitási index, CI: lefedettségi index, COIN: konformalitási (illeszkedési) index.
50
IX. táblázat. A rectum és az urethra dózisparaméterei különböző tűelrendezésű és optimalizálású tervek esetén Átlag
p-érték
VTP
ETPGO
ETPGO+GRO
VTP vs. ETP-GO
ETP-GO vs. ETPGO+GRO
VTP vs. ETPGO+GRO
Dr (%)
76,6
79,1
72,9
0,1038
0,0007
0,0404
D2(r) (%)
52,1
52,0
51,4
0,9108
0,2103
0,4893
Du (%)
115,2
110,1
115,3
0,0095
0,0030
0,8815
D0,1(u) (%)
121,0
115,0
121,3
0,0069
0,0007
0,7907
D1(u) (%)
130,6
120,7
131,5
0,0108
0,0001
0,6641
VTP: valódi tűpozíciók, ETP: egyenletes tűpozíciók, Dr: a rectum referenciapontok dózisának maximuma, D2(r): a rectum legnagyobb dózist kapott 2 cm3-ének dózisa, Du: az urethra referenciapontok dózisának maximuma, D0,1(u): az urethra legnagyobb dózist kapott 0,1 cm3-ének dózisa, D1(u): az urethra legnagyobb dózist kapott 1%-ának dózisa.
IV.1.4. A hagyományos „forward” (geometriai és grafikus) és a dózis-térfogat alapú inverz optimalizálás összehasonlítása Az új technikával és valósidejű tervezéssel végzett kezelések minden esetben sikeresek voltak. A HIPO algoritmussal optimalizált tervekben az átlagos tűszám szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a GO+GRO tervekben (14 vs. 16), bár az átlagos prosztatatérfogat ugyanakkora volt (29,7 cm3 vs. 29,7 cm3). Nem találtam szignifikáns különbséget a V90, V150, V200 és D90 dózistérfogat paraméterekben. Azonban e paraméterek SD-je jóval kisebb volt a HIPO-s tervekben (X. táblázat). Bár a klinikai jelentősége talán elenyésző, de a lefedettség (CI) szignifikánsan alacsonyabb volt a HIPO-val készült tervekben (0,96 vs. 0,97), de a dóziseloszlás konformálisabb volt (COIN: 0,71 vs. 0,67). A dózishomogenitásban nem volt jelentős különbség (XI. táblázat). A rectum legnagyobb dózist kapott 2 cm3-ének dózisa nagyobb volt, de a különbség statisztikailag nem szignifikáns, míg az urethra legnagyobb dózist kapott 0,1 cm3-ének dózisa kisebb volt a HIPO módszerrel (XII. táblázat).
51
X. táblázat. Dózis-térfogat paraméterek a céltérfogatra forward (GO+GRO) és inverz (HIPO) módszerrel optimalizált tervekben GO+GRO
HIPO
p-érték
Vp (cm3)
29,7
29,7
0,9889
V90 (%)
99,5
98,8
0,1283
V100 (%)
97,0
96,0
0,0277
V150 (%)
37,6
34,3
0,4903
V200 (%)
12,8
12,8
0,3232
D90 (%)
110,3
108,6
0,0615
Vp: a prosztata térfogata, V90, V100, V150, V200: a PTV-nek a referenciadózis 90, 100, 150, 200%-át kapott térfogata, D90: a PTV 90%-át besugárzott dózis.
XI. táblázat. Minőségi indexek „forward” (GO+GRO) és inverz (HIPO) módszerrel optimalizált tervekben GO+GRO
HIPO
p-érték
Tűszám
16*
14*
0,0339
DHI
0,61
0,64
0,4488
CI
0,97
0,96
0,0277
COIN
0,67
0,71
0,0016
DHI: dózishomogenitási index, CI: lefedettségi index, COIN: konformalitási (illeszkedési) index (*medián).
XII. táblázat. Relatív dózisparaméterek a rectumra és az urethrára „forward” (GO+GRO) és inverz (HIPO) módszerrel optimalizált tervekben GO+GRO
HIPO
p-érték
D2(r) (%)
49,0
52,0
0,4736
D0,1(u) (%)
121,0
118,0
<0,001
D2(r): a rectum legnagyobb dózist kapott 2 cm3-ének dózisa, D0,1(u): az urethra legnagyobb dózist kapott 0,1 cm3-ének dózisa.
IV.2. A prosztata permanens implantációs brachyterápiája IV.2.1. A prosztata permanens implantációs brachyterápiájának dozimetriai elemzése A prosztata permanens implantációs brachyterápiája (PIPB) során a „seed”-eket mind a 10 betegnél sikeresen beültettük. Egyik betegben sem találtunk elvándorolt izotópot. Az implantált tűk medián száma 18 (tartomány: 13-24), a „seed”-ek száma 52 (30-78), a
52
prosztata átlagtérfogata 29,6 cm3 (12,2-57,8 cm3) volt. A „seed”-ek aktivitása átlagosan 0,48 mCi = 17,8 MBq (0,43-0,52 mCi = 15,9-19,2 MBq) volt, ami 0,61 cGy ⋅ cm 2 h (0,55-0,66 cGy ⋅ cm 2 h ), a betegenként beültetett izotópok összaktivitása pedig 25,7 mCi = 950,9 MBq (14,4-37,5 mCi = 532,8-1387,5 MBq) volt, ami 32,7 cGy ⋅ cm 2 h nak (18,3-47,6 cGy ⋅ cm 2 h ) felel meg. Az átlag V90, V100, V150 és V200 rendre 98% (97-99%), 96% (93-97%), 54% (43-64%) és 26% (17-34%), a D90 és D100 111% (105-115%) és 69% (60-100%) volt. Átlagosan a céltérfogat 96%-a kapta meg az előírt dózist (CI=0,96, 0,93-0,97), a DHI 0,44 (0,33-0,54) volt. A rectumban és az urethrában a maximális dózisok átlaga 107% (81-172%) és 135% (117-189%) volt, illetve D10(r)=76% (58-94%), D0,1(r)=124% (101-155%), D2(r)=79% (54-102%) a rectum esetében, és D10(u)=122% (115-133%), D30(u)=118% (111-126%), D0,1(u)=123% (115-134%) az urethra esetében. Egy héttel a beültetés előtt készült előtervekben a medián tűszám és a „seed”-ek száma közel megegyezett a kezeléskor használt számmal: 18,5 vs. 17,5 (p=0,6662) és 52 vs. 51,5 (p=0,7506) az elő- és a kezelési tervekben. A prosztatatérfogatban nem volt szignifikáns különbség: 28,4 vs. 29,6 cm3, p=0,149. Az átlagos eltérés 2,2 volt a tűszámban és 6,4 a „seed”-ek számában. Az esetek 20%-ában terveztünk pontosan annyi izotópot, mint a ténylegesen beültetett, 50%-ban kevesebbet, 30%-ban pedig többet. A szükséges izotópok számára (5) és teljes aktivitására (6) a prosztatatérfogat függvényében a következő hatványfüggvényeket illesztettem: n(" seed "−ek száma ) = 8,4528 ⋅ (V p )
0 , 5505
, (5)
a determináltsági együttható: r2=0,919 (p<0,001) (34. ábra) és
∑ A(mCi) = 3,7058 ⋅ (V )
0 , 5804
p
, (6)
r2=0,9663 (p<0,001) (35. ábra) (ha a Vp cm3-ben van megadva, akkor az (5) képlet alapján éppen a „seed”-ek számát kapjuk meg, a (6)-os alapján pedig az A-t mCi-ben). Az illesztett függvényektől való átlagos eltérés 3,4 volt a „seed”-számra és 0,99 mCi az összaktivitásra.
53
34. ábra. A „seed”-ek száma (n) és a prosztatatérfogat (Vp) logaritmusára illesztett lineáris függvény
35. ábra. A „seed”-ek teljes aktivitása (Sum(A)) és a prosztatatérfogat (Vp) logaritmusára illesztett lineáris függvény A PIPB és a HDR technika összehasonlítása: PIPB technikánál a V150, V200, D90, Dr, D10(r), D0,1(r) és D2(r) szignifikánsan nagyobbak, míg a V90, V100, CI és DHI kisebbek voltak a HDR kezelésekhez
54
viszonyítva. A prosztata térfogatában, a tűk számában, a D100-ban és az urethra dózisparamétereiben nem találtam szignifikáns különbséget a két technika között. A részletes adatok a XIII. táblázatban és a XIV. táblázatban találhatók. XIII. táblázat. Térfogati- és dózisparaméterek PIPB és HDR technikával kezelt betegeknél PIPB
HDR
p-érték
Vp (cm3)
29,6
33,3
0,5050
V90 (%)
98,1
99,5
0,0002
V100 (%)
95,5
97,1
0,002
V150 (%)
53,8
35,5
<0,001
V200 (%)
26,0
13,0
<0,001
D90 (%)
111,0
109,2
0,1177
D100 (%)
69,1
78,0
0,0455
Tűszám
18*
15*
0,0771
DHI
0,44
0,63
<0,001
CI
0,96
0,97
0,0233
Vp: a prosztata térfogata, V90, V100, V150, V200: a PTV-nek a referenciadózis 90, 100, 150, 200%-át kapott térfogata, D90, D100: a PTV 90 ill. 100%-át besugárzott dózis, DHI: dózishomogenitási index, CI: lefedettségi index (*medián).
XIV. táblázat. A rectum és az urethra dózisparaméterei PIPB és HDR technikával kezelt betegeknél PIPB
HDR
p-érték
Dmax(r) (%)
106,8
81,5
0,0008
D10(r) (%)
76,3
65,5
0,0044
D0,1(r) (%)
124,4
75,4
0,0077
D2(r) (%)
78,5
55,0
0,0011
Dmax(u) (%)
134,5
128,3
0,5050
D10(u) (%)
122,2
118,2
0,5050
D0,1(u) (%)
122,6
118,9
0,1824
Dmax(r): a rectum maximális dózisa, D10(r): a rectum legnagyobb dózist kapott 10%-ának dózisa, D0,1(r), D2(r): a rectum legnagyobb dózist kapott 0,1 cm3-ének és 2 cm3-ének dózisa, Dmax(u): az urethra maximális dózisa, D10(u): az urethra legnagyobb dózist kapott 10%-ának dózisa, D0,1(u): az urethra legnagyobb dózist kapott 0,1 cm3-ének dózisa.
55
IV.2.2. A nem egyenletes és egyenletes „seed”-elrendezéssel készült kezelési tervek dozimetriai összehasonlítása Nem egyenletes „seed”-elrendezéssel készült tervekben a „seed”-ek medián száma és a teljes „seed”-aktivitás szignifikánsan magasabb volt az egyenletes „seed”-elrendezéssel készült tervekénél, bár a tűszám gyakorlatilag megegyezett (XV. táblázat). XV. táblázat. Térfogati- és dózisparaméterek nem egyenletes és egyenletes „seed”elrendezéssel készült besugárzási tervekben Nem egyenletes elrendezés
Egyenletes elrendezés
p-érték
Tűszám
*18
*18
0,1038
„seed”-ek száma
*52
*47
0,0041
∑A (mCi)
25,7
22,8
0,0042
V90 (%)
98,1
96,3
0,0243
V100 (%)
95,5
92,7
0,0240
V150 (%)
53,8
58,2
0,0979
V200 (%)
26,0
25,5
0,6702
D90 (%)
111,0
105,9
0,0642
D100 (%)
69,1
58,6
0,0177
DHI
0,44
0,37
0,0159
CI
0,96
0,93
0,0099
∑A: összes aktivitás, V90, V100, V150, V200: a PTV-nek a referenciadózis 90, 100, 150, 200%-át kapott térfogata, D90, D100: a PTV 90 ill. 100%-át besugárzott dózis, DHI: dózishomogenitási index, CI: lefedettségi index (*medián).
Nem találtam szignifikáns eltérést a V150, V200 és D90 dózis-térfogat paraméterekben. A céltérfogat lefedettsége (CI) szignifikánsan nagyobb volt nem egyenletes „seed”-elrendezéssel, a V90 és D100 is magasabb volt, és a dóziseloszlások homogénebbek voltak (36. ábra).
56
36. ábra. Dóziseloszlás (balra) és DVH (jobbra) nem egyenletes (fent) és egyenletes (lent) „seed”-elrendezéssel készült tervekben Nem volt szignifikáns különbség a rectum maximális dózisában és a D10(r) dózisparaméterben, de a rectum legnagyobb dózist kapott 0,1 és 2 cm3-ének a dózisa magasabb volt nem egyenletes „seed”-elrendezés esetén. Az urethrára vonatkozó dózisok viszont alacsonyabbak voltak. (XVI. táblázat).
57
XVI. táblázat. A rectum és az urethra dózisparaméterei nem egyenletes és egyenletes „seed”-elrendezéssel készült besugárzási tervekben Nem egyenletes elrendezés
Egyenletes elrendezés
p-érték
Dmax(r) (%)
106,8
109,5
0,4772
D10(r) (%)
76,3
74,7
0,1986
D0,1(r) (%)
124,4
87,2
<0,001
D2(r) (%)
78,5
49,0
<0,001
Dmax(u) (%)
134,5
171,6
0,0077
D30(u) (%)
117,7
137,3
0,0001
D10(u) (%)
122,2
147,9
0,0001
D0,1(u) (%)
122,6
150,0
0,0004
Dmax(r): a rectum maximális dózisa, D10(r): a rectum legnagyobb dózist kapott 10%-ának dózisa, D0,1(r), D2(r): a rectum legnagyobb dózist kapott 0,1 cm3-ének és 2 cm3-ének dózisa, Dmax(u): az urethra maximális dózisa, D30(u), D10(u): az urethra legnagyobb dózist kapott 30 és 10%-ának dózisa, D0,1(u): az urethra legnagyobb dózist kapott 0,1 cm3-ének dózisa.
IV.3. Az emlő nagy dózisteljesítményű brachyterápiája IV.3.1. Emlődaganatok CT-alapú intersticiális brachyterápiás kezelésének dozimetriai értékelése A sugárkezelést mind a 34 betegnél sikeresen elvégeztük. 3-5 síkban ültettünk be katétereket, amelyek medián száma 14 volt. A céltérfogat átlagos nagysága 64,6 cm3 volt, és átlagosan ennek 91%-a kapta meg az előírt dózist (CI=0,91). Az átlag MCD 135% volt, a 1,5-szeres MCD-vel besugárzott térfogat pedig 8,3 cm3. A tűzdelés paraméterei részletesen a XVII. táblázatban találhatók. A céltérfogat legalább 90%-át lefedő dózis (D90) átlagosan 101,7%-a volt a referenciadózisnak, a D100 69,1% volt. A dózishomogenitási paraméterek (DHI és DNR) átlagértékei 0,65 és 0,32 voltak. Az átlagos COIN 0,68, a külső térfogati index (EI) 0,32 volt. A térfogati-, dózisparaméterek és minőségi indexek értékei részletesen a XVIII. táblázatban láthatók.
58
XVII. táblázat. Az emlőtűzdelés paraméterei 34 betegnél Átlag
SD
Tartomány
Katéterek száma
*14
3,8
6-25
Tűzdelési síkok száma
*4
0,7
3-5
Vref (cm3)
76,8
32,5
25,7-176,7
V1,5xref (cm3)
24,5
9,7
8,8-49,8
V1,5xMCD (cm3)
8,3
3,7
4,5-21,4
VPTV (cm3)
64,6
29,0
15,5-168
PTVref (cm3)
58,7
26,8
13,9-155
TRAK (cGy/m)
0,20
0,06
0,11-0,34
Vref, V1,5xref, V1,5xMCD, VPTV: a referenciadózis, a referenciadózis 1,5-szerese, a MCD 1,5-szerese által besugárzott térfogat, illetve a PTV térfogata, PTVref: a referencia céltérfogat, TRAK: Total Reference Air Kerma = teljes referencia levegőkerma (*medián).
XVIII. táblázat. Emlőtűzdelés térfogati- és dózisparaméterei, valamint minőségi indexei Átlag
SD
Tartomány
V90 (%)
96,2
1,5
93-100
V100 (%)
91,4
1,6
90-96
V150 (%)
32,3
5,4
23-45
V200 (%)
11,3
3,6
5-22
D90 (%)
101,7
2,1
99-107
D100 (%)
69,1
9,7
53-92
DNR
0,32
0,04
0,25-0,41
DHI
0,65
0,06
0,50-0,76
CI
0,91
0,02
0,90-0,96
COIN
0,68
0,07
0,52-0,88
EI
0,32
0,13
0,14-0,75
V90, V100, V150, V200: a PTV-nek a referenciadózis 90, 100, 150, 200%-át kapott térfogata, D90, D100: a PTV 90 és 100%-át besugárzott dózis, DNR: dózisegyenetlenségi hányados, DHI: dózishomogenitási index, CI: lefedettségi index, COIN: konformalitási (illeszkedési) index, EI: külső térfogati index.
A bőr, a tüdő és a szív, mint védendő szervek dózis-térfogat paramétereit a XIX. táblázat mutatja.
59
XIX. táblázat. A bőr, a tüdő és bal oldali tumor esetén a szív dózisparaméterei Átlag
SD
Tartomány
Dmax(b) (%)
53,7
14,1
18-75
Dmax(t) (%)
42,1
17,0
7-75
V5Gy(t) (cm3)
42,6
40,7
0-160,6
V10Gy(t) (cm3)
4,8
8,9
0-39,5
V15Gy(t) (cm3)
0,5
1,55
0-7,9
Dmax(sz) (%)
21,2
10,9
4-40
V5Gy(sz) (cm3)
8,0
12,7
0-33,5
V10Gy(sz) (cm3)
0,1
0,28
0-1
Dmax(b): a bőr maximális pontdózisa, Dmax(t): a tüdő maximális pontdózisa, V5Gy(t), V10Gy(t), V15Gy(t): a tüdő legalább 5, 10 és 15 Gy-t kapott térfogata, Dmax(sz): a szív maximális pontdózisa, V5Gy(sz), V10Gy(sz): a szív legalább 5 és 10 Gy-t kapott térfogata.
A védendő szervek pont- és térfogati dózisai A rizikószervek esetében megvizsgáltam a számított pont- és térfogati dózisok közötti összefüggéseket. Nemparaméteres korrelációvizsgálatot végeztem közöttük mind a tüdő (37. ábra), mind a szív adataira (38. ábra).
37. ábra. A pont- és térfogati dózisparaméterek összehasonlítása a tüdő esetében: korreláció a tüdő maximális dózisa és a tüdő legalább 5, 10 és 15 Gy-t kapott térfogata között (r: a Spearman-féle korrelációs együttható)
60
38. ábra. A pont- és térfogati dózisparaméterek összehasonlítása a szív esetében: korreláció a szív maximális dózisa és a szív legalább 5 és 10 Gy-t kapott térfogata között (r: a Spearman-féle korrelációs együttható) A pont- és térfogati dózisok közötti Spearman-féle rangkorrelációs együtthatók R(Dmax(t),V5Gy(t))=0,82
(p=0,0036),
R(Dmax(t),V15Gy(t))=0,34
(p=0,1310)
R(Dmax(t),V10Gy(t))=0,96 voltak
a
tüdő
(p=0,0001),
esetében,
illetve
R(Dmax(sz),V5Gy(sz))=0,97 (p=0,0002), R(Dmax(sz),V10Gy(sz))=0,36 (p=0,1866) a szív esetében. IV.3.2. A katéterorientáció hatása a rekonstrukció pontosságára és a dozimetriai paraméterekre Vizsgálat céltérfogat nélkül A fantom nélküli elrendezés esetén a legnagyobb eltérést akkor tapasztaltam a kezelési időben és a referencia térfogatban, amikor a katéterek csak 1-2 fokkal voltak elforgatva a párhuzamos helyzethez képest. Ez a tkez–re 2,9%, 2,5% és 1,3%, a Vref esetében pedig 4,3%, 3% és 2,3% volt a PDS, a GO és a DPO módszerek esetében. Minden más helyzetben az eltérés 2% és 3% alatt maradt (XX. táblázat).
61
XX. táblázat. A kezelési idő és a referencia-térfogat referenciaértéktől (90º) való eltérései különböző optimalizálási módszerek esetén eltérő katéterelforgatási szögeknél A referenciaértékektől való eltérések (%)
Katéterelforgatási szög
PDS
GO
DPO
tkez
Vref
tkez
Vref
tkez
Vref
0º
0
+0,8
+0,1
+0,7
-0,3
-0,2
<1 º
-2,9
-4,3
-2,5
-3,0
-1,3
-2,3
1-2 º
0
-2,9
-1,8
-2,3
-0,8
-1,4
30 º
0
-2,3
-1,1
-1,1
-0,7
1,1
90 º
referenciahelyzet
tkez: a teljes kezelési idő, Vref: a referenciadózissal besugárzott térfogat.
Vizsgálat céltérfogat-fantommal A fantomos elrendezés esetében a 30. ábra jól mutatja, hogy kisebb szögeknél (1-2º) nagyon pontatlan a rekonstrukció, a katéter megtörni látszik, mert a szomszédos CTszeleteken nem pontoknak, hanem hosszú vonalaknak látszanak a katéterek. Ha a teljes vonalakat minden szeleten végig rekonstruáljuk, akkor teljesen lépcsőzetes lesz a rekonstruált katéter. Ha minden vonal közepére csak 1 pontot teszünk a CT-szeleteken, akkor valamennyire kisimul, de pontosan nem látjuk, hogy hol van a vonalak közepe, ezért az ábrán látható kép lesz a rekonstrukció végeredménye. A VPTV értéke 1,5%-on belül megegyezett minden esetben (3 mm-es szeletvastagságnál 103,3±0,5 cm3, max. 0,7% eltérés, 5 mm-nél 97,9±2,9 cm3, max. 1,3%-os eltérés), de az átlagtérfogat 5 mm-es szeletvastagságnál 5%-kal kisebb volt a mértnél (104,1 cm3, p<0,001). Nem volt azonban szignifikáns különbség a dózistérfogat paraméterek között a 3 és 5 mm-es szeletvastagságok esetén. A különböző hajlásszögek esetén a markerpontok dózisai maximum 4%-kal tértek el a referenciaértékektől (90º) GO esetén (XXI. táblázat). A PDS és DPO módszereknél az eltérés ennél is kisebb volt.
62
XXI. táblázat. A markerpontok dózisainak a referenciaértéktől (90º) való maximális eltérései GO használata esetén eltérő katéterelforgatási szögeknél Katéter-
D1(%)
D2(%)
D3(%)
0º
-4
-3
-1
1-2 º
0
-4
-1
20 º
-4
-2
0
40 º
0
+1
0
60 º
-3
-4
0
elforgatási szög
90 º
referenciahelyzet
GO alkalmazásakor a dózisparaméterek referenciaértéktől való eltérései majdnem minden esetben 60º-nál voltak a legnagyobbak, de a maximum 5% volt (XXII. táblázat). XXII. táblázat. A dózis-paraméterek referenciaértéktől való maximális eltérései (%) GO használata esetén eltérő katéterelforgatási szögeknél Szög
Vref
V1,5ref V100
V150
V200
D90
Dmin
DNR
DHI
COIN
0º
+1,4
+1,4
-0,1
-0,4
-2,7
-0,2
-1,0
+0,6
+0,3
-1,4
1-2 º
+0,2
-2,4
+0,3
+0,4
+3,4
+0,7
+1,9
-2,1
-0,2
+0,7
20 º
-2,2
-3,1
-0,4
-1,7
-4,1
-1,0
-1,4
-0,3
+1,7
+1,6
40 º
-2,5
-2,9
-1,2
-3,3
+1,4
-2,5
-0,1
+0,1
+3,0
+0,6
60 º
+2,8
+5,0
+1,9
+3,9
+1,4
+3,5
+2,7
+2,7
-3,1
+1,2
90 º
referenciahelyzet
Vref, V1,5xref: a referenciadózis és a referenciadózis 1,5-szerese által lefedett térfogat, V100, V150, V200: a PTV-nek a referenciadózis 100, 150, 200%-át kapott térfogata, D90: a PTV 90%-át besugárzott dózis,DNR: dózisegyenetlenségi hányados, DHI: dózishomogenitási index, COIN: konformalitási (illeszkedési) index.
A többi optimalizálási módszert is megvizsgálva, a katéter-elhelyezkedés dózisparaméterekre gyakorolt hatása GO esetén kisebb, mint PDS és DPO módszer
63
használatakor, a GO bizonyos mértékben korrigálja a geometriai pontatlanságokat. PDS és DPO módszer esetén is előfordul 10% feletti eltérés! A vizsgált paramétereknek a merőleges referenciaértéktől való eltéréseit a XXIII. táblázatban láthatjuk. XXIII. táblázat. A dózis-térfogat paraméterek referenciaértéktől való maximális eltérései (%) PDS, GO és DPO módszerrel készült terveknél Vref
V1,5ref V100
V150
V200
D90
Dmin
DNR
DHI
COIN
PDS
-6,6
+12,0
-5,7
-5,1
±5,2
-6,7
-7,9
+9,4
+0,8
-5,3
GO
-2,8
-5,0
-1,9
-3,9
+4,1
-3,5
-2,7
-2,7
+3,1
-1,6
DPO
-2,0
+9,1
-1,5
+10,1
-15,2
-1,5
-4,9
-9,7
+9,4
+1,9
Vref, V1,5xref: a referenciadózis és a referenciadózis 1,5-szerese által lefedett térfogat, V100, V150, V200: a PTV-nek a referenciadózis 100, 150, 200%-át kapott térfogata, D90: a PTV 90%-át besugárzott dózis,DNR: dózisegyenetlenségi hányados, DHI: dózishomogenitási index, COIN: konformalitási (illeszkedési) index.
IV.3.3. A geometriai és grafikus optimalizálás és a konformális dózispont optimalizálás összehasonlítása A dóziselőírásra használt átlagos F-faktor 0,75 (0,70-0,85) volt a kezelési tervekben, a DNR átlagértéke pedig 0,32 (0,25-0,41) volt (39. ábra).
39. ábra. Átlag F-DNR görbe
64
Az F-faktor-DNR görbének van egy inflexiós pontja, melyet a besugárzástervezés során igyekszünk megkeresni. Ez átlagosan 0,90-0,95 között van. A dóziseloszlás homogenitása ilyenkor optimális, de a céltérfogat dózislefedettsége általában nem megfelelő, a CI paraméter egyik esetben sem érte el a 0,90-es értéket. Tapasztalataim szerint a lefedettség és homogenitás szempontjából is elfogadható dóziseloszlás eléréséhez 0,75 értékű F-faktort szükséges használni (40. ábra).
40. ábra. F-DNR görbék az egyes betegekre (a piros pontok a kezelési tervben használt értékek) Grafikus optimalizálás használatával a lefedettség (CI) átlagosan 0,88-ról (0,730,95) 0,91-re (0,90-0,96) nőtt (p=0,0007), míg a homogenitás (DNR) 0,30-ról (0,200,42) 0,32-re (0,25-0,41) változott (p=0,0214). Mivel a fő cél a legalább 90%-os referenciadózis általi lefedettség elérése volt, a homogenitás ilyen kis változása még elfogadható. Az eredmények alapján megállapítható, hogy a GRO a legtöbb esetben szükséges a GO kiegészítésére a megfelelő dóziseloszlás elérése érdekében. A GO+GRO és a konformális tervek összehasonlítása A kezelési (GO+GRO) és a konformális (DPO) besugárzási tervek dozimetriai összehasonlításának részletes eredményei a XXIV. táblázatban találhatók.
65
XXIV. táblázat. A GO+GRO és a konformális (DPO) besugárzási tervek dózis-térfogat paraméterei, minőségi indexei és a védendő szervek dózisai GO+GRO (átlag±SD)
DPO (átlag±SD)
p-érték
Vref (cm3)
76,8±32,5
64,3±30,3
<0,001
V1,5xref (cm3)
24,5±9,7
35,3±17,2
<0,001
TRAK (cGy/m)
0,20±0,06
0,20±0,06
0,2041
V90 (%)
96,2±1,5
92,7±4,9
0,0014
V100 (%)
91,4±1,6
87,7±5,3
0,0014
V150 (%)
32,3±5,4
54,4±4,2
<0,001
V200 (%)
11,3±3,6
30,3±4,6
<0,001
D90 (%)
101,7±2,1
96,1±8,9
0,0038
D100 (%)
69,1±9,7
60,3±10,6
0,0009
DNR
0,32±0,04
0,54±0,03
<0,001
DHI
0,65±0,06
0,38±0,03
<0,001
CI
0,91±0,02
0,88±0,05
0,0016
COIN
0,68±0,07
0,77±0,07
<0,001
EI
0,32±0,13
0,13±0,04
<0,001
Dmax(b) (%)
53,7±14,1
48,3±13,5
0,0019
Dmax(t) (%)
42,1±17,0
40,5±15,1
0,3892
V5Gy(t) (cm3)
42,6±40,7
35,4±35,8
0,0488
V10Gy(t) (cm3)
4,8±8,9
3,4±6,4
0,0070
V15Gy(t) (cm3)
0,5±1,55
0,3±1
0,8658
Dmax(sz) (%)
21,2±10,9
20,5±11,6
0,2478
V5Gy(sz) (cm3)
8,0±12,7
6,1±13,1
0,3743
Vref, V1,5xref: a referenciadózis és a referenciadózis 1,5-szerese által lefedett térfogat, TRAK: Total Reference Air Kerma = teljes referencia levegőkerma, V90, V100, V150, V200: a PTV-nek a referenciadózis 90, 100, 150, 200%-át kapott térfogata, D90, D100: a PTV 90 és 100%-át besugárzott dózis, DNR: dózisegyenetlenségi hányados, DHI: dózishomogenitási index, CI: lefedettségi index, COIN: konformalitási (illeszkedési) index, EI: külső térfogati index, Dmax(b): a bőr maximális pontdózisa, Dmax(t): a tüdő maximális pontdózisa, V5Gy(t), V10Gy(t), V15Gy(t): a tüdő legalább 5, 10 és 15 Gy-t kapott térfogata, Dmax(sz): a szív maximális pontdózisa, V5Gy(sz): a szív legalább 5 Gy-t kapott térfogata.
A céltérfogat lefedettsége 4%-kal alacsonyabb volt a konformális tervekben, mint a GO+GRO-val készült kezelési tervekben, kb. megegyezett azzal, amit a kezelési tervekben csak GO-val érhetünk el.
66
A referenciadózis 1,5-szeresével besugárzott térfogat szignifikánsan nagyobb volt a konformális tervekben, mind a tűzdelési geometriára (V1,5xref), mind a PTV-re vonatkoztatva (V150): 35,3 cm3 vs. 24,5 cm3 és 54,4% vs. 32,3%. Ennek következménye a rosszabb dózishomogenitás (magasabb DNR és alacsonyabb DHI). A konformális tervekben a D90 és D100 értékek szignifikánsan alacsonyabbak voltak, és a referenciadózist kapott térfogat közel volt a PTV térfogatához (64,3 cm3 és 63,1 cm3). Mivel DPO után a referencia izodózis szorosan követi a PTV kontúrját, a dóziseloszlás konformalitása kiemelkedően jobb volt (COIN=0,77), mint a GO+GROval készített kezelési tervekben (COIN=0,68) (41. ábra). Ez annak a következménye, hogy a konformális terveknél a referenciadózis számottevően kisebb normálszövet térfogatot sugarazott be (8,3 cm3 vs. 18,1 cm3), és ennek megfelelően az EI kisebb volt (0,13 vs. 0,32).
41. ábra. GO+GRO (balra) és DPO (jobbra) módszerrel készült besugárzási tervek dóziseloszlása Konformális tervezéssel a bőr dózisa szignifikánsan kisebb volt (48,3% vs. 53,7%). A tüdő maximális dózisában nem volt szignifikáns különbség, de a tüdő 5 és 10 Gy-vel besugárzott térfogata kisebb volt a konformális technika használatakor (35,4 cm3 vs. 42,6 cm3 és 3,4 cm3 vs. 4,8 cm3). A szív dózisa gyakorlatilag megegyezett a kétféle optimalizálási módszer esetén.
67
V. MEGBESZÉLÉS V.1. Prosztatadaganatok sugárterápiája V.1.1. A prosztata nagy dózisteljesítményű brachyterápiája Lokalizált
prosztatadaganatok
dózisteljesítményű
sugárterápiájában
brachyterápiának,
amit
fontos
általában
szerepe
teleterápia
van
a
nagy
melletti
boost
kezelésként alkalmaznak, de néhány centrumban egyedüli modalitásként is használják [35,70]. A léptetőforrásos HDR (vagy PDR, Pulsed Dose Rate) afterloading technika egyik előnye az LDR BT-val szemben, hogy a katéterekben a sugárforrás megállási pozícióiban a besugárzási idők egyedi megválasztásával a dóziseloszlás alakja illeszthető a céltérfogat alakjához, ami konformális besugárzást eredményez. A megállási idők optimalizálási algoritmusok alkalmazásával számíthatók ki [71-74]. A tűzdelés leggyakrabban transzrektális UH-vezérléssel történik, és a besugárzástervezés is transzverzális UH-képeken alapul [35,75-76]. Műanyag tűk alkalmazásával frakcionált kezelések is végezhetők, lehetővé téve a CT- vagy MR-alapú tervezést is [77-78]. V.1.2. Dózis-térfogat paraméterek Bármilyen metszetképalkotó eljárást is használunk, a tervezés és a terv kiértékelése is 3D-ban történik. A dóziseloszlások szeletenkénti megtekintésén kívül dózis-térfogat paraméterek alkalmazásával a tervek kvantitatív módon is értékelhetők. A permanens prosztatatűzdelések jellemzésére használt paraméterek - pl. D90, D100, V100, V150, V200 [26-27,67] - használhatók a HDR tűzdeléseknél is. Az irodalomban publikált dózis- és térfogati paramétereket részletesen a XXV. táblázatban, a paraméterek értékeit pedig a XXVI. táblázatban foglaltam össze. Prosztata BT-nál általánosan elfogadott, hogy a céltérfogat az egész dülmirigy, de a dóziseloszlás homogenitása tekintetében már jelentős eltérések találhatók az irodalomban [65].
68
XXV. táblázat. Az irodalomban használt dózis- és térfogati paraméterek prosztata HDR BT-nál Szerzők
Tűzdelések száma
Térfogati- és dózisparaméterek
Minőségi indexek
Védendő szervek dózisparaméterei
Akimoto és mtsai. [28]
70
-
-
V30(u), V80(u), V90(u), V100(u), V110(u), V120(u), V130(u), V150(u)
Akimoto és mtsai. [29]
67
-
-
D5(u), D10(u), D20(u), D50(u)
Baltas és mtsai. [61]
40
-
COIN
-
Bölling és mtsai. [79]
53
V100, V150, V200, D90, D100
-
Dmax(r), D2(r), Dmin(u), Dmax(u), D1(u)
CharraBrunaud és mtsai. [80]
24
V150
COIN, HI
V150(u)
Demanes és mtsai. [31]
209
D90, V100, V150
-
-
Edmundson és mtsai. [75]
33
V100, V150
DNR
-
Hsu és mtsai. [24]
10
V100, V150
COIN, DHI
V80(r), V150(u), V80(h)
Jacob és mtsai. [81]
20
V100, V150
COIN, DHI
V75(r), V125(u), V75(h)
Kini és mtsai. [76]
20
Vref, D90
CI, HI
-
Mahmoudieh és mtsai. [82]
64
V100, V150, V200, D90
CI
V150(u), V150(r)
Martin és mtsai. [83]
140
V100
CI
Dr, Du, Dmean
Martinez és mtsai. [35]
10
D90, D80
-
D10(u)
Nickers és mtsai. [84]
260
V100, V110, V150
-
-
Pinkawa és mtsai. [85]
64
-
-
D1(u), D1(r)
Sathya és mtsai. [20]
138
-
CI
-
69
Szerzők
Tűzdelések száma
Térfogati- és dózisparaméterek
Minőségi indexek
Védendő szervek dózisparaméterei
Sumida és mtsai. [86]
10
V150, V200
DHI, COIN
V150(u)
Yoshioka és mtsai. [73]
43
V100, V200
DNR
Dr, Du
Jelen dolgozat
174
V90, V100, V150, V200, D90, Dmin
CI, DNR, DHI, COIN
Dr, D2(r), Du, D0,1(u), D1(u)
u: urethra, r: rectum, h: hólyag.
XXVI. táblázat. Az irodalomban leggyakrabban használt dózis-térfogat paraméterek értékei HDR prosztata BT-nál Szerzők
V100 (%)
V150 (%)
D90 (%)
DNR vagy DHI
COIN
Bölling és mtsai. [79]
88
36
99 (9,9 Gy)
-
-
Demanes és mtsai. [31]
97-99
23-27
105-113
-
-
Jacob és mtsai. [81]
92,5
36,9
-
DHI=0,65
0,81
Kini és mtsai. [76]
92
-
97
DHI=0,80
-
KolkmanDeurloo és mtsai. [72]
-
-
-
DNR=0,31
0,75
Mahmoudieh és mtsai. [82]
94
28
-
-
-
Martinez és mtsai. [35]
-
-
100-104
-
-
Nickers és mtsai. [84]
85-96
39-42
-
-
-
Sumida és mtsai. [86]
-
36-64
-
DHI=0,330,62
0,72-0,84
Yoshioka és mtsai. [73]
95
-
-
DNR=0,26
-
Jelen dolgozat
97
39
109
DNR=0,37, DHI=0,60
0,66
70
V.1.3. A tűk száma A tűk száma (4 és 24 között) és elhelyezése szerint többféle tűzdelési stratégia létezik. Kevés tű alkalmazásakor a tűk perifériás elhelyezésével nagyobb lesz a dózis a perifériás zónában, míg nagyszámú tű egyenletes elosztásával az egész prosztata homogénen sugarazható be. Charra-Brunaud
és
mtsai.
[80]
24
betegnél
végeztek
számítógépes
modellvizsgálatot az ideális tűszám meghatározására geometriai optimalizálást alkalmazva. A tűk számát 9 és 21 között változtatták, és ennek hatását vizsgálták a V150-re, a DHI-re és a COIN-ra. Kisebb tűszámnál a V150 szignifikánsan megnőtt (9 tűnél 47%), de 15 tű fölött már nem volt a térfogatokban szignifikáns különbség (21 tűnél 29%). A tűk számának növelése homogénebb és konformálisabb dóziseloszlást eredményezett, de a 18 és 21 tűnél kapott HI és COIN értékek már alig különböztek egymástól. Eredményeikből az a következtetés vonható le, hogy a 15-18 körüli tűszám a legtöbb esetben megfelelő dóziseloszlást eredményez, bár az ideális tűszám függ a PTV méretétől és alakjától, valamint az urethra elhelyezkedésétől is. Vizsgálataimban 16 medián tűszámnál (tartomány: 12-23) az átlag V150 39%, a DHI 60% és a COIN 66% volt, szemben a Charra-Brunaud által 15 tű használatával kapott 34%, 63% és 72% értékekkel. A kisebb eltérések oka lehet, hogy mi a tényleges tűpozíciók alapján számoltuk a dóziseloszlásokat, nem pedig ideális elrendezést feltételezve. Továbbá, esetenként grafikus optimalizálást is alkalmaztunk a 95%-os CI eléréséhez. A beültetett tűk száma alapján képzett három csoport között a következő különbségeket találtam: nagyobb prosztatába több tűt ültettünk be, de nem volt szignifikáns különbség a prosztatatérfogatok között közepes (15-17 tű) és nagy tűszám (>17 tű) esetén. Ez azzal a ténnyel magyarázható, hogy az optimális tűszámot nem kizárólag a térfogat határozza meg, hanem sokkal inkább a prosztata tűkre merőleges legnagyobb keresztmetszete, amelyet korrelációelemzésem is alátámasztott. Hasonló jelenséget észleltem a nagy dózist kapott térfogatokkal is (V200), ami kisebb volt közepes tűszámnál, mint kicsinél, de nem változott közepes és nagy tűszám mellett. Eredményeim alapján nagyobb tűszám használata mellett megnő a védendő szervek dózisa. Ennek oka az lehet, hogy több tű használata esetén néhány tű túl közel kerül a
71
védendő szervekhez. Mindezek alapján közepes tűszám (15-17 tű) használata javasolható a prosztata HDR BT-jában. Más szerzők a tűk számának és a klinikai mellékhatásoknak az összefüggését vizsgálták. Pinkawa és mtsai. [85] a tűk számának a növelésekor fokozott, a vizeletürítéssel összefüggő mellékhatásokat találtak, de kezeléseik során a tűk száma alacsony volt, ami mindig inhomogén dóziseloszlást eredményezett. Hasonló következtetésekre jutottak Ghilezan és mtsai. [87] is, amikor növekvő gastrourináris toxicitásról számoltak be a tűk számának a növelésekor. V.1.4. A védendő szervek dózisa A védendő szervek (rectum, urethra) dózisterhelésének jellemzésére nincsen általánosan elfogadott módszer. Edmundson és mtsai. [75] tanulmányukban rectum és urethra referenciapontban adják meg a dózisokat. Stromberg és mtsai. [37] tanulmányukban 99 tűzdelésre számított átlagos maximális rectum- és urethra-dózis az előírt dózis 62 és 111%-a volt. Martin és mtsai. [83] 35 betegnél 4 tűvel végeztek prosztatatűzdelést, és eredményeik alapján a maximális rectum-dózis 110-150%-a, míg a maximális urethradózis két- háromszorosa volt az előírt dózisnak. Pinkawa és mtsai. [85] szintén maximális pontdózisokat használtak a rectum és az urethra dózisterhelésének és a mellékhatások közötti összefüggéseknek a vizsgálatára. Más tanulmányokban már dózis-térfogat paramétereket alkalmaztak a kritikus szervek dózisainak megadására [73]. Martinez és mtsai. [35] az urethra dózisterhelését az urethra térfogatának 10%-át besugárzott dózissal (D10) jellemezték. A GEC/ESTROEAU 2005-ben publikált ajánlása [65] javasolja a rectum 2 cm3-ét, valamint az urethra 0,1 cm3-ét, ill. a berajzolt urethra-térfogat 1%-át besugárzott dózis megadását. Vizsgálataimban én is ezeket a paramétereket használtam. Kini és mtsai. [76] 20 beteg esetében számítottak átlagos térfogati indexeket, amelyek értékei CI=0,92, HI=0,80 és Dmin=70%. Mahmoudieh és mtsai. [82] inverz besugárzástervezést követően 44 betegnél határoztak meg térfogati paramétereket, a kapott átlagos V100, V150 és V200 94%, 28% és 6% volt. A céltérfogat 94%-os lefedettsége mellett a nagyobb dózissal besugárzott térfogatok alacsonyak voltak, ennek következtében homogén dóziseloszlást kaptak. A mi betegeinknél átlagosan 97% volt a V100, azaz a céltérfogat 97%-a kapta meg az előírt dózist. Érdemes ismét megjegyezni,
72
hogy prosztata brachyterápiánál nem mindenáron cél a 100%-os lefedettség elérése, mert a prosztatán átmenő urethra védendő szerv, és ennek dózisát a tolerancia dózisérték alatt kell tartani. Ennek teljesítése pedig 100%-os V100-nál nem mindig lehetséges. Továbbá, a daganatsejtek leggyakrabban a prosztata posterior részén helyezkednek el, az anterior térfogatrészekben gyakorlatilag nem fordulnak elő. Ezért elfogadható az anterior rész kismértékű aluldozírozása. A védendő szervek esetében végzett korrelációanalízis alapján a maximális rectum-pont dózisból következtethetünk a rectum legnagyobb dózist kapott 2 cm3–es térfogatát besugárzott dózisértékre (R=0,69). A rectum referenciapontok a berajzolt térfogat felszínén helyezkednek el, és a maximális pontdózis általában megegyezik a rectum térfogatában kialakuló maximális dózissal, mivel a rectum térfogatának minden pontja közül a referenciapontok vannak legközelebb a tűkhöz. A többi pontban a távolság növekedése miatt a dózisok kisebbek lesznek, de a 2 cm3-es térfogatrész egészében a referenciapontokhoz közel helyezkedik el. Az urethra esetében azonban más a helyzet. Itt a referenciapontok az urethra (valójában a Foley-katéter) közepén vannak, és a berajzolt urethra-térfogatban kialakuló maximális dózis geometriai okokból máshol alakul ki. A tűk körülveszik az urethrát, és térfogatának mindig vannak olyan pontjai, melyek közelebb vannak a tűkhöz, mint a centrális referenciapontok. A négyzetes távolságtörvény miatt ennek pedig az a következménye, hogy ezekben a pontokban nagyobb lesz a dózis. Ezt mutatja az a tény is, hogy az urethra legnagyobb dózist kapott 0,1 cm3-ére, ill. 1%-ára vonatkozó dózisérték (átlagosan 126% és 140%) is nagyobb, mint a referenciapontokban kialakuló maximális dózis (átlagosan 119%). Ez azzal magyarázható, hogy a referenciapontok a fenti térfogatokon kívül helyezkednek el. A nagy dózissal besugárzott térfogatok térbeli elhelyezkedése nagymértékben függ az urethra körüli tűk elrendezésétől (távolságától) és a bennük levő sugárforrás megállási időitől. Az urethra-térfogatban kialakuló maximális dózisértékek pedig még nagyobbak lesznek, és nem hozhatók összefüggésbe a referenciapontokban kapott dózisokkal. Ezzel magyarázhatjuk az urethrára vonatkozó korrelációanalízis alacsonyabb együtthatóit (R(Du,D0,1(u))=0,64 és R(Du,D1(u))=0,23). A valódi maximális dózisértékeket jobban közelíti a D1 (140%) paraméter a D0,1-gyel (126%) szemben. A valóságos viszonyokat jobban lehetne jellemezni, ha a DVHszámolásokat csak az urethra falára végeznénk el, vagyis a berajzolt térfogatból
73
kivonnánk a katéter térfogatát, vagy dózis-térfogat helyett dózis-felszín hisztogramot alkalmaznánk. A jelenlegi tervezőrendszerek azonban egyik megoldást sem teszik lehetővé. Eredményeim alapján a rectum dózisterhelése a referenciapontra számított dózisértékkel jellemezhető. A rectumban mért átlagos dózis azonban jóval kisebb volt a számított maximális értéknél (27% vs. 75%), ami annak a következménye, hogy a kezelés előtt kivettük az UH-szondát, és a helyére vezettük be az in vivo dózismérőt, így a rectum fala a kezelés alatt lényegesen távolabb került a tűktől. Az UH-szonda eltávolítása után a rectum valódi dózisterhelése csak a kezelési pozícióban készített CTvagy MR-vizsgálat alapján végzett tervezéssel határozható meg. Eredményeim alapján (a pontdózisokkal való korreláció hiánya miatt) az urethra dózisának meghatározására a D1 térfogati paraméter használata bizonyult jobbnak. V.1.5. A prosztata permanens implantációs brachyterápiája Bár a prosztata permanens implantációs BT-ja bizonyos szempontból kevesebb szabadsági fokú rendszer, mint a HDR technika, mégis sokmindenben nincs még nemzetközi konszenzus e kezeléssel kapcsolatban. A beültetendő „seed”-ek számára és aktivitására intézetenként más-más protokollok léteznek, pedig az eddigi tapasztalatok alapján felállított törvényszerűségeket egyszerű nomogramokban is rögzítették [88]. Ezek alapján az adott térfogatú prosztatához szükséges „seed”-ek száma (7) és teljes aktivitása (8) a következőképpen becsülhető meg: n(" seed "−ek száma ) = 16,3 ⋅ (V p )
0 , 525
, (7)
∑ A(mCi) = 4,22 ⋅ (V )
0 , 588
p
, (8)
ahol Vp a prosztata térfogata cm3-ben. Meg kell jegyeznünk, hogy ezektől intézetenként kisebb eltérések lehetnek, hiszen különböző lehet például a használt templét rácsállandója, ami meghatározza a beszúrt tűk sűrűségét (és számát), és ezáltal a sugárforrások számát is (az összaktivitás pedig arányos vele). Vizsgálataim alátámasztották a fenti összefüggéseket ((5) és (6)), és bár ezek alapján előtervezés nélkül is rendelhetők izotópok (a fent számított érték +10% javasolható), mégis
74
javaslom a beteg transzrektális UH-vizsgálatát egy héttel a beültetést megelőzően, a prosztata aktuális térfogatának ellenőrzése céljából. Meg kell jegyezni, hogy mindkét összefüggésre alkalmazhatunk lineáris illesztést is, mert a görbe vizsgált szakaszán jól illeszkednek rá az értékek, de elméleti megfontolásból helyesebb a hatványfüggvény használata (ezzel a 0 cm3 térfogatú prosztatába 0 db 0 mCi aktivitású „seed” kerül). PIPB-nél
a
posztimplantációs
tervezést
és
értékelést
nagymértékben
megnehezíti, hogy jelenleg nincs olyan képalkotó modalitás, amelynek képein egyidejűleg láthatóak a beültetett sugárforrások és a pontos anatómia. A nemzetközi ajánlások szerint négy héttel a beültetés után CT-vizsgálat alapján kell utótervet készíteni. A CT-képeken a „seed”-ek könnyen azonosíthatók, de a prosztata kontúrja nehezen határozható meg, és a berajzolt térfogat is általában jelentősen nagyobb a tényleges, UH-képeken kapott méretnél [89]. T2 súlyozású MR-képeken viszont jól kontúrozható a prosztata és a védendő szervek, viszont a beültetett „seed”-ek nem látszanak [90]. Ezért négy héttel a beültetés után CT-MR(T2) képfúzió alapú utótervezés javasolt, így az anatómia is pontosan kontúrozható és a beültetett „seed”-ek is azonosíthatók [91], melyet saját tapasztalataim is alátámasztottak. A beültetéseket követően kis százalékban előfordul, hogy sugárforrás vándorol a prosztatán kívülre, általában a tüdőbe. Ennek ellenőrzésére egy nappal a beültetés után mellkasi RTG-felvétel készítése javasolt [92]. Viszont gamma-kamerás vizsgálattal újabb besugárzás nélkül lehet ellenőrizni a mellkast. Vizsgálataink szerint akár 1 db „seed” is kimutatható ezzel a technikával. Betegeinknél ezzel a módszerrel egyik esetben sem nem észleltünk sugárforrás elvándorlást. Prosztata „seed”-terápiájánál kétféle beültetési technikát használnak az izotópok egymáshoz viszonyított helyzete alapján. Szabad „seed”-ek esetén a sugárforrások és a közöttük levő távtartók egy-egy kazettában vannak, és onnan tetszőleges sorrendben lehet azokat a tűkbe betölteni. Ezzel a módszerrel tetszőleges forráselrendezést lehet létrehozni. A másik technika a kötött „seed”-ek használata, amikor a „seed”-ek és távtartók egy huzalon vannak egyenletesen rögzítve. Ennek előnye, hogy a beültetés után nem mozdulnak el, hátránya viszont, hogy csak felváltva következhetnek a „seed”ek és a távtartók, ami lecsökkenti a sugárforrások elhelyezésének a lehetőségeit a tervezés során [93]. Moerland és mtsai. [94] kimutatták, hogy a kezelési és a 4 hetes utótervekben számolt céltérfogat-lefedettség közötti eltérés kötött „seed”-es technikánál
75
nagyobb volt, mint a szabad „seed”-es módszernél. Vizsgálataimban mind a dózislefedettség, mind a homogenitás jobb volt a szabad „seed”-es technikánál. Nem volt
szignifikáns
különbség
a
rectum
maximális
dózisában
és
a
D10(r)
dózisparaméterben, de a rectum legnagyobb dózist kapott 0,1 és 2 cm3-ének a dózisa magasabb volt nem egyenletes „seed”-elrendezés esetén. Az urethra dózisai viszont alacsonyabbak voltak. Ez a kötött „seed”-ek elrendezéséből adódik, hiszen ha az urethrához közeli tűben a prosztata mindkét végére szeretnénk „seed”-et tenni – ami általában szükséges, ha a bázis és az apex síkját is megfelelően el szeretnénk látni dózissal –, akkor a közepére is kell, ami nagyon közel kerülhet az urethrához (42. ábra).
42. ábra. Dóziseloszlás a 3D-ban rekonstruált UH-képen kötött „seed”-ek esetén Eredményeim alapján a szabad „seed”-es módszer javasolható, mert a kötött „seed”-es technika dozimetriai hátrányokkal jár. V.2. Emlődaganatok sugárterápiája V.2.1. Az emlő nagy dózisteljesítményű brachyterápiája Az intersticiális emlő brachyterápiás vizsgálatok túlnyomó része csak a tűzdelési geometriára jellemző dozimetriai paramétereket tárgyal, és csak néhány, a közelmúltban megjelent publikációban (XXVII. táblázat) találkozhatunk a céltérfogattól függő dózistérfogat paraméterekkel is. A táblázatban összefoglalt vizsgálatok két csoportra oszthatók. Az egyik a hagyományos tűzdelési technika, amikor a katétereket RTG-
76
átvilágítás
alapján
ültették
be,
és
ezt
kétirányú
RTG-felvételen
alapuló
besugárzástervezés követett, CT képalkotás csak a tűzdelés után, a tervek kiértékelésére készült. A másik csoportba a képvezérelt technikát használó tanulmányok kerültek. Ezeknél a tűzdelés is képvezérelt módszerrel történt, azaz a tűzdelést a céltérfogatról és a védendő szervekről szerzett 3D-s anatómiai információk alapján végezték, és a terv kiértékelése is térfogati paraméterekkel történt [95]. XXVII. táblázat. Klinikai intersticiális emlő BT-nál Szerzők
vizsgálatokban Tűzdelések száma
közölt V90 (%)
dózis-térfogat
paraméterek
V100 (%)
D90 (%)
DHI
Hagyományos technika Vicini és mtsai. [49]
5
-
72
69
0,89
Kestin és mtsai. [50]
11
-
68
-
0,83
Cuttino és mtsai. [96]
15
89
96
-
0,77
Major és mtsai. [7]
17
76
70
72
0,65
Weed és mtsai. [97]
10
68
58
-
-
Képvezérelt technika Kolotas és mtsai. [98]
42
-
90
-
-
Das és mtsai. [99]
50
-
95
-
0,73
Cuttino és mtsai. [96]
14
95
98
-
0,82
Jelen dolgozat
34
96
91
102
0,65
V.2.2. Dózis-térfogat paraméterek Perera és mtsai. [100] CT-felvételeket használtak a műtéti üreg térfogatának, valamint a tűzdelési síkok számának és helyzetének meghatározására, de a besugárzástervezés még ortogonális RTG-felvételeken alapult. Vicini és mtsai. [101] CT-képeket használva valósították meg a 3D-s virtuális BT-t emlőrák sugárkezelésében. A tűzdelés előtt is készítettek felvételeket, amelyek alapján meghatározták a tűk pozícióit (virtuális terv), majd a tűzdelést követően még egy CT-sorozatot készítettek, hogy összehasonlítsák az aktuális céltérfogat-lefedettséget a virtuális tűzdelésével. Másik tanulmányukban Vicini és mtsai. [49] arról számoltak be, hogy a dózis-térfogat elemzést minőségbiztosítási célra használták emlő intersticiális BT-jénél. Nyolc beteg HDR emlő BT-s kezelését
77
elemezték a kiszolgáltatott dózis és a céltérfogat közötti 3D-s összefüggés vizsgálatára. Berajzolták a műtéti üreg és a céltérfogat (műtéti üreg + 1 cm-es biztonsági zóna) kontúrját a tűzdelés utáni CT-képeken, majd geometriai optimalizálást végeztek, és különböző dózis-térfogat paramétereket számoltak. Átlagosan a V100 72%, a D90 73% és a DNR 0,11 volt. Meg kell jegyezni, hogy a tűzdelés nem CT-alapú volt. Kestin és mtsai. [50] retrospektív CT-alapú 3D-s dózis-térfogat elemzést végeztek HDR emlőtűzdeléseknél a műtéti üreg és a céltérfogat dózislefedettségének elemzésére. Geometriai optimalizálást használtak, és 11 beteg kezelésénél nézték a műtéti üreg és a céltérfogat (üreg + 1 cm) legalább az előírt dózist kapott térfogatát, mely rendre 85% és 68% volt. Ez azt jelenti, hogy még a műtéti üreg lefedettsége sem volt optimális. Egy egyszerű megállási időt módosító algoritmussal jelentősen növelték a műtéti üreg lefedettségét. A lefedettség növekedésével azonban romlott a dózishomogenitás. Egy korábbi tanulmányban munkatársaim igazolták a konformális BT-s tervezés előnyeit a 2D-s besugárzástervezéssel szemben, de akkor még nem használtak anatómiai DVH-t [46]. Weed és mtsai. [97] csak 58%-os V100-ról számoltak be 10 intersticiális BT-val kezelt betegüknél. Munkatársaim egy másik vizsgálatukban [7] a referenciadózis általi 70%-os céltérfogat-lefedettséget kaptak 17 kétirányú RTGfelvételen alapuló tűzdelésnél. Das és mtsai. [99] a léptetőforrásos CT-alapú intersticiális emlő BT-s tapasztalataikról számoltak be, és PTV-meghatározással és optimális lefedettséggel bemutatták eme eljárás megvalósíthatóságát. 50 beteg vizsgálata alapján a céltérfogat előírt dózis általi lefedettsége 75% és 100% között változott, 95%-os átlag- és 96%-os medián értékkel, de a dóziseloszlás konformalitását nem vizsgálták. Számos vizsgálatban megállapították, hogy még a 3 síkú tűzdeléssel is elégtelen volt a PTV-lefedettség, főleg a felszíntől a katéterek mélységéig terjedő tartományban [7,49-50]. A jelen disszertációban közölt adatok szintén megerősítik ezt a megállapítást. Bár a betegeink majdnem felénél négy-, és hét betegnél öt síkban ültettünk be katétereket, alkalmanként találkoztunk aluldozírozott területekkel, főleg anterior irányban. Ilyen esetekben a dóziseloszlás javítása érdekében GRO-t használtunk, de a céltérfogat lefedettségének javulása rontotta a dózishomogenitást (DNR: 0,32 vs. 0,30).
78
V.2.3. A védendő szervek dózisa Az emlő BT-jában a védendő szervek dózisterhelésére még nincsenek elfogadott paraméterek, és a teleterápiában használt relatív paraméterek egy az egyben nem alkalmazhatók, mert a külső sugárterápiához képest a tüdődózis BT-nál sokkal kisebb [97]. A tüdődózis erősen függ a műtéti üreg emlőn belüli elhelyezkedésétől és a tüdőmellkasfal határfelülettől mért távolságától. Ezt nagyon jól szemlélteti az 5 Gy-t kapott térfogatok széles tartománya (0-161 cm3). A tüdő és szív dózisának pont- és térfogati paraméterei közötti korrelációelemzés alapján a tüdődózis számítására a V5Gy(t) és V10Gy(t), a szívdóziséra pedig a V5Gy(sz) dózisparaméterek használatát javasolom, mert a nagyobb dózist kapott térfogatok olyan kicsik, hogy értékelésük pontatlan eredményt ad. V.2.4. Különböző optimalizálási módszerek Különböző dózisoptimalizálási módszerek és 3D-s képalkotó eljárásokon alapuló információk alapján tervezett katéter-geometria használatával is lehet javítani a dóziseloszlások
minőségét
intersticiális
BT-nál
[7,49-50].
Konformális
besugárzástervezéssel a PTV-lefedettség jelentősen nőhet a hagyományos dozimetriai rendszerekkel készült tervekéhez képest, de a dózishomogenitás romolhat. A tűzdelés előtt vagy alatt készített 3D-s képalkotás használata javíthatja a besugárzás minőségét mind a konformalitás, mind a homogenitás tekintetében, ami jobb klinikai eredményeket jelenthet. Cuttino és mtsai. [96] arról számoltak be, hogy azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a terv dozimetriailag megfelelő volt (a PTV-lefedettség és a dózishomogenitás), 42%-ról 93%-ra nőtt, amikor CT-vezérelt technikát használtak a hagyományos RTG-vezérelt szabadkezű tűzdelési technika helyett. Tanulmányukban nem csupán a lefedettség, hanem a DHI is jobb volt CT-alapú tervezésnél. A XXVII. táblázatból is látható, hogy sokkal jobb céltérfogat-lefedettség érhető el képvezérelt tűzdelési és tervezési technikával, mint a hagyományossal. Az optimális homogenitás meghatározása azonban még várat magára. Különböző képvezérelt intersticiális tűzdelési technikák léteznek [49,96,98,102]. A műtéti üreg kontúrja, valamint a beültetendő katéterek száma és helye meghatározható digitális mammográfia, UH- vagy CT-képek információja alapján. Klinikai vizsgálatok és patológiai tanulmányok szolgáltathatnak további információt. A
79
beteg fekhet hason vagy háton, a katéter-beültetés szabadkézzel vagy templét vezetésével is végrehajtható [96,98-99,102-103]. Intézetünkben olyan technikát fejlesztettünk ki, mely a tűzdelés előtti CT-képeken alapul, és a templét-vezetésű tűzdelést posztimplantációs CT-képalkotás és 3D-s besugárzástervezés követi. Az általunk használt katéterelrendezés és a dóziselőírás a Párizs dozimetriai rendszer elvein alapszik [69]. Azonban az MCD 85%-a helyett alacsonyabb izodózist választunk (átlagosan 75%-ost) a dózis előírására, annak érdekében, hogy elérjük a megfelelő PTV-lefedettséget és dózisegyenletességet. Eredetileg a PDS-t huzalforrás használatára („wire source”) fejlesztették ki, ami léptetőforrásos BT-nál egyenlő forrásmegállási időkkel utánozható [104]. Dózisoptimalizációs algoritmus használatakor a forrásmegállási idők a katéterekben nem lesznek egyenlők, és a dóziselőírásban is eltérések lehetnek a PDS-től [105]. Azt is meg kell említeni, hogy a modern képvezérelt BT-ban, ahol 3D-s anatómiai információval rendelkezünk, a dozimetriának a céltérfogat figyelembevételén, nem pedig a tűzdelés geometriáján kell alapulnia [6]. A geometriai optimalizálást követő grafikus optimalizálás jobb céltérfogat lefedettséget eredményez a konformális tervezésnél (V100: 91% vs. 88%). A referenciadózis 150 és 200%-a által besugárzott térfogatok szignifikánsan nagyobbak a konformális tervekben, és ennek következményeképpen rosszabb a dózishomogenitás, amit nagyobb DNR (0,32 vs. 0,54) és kisebb DHI-érték (0,65 vs. 0,38) jellemez. Viszont a dóziseloszlások konformalitása jobb, ha a PTV felszínére helyezett dózispontokra optimalizálunk (COIN: 0,68 vs. 0,77, GO+GRO vs. DPO). Adataink alapján a referenciadózist kapott PTV körüli normálszövet 13%-a a referenciadózist kapott térfogatnak konformális tervezés esetén és 24% geometriai optimalizálásnál. Míg a V100 értékek nem nagyon különböznek, a besugárzott normál szövet kisebb térfogata magasabb COIN értéket eredményez a konformális tervekben. A TRAK értékek gyakorlatilag megegyeznek a geometriailag optimalizált és konformális tervekben (0,20 vs. 0,20). Ez azt jelenti, hogy az összbesugárzási idők is egyenlők, és csak az egyes megállási idők eloszlása különbözik a katéterekben, ami éppen a dózisoptimalizációs algoritmusok következménye. A sugárterápiás szakmában még nincs egyetértés arról, hogy milyen fokú konformalitás fogadható el intersticiális BT-ban. Pieters és mtsai. [106] 0,48-as konformalitás-értéket értek el tipikus emlőbesugárzásoknál GO-val. Kolotas és mtsai.
80
[98] 0,76-os COIN-értékről számoltak be 42 betegnél, míg Baltas és mtsai. [61] célul tűzték ki a 0,64 feletti COIN-érték elérését CT-alapú tervezőrendszerük használatával. A mi betegeinknél a COIN átlagosan 0,68 (0,52-0,82) volt. De konformális tervezéssel ez az érték 0,77-re (0,55-0,88) nőtt, ami közel van a Kolotas és mtsai. [98] által kapott értékhez. Ebben a tanulmányban a konformalitáson kívül a dózishomogenitást is vizsgálták, míg mások nem foglalkoztak a dózishomogenitás mértékével. A konformalitás jelentősen függhet a céltérfogat alakjától. Egy erősen szabálytalan PTVnél, ami sűrűn előfordul a klinikai gyakorlatban, a tökéletes konformalitás nem várható el, míg a szabályos alakú céltérfogatoknál könnyebben elérhető, hogy a referencia izodózis-felület kövesse a PTV alakját.
81
VI. KÖVETKEZTETÉSEK I. Megállapítottam, hogy prosztata nagy dózisteljesítményű brachyterápiájában az ultrahangra
alapozott
besugárzástervezés
a
legtöbb
esetben
megfelelő
dóziseloszlást eredményez a dózislefedettség, a homogenitás és a konformalitás szempontjából, emellett a védendő szervek dózisa is a megengedett értékek alatt marad. A rectum dózisterhelése a referenciapontra számított dózisértékkel jól jellemezhető, de az urethra dózisának meghatározására a D1 térfogati paraméter használata javasolt. II. Kimutattam, hogy a prosztata nagy dózisteljesítményű brachyterápiás kezelési terveinek dozimetriai paramétereiben a különböző tűszámok szignifikáns különbségeket eredményeznek. Közepes tűszám (15-17) kisebb nagy dózissal besugárzott térfogatokat eredményez, mint kevés tű (<15) használata, de a rectum dózisa nagyobb. Az urethra-dózis esetében a kis és közepes tűszám kisebb térfogati dózisokat okoz. Eredményeim alapján közepes tűszám (15-17) használata javasolható HDR prosztata BT-ban. III. Nagy dózisteljesítményű prosztatatűzdeléseknél az egyenletes tűelrendezés egyenletesebb dóziseloszlást és alacsonyabb rectum-dózist eredményez. A geometriai optimalizálás csak a dózishomogenitás tekintetében nyújt elfogadható dóziseloszlást. Valódi tűzdeléseknél a geometriai dózisoptimalizálás részben képes kiegyenlíteni az egyenetlen tűelrendezés okozta inhomogenitásokat, és grafikus optimalizálással a terv minősége tovább növelhető. IV. A dózis-térfogat alapú inverz optimalizálási módszer dozimetriailag megfelelő dóziseloszlást eredményez a prosztata nagy dózisteljesítményű brachyterápiájánál akkor, ha az optimalizálási feltételek („preset”) megfelelően vannak beállítva. A HIPO optimalizálási módszer használatával a céltérfogat dózislefedettsége kicsit kisebb, a dóziseloszlás konformalitása nagyobb, és az urethrát besugárzó dózis kisebb, mint a hagyományos („forward”) optimalizálás alkalmazásakor.
82
V. Megállapítottam, hogy a prosztata permanens implantációs brachyterápiájának besugárzástervezésénél az inverz optimalizálási technika megfelelő dóziseloszlást eredményez a lefedettség és homogenitás szempontjából, és a védendő szervek dózisa is a megengedett értékek alatt marad. A céltérfogat lefedettsége kisebb, a nagy dózist kapott térfogatok nagyobbak és a dóziseloszlás kevésbé homogén, mint a HDR tűzdeléseknél. Az urethrát besugárzott dózisban nincs különbség a két technika között, viszont a permanens tűzdelés nagyobb relatív dózist eredményez a rectumban. VI. Nem egyenletes „seed”-elrendezés (szabad „seed”-ek) használata prosztata permanens implantációs brachyterápiájánál növeli a céltérfogat dózislefedettségét és -homogenitását, szignifikánsan csökkenti az urethra dózisát, de növeli a rectumot besugárzott dózist az egyenletes „seed”-elrendezésű (kötött „seed”-ek) tűzdelésekhez képest. VII. Kimutattam, hogy az emlő nagy dózisteljesítményű brachyterápiájánál a tűzdelés előtti
CT-alapú
céltérfogat-meghatározás
és
katéterelhelyezés-tervezés
eredményesen használható a megfelelő dóziseloszlás eléréséhez a céltérfogat lefedettsége, a dózishomogenitás és a védendő szervek dózisának tekintetében. A védendő szervek pont- és térfogati dózisainak összehasonlítása alapján a tüdődózis számítására a V10Gy és V5Gy, a szívdóziséra pedig a V5Gy dózisparaméterek használata javasolt. VIII. CT-alapú nagy dózisteljesítményű emlő brachyterápiában a katéterrekonstrukció pontosságának szempontjából legjobb helyzetnek a CT-síkra merőleges és azzal párhuzamos katéterelrendezés bizonyult, amelyek ritkán kivitelezhetők a klinikai gyakorlatban. Ezért a lehető legnagyobb szöget érdemes megvalósítani a katéterek és a CT síkja között, és javasolt a minél kisebb szeletvastagság (≤3mm) használata. A
dózis-térfogat
paraméterek
katéterrekonstrukció
miatti
minimalizálására a geometriai optimalizálás a legmegfelelőbb.
83
eltéréseinek
IX. Megmutattam, hogy grafikus optimalizálás használata a geometriai optimalizálás után javítja az emlő nagy dózisteljesítményű brachyterápiás dóziseloszlásainak minőségét. A céltérfogat felszínére helyezett pontokra végzett dózispontoptimalizálás
(konformális
dóziseloszlást
és
valamivel
tervezési
technika)
kiemelkedően
kisebb
maximális
bőrdózist
konformális
eredményez,
a
dózishomogenitást viszont nagymértékben rontja. Emlőtűzdeléseknél geometriai és grafikus optimalizálást követően az átlagos középponti dózishoz viszonyított 75% körüli izodózisra történő dóziselőírás a legtöbb esetben megfelelő dóziseloszlást eredményez.
84
VII. ÖSSZEFOGLALÁS Kutatási
munkám
témája
a
metszetképalkotó
eljárások
és
számítógépes
dózisoptimalizálás által támogatott konformális intersticiális prosztata és emlő brachyterápia (BT) dozimetriai elemzése. Megállapítottam, hogy a prosztata nagy dózisteljesítményű (HDR) és permanens („seed”) BT-jában az UH-ra alapozott besugárzástervezés és az emlő HDR BT-jában a tűzdelés előtti CT-alapú céltérfogatmeghatározás és katéterelhelyezés-tervezés is megfelelő dóziseloszlást eredményez a dózislefedettség, a homogenitás és a konformalitás szempontjából, miközben a védendő szervek dózisa is a megengedett értékek alatt marad. Prosztata HDR BT-nál a rectum dózisterhelése a referenciapontra számított dózisértékkel jól leírható, de az urethra dózisának jellemzésére térfogati paraméter, az urethra legnagyobb dózist kapott 1%ának a dózisértéke megfelelőbb. A legkedvezőbb dozimetriai paraméterek közepes tűszám (15-17) használatával érhetők el. Az egyenletes tűelrendezés homogénebb dóziseloszlást és alacsonyabb a rectum-dózist eredményez. Valódi tűelrendezésnél a geometriai dózisoptimalizálás (GO) részben kiegyenlíti a nem egyenletes tűelrendezés okozta dózis-inhomogenitásokat, grafikus optimalizálással (GRO) a terv minősége pedig tovább javítható. Dózis-térfogat alapú inverz optimalizálással a céltérfogat dózislefedettsége kicsit kisebb, a dóziseloszlás konformalitása nagyobb és az urethradózis kisebb, mint a hagyományos („forward”) optimalizálás esetén. Prosztata „seed” BT-nál kisebb a céltérfogat lefedettsége, nagyobbak a nagy dózisú térfogatok, nagyobb a relatív dózis a rectumban és kevésbé homogén a dóziseloszlás, mint HDR kezeléskor. Nem egyenletes „seed”-elrendezés (szabad „seed”-ek) használata növeli a céltérfogat dózislefedettségét és homogenitását, csökkenti az urethra, de növeli a rectum dózisát az egyenletes „seed”-elrendezésű (kötött „seed”-ek) tűzdelésekhez képest. Emlő HDR BTnál a tüdődózis számítására a V10Gy és V5Gy, a szívdóziséra pedig a V5Gy dózisparaméterek
használatát
javaslom.
A
katéterrekonstrukció
pontosságának
szempontjából a lehető legnagyobb szöget kell használni a katéterek és a CT síkja között, továbbá javasolt a minél kisebb szeletvastagság (≤3mm) és GO alkalmazása. GRO használatával és az átlagos középponti dózis 75% körüli értékére történő dóziselőírással tovább javítható a dóziseloszlás minősége. A céltérfogat felszínén elhelyezett
pontokra
végzett
dózisoptimalizálás
kiemelkedően
konformális
dóziseloszlást, kisebb maximális bőrdózist, de rosszabb dózishomogenitást eredményez.
85
VIII. IRODALOMJEGYZÉK 1. Justus J. (1905) Rádiummal gyógyított betegek. Beszámoló. Orvosi Hetilap, 49: 92-7. 2. Abbe R. (1906) Radium in surgery. J Am Med Assoc. 47: 103. 3. Khan FM. Brachytherapy. In: Khan FM, The Physics of Radiation Therapy. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, USA, 2003: 357-400. 4. Nickers P, Kunkler I, Scaillet P. (1997) Modern brachytherapy: Current state and future prospects. Review Eur J Cancer, 33: 1747-1751. 5. Polo A. (2009) Feasibility of functional imaging for brachytherapy. J Contemp Brachyther, 1(1): 45-49. 6. Hennequin C, Mazeron JJ, Chotin G. (2001) How to use the Paris system in the year 2001? Radiother Oncol, 58: 5-6. 7. Major T, Fodor J, Takácsi-Nagy Z, Ágoston P, Polgár Cs. (2005) Evaluation of HDR interstitial breast implants planned by traditional and optimized CT-based dosimetry systems with respect to dose homogeneity and conformality. Strahlenther Onkol, 181: 89-96. 8. Major T, Polgár Cs, Fodor J, Somogyi A, Németh Gy. (2002) Conformality and homogeneity of dose distributions in interstitial implants at idealized target volumes: a comparison between the Paris and dose-point optimized systems. Radiother Oncol, 62: 103-111. 9. Martel MK, Narayana V. (1998) Brachytherapy for the next century: Use of image-based treatment planning. Radiat Res, 150: S178-S188. 10. Pötter R, Kirisits C, Fidarova EF, Dimopoulos JCA, Berger D, Tanderup K, Lindegaard JC. (2008) Present status and future of high-precision image guided adaptive brachytherapy for cervix carcinoma. Acta Oncol, 47: 1325-1336. 11. Vicini FA, Kini VR, Edmundson G, Gustafson GS, Stromberg J, Martinez A. (1999) A comprehensive review of prostate cancer brachytherapy: defining an optimal technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 44: 483-491.
86
12. Kisfaludy P. (1932) A mellrák sugárkezelése. Orvosi Hetilap. 123-130. 13. Polgár C, Strnad V, Major T. (2005) Brachytherapy for partial breast irradiation: The European Experience. Semin Radiat Oncol, 15: 116-122. 14. Ágoston P, Major T, Somogyi A, Szűcs M, Danczig Á, Lövey J, Polgár Cs, Fodor J, Németh Gy, Kásler M. (2004) Brachyterápiás boost besugárzás nagy kockázatú, lokalizált prosztatarák kezelésében: első hazai tapasztalatok. Magy Onkol, 48: 81-88. 15. Takácsi NZ, Oberna F, Somogyi A, Polgár Cs, Major T, Németh Gy. (2000) Nyelvgyöktumorok magasaktivitású interstitialis sugárkezelésével szerzett tapasztalataink retrospektív analízis alapján. Magy Onkol, 44(2): 117-121. 16. Mangel L, Julow J, Major T, Valálik I, Horváth Á, Kiss T, Somogyi A, Németh Gy. (2000) Elsődleges agydaganatok CT-alapú 3D konformális sugárkezelése: külső és szövetközi besugárzási lehetőségek hazánkban. Orvosi Hetilap. 141(31): 1703-1709. 17. Hurkmans CW, Borger JH, Bos LJ, van der Horst A, Pieters BR, Lebesque JV, Mijnheer BJ. (2000) Cardiac and lung complication probabilities after breast cancer irradiation. Radiother Oncol, 55: 145-151. 18. Nemzeti Rákregiszter. A daganatos betegségek morbiditási és mortalitási adatai. Országos Onkológiai Intézet, Budapest, 2006 19. Khoo VS. (2005) Radiotherapeutic techniques for prostate cancer, dose escalation and brachytherapy. Clin Oncol, 17: 560-571. 20. Sathya JR, Davis IR, Julian JA, Guo Q, Daya D, Dayes IS, Lukka HR, Levine M. (2005) Randomized trial comparing Iridium implant plus external-beam radiation therapy with external-beam radiation therapy alone in node-negative locally advanced cancer of the prostate. J Clin Oncol, 23: 1192-1199. 21. Vicini FA, Abner A, Baglan KL, Kestin LL, Martinez AA. (2001) Defining a doseresponse relationship with radiotherapy for prostate cancer: is more really better? Int J Radiat Oncol Biol Phys, 51: 1200-1208.
87
22. Khan FM. Three-dimensional Conformal Radiation Therapy. In: Khan FM, The Physics of Radiation Therapy. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, USA, 2003: 467-480. 23. Khan FM. Intensity-modulated Radiation Therapy. In: Khan FM, The Physics of Radiation Therapy. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, USA, 2003: 481-506. 24. Hsu IC, Pickett B, Shinohara K, Krieg R, Roach M 3rd, Phillips T. (2000) Normal tissue dosimetric comparison between HDR prostate implant boost and conformal external beam radiotherapy boost: potential for dose escalation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 46(4): 851-858. 25. Crook JM, Potters L, Stock RG, Zelefsky MJ. (2005) Critical organ dosimetry in permanent seed prostate brachytherapy: Defining the organs at risk. Brachytherapy, 4: 186-194. 26. Nag S, Bice W, Dewyngaert K, Prestidge B, Stock R, Yu Y. (2000) The American Brachytherapy Society recommendations for permanent prostate brachytherapy postimplant dosimetric analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 46: 221-230. 27. Papagikos MA, deGuzman AF, Rossi PJ, McCullough DL, Clark PE, Lee WR. (2005) Dosimetric quantifiers for low-dose-rate prostate brachytherapy: Is V100 superior to D90? Brachytherapy, 4: 252-258. 28. Akimoto T, Ito K, Saitoh JI, Noda SE, Harashima K, Sakurai H, Nakayama Y, Yamamoto T, Suzuki K, Nakano T, Niibe H. (2005) Acute genitourinary toxicity
after
high-dose-rate
(HDR)
brachytherapy
combined
with
hypofractionated external-beam radiation therapy for localized prostate cancer: Correlation between the urethral dose in HDR brachytherapy and the severity of acute genitourinary toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 63: 463-471.
88
29. Akimoto T, Katoh H, Noda SE, Ito K, Yamamoto T, Kashiwagi B, Nakano T. (2005) Acute genitourinary toxicity after high-dose-rate (HDR) brachytherapy combined with hypofractionated external-beam radiation therapy for localized prostate cancer: Second analysis to determine the correlation between the urethral dose in HDR brachytherapy and the severity of acute genitourinary toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 63: 472-478. 30. Aström L, Pedersen D, Mercke C, Holmäng S, Johansson KA. (2005) Longterm outcome of high dose rate brachytherapy in radiotherapy of localised prostate cancer. Radiother Oncol, 74: 157-161. 31. Demanes DJ, Rodriguez RR, Schour L, Brandt D, Altieri G. (2005) High-doserate intensity-modulated brachytherapy with external beam radiotherapy for prostate cancer: California Endocurietherapy’s 10-year results. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 61: 1306-1316. 32. Hoskin PJ. (2000) High-dose-rate brachytherapy boost treatment in radical radiotherapy for prostate cancer. Radiother Oncol, 57: 285-288. 33. Jo J, Hiratsuka J, Fujii T, Takenaka A, Fujisawa M. (2004) High-dose-rate Iridium-192 afterloading therapy combined with external beam radiotherapy for T1c-T3bN0M0 prostate cancer. Urology, 64: 556-560. 34. Lakosi F, Antal G, Vandulek Cs, Kovacs A, Garamvolgyi R, Petnehazy O, Bajzik G, Hadjiev J, Repa I, Bogner P. (2008) Technical feasibility of transperineal MR-guided prostate interventions in a low-field open MRI unit: canine study. Pathol Oncol Res, 2008. Oct 23. 35. Martinez AA, Pataki I, Edmundson G, Sebastian E, Brabbins D, Gustafson G. (2001) Phase II prospective study of the use of conformal highdose-rate brachytherapy as monotherapy for the treatment of favorable stage prostate cancer: a feasibility report. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 49: 61-69. 36. Mate TP, Gottesman JE, Hatton J, Gribble M, Van Hollebeke L. (1998) Highdose-rate afterloading 192-Iridium prostate brachytherapy: feasibility report. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 41: 525-533.
89
37. Stromberg J, Martinez A, Gonzalez J, Edmundson G, Ohanian N, Vicini F, Hollander J, Gustafson G, Spencer W, Yan D. (1995) Ultrasound-guided highdose-rate conformal brachytherapy boost in prostate cancer: treatment description and preliminary results of a phase I/II clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 33(1): 161-171. 38. Vargas CE, Galalae R, Demanes J, Harsolia A, Meldolesi E, Nürnberg N, Schour L, Martinez A. (2005) Lack of benefit of pelvic radiation in prostate cancer patients with a high risk of positive pelvic lymph nodes treated with highdose radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 63: 1474-1482. 39. Arthur DW, Vicini FA, Kuske RR, Wazer DE, Nag S, American Brachytherapy Society. (2002) Accelerated partial breast irradiation: an updated report from the American Brachytherapy Society. Brachytherapy, 1: 184-190. 40. Fentiman IS, Deshmane V, Tong D, Winter J, Mayles H, Chaudary MA. (2004) Caesium(137) implant as sole radiation therapy for operable breast cancer: a phase II trial. Radiother Oncol, 71: 281-285. 41. Ott OJ, Pötter R, Hammer J, Hildebrandt G, Lotter M, Resch A, Pöhls U, Beckmann MW, Sauer R, Strnad V. (2004) Accelerated partial breast irradiation with Iridium-192 multicatheter PDR/HDR brachytherapy. Strahlenther Onkol, 180: 642-649. 42. Sauer G, Strnad V, Kurzeder C, Kreienberg R, Sauer R. (2005) Partial breast irradiation after breast-conserving surgery. Strahlenther Onkol, 181: 1-8. 43. Vicini F, Arthur D, Polgár C, Kuske R. (2003) Defining the efficacy of accelerated partial breast irradiation: the importance of proper patient selection, optimal quality assurance, and common sense. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 57: 1210-1213. 44. Wazer DE, Berle L, Graham R, Chung M, Rothschild J, Graves T, Cady B, Ulin K, Ruthazer R, DiPetrillo TA. (2002) Preliminary results of a phase I/II study of HDR brachytherapy alone for T1/T2 breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 53: 889-897.
90
45. Polgár C, Major T, Fodor J, Németh G, Orosz Z, Sulyok Z, Udvarhelyi N, Somogyi A, Takácsi-Nagy Z, Lövey K, Ágoston P, Kásler M. (2004) HDR brachytherapy alone versus whole breast radiotherapy with or without tumour bed boost after breast conserving surgery: Seven-year results of a comparative study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 60: 1173-1181. 46. Polgár C, Major T, Somogyi A, Takácsi-Nagy Z, Mangel LC, Forrai G, Sulyok Z, Fodor J, Németh G. (2000) CT-image based conformal brachytherapy of breast cancer: the significance of semi-3-D and 3-D treatment planning. Strahlenther Onkol, 176: 118-24. 47. Sedlmayer F, Rahim HBK, Kogelnik HD, Menzel C, Merz F, Deutschmann H, Kranzinger M. (1996) Quality assurance in breast cancer brachytherapy: Geographic miss in the interstitial boost treatment of the tumour bed. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 34: 1133-1139. 48. Weed DW, Yan D, Martinez AA, Vicini FA, Wilkinson TJ, Wong J. (2004) The validity of surgical clips as a radiographic surrogate for the lumpectomy cavity in image-guided accelerated partial breast irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 60: 484-492. 49. Vicini FA, Kestin LL, Edmundson GK, Jaffray DA, Wong JW, Kini VR, Chen PY, Martinez AA. (1999) Dose-volume analysis for quality assurance of interstitial brachytherapy for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 45: 803-810. 50. Kestin LL, Jaffray DA, Edmundson GK, Martinez AA, Wong JW, Kini VR, Chen PY, Vicini FA. (2000) Improving the dosimetric coverage of interstitial high-dose-rate breast implants. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 46: 35-43. 51. DeBiose DA, Horwitz EM, Martinez AA, Edmundson GK, Chen PY, Gustafson GS, Madrazo B, Wimbish K, Mele E, Vicini FA. (1997) The use of ultrasonography in the localization of the lumpectomy cavity for interstitial brachytherapy of the breast. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 38: 755-759.
91
52. Rabinovitch R, Finlayson C, Pan Z, Lewin J, Humphries S, Biffl W, Franciose R. (2000) Radiographic evaluation of surgical clips is better than ultrasound for defining the lumpectomy cavity in breast boost treatment planning: A prospective clinical study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 47: 313-317. 53. Major T. A brachytherápia fizikai és dozimetriai alapjai. In: Németh Gy (szerk.), Sugárterápia. Springer Tudományos Kiadó Kft., Budapest, 2001: 37-48. 54. Kovács Gy, Hebbinghaus D, Dennert P. (1996) Conformal treatment planning for interstitial brachytherapy. Strahlenther Onkol, 172: 469-474. 55. van der Laarse R, Prins TPE. Introduction to HDR brachytherapy optimisation. In: Mould RF, Battermann JJ, Martinez AA, Speiser BL (szerk.), Brachytherapy from radium to optimization. Nucletron International B.V., Veenendaal, 1994: 331-351. 56. Saha S, Gangopadhyay A, Ghosh K, Basu A, Dastidar A. (2008) Comparison between graphical optimization and geometrical optimization in HDR interstitial breast implants. Brachytherapy, 7(2): 129-130. 57. Lahanas M, Baltas D, Zamboglou N. (2003) A hybrid evolutionary multiobjective algorithm for anatomy based dose optimisation algorithm in HDR Brachytherapy. Phys Med Biol, 48: 399-415. 58. Lessard E, Pouliot J. (2001) Inverse planning anatomy-based dose optimization for HDR-brachytherapy of the prostate using fast simulated annealing algorithm and dedicated objective function. Med Phys, 28(5): 773-779. 59. Saw CB, Suntharalingam N, Wu A. (1993) Concept of dose nonuniformity in interstitial brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 26: 519-527. 60. Wu A, Ulin K, Sternick ES. (1988) A dose homogeneity index for evaluating Ir192 interstitial breast implants. Med Phys, 15: 104-107. 61. Baltas D, Kolotas C, Geramani K, Mould RF, Ioannidis G, Kekchidi M, Zamboglou N. (1998) A conformal index (COIN) to evaluate implant quality and dose specification in brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 40(2): 515-524.
92
62. Meertens H, Borger J, Steggerda M, Blom A. Evaluation & optimisation on interstitial brachytherapy dose distributions. In: Mould RF, Battermann JJ, Martinez AA, Speiser BL (szerk.), Brachytherapy from radium to optimization. Nucletron International B.V., Veenendaal, 1994: 300-306. 63. International Commission on Radiation Units and Measurements. (1997) ICRU Report 58: Dose and Volume Specification for Reporting Interstitial Therapy. Bethesda. 64. AAPM Report No. 41., Remote afterloading technology, AAPM TG 41. (1993) American Institute of Physics, Inc., New York 65. Kovács Gy, Pötter R, Loch T, Hammer J, Kolkman-Deurloo IK, de la Rosette JJ, Bertermann H. (2005) GEC/ESTRO-EAU recommendations on temporary brachytherapy using stepping sources for localised prostate cancer. Radiother Oncol, 74: 37-148. 66. Drzymala RE, Mohan R, Brewster L, Chu J, Goitein M, Harms W, Urie M. (1991) Dose-volume histograms. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 21: 71-78. 67. Ash D, Flynn A, Battermann J, de Reijke T, Lavagnini P, Blank L, ESTRA/EAU Urological Brachytherapy Group, EORTC Radiotherapy Group. (2000) ESTRO/EAU/EORTC recommendations on permanent seed implantation for localized prostate cancer. Radiother Oncol, 57: 315-321. 68. Polgár C, Major T. Target volume definition after open-cavity surgery: clinical considerations. In: Strnad V, Ott O (szerk.), Partial breast irradiation using multicatheter brachytherapy. W. Zuckschwerdt Verlag GmbH, Munich, 2006: 47-52. 69. Pierquin B, Dutreix A, Paine CH, Chassagne D, Marinello G, Ash D. (1978) The Paris System in interstitial radiation therapy. Acta Radiol Oncol, 17: 33-48. 70. Yoshioka Y, Nose T, Yoshida K, Oh RJ, Yamada Y, Tanaka E, Yamazaki H, Inoue T, Inoue T. (2003) High-dose-rate brachytherapy as monotherapy for localized prostate cancer: a retrospective analysis with special focus on tolerance and chronic toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 56: 213-220.
93
71. Edmundson GK, Rizzo NR, Teahan M, Brabbins D, Vicini FA, Martinez A. (1993) Concurrent treatment planning for outpatient high-dose-rate prostate template implants. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 27: 1215-1223. 72. Kolkman-Deurloo IKK, Deleye XGJ, Jansen PP, Koper PC. (2004) Anatomy based inverse planning in HDR prostate brachytherapy. Radiother Oncol, 73: 7377. 73. Yoshioka Y, Nishimura T, Kamata M, Harada H, Kanazawa K, Fuji H, Murayama S. (2005) Evaluation of anatomy-based dwell position and inverse optimization in high-dose-rate brachytherapy of prostate cancer: a dosimetric comparison to a conventional cylindrical dwell position, geometric optimization, and dose-point optimization. Radiother Oncol, 75: 311-317. 74. Nickers P, Lenaerts E, Thissen B, Deneufbourg JM. (2005) Does inverse planning applied to Iridium192 high dose rate prostate brachytherapy improve the optimization of the dose afforded by the Paris system? Radiother Oncol, 74: 131-136. 75. Edmundson GK, Yan D, Martinez AA. (1995) Intraoperative optimization of needle placement and dwell times for conformal prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 33: 1257-1263. 76. Kini VR, Edmundson GK, Vicini FA, Jaffray DA, Gustafson G, Martinez AA. (1999) Use of three-dimensional radiation therapy planning tools and intraoperative ultrasound to evaluate high-dose-rate prostate brachytherapy implants. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 43(3): 571-578. 77. Fuller DB, Jin H, Koziol JA, Feng AC. (2005) CT–ultrasound fusion prostate brachytherapy: A dynamic dosimetry feedback and improvement method. A report of 54 consecutive cases. Brachytherapy, 4: 207-216. 78. Citrin D, Ning H, Guion, Li G, Susil RC, Miller RW, Lessard E, Pouliot J, Huchen X, Capala J, Coleman CN, Camphausen K, Ménard C. (2005) Inverse treatment planning based on MRI for HDR prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 61: 1267-1275.
94
79. Bölling T, Moustakis C, Elsayed H, Müller SB, Weining C, Reinartz G, Ernst I, Willich N, Könemann S. (2007) Rectum dose reduction and individual treatment plan optimization for high-dose-rate prostate brachytherapy. Brachytherapy, 6: 280-285. 80. Charra-Brunaud C, Hsu ICJ, Weinberg V, Pouliot J. (2003) Analysis of interaction between number of implant catheters and dose-volume histograms in prostate high-dose-rate brachytherapy using a computer model. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 56: 586-591. 81. Jacob D, Raben A, Sarkar A, Grimm J, Simpson L. (2008) Anatomy-based inverse planning simulated annealing optimization in high-dose-rate prostate brachytherapy: significant dosimetric advantage over other optimization techniques. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 72: 820-827. 82. Mahmoudieh A, Tremblaya C, Beaulieu L, Lachance B, Harel F, Lessard E, Pouliot J, Vigneault E. (2005) Anatomy-based inverse planning dose optimization in HDR prostate implant: A toxicity study. Radiother Oncol, 75: 318-324. 83. Martin T, Hey-Koch S, Strassmann G, Kolotas C, Baltas D, Rogge B, Röddiger S, Vogt HG, Heyd R, Dannenberg T, Kurek R, Tunn U, Zamboglou N. (2000) 3D interstitial HDR brachytherapy combined with 3D external beam radiotherapy and androgen deprivation for prostate cancer. Strahlenther Onkol, 176: 361-367. 84. Nickers P, Thissen B, Jansen N, Deneufbourg JM. (2006) 192-Ir or 125-I prostate brachytherapy as a boost to external beam radiotherapy in locally advanced prostatic cancer: A dosimetric point of view. Radiother Oncol, 78: 4752. 85. Pinkawa M, Fischedick K, Treusacher P, Asadpour B, Gagel B, Piroth MD, Borchers H, Jakse G, Eble MJ. (2006) Dose-volume impact in high-dose-rate Iridium-192 brachytherapy as a boost to external beam radiotherapy for localized prostate cancer - a phase II study. Radiother Oncol, 78: 41-46.
95
86. Sumida I, Shiomi H, Yoshioka V, Inoue T, Lessard E, Hsu IC, Pouliot J. (2006) Optimization of dose distribution for HDR brachytherapy of the prostate using attraction-repulsion model. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 64: 643-649. 87. Ghilezan M, Vargas C, Gustafson G, Hollander M, Korman H, Gonzalez J, Martinez A. (2004) Chronic toxicity profile and biochemical outcome in favorable-stage prostate cancer patients undergoing monotherapy with HDR or LDR (Pd103) brachytherapy at William Beaumont Hospital. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 104 oral presentation, S52. 88. Aronowitz JN, Crook JM, Michalski JM, Sylvester JE, Merrick GS, Mawson C, Pratt D, Naidoo D, Butler WM, Karolczuk K. (2008) Inter-institutional variation of implant activity for permanent prostate brachytherapy. Brachytherapy, 7: 297-300. 89. Smith WL, Lewis C, Bauman G, Rodrigues G, D’souza D, Ash R, Ho D, Venkatesan V, Downey D, Fenster A. (2007) Prostate volume contouring: a 3D analysis of segmentation using 3DTRUS, CT, and MR. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 67(4): 1238-1247. 90. Mclaughlin PW, Narayana V, Drake DG, Miller BM, Marsh L, Chan J, Gonda R Winfield RJ, Roberson PL. (2002) Comparison of MRI pulse sequences in defining prostate volume after permanent implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 54(3): 703-711. 91. Tanaka O, Hayashi S, Matsuo M, Sakurai K, Nakano M, Maeda S, Kajita K, Deguchi T, Hoshi H. (2006) Comparison of MRI-based and CT/MRI fusion– based postimplant dosimetric analysis of prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 66(2): 597-602. 92. Battermann JJ. (2000) I-125 implantation for localized prostate cancer: the Utrecht University experience. Radiother Oncol. 57: 269-272. 93. Battermann JJ. (1998) Iodine-seed implantation for localized prostate cancer. J Brachyther Int, 14: 21-27.
96
94. Moerland MA, van Deursen MJH, Elias SG, van Vulpen M, Jürgenliemk-Schulz IM, Battermann JJ. (2009) Decline of dose coverage between intraoperative planning
and
post
implant
dosimetry
for
I-125
permanent
prostate
brachytherapy: Comparison between loose and stranded seed implants. Radiother Oncol, 91: 202–206. 95. Polgár C, Major T. (2009) Current status and perspectives of brachytherapy for breast cancer. Int J Clin Oncol, 14(1): 7-24. 96. Cuttino LW, Todor D, Arthur DW. (2005) CT-guided multi-catheter insertion technique for partial breast brachytherapy: Reliable target coverage and dose homogeneity. Brachytherapy, 4: 10-17. 97. Weed DW, Edmundson K, Vicini FA, Chen PY, Martinez AA. (2005) Accelerated partial breast irradiation: A dosimetric comparison of three different techniques. Brachytherapy, 4: 121-129. 98. Kolotas C, Baltas D, Zamboglou N. (1999) CT-based interstitial HDR brachytherapy. Strahlenther Onkol, 175: 419-427. 99. Das RK, Patel R, Shah H, Odau H, Kuske RR. (2004) 3D CT-based high-doserate breast brachytherapy implants: treatment planning and quality assurance. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 59: 1224-1228. 100. Perera F, Chisela F, Engel J, Venkatesan V. (1995) Method of localization and implantation of the lumpectomy site for high dose rate brachytherapy after conservative surgery for T1 and T2 breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 31: 959-65. 101. Vicini FA, Jaffray DA, Horwitz EM, Edmundson GK, DeBiose DA, Kini VR, Martinez AA. (1998) Implementation of 3D-virtual brachytherapy in the management of breast cancer: a description of a new method of interstitial brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 40: 629-635. 102. Patel RR, Das RK. (2006) Image-guided breast brachytherapy: an alternative to whole-breast radiotherapy. Lancet Oncol, 7: 407-415.
97
103. Hui SK, Das RK. (2005) Optimization of conformal avoidance: A comparative study of prone vs. supine interstitial high-dose-rate breast brachytherapy. Brachytherapy, 4: 137-140. 104. van der Laarse R. The stepping source dosimetry system as an extension of the Paris system. In: Mould RF, Battermann JJ, Martinez AA, Speiser BL (szerk.), Brachytherapy from radium to optimization. Nucletron International B.V., Veenendaal, 1994: 319-330. 105. Siebert FA, Born T, Häring S, Seefeld F, Kovács G. (2006) A dosimetric analysis of interstitial intensity modulated implants for pelvic recurrences, base of tongue and orbita tumours with specific references to the ICRU-58. Radiother Oncol, 79: 298-303. 106. Pieters BR, Saarnak AE, Steggerda MJ, Borger JH. (2001) A method to improve the dose distribution of interstitial breast implants using geometrically optimized stepping source techniques and dose normalization. Radiother Oncol, 58: 63-70.
98
IX. SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE IX.1. A disszertáció anyagához kapcsolódó publikációk IX.1.1. Folyóiratban megjelent cikkek 1. Fröhlich, G, Ágoston, P, Lövey, J, Somogyi, A, Fodor, J, Polgár, Cs, Major, T. (2010) Dosimetric evaluation of high-dose-rate interstitial brachytherapy boost treatments for localized prostate cancer, Strahlenther Onkol, Megjelenés alatt (IF:3,005) 2. Fröhlich, G, Ágoston, P, Lövey, J, Polgár, Cs, Major, T. (2010) The effect of needle number on the quality of high-dose-rate prostate brachytherapy implants, Pathol Oncol Res, Megjelenés alatt (IF: 1,26) 3. Polgár, Cs, Jánváry, L, Major, T, Somogyi, A, Takácsi-Nagy, Z, Fröhlich, G, Fodor, J. (2010) The role of high-dose-rate brachytherapy boost in breastconserving therapy: Long-term results of the Hungarian National Institute of Oncology. Rep Pract Oncol Radiother, 15: 1-7. 4. Polgár Cs, Sulyok Z, Major T, Fröhlich G, Takácsi-Nagy Z, Fodor J. (2009) Reexcision and perioperative high-dose-rate brachytherapy in the treatment of local relapse after breast conservation: an alternative to salvage mastectomy. J Contemp Brachyther, 1(3): 131-136. 5. Major T, Fröhlich G, Lövey K, Fodor J, Polgár Cs. (2009) Dosimetric experience with accelerated partial breast irradiation using image-guided interstitial brachytherapy. Radiother Oncol, 90: 48–55. (IF: 3,99) 6. Lövey K, Fodor J, Major T, Szabó É, Orosz Zs, Sulyok Z, Jánváry L, Fröhlich G, Kásler M, Polgár Cs. (2007) Fat necrosis after partial-breast irradiation with brachytherapy or electron irradiation versus standard whole-breast radiotherapy 4-year results of a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 69(3): 724– 731. (IF: 4,29) 7. Fröhlich G, Ágoston P, Lövey J, Somogyi A, Fodor J, Major T. (2007) Prosztatadaganatok nagy dózisteljesítményű brachyterápiás „boost” kezelésének dozimetriai értékelése. Magy Onkol, 51(1): 31-38.
99
IX.1.2. Konferencia absztraktok 1. Fröhlich G, Major T, Ágoston P, Polgár Cs. A nem egyenletes és egyenletes seed-elrendezéssel készült kezelési tervek dozimetriai összehasonlítása prosztata permanens implantációs brachyterápiájánál (előadás). A Magyar Onkológusok Társaságának XXVIII. Kongresszusa a Magyar Gerincgyógyászati Társaság részvételével, Budapest, 2009. november 12-14. (absztrakt: Magy Onkol, 53/S: 33-34. 2009) 2. Fröhlich G, Major T, Polgár Cs. Isodose selection for dose prescription in optimized HDR breast implants (előadás). Nucletron Central European Users Meeting, Budapest, Hungary, October 15-17, 2009 3. Fröhlich G, Major T, Ágoston P, Polgár Cs. Irregular vs. regular seed loading pattern in permanent prostate brachytherapy planning (előadás). Nucletron Central European Users Meeting, Budapest, Hungary, October 15-17, 2009 (absztrakt: J Contemp Brachyther, 1(3): 183-184. 2009) 4. Fröhlich G, Major T, Ágoston P, Polgár Cs. FIRST-Oncentra Prostate Combo System: Pros and cons (poszter). Nucletron Central European Users Meeting, Budapest, Hungary, October 15-17, 2009 (absztrakt: J Contemp Brachyther, 1(3): 189-190. 2009) 5. Fröhlich G, Major T, Ágoston P, Lövey J, Polgár Cs. Dosimetric comparison between permanent vs. high-dose-rate prostate brachytherapy (poszter). 10th Biennial ESTRO Meeting on Physics and Radiation Technology for Clinical Radiotherapy, Maastricht, The Netherlands, August 30 - September 3, 2009 (absztrakt: Radiother Oncol, 92(S1): 137. 2009) 6. Fröhlich G, Major T, Ágoston P, Lövey J, Polgár Cs. Permanens implantációs prosztata brachyterápia dozimetriai elemzése (előadás). A Magyar Sugárterápiás Társaság IX. Kongresszusa, Pécs, 2009. május 21-23. (absztrakt: Magy Onkol, 53(2): 195. 2009, és MST IX. Kongresszusa, 2009. Programfüzet, 37-38. o.)
100
7. Fröhlich G, Major T, Ágoston P, Polgár Cs. Inverse vs. geometrical and graphical optimization in high-dose-rate prostate brachytherapy planning (poszter). GEC-ESTRO-ISIORT Conference, Porto, Portugal, May 13-16, 2009 (absztrakt: Radiother Oncol, 91(S1): 43. 2009) 8. Fröhlich G, Major T, Ágoston P, Fodor J. A tűk térbeli elrendezésének hatása a dozimetriai paraméterekre intersticiális nagy dózisteljesítményű prosztata brachyterápiában (előadás). A MBFT Orvosfizikai Társaság XV. Konferenciája, Szombathely, 2008. október 2-4. (absztrakt: megjelenés alatt a Magyar Onkológiában) 9. Fröhlich G, Major T, Ágoston P, Fodor J. Importance of needle positions in interstitial high-dose-rate prostate implants with regard to dosimetric parameters (poszter). ESTRO 27 Meeting, Göteborg, Sweden, September 14-18, 2008 (absztrakt: Radiother Oncol, 88(S2): 187-188. 2008) 10. Fröhlich G, Major T, Polgár Cs, Fodor J. Dosimetric aspects of the interstitial breast brachytherapy (előadás). The first conference of PhD students in medicine and pharmacy, Marosvásárhely, Romania, July 9-11, 2008 (absztrakt: Revista de Medicine si Farmacie, 54(S3): 14. 2008) 11. Fröhlich G, Major T, Polgár Cs. Emlődaganatok intersticiális brachyterápiás kezelésének
dozimetriai
értékelése
(poszter).
A
Magyar
Onkológusok
Társaságának XXVII. Jubileumi Kongresszusa, Budapest, 2007. november 8-10. (absztrakt: Magy Onkol, 51(4): 319. 2007) 12. Fröhlich G, Major T, Fodor J. A katéterorientáció hatása a rekonstrukció pontosságára és a dozimetriára CT-alapú emlő brachyterápiánál (előadás). A MBFT
Orvosfizikai
Társaság
XIV.
Konferenciája,
Kecskemét,
2007.
szeptember 20-22. (absztrakt: Magy Onkol, 51(3): 243-244. 2007) 13. Fröhlich G, Major T, Ágoston P, Fodor J. Dosimetric quality of interstitial high-dose-rate prostate implants: The significance of learning curve and improved dose constraints (poszter). 9th Biennial ESTRO Meeting on Physics and Radiation Technology for Clinical Radiotherapy, Barcelona, Spain, September 8-13, 2007 (absztrakt: Radiother Oncol, 84(S1): 146. 2007)
101
14. Fröhlich
G.
Emlődaganatok
intersticiális
brachyterápiás
kezelésének
dozimetriai értékelése (előadás). Fizikus Vándorgyűlés, Esterházy Károly Főiskola, Eger, 2007. augusztus 22-24. (absztrakt: Fizikus Vándorgyűlés, 2007. Programfüzet, 33. o.) 15. Fröhlich G, Major T, Polgár Cs, Fodor J. Effect of Catheter Orientation on Reconstruction Accuracy and Dosimetry in CT-based Breast Brachytherapy (poszter). Regional Biophysics Conference, Balatonfüred, Hungary, 21-25 August 2007 (absztrakt: Eur Biophys J, 37(7): 154. 2008) 16. Fröhlich
G.
Emlődaganatok
intersticiális
brachyterápiás
kezelésének
dozimetriai értékelése (poszter). Tavaszi Szél 2007, ZMNE, Budapest, 2007. május 17-20. (absztrakt: Tavaszi Szél 2007, 201. o.) 17. Fröhlich G, Major T, Polgár Cs, Fodor J. Effect of catheter orientation on reconstruction accuracy and dosimetry in CT-based breast brachytherapy (előadás). GEC-ESTRO-ISIORT Europe Joint Meeting, Montpellier, France, May 9-12, 2007 (absztrakt: Radiother Oncol, 83(S1): 28. 2007) 18. Fröhlich G, Major T, Ágoston P, Lövey J, Somogyi A, Fodor J. Dosimetric evaluation of interstitial high-dose-rate implants for localised prostate cancer (poszter). ESTRO 25 Meeting, Leipzig, Germany, October 8-12, 2006 (absztrakt: Radiother Oncol, 81(S1): 255. 2006) 19. Fröhlich G, Major T, Ágoston P. Lokalizált prosztatadaganatok intersticiális „boost” kezelésének dozimetriai értékelése (előadás). XIII. Magyar Orvosfizikai Konferencia, Nyíregyháza, 2006. szeptember 14-16. 20. Fröhlich G. Lokalizált prosztatadaganatok intersticiális „boost” kezelésének dozimetriai értékelése (előadás). SE PhD Tudományos Napok, SE NET, Budapest, 2006. április 13-14. (absztrakt: PhD Tudományos Napok 2006, 29. o.)
102
IX.2. A disszertáció témájától független publikációk IX.2.1. Folyóiratban megjelent cikkek 1. Érdi B, Nagy I, Sándor Zs, Süli Á, Fröhlich G. (2007) Secondary resonances of co-orbital motions. Monthly Notices of the Royal Astronomical Society, 381: 33–40. (IF: 5,249) 2. Fröhlich G. (2005) Fizika a művészetben – A zenei szimmetriákról. Ponticulus Hungaricus, IX. évfolyam/12. (http://members.iif.hu/visontay/ponticulus/rovatok/hidverok/frohlich.html) 3. Fröhlich G. (2003) Fractal Geometry in the Music. Symmetry: Culture and Science, 14-15(2): 583-598. IX.2.2. Konferencia absztraktok 1. Fröhlich G, Lang S, Berger D, Dimopoulos J, Georg D, Pötter R, Kirisits C. Spatial relationship of the 3D dose distribution from brachytherapy and external beam therapy for adding both dose plans in patients with cervix cancer (előadás). ABS World Congress of Brachytherapy, Boston, United States, May 4-6, 2008 (absztrakt: Brachytherapy, 7(2): 95. 2008) 2. Fröhlich G, Berger D, Lang S, Georg D, Pötter R, Kirisits C. A brachyterápiás dóziseloszlások elemzése a teleterápiás dóziseloszlásokhoz viszonyítva a védendő szervek tekintetében cervixtumoros betegeknél (előadás). A Magyar Sugárterápiás Társaság VIII. Kongresszusa, Debrecen, 2007. október 25-27. (absztrakt: Magy Onkol, 51(3): 259. 2007) 3. Fröhlich G, Érdi B. Stability of Trojan Planets in Exoplanetary Systems (előadás). IV. International Exotrojans Workshop, ELTE, Budapest, Hungary, June 23-25, 2005 (absztrakt: Proceedings of the 4th Austrian Hungarian Workshop on Celestial Mechanics, PADEU (Publications of the Astronomy Department of the Eotvos University), 18: 85-93. 2006) 4. Fröhlich G. Fractal Geometry in the Music (poszter). Symmetry Festival, Budapest, Hungary, August, 2003
103
5. Fröhlich G. A zene szimmetriája (poszter). III. Symmetry-Asymmetry Conference, Szegedi Tudományegyetem - Magyar Tudományos Akadémia, Szeged, Hungary, 2000. november
104
X. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Köszönöm minden kollegámnak, akik hozzájárultak tudományos munkám sikeréhez: elsősorban témavezetőmnek, Major Tibornak, akinek ötletei és támogatása nélkül nem haladhattam volna tovább tudományos munkám során, Polgár Csaba főorvos úrnak, a Sugárterápiás Osztály vezetőjének, aki kutatómunkám során hasznos tanácsokkal látott el, Fodor János főorvos úrnak, a Sugárterápiás Osztály korábbi vezetőjének, szakmai tapasztalatának megosztásáért, továbbá Kásler Miklós professzor úrnak, az Országos Onkológiai Intézet főigazgatójának, hogy intézetében lehetővé tette a tudományos kutatómunka folytatását, Ágoston Péternek és Lövey Józsefnek, akikkel a kiváló szakmai és tudományos együttműködés mellett baráti viszonyt alakíthattam ki, Forgács Gyulának, hogy ötleteivel, tanácsaival segítette kutatásomat, Varjas Gézának, az Orvos-fizikus Részleg korábbi vezetőjének, hogy megértő főnököm volt, s mindig igyekezett lehetőséget hagyni tudományos munkámra is, valamint Németh Istvánné és Hollósyné Fekécs Erzsébet műtősnőknek, akik készséggel teljesítették napi betegellátáson túli kéréseimet. Ezen kívül hálával tartozom mentoromnak, Langer Róbertnek, a SE Transzplantációs Klinika igazgatójának, hogy végig mellettem állt, és mindenben a tanácsát kérhettem, és Sótonyi Péter professzor úrnak, a SE rektor emeritusának, hogy a Kerpel-Fronius Ödön Tehetséggondozó Programban helyet adott nekem. Köszönet illeti Rontó Györgyi professzor asszonyt, hogy doktori programjához csatlakozhattam. Végül, de nem utolsósorban pedig köszönöm családomnak: szüleimnek, nővéremnek, férjemnek, Dr. Tasnádi Tamásnak és Diának, hogy tudományos munkám végzése alatt biztos hátteret jelentettek számomra.
105
