Meghatározó 15 év a gyulladásos ízületi betegségek kezelésében Kiss Emese Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, SE Reumatológiai és fizioterápiás Tanszéki Csoport
?
Az előadás megjelenését a Pfizer Kft. támogatta
15 év
A TNF alfa központi szerepe a gyulladás folyamatában A gyulladás fokozódása, Ízületi duzzanat
Monocyta/Macrophag: citokin, kemokin szekréció
TNF
Endothel sejt: Adhéziós molekula expresszió, Angiogenetikus faktorok termelése Hepatocyta: Akut fázis fehérjék
T sejtek, Dendritikus sejtek Gyulladás fokozódása
Synoviális fibroblast: MMP-ázok, IL-6, PGE2 Osteoclast progenitor: RANKL expressszió
A gyulladás fokozódása, Leukocyta infiltráció Angioneogenesis
A gyulladás fokozódása, Akut fázis reakció Porckárosodás
Csonterosiók
TNF alfa gátlók alkalmazási területei • REUMATOLÓGIAI ALKALMAZÁS • Rheumatoid arthritis • Spondylitis ankylopoietica • Spondylarthritisek • Arthritis psoriatica • Non-radiolgiai SPA • Juvenilis idiopathiás arthritis
• MÁS SZAKTERÜLETI ALKALMAZÁS • Psoriasis • Gyulladásos bélbetegségek • Crohn betegség • Colitis ulcerosa
TNF alfa gátló készítmények
Eltérő: Szerkezet Immunogenitás Adagolási mód Életidő Egyénre szabott th. Chan AC et al. Nature Rev Immunol 10:301 (2010) Hansel TT et al., Nature Rev Drug Discov 9:325 (2010 Statkute L & Ruderman EM. Expert Opin Investig Drugs 2010;19(1):105-15)
Újabb terápiás célpontok keresése, eltérő hatásmechanizmusú gyógyszerek
o Egyéb citokinek gátlása o Tocilizumab (RoActemra, a-IL-6R) o Anakinra (Kineret, IL-1RA) o B-sejt depléció o Rituximab (MabThera, a-CD20) o Ko-stimuláció gátlás o Abatacept (Orencia, CTLA-4/Ig)
Bővülő indikációs terület – a biológiai terápiák felhasználásának újabb lehetőségei Juvenilis idiopathiás arthritisek (ETN, ADA, TCZ, Aba) Autoinflammatorikus betegségek (IL-1b gátlók) Still-kór (TCZ, IL-1b gátlók) Köszvény (IL1-b gátlók) Osteoporosis (Denosumab: aRANKL Mab) Autoimmun betegségek: SLE (Benlysta, aBAFF) AAV (RTX)
Korai diagnózis és kezelés jelentősége - RA Window of opportunity
Betegség kezdete
Kialakult betegség
Végső stádium
Új klasszifikációs rendszer RA-ben Ha a pontszám ≥6/10 A-D doménekben összesen, RA klasszifikálható
Célcsopotok:
1.) akinek legalább 1 ízületben klinikailag definitív synovitise van (duzzanat) 2.) a synovitis nem magyarázható jobban semmilyen más kórállapottal A. Ízületi érintettség 1 nagyízület
0
2-10 nagyízület
1
1-3 kisízület (nagyízületi érintettséggel vagy anélkül)
2
4-10 kisízület ( -” -)
3
10 ízület (legalább 1 kisízület)
5
C. Akut-fázis reakciók Normális CRP és normális We 0 Kóros CRP vagy kóros We
1
D. A tünetek fennállásának tartama
B. Szerológia (legalább 1 teszt kivitelezése szükséges) Negatív RF és negatív ACPA
0
6 hét
0
Alacsony-pozitív RF vagy ACPA
2
≥ 6 hét
1
Magas-pozitív ACPA
3
Aletaha D.: Arthritis Rheum, 2010;62: 2569-81.
Korai Arthritis fogalma, prognosztikai faktorok oAz RA diagnózisa nem biztos, de valószínű o Prediktív faktorok Paraméter
Odds Ratio
Anti-CCP pozitivitás
30
Korai magas Sharp score
26.5
Ízületi rés beszűkülés
9.1
IgM RF+
3.5
IgA RF+
4.2
Gyorsult We
2.9
HLA-DRB1*04+ (SE)
2.6
Magas CRP
2.0
Reggeli ízületi merevség
2.3
oKimenetele •Megszűnik •Perzisztál - Non-erozív - Erozív
15-50% 25-40% 15-40%
Ann Rheum Dis 2007 66: 34-45
Terápiás célok meghatározása Ajánlások:
Gyógyszermentes remisszió
*A klinikai remisszió azt jelenti, hogy megszűnnek a betegségre jellemző gyulladásos panaszok és tünetek. A betegség aktivitásának alacsony szintje elfogadható alternatív célkitűzés lehet, különösen azoknál, akik betegsége már hosszú ideje fennáll. §A kitűzött kezelési célt a betegség teljes tartamán belül meg kell tartani. ¶Magas/közepes betegségaktivitás esetén az aktivitást havonta kell mérni és rögzíteni.
(Smolen, Ann Rheum Dis 2014;73:492–509)
Korai diagnózis – új klasszfikáció SPA-ban Olyan betegnél, akinél ≥3 hónapja derékfájás áll fenn és a panaszok kezdete <45 év Sacroileitis képalkotóval és ≥ 1 SpA tünet
VAGY
Olyan betegnél, akinek CSAK perifériás tünete van
HLA-B27 és ≥2 másik SpA tünet
SpA tünetek: • gyulladásos derékfájdalom, • enthesitis (sarok), • uveitis, • dactylitis, • psoriasis, • Crohn betegség/colitis ulcerosa, • jó terápiás válasz NSAID-kre, • családi anamnézisben SpA, • HLA-B27, • emelkedett CRP.
Rudwaleit M és mtsai, Ann Rheum Dis. 2009;68(6):770· 776, Rudwaleit M és mtsai, Ann Rheum Dis. 2009;68(6):777-783.
Arthritis vagy enthesitis vagy dactylitis és ≥1 SpA tünet: • uveitis, • psoriasis, • Crohn betegség/colitis ulcerosa, • megelőző fertőzés, • HLA-B27, • sacroileitis képalkotóval. VAGY ≥2 másik SpA tünet: • arthritis, • enthesitis, • dactylitis, • gyulladásos derékfájdalom (bármikor), • családi anamnézisbenr SpA.
szenzitivitás: 78,0%, specificitás: 83,7%; n=929
Non-radiológiai axSPA Nem-radiológiai stádium
Radiológiai stádium
Módosított New York-i kritériumok (1984) Derékfájás Sacroileitis MRI-n
Derékfájás
Derékfájás
Radiológiai sacroileitis
Syndesmophyták
Idő (évek)
ENBREL
ETANERCEPT
Széles indikációs Enbrel (Etanercept) – I.
terület Korai és hosszútávú hatékonyság
Biztonságosság Enbrel (Etanercept) – II.
- Daganatok - Kardiovaszkuláris - Infekciók - Immunogenitás
Az Enbrel indikációs területei o RA o JIA o Polyarticularis forma o Gyermekkori arthritis psoriatica o Enthesitis associált forma o Spondylarthropathiák (SPA) o Spondylitis ankylopoetica (AS) o nR-axSPA o Arthritis psoriatica (PsA) o Plakkos psoriasis (PSO) o Gyermekkori plakkos psoriasis (jPSO)
COMET vizsgálat – Korai RA-ban
Kettős-vak, randomizált klinikai vizsgálat
Etanercept + MTX
Etanercept + MTX
(N=111)
(N=274)
Etanercept
Randomizálás
(N=111)
(N=542)
Placebo etanercept + MTX (N=268)
Etanercept + MTX (N=90)
MTX (N=99)
52 hét Az első vizsgálat, amelynek elsődleges végpontja a remisszió Emery P, et al. Lancet. 2008;372:375–382, Emery P, Arthritis and Rheumatism; 2010: 674-682
104 hét
COMET vizsgálat – Korai RA
DAS28 remissziót elérő betegek %-a
DAS28 remisszió (DAS28<2,6) az 52. és a 104. héten 60 50 50 40 28 30 20 10
52. hét
0 MTX
p<0,0001
57
60
DAS28 remissziót elérő betegek %-a
MTX+ETN
50 40
35
30 20
104. hét
10 0 MTX
MTX+ETN
p=0,0002
Emery P, et al. Lancet. 2008;372:375–382, Emery P, Arthritis and Rheumatism; 2010: 674-682
COMET vizsgálat – Korai RA
A radiológiai progresszió alakulása 2 éven át 5
4,65 P<0,001
Változás a mTTS-ben
4
3,32 3 P<0,001
2 1
0,69 0,33
0 0 -1
52
104
Idő (hét) ETN+MTX/ETN+MTX(N=99) ETN+MTX/ETN (N=99)
MTX/ETN + MTX (N=79) MTX/MTX(N=84)
Radiológiai progresszió-mentes betegek aránya az 1. és a 2. évben: 80 és 90% Emery P, et al. Lancet. 2008;372:375–382, Emery P, Arthritis and Rheumatism; 2010: 674-682
TEMPO vizsgálat - Késői RA-ban Európa és Ausztrália, 92 site, kettősvak, 682 beteg
kudarc 1 DMARD-dal MTX-ot nem kap
Kiindulás
Végpont ACR-N 24 hét
Total Sharp Score 52 hét
Enbrel® (etanercept) + MTX (n=231) Randomizált (N=686) ITT Populáció (N=682)
ENBREL (n=223) MTX (n=228)
– Kiesett: MTX, 30%; ENBREL, 24%; ENBREL + MTX, 16% van der Heide Arth Rheum 2006; 54:1063–1074
TEMPO Study:
Klinikai remisszió a 4 év során ETN + MTX Kombinációs kezelésben (ETN+MTX) részesült betegek
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
47 38
42
40
%
1 Betegszám
DAS28 ＜2.6
n=190
2 n=162
3
4
n=124
n=96
Év
van der Heide Arth Rheum 2006; 54:1063–1074, van der Heide 2007, Arth Rheum 56:3928–3939, van der Heijde, D et al. Ann Rheum Dis 2008; 67:182-188
TEMPO vizsgálat – Késői RA
Change from baseline (Mean +/- SE
A 3. év végi radiológiai végpontok ( TSS változás a kiindulástól a 3. év végéig ) 8 7
5.95 (CI 2.96, 8.94)
MTX = 210 E = 211 MTX+E = 217
6 5 4 3
1.61 (CI 0.41, 2.81)
2 1 0 -1
-0.14 (CI –1.07, 0.78)
-2
p < 0.01
van der Heide 2007, Arth Rheum 56:3928–3939
Progresszió mentes betegek aránya : 1.
év végén: 80%,
2.
év végén 78%,
3.
év végén: 76%
Enbrel hatékonysága TNF gátló kudarc után
A DAS28 változás mértéke etanercept hatására TNF gátló naiv, ill. korábban adalimumabbal vagy infliximabbal kezelt és ADAb antitest pozitív és negatív RA-es betegekben
Jamnitski A et al: Ann Rheum Dis 2011;70:284–288.
Enbrel hatékonysága Arthritis Psoriaticában
Enbrel hatékonysága Arthritis Psoriatica egyéb tüneteire - PRESTA vizsgálat: Az enthesitis javulása Patients (%) with improved enthesitis (LOCF)
Az enthesitises tünetekben javulást mutató betegek aránya*
100 80
73.7
80.9
81.3
70.0
60 40 20
ENBREL 50 mg BIW/50 mg QW ENBREL 50 mg QW/50 mg QW
0
(109/148)
Week 12
• Sterry W, et al. BMJ 2010;340:c147. Boehncke WH, Kirby B, Fitzgerald O, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28:264–270.
(91/130)
(114/141)
Week 24
(100/123)
• *Improvement in ≥1 tendon or ligament insertion at weeks 12 and 24 in subjects with enthesitis at baseline (observed). BIW, twice weekly; QW, once weekly.
Enbrel hatékonysága Arthritis Psoriatica egyéb tüneteire - PRESTA vizsgálat: A dactylitis javulása A dactylitis javulásának mértéke a kiinduláshoz képest
Mean % change from baseline
100 80
74.3
84.5
78.4
84.8
60 40 20 0
ENBREL 50 mg BIW/50 mg QW ENBREL 50 mg QW/50 mg QW n=379
n=373
Week 12
• Sterry W, et al. BMJ 2010;340:c147.
n=379
n=373
Week 24
• BIW, twice weekly; QW, once weekly.
Enbrel hatékonysága a Psoriasis egyéb tüneteire –
CRYSTEL vizsgálat: Köröm és hajas fejbőr tünetek javulása 5
8 Scalp score (n=657)
NAPSI (n=564)
6 3 4
51% javulás a kezdetihez képest az 54. héten
2
2 1
61% javulás a kiindulástól az 54. héten
0
0 0
3
6
9
12
18
24
30
36
42
Week
28
P<0.0001, after treatment compared with baseline at all time points for all scores
48
54
Mean NAPSI Score
Mean Scalp Score
4
ENBREL pJIA-ban
RCT-k és nemzeti regiszterek tapasztalatai Lovell DJ et al: Arthritis Rheum, 2006 and 2008
Horneff G et al: Ann Rheum Dis 2009
Magas és tartós hatékonyság PedACR30:94%, PedACR70:78%, Remisszió: 63%, Szteroid elhagyó: 82% Relapszusig eltelt idő: 116 vs 28 nap Relapszus ráta 28% vs 81% Követés: 8 év Magas adherencia 54/69 ≥ 4. év, 34/69 ≥ 8. év során Biztonságos és jól tolerálható 0.4 mg/kg (max:25 mg) 2x weekly or 0.8 mg/kg (max: 50 mg/week) s.c. National Registries
Saját (ORFI) adataink pJIA-ban Enbrellel • 2035 JIA beteg 1980 óta • 450 JIA-s áll rendszeres gondozás alatt • 124 kap biológiai terápiát • 72 beteg volt 18 év alatti a vizsgálatkor is • 3 esetben történt váltás adalimumabra
Forrás: ORFI adatbázis
• Átlagos életkor a betegség kezdetén: 5,5 év, az Enbrel indításakor 10 év, a vizsgálat megkezdésekor 12,9 év • Átlagos betegség tartam 7,5 év, az Enbrel indításakor 4,5 év • 1 éves prospektív obszervaciós vizsgálat
Az adott értéket elérő betegek aránya (%) 100
88 80
66 56 50
40
37
10 0 3 months ACR Pedi 30
Változó
Kezelés előttt
1 hó múlva
3 hó múlva
6 hó múlva
12 hó múlva
P
N
72
72
71
68
61
Aktív ízületek (n)
13,3 (11,1)
2,7 (4,5)
1,5 (1,9)
1,9 (3,1)
1,4 (2,5)
<0,0001
Mozgáskorlát ozott ízületek (n)
16,5 (12,7)
10,0 (10,0)
8,5 (8,0)
5,9 (5,9)
7,1 (7,0)
<0,0001
VAS orvos (0100mm)
60,6 (14,9)
23,8 (18,0)
19,7 (12,4)
18,2 (15,4)
14,7 (11,3)
<0,0001
<0,0001
76
ACR pedi 50
1 year ACR Pedi 70
ACR Pedi 90
VAS beteg (0-100mm)
62,0 (20,2)
28,2 (22,1)
19,8 (18,8)
21,1 (24,8)
17,0 (14,7)
We (mm/ó)
27,4 (17,9)
19,1 (20,6)
17,2 (15,2)
15,1 (16,4)
13,3 (9,1)
CHAQ
1,146 (0,611)
0,720 (0,483)
0,624 (0,486)
0,583 (0,500)
0,480 (0,415)
0,045
<0,0001
TNF alfa gátlás
Daganatok
TNF-gátlás hatása a daganatokra solid tumorok RCT adatok alapján nincs emelkedett általános daganat rizikó a biológiai terápiát alkalmazó betegeknél. Adatbázisok és RA-s regiszterek alapján a TNF-gátló, illetve csak csDMARD terápiában részesülő betegek között megegyező malignitási arányokat (~1%) találtak, hasonlóan az átlagpopulációhoz (ábra) Az RA-ban fokozódó malignitás azonos mintázatban jelentkezik a biológiai terápiák alkalmazása mellett is. A biológiai terápia alkalmazása RA-ban (n=13001) növelte a nem-melanotikus bőrrák - NMSC (OR: 1,5) és a melanoma (OR: 2,3) rizikóját. A gyermekekben észlelt daganatok eltérőek voltak a felnőtteknél észleltektől. (Hodgkin limfoma, non-Hodgkin limfoma, hepatosplenicus T-sejtes carcinoma, leukémia, malignus melanoma, leiomyosarcoma, hepatikus malignitások, neuroblastoma és vesesejtes carcinoma).
TNF-gátlás malignitási rizikója
A megfigyelt malignitás arány 22/100000 betegév az infliximabnál, 11/100000 betegév etanercepttel, a várt arány 2,4/100000 betegév lett volna! Cush J.J., Dao K.H., Kay J.: Does rheumatoid arthritis or biologic therapy increase cancer risk? Drug Safety Quarterly 2012;4(2):1-2. Wolfe F., Michaud K.: Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum 2007;56:2886-95.
TNF-gátlás, Enbrel és limfómák
X. Mariette, F. Tubach, H. Bagheri et al.: Lymphoma in patients treated with anti-TNF: results of the 3-year prospective French RATIO registry. Ann Rheum Dis 2010;69:400-408.
TNF alfa gátlók
Szív-, érrendszeri betegségek
A TNF –alfa gátló kezelés mellett RA-ban alacsonyabb a CV események, ezen belül a MI és a CVA előfordulási gyakorisága Relative risk of all CV events Study ID
Relative risk of MI
ES (95% Cl)
Weight, %
Jacobsson 2005
0.48 (0.27, 0.86)
18.95
Naranjo
0.64 (0.49, 0.83)
23.71
Carmona
0.16 (0.09, 0.30)
18.38
Solomon
0.30 (0.12, 0.73)
14.11
Jacobsson 2008
0.90 (0.78, 1.03)
24.86
Overall
0.46 (0.28, 0.77)
100.00
(I‐square = 89.39%, p = 0.000) NOTE: Weights are from random effects analysis. .1
Study ID
ES (95% Cl)
Weight, %
Dixon
0.81 (0.47, 1.38)
10.48
Geborek
1.25 (0.15, 10.40)
0.67
Wolfe
0.70 (0.52, 0.94)
34.83
Jacobsson 2005
0.57 (0.24, 1.36)
3.97
Naranjo
0.42 (0.21, 0.82)
6.60
Jacobsson 2008
1.02 (0.78, 1.33)
43.45
Overall
0.81 (0.63, 0.96)
100.00
(I‐squared = 39.9%, p = 0.139) 1
10
.0961
1
Relative risk of CVA Study ID
ES (95% Cl)
Weight, %
Jacobsson 2005
0.84 (0.28, 2.52)
5.44
Naranjo
0.64 (0.39, 1.05)
26.99
Carmona
0.18 (0.05, 0.63)
4.26
Jacobsson 2008
0.76 (0.55, 1.05)
63.31
Overall
0.69 (0.53, 0.89)
100.00
(I‐squared = 39.3%, p = 0.176)
.0522
Barnabe C et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(4):522-529.
19.1
10.4
TNF alfa blokkolók mellett alacsonyabb a CAD előfordulásának gyakorisága RA-ban
Bili A, Arthritis Care and Research, 2014:355-363
TNF-alfa gátlók hatása a fontosabb kardiális mellékhatásokra placebohoz viszonyítva RCTk alapján Biologic Therapy Source
Etanercept
Events, No.
PersonYears
Placebo Events, No.
PersonYears
Weight, %
Risk Difference, Events per Person-Year (95%CI)
Menter et al, 2010
0
32
0
16
3.4
0.00 (–0.09 to 0.09)
Strober et al, 2010
0
32
0
17
3.4
0.00 (–0.09 to 0.09)
Favors Biologic Therapy
Favors Placebo Therapy
Infliximab Chaudhari et al, 2001
0
4
0
2
0.4
0.00 (–0.50 to 0.50)
Gottlieb et al, 2004
0
38
0
10
2.4
0.00 (–0.13 to 0.13)
Reich et al, 2005 Menter et al, 2007
0 0
139 168
0 0
35 56
8.6 12.9
0.00 (–0.04 to 0.04) 0.00 (–0.03 to 0.03)
Leonardi et al, 2003
0
112
0
38
8.7
0.00 (–0.04 to 0.04)
Gottlieb et al, 2003
0
26
1
25
3.9
–0.04 (–0.14 to 0.06)
Papp et al, 2005 Tyring et al, 2006 Van de Kerkhof et al, 2008
0 0 0
90 72 22
0 0 0
44 71 11
9.0 10.9 2.2
0.00 (–0.03 to 0.03) 0.00 (–0.03 to 0.03) 0.00 (–0.13 to 0.13)
Bagel et al, 2010
0
14
0
14
2.1
0.00 (–0.13 to 0.13)
Gordon et al, 2006 Menter et al, 2008
1 0
22 250
0 0
12 122
2.4 25.1
0.04 (–0.10 to 0.19) 0.00 (–0.01 to 0.01)
Asahina et al, 2010
0
57
0
21
4.7
0.00 (–0.07 to 0.07)
494
100.0
–0.0005 (–0.01 to 0.009)
Etanercept
Adalimumab
Overall Total events
1078 1
1
Heterogeneity: x2 = 0.96, df = 14; P > 0.99; I2 = 0% Test for overall effect: z = 0.07 P = 0.94 Test for subgroup differences: x2 = 0.07; P = 0.94
MACE, major adverse cardiac event; RCT, randomised controlled trial.
–0.2
–0.1
0
0.1
Risk Difference, Events per Person-Year (95% CI) 1. Ryan C et al. JAMA 2011;306:864–71.
0.2
TNF alfa gátlók
Tuberculosis
TNF gátló kezelés melletti TBI
N= 13 739
n= DMARD: 3232 TNFi: 10 712 ETA: 3913 INF: 3295 ADA: 3504 UK population:
ptyrs 7345 34025
yrs on BT 2.3 3.2 2.48 1.68 1.26
TBI 40/13 739 (mind a TNFI csoportban) 0,29% Extrapulmonális 25/40 (62%) Disszeminált: 11/40 (28%) Feketékben 6x gyakoribb Switch: 205 DMARD-TNFi 2552 TNFi-TNFi (24%) 416 3x TNFi (4%) Prior TBI: ETN 2.5% ADA/INF 1.5%
incident TBI IRR Time to event 0 (expected 10) 39/100000 136/100000 3,1 144/100000 4,2 12,3-14,7/100000
13,4 months 5,5 months 18,5 months
TNF gátló kezelés melletti TBI
Összefoglalás A biológiai terápiák forradalmi lépést jelentettek a gyulladásos ízületi betegségek kezelésében és megítélésében. Az etanercept (Enbrel) a reumatológiai indikációkban elsőként törzskönyvezett humán szolubilis TNF alga gátló. Számos tanulmány igazolta hatékonyságát a gyulladásos ízületi betegségek legszélesebb spektrumában. Hatása gyors és hosszútávú. Hatékonyságát erősíti hogy nincs klinikailag releváns immunogenitás. Emiatt adható MTX nélkül is. Egyedi szerkezetének, alacsony immunogenitásának és gyors felezési idejének köszönhetően előnyösek a biztonságosságát jelző paraméterek.
Összefoglaló a számok tükrében
Köszönet
15 év
Enbrel
Rates of Uveitis Events in Double-blind and Long-term Extension Studies
Patients with uveitis* (rate/100 pt yr)
30 P=0.03
20
Enbrel
Sulphasalazine
P=0.49
19,28
14,72 10.70
0
11,96
8,63
10 n=249
n=508
Double-blind, placebo-controlled
45
Placebo
n=379 n=187
n=1074
Double-blind,Open-label extension Study type active-controlled
Frequency of cases of Uveitis
Uveitis Flares per 100-Patient Years: A Comparative analysis*
p=0.01
20
15
Placebo (n=190) Anti-TNF (n=387) Etanercept (n=297) Infliximab (n=90)
15,6
10
6,8
5 N=508
7,9 N=379 N=187
N=1074
3,4 0 Agent used
Braun J, et al. Arthritis Rheum 2005;52:2447–51. 46
