Folia veterinaria MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VAN IDIOPATISCHE EPILEPSIE BIJ HOND EN KAT Idiopathische of primaire epilepsie, een diagnose die slechts kan gesteld worden na het uitsluiten van andere mogelijke oorzaken van epileptiforme aanvallen, wordt bij de meeste honden en katten onder controle gebracht door de behandeling met fenobarbital1 (FB). Een belangrijke groep dieren zal ondanks een voldoende lange behandelingstijd (min. 4 maand) en voldoende hoge serumconcentraties, refractair blijven voor de behandeling met deze substantie. In dit artikel wordt een kort overzicht gegeven van de standaardbehandeling met fenobarbital en worden enkele moleculen besproken die in aanmerking kunnen komen voor de behandeling van refractaire patiënten. Tenslotte wordt kort de behandeling van cluster seizures en status epilepticus besproken.
Wanneer behandelen? De behandeling moet streven naar een evenwicht tussen het onder controle brengen van de aanvallen (minder aanvallen in de tijd en minder hevige aanvallen) en het beperken van de bijwerkingen. De perceptie van de eigenaar van zowel de frequentie en de ernst van de aanvallen vóór en tijdens de behandeling, als van de ernst van de bijwerkingen zal in zekere mate een rol spelen in de beoordeling van het succes van de behandeling. De behandeling zal in de meeste gevallen levenslang zijn. Indien het dier gedurende één tot twee jaar geen aanvallen vertoont, kan overwogen worden om de behandeling af te bouwen. In het algemeen zou een vroegtijdige behandeling een betere prognose bieden voor het onder controle brengen van de aanvallen. Als richtlijn wordt daarom meestal met een behandeling gestart 1) wanneer het aantal aanvallen meer dan 1 per maand bedraagt, 2) wanneer ongeacht van het aantal aanvallen, het dier zeer ernstige aanvallen vertoont of wanneer de aanvallen zich voordoen in clusters (2 of meer aanvallen per 24 h) of 3) wanneer het aantal aanvallen of hun ernst toenemen in de tijd.
Behandeling In België zijn geen geneesmiddelen geregistreerd voor de behandeling van idiopathische epilepsie bij de hond of de kat. De onderstaande moleculen dienen bijgevolg in het kader van het cascadesysteem te worden gebruikt.
Standaardbehandeling Als standaardbehandeling voor epilepsie bij hond en kat wordt fenobarbital gegeven. Voor alle geneesmiddelen met een lineaire kinetiek, waaronder de anticonvulsiva, geldt dat 90 tot 95 procent van de steady-state bereikt wordt na 3 tot 5 halfwaardetijden. Na het bereiken van deze steady-state kunnen de concentraties van de anticonvulsiva in het serum gemeten worden om na te gaan of deze zich binnen hun therapeutische grenzen bevinden. De toedieningsintervals moeten op zijn minst 1/3 bedragen van de halfwaardetijd om op elk moment van de dag voldoende hoge plasmaconcentraties te verzekeren zonder al te grote fluctuaties.
1
Syno ni em: ph en ob arbi to ne
© Folia Veterinaria BCFI CBIP 2008
Fenobarbital (FB) Startdosis Ca: 1,5 – 5 mg/kg po 2 x pd Fe: 1 – 2 mg/kg 1 x pd, eventueel 2 x pd indien nodig De lagere dosis wordt toegediend bij minder frequente en minder erge aanvallen, de hogere dosis bij frequentere en ergere aanvallen of wanneer de aanvallen in clusters voorkomen. Bij de meeste honden blijkt de eliminatiehalfwaardetijd voldoende lang te zijn zodat een dosisinterval van twaalf uren voldoende is. Serumconcentratie Veertien dagen tot een maand na de start van de behandeling met FB wordt de steady-state van FB bereikt en wordt de serumconcentratie van FB nagegaan. De serumeliminatiehalfwaardetijd van fenobarbital ligt bij de hond tussen de 40 en 90 uren en bij de kat tussen de 40 en 50 uren. Therapeutisch venster van FB: 15 – 45 microgram/l (of 65-170 micromol/l). De dosering kan aangepast worden om de behandeling voort te zetten met de kleinste effectieve dosis. Bij een deel van de patiënten is de hogere serumconcentratie vereist om de aanvallen onder controle te kunnen houden. Andere parameters zoals bloedbeeld en biochemie worden gecontroleerd om bijwerkingen van FB op te sporen (zie verder). De serumconcentratie en bovenstaande parameters worden nadien om de 3 – 6 maand gecontroleerd of telkens 14 dagen nadat de dosering werd aangepast. Deze dient aangepast te worden indien er geen effect optreedt, indien ernstige bijwerkingen optreden of indien de frequentie of de ergheid van de aanvallen terug toenemen. De volgende formule kan hierbij gebruikt worden: (gewenste concentratie/huidige concentratie) x totaal aantal mg FB pd = orale dagelijkse dosis FB. Bijwerkingen Milde bijwerkingen treden dikwijls op na het starten van de behandeling met FB (polyurie, polydipsie, polyfagie, sedatie, verhoging van de leverenzymen). Sedatie verdwijnt meestal na één tot enkele weken. In zeldzame gevallen treden ernstige bijwerkingen op zoals levertoxiciteit en bloedafwijkingen (anemie, neutropenie en trombocytopenie). Stijging van alkalisch fosfatase in het serum kan worden verwacht na het toedienen van fenobarbital ten gevolge van de enzyminductie van deze substantie. Een stijging van alanine aminotransferase (ALT) in het serum is ernstiger gezien dit meestal wijst op hepatocellulaire schade. Bij stijging van beide enzymes moet dus eerder gedacht worden aan (subklinische) hepatocellulaire schade dan aan leverenzyminductie. Plasmaconcentraties van FB hoger dan 35 microg/l leiden vaker tot levertoxiciteit. Tijdens de 6-maandelijkse controles worden daarom de leverwaarden en bloedcelwaarden gecontroleerd. Het plots optreden van sedatie zonder een verhoging van de dosis van FB kan duiden op leveraantasting. In patiënten met tekens van levertoxiciteit kan overwogen worden om bijkomend KBr toe te dienen en geleidelijk de dosis van FB af te bouwen. Het effect van FB op de lever wordt niet vastgesteld bij de kat. Euthyroid Sick Syndrome kan voorkomen (zie Folia Veterinaria 2006, nr. 3). Therapieafbouw Voor dieren die gedurende langere tijd (naargelang de referentie 6 maanden tot twee jaar) geen aanvallen vertonen kan overwogen worden om de therapie geleidelijk aan af te bouwen en stop te zetten. De kans dat de aanvallen zullen terugkeren wordt in dit geval afgewogen tegenover de voordelen die het stopzetten van de therapie met haar potentiële negatieve effecten oplevert. Men raadt aan om de dosis over een periode van 6 tot 12 maand geleidelijk aan af te bouwen waarbij men om de 4 tot 6 weken de dosis met 10 – 20 % vermindert.
2
Benzodiazepines Benzodiazepines zoals diazepam (0,5 – 1 mg/kg) of clonazepam (2 x pd 0,02 mg/kg) kunnen bij de hond gebruikt worden om bij aanvang van de behandeling met FB, dus vooraleer de steady-state van FB bereikt is, aanvallen te vermijden. Langdurige therapie met benzodiazepines is bij de hond niet aangewezen gezien het snel optreden van tolerantie. Bij de kat werd in het verleden het gebruik van benzodiazepines zoals diazepam, aanbevolen als standaardtherapie. Gezien het risico van leverinsufficiëntie is echter ook bij deze diersoort een langdurige behandeling niet aangewezen. Benzodiazepines zijn echter wel aangewezen voor de behandeling van een epileptiforme aanval of van een status epilepticus (zie verder).
Refractaire patiënten Bij sommige dieren (1/3 van de patiënten) wordt geen of onvoldoende effect gezien van de behandeling met FB ondanks serumconcentraties die zich binnen het therapeutische venster bevinden. Alternatieven uit de humane geneeskunde zijn voor de hond of de kat dikwijls niet bruikbaar wegens de korte eliminatiehalfwaardetijd van deze stoffen of wegens hun toxische bijwerkingen. Fenytoine, carbamazepine, valproïnezuur en benzodiazepines worden zo snel geëlimineerd dat ze niet in aanmerking kunnen komen voor de behandeling van idiopathische epilepsie. Geneesmiddelen die voorgesteld werden voor de behandeling van refractaire epilepsie bij dieren zijn: bromide, levetiracetam, zonisamide, gabapentin, felbamaat, nimodipine en topiramaat. In België zijn enkel levetiracetam, gabapentin, felbamaat en topiramaat als humane geneesmiddelen op de markt. De meeste van deze moleculen worden als add-on-therapie, d.w.z. samen met FB, toegediend. Nadelen van deze stoffen zijn hun hoge kostprijs en het feit dat ze meerdere malen per dag, met hetzelfde dosisinterval, dienen te worden toegediend. Het gebruik van deze moleculen bij de hond wordt bovendien slechts door een zeer beperkt aantal klinische studies gedocumenteerd. Hieronder volgt een korte bespreking van bromide en de moleculen die in België beschikbaar zijn als humane specialiteiten. Bromide Meestal wordt kaliumbromide (KBr) toegediend. Natriumbromide (NaBr) wordt soms voorgesteld bij patiënten met nier- of adrenale insufficiëntie. De dosis van NaBr is 15 % kleiner dan deze van KBr. KBr kan worden afgevuld in capsules of opgelost worden in water of sucroseoplossing (250 mg/ml). Startdosis: Ca: 20 – 60 mg/kg pd (eventueel verdeeld in 2 giften). Voor dieren die enkel behandeld worden met KBr en waar de frequentie van de aanvallen relatief hoog is, kan men eventueel de eerste 5 dagen een ladingsdosis toedienen van 125 mg/kg in 2 giften pd. Hoge opname van chloorionen (droogvoeders met > 1% Cl) met het voeder verhoogt de bromideuitscheiding in de urine en verlaagt de serumconcentraties van bromide. Serumconcentraties De serumconcentratie van KBr wordt gecontroleerd na 2 - 4 maanden. Het therapeutisch venster van KBr bedraagt 1000 – 2500 microgram/ml. Wanneer uitsluitend KBr toegediend wordt is de therapeutische range hoger (> 2000 microgram/ml, in sommige gevallen > 3000 microgram/ml). Bij de meeste honden die behandeld worden met KBr en FB blijkt dat de aanvallen onder controle kunnen worden gehouden met relatief lage serumconcentraties van FB (< 20 microgram/ml). In veel gevallen (1/5) kan de toediening van FB volledig afgebouwd worden. Het lager risico van hepatotoxiciteit te wijten aan FB en het feit dat KBr voornamelijk via
3
de nieren uitgescheiden wordt, maken deze combinatie interessant voor leverpatiënten. Sommige auteurs geven de voorkeur aan KBr als eerstelijns anticonvulsivum bij de hond wegens de verminderde kans op hepatotoxische bijwerkingen. Voor dieren die voorheen behandeld werden met FB wordt aangeraden de dosis van FB pas te verlagen nadat de steady-state van KBr bereikt is, of wanneer zich duidelijke tekens van sedatie voordoen. De dosis kan vervolgens met 10 – 25 % verlaagd worden om de vier tot zes weken.
Bijwerkingen Ataxie, sedatie, braken, polyurie en polydipsie, polyfagie en huiduitslag kunnen als bijwerkingen bij de hond voorkomen. Minder vaak voorkomende bijwerkingen: agressiviteit, pancreatitis (vnl. wanneer Br samen met FB). In veel gevallen kunnen deze bijwerkingen verdwijnen na reductie van de FB-dosis met 10 – 25 %. KBr wordt niet gebruikt bij de kat: het is minder effectief in vergelijking met zijn gebruik bij de hond en het wordt bij de kat geassocieerd met bronchiaal astma in 35 – 42 % van de behandelde katten. Felbamaat De halfwaardetijd bij de hond bedraagt 5 – 8 h. De excretie gebeurt hoofdzakelijk ongemetaboliseerd via de nieren, een kleine fractie wordt gemetaboliseerd en met de feces uitgescheiden. De startdosis voor de hond bedraagt 15 – 20 mg/kg, 3 x pd; de dosis kan indien nodig verhoogd worden tot 65 mg/kg. Bijwerkingen die werden opgetekend zijn reversiebele bloedafwijkingen (trombocytopenie, leucopenie) bij twee van de zes behandelde honden, één van deze beide honden vertoonde eveneens keratoconjunctivitis. Felbamaat wordt meestal toegediend in combinatie met FB en KBr. Nadelen zijn dat de dosering 3 x per dag toegediend dient te worden en de hoge kostprijs van de behandeling. Gabapentin Bij de mens wordt gabapentin nagenoeg volledig via de nieren uitgescheiden, bij de hond wordt het gedeeltelijk gemetaboliseerd in de lever. De eliminatiehalfwaardetijd bij de hond bedraagt 2 – 4 h. De serum steady-state concentratie is bijgevolg moeilijk te handhaven zonder veelvuldige giften per dag. De startdosissen die voor de hond werden teruggevonden in de literatuur schommelen rond 30 – 60 mg/kg verdeeld over 3 – 4 giften per dag. Net zoals voor felbamaat zijn ook voor gabapentin de kostprijs en het frequent toedienen per dag belangrijke nadelen. In een studie werden 11 honden refractair voor FB en KBr, bijkomend behandeld met gabapentin. Na drie maanden werden de dieren geëvalueerd. Zes honden vertoonden een reductie van het aantal aanvallen per week met tenminste 50 %. Bij zes honden traden bijwerkingen op (sedatie en ataxie). In een andere gelijkaardige studie werd er geen significante daling vastgesteld van het totaal aantal aanvallen binnen de groep dieren. Drie van de 17 dieren waren na drie maanden behandeling vrij van aanvallen. Na een langere periode werden nog eens twee dieren vrij van aanvallen. Het gemiddelde tijdsinterval tussen twee aanvallen nam echter wel toe en de recoverytijd na een aanval was wel significant gedaald. Topiramaat De halfwaardetijd bij de hond bedraagt 2 – 3,8 h na meerdere giften. Meer dan 90 % van deze molecule wordt onveranderd met de urine uitgescheiden.
4
De aanbevolen startdosis voor de hond bedraagt 5 – 10 mg/kg 2 x pd. De lagere dosis wordt aanbevolen om mogelijke bijwerkingen zoals gastro-intestinale stoornissen, ataxie en prikkelbaarheid te vermijden. De bevindingen van langdurige toxiciteitstudies voor de hond zijn niet bekend. Levetiracetam Levetiracetam kent een snelle orale absorptie en wordt voor meer dan 80 % via de nieren uitgescheiden bij de hond. De metabolisatie in de lever en uitscheiding met de gal zijn klein. De halfwaardetijd bij de hond bedraagt 3,3 h. De aanbevolen startdosis bedraagt 20 mg/kg 3 x pd of 10 mg/kg 3 x pd naargelang de bron. Langdurige orale toedieningen bij de hond schijnen veilig te zijn, sedatie komt voor. In een recent gepubliceerde studie waarin levetiracetam toegediend werd als add-on aan honden refractair voor de behandeling met FB en KBr, werd bij 8 van de 14 behandelde honden een reductie van het aantal aanvallen met ten minste 50 % vastgesteld. Van de resterende 6 honden vertoonde 1 dier verbetering na het verdubbelen van de dosis. Na 4 tot 8 maanden behandeling stelde men echter een toename vast van het aantal aanvallen bij 6 van de 9 honden die eerst gunstig gereageerd hadden. Slechts bij één van de behandelde honden uit deze studie werd sedatie vastgesteld. Zoals voor alle recente anticonvulsiva die voor de mens op de markt komen is ook voor deze molecule de kostprijs een groot nadeel.
Cluster seizures Cluster seizures (> 1 aanval/24 h) worden gevaarlijk wanneer de aanvallen hevig zijn en zich zeer snel opvolgen. Bij dieren met een voorgeschiedenis van cluster seizures kan door de eigenaar van het dier diazepam per rectum (1 – 2 mg/kg) of intranasaal (0,5 mg/kg) toegediend worden. De hogere dosis wordt aangeraden voor dieren die reeds langer (> 30 d) behandeld worden met fenobarbital. De toediening kan tweemaal herhaald worden binnen 24 h. Wanneer de aanvallen niet worden geremd dient het dier naar de dierenarts te worden gebracht. De eigenaars dienen erop gewezen te worden dat de toediening gestaakt moet worden wanneer het dier reeds in sterke mate gesedeerd is, bij ademhalingsproblemen of bij bloedingen ter hoogte van het rectum of de neus.
Status epilepticus Wanneer het dier meerdere aanvallen doormaakt die langer duren dan een normale aanval (> 5 min.) zonder dat het tussen deze aanvallen bij bewustzijn komt, kan men spreken van een status epilepticus (SE). De aanvallen kunnen zonder behandeling zeer lang duren (> 30 min.) met mogelijks neurologische letsels en de dood tot gevolg. De patiënten dienen dus als een spoedgeval behandeld te worden. Status epilepticus kan voorkomen bij patiënten met idiopathische epilepsie (dit zou binnen deze groep bij 2.5 % van de dieren vastgesteld worden) maar dikwijls ligt een andere pathologie aan de basis. - Als anticonvulsiva worden in eerste instantie benzodiazepines zoals bijvoorbeeld diazepam toegediend iv: Ca: 0,5 – 1,0 mg/kg of Fe: 0,5 mg/kg. De hogere dosis van diazepam kan nuttig zijn voor honden die reeds langere tijd (> 30 d) met fenobarbital behandeld worden. De rectale toediening wordt in deze situatie niet aanbevolen gezien de langere tijd vooraleer men effect ziet (resorptietijd > 15 min.). Deze toediening kan na 5 of 10 min. herhaald worden. De werking van diazepam iv is nagenoeg onmiddellijk (+/- 1 min.), doch is relatief kort (+/- 30 min.). Het effect van deze behandeling met diazepam zal afnemen naarmate er meer tijd verlopen is tussen het optreden van de symptomen en de start van de behandeling. Herhaalde iv toedieningen van diazepam zonder een ladingsdosis
5
van een langer werkend anticonvulsivum kunnen volgende aanvallen niet voorkomen en zullen leiden tot hoge diazepamconcentraties met toxische bijwerkingen. - Om een langer anticonvulsief effect te bekomen wordt daarom een ladingsdosis fenobarbital toegediend (5 – 10 mg/kg). Daarna wordt FB per infuus toegediend (2 – 6 mg/hond/h). Combinatie van diazepam en fenobarbital kan zowel cardiale als respiratoire depressie veroorzaken. - Indien behandeling met FB niet succesvol is, wordt de patiënt onder anesthesie gebracht met pentobarbital dat op zich geen anticonvulsieve werking heeft maar de musculaire activiteit tijdens de aanval onderbreekt. Propofol kan eveneens als anaestheticum gebruikt worden. Er zijn echter meldingen van een aantal gevallen waarbij propofol epileptiforme aanvallen uitlokte. - Wanneer het dier gedurende 8 – 12 h vrij is van aanvallen, wordt de behandeling geleidelijk afgebouwd. - Bijkomend kan behandeld worden met glucocorticoïden wanneer hersenoedeem (bij erge en langdurige aanvallen) vermoed wordt (dexamethason 0,25 mg/kg 1 – 3 x pd gedurende 3 d).
Tot slot Epilepsie is zowel voor het stellen van de diagnose, een onderwerp dat in dit artikel niet aan bod kwam, als voor het bepalen van de therapie een uitdaging voor de dierenarts. De meeste dieren zullen dankzij de behandeling een relatief normaal leven kunnen leiden. De inzet van de eigenaars is echter zeer belangrijk. Zij moeten bereid zijn de nodige inspanningen te leveren inzake therapietrouw, ze moeten regelmatig met hun dier op controle gaan bij de dierenarts en ze moeten zich bewust zijn van de emotionele en financiële belasting die dat met zich meebrengt. Het is daarom onontbeerlijk dat zij vanuit het dierenartsencorps beroep kunnen doen op een degelijke voorlichting en begeleiding.
Gebruikte bronnen Canine Epilepsy Website www.canineepilespy.org.uk Epilepsy Clinic www.rvc.ac.uk/epilepsy/index.cfm Ed. K. Chandler Anor S. How I treat seizures SEVC Proceedings 2007, Southern European Veterinary Conference (Eds) Publisher International Veterinary Information Service (www.ivis.org) Berendt M. Epilepsy In: Braund's Clinical Neurology in Small Animals: Localization, Diagnosis and Treatment, C.H. Vite (Ed.) (13-Jul-2004) Publisher: International Veterinary Information Service (www.ivis.org), Ithaca, New York, USA. Clemmons RM Seizure Disorders in dogs and cats Copyright University of Florida 1997 neuro.vetmed.ufl.edu/neuro/seizures/seizure.htm Govendir M, Perkins M, Malik R Improving seizure control in dogs with refractory epilepsy using gabapentin as an adjunctive agent Aust. Vet. J. 2005 83(10): 602-8 Kortz G. From gold beats to keppra: update on anticonvulsant therapy 2nd Annual Veterinary Neurology Symposium, University of California, Davis USA 2005 Platt SR et al. Treatment with gabapentin of 11 dogs with refractory idiopathic epilepsy Veterinary Record (2006; 159, 881 – 884 Reuhlmann D, Podell M, March P Treatment of partial seizures and seizure-like activity with felbemate in six dogs J. Small. Anim. Pract. 2001 42(8): 403-8 Trepanier L. Update on bromide and phenobarbital World Small Animal Veterinary World Congress Vancouver 2001 26th WSAVA Congress Proceedings (www.wsava.org) Volk HA, Matiasek LA, Feliu-Pascual AL, Platt SR, Chandler KE The efficacy and tolerability of levetiracetam in pharmacoresistant epileptic dogs Vet. J. 2008 176(3)310-9
6
