Marcelo F. Vela, Joel E. Richter, John E. Pandolfino a kolektiv. Refluxní choroba jícnu GERD

Marcelo F. Vela, Joel E. Richter, John E. Pandolfino a kolektiv

Vysoce praktická publikace podává přehlednou didaktickou formou současné návody pro vlastní léčbu choroby a komplexní péči o nemocného. Lékaři zde najdou odborná doporučení, vhodné algoritmy postupů, kazuistiky, ale také upozornění na „pasti“, které jim může choroba nastražit. Publikace je určena nejen gastroenterologům a internistům v nemocničních a ambulantních zařízeních, ale též praktickým lékařům, kteří se o nemocné starají každý den. Kniha je rozdělena do tří částí: ● přehled GERD (patofyziologie, diagnóza, všeobecná léčebná strategie a vedlejší účinky medikamentózní i chirurgické léčby) ● vedení speciálních klinických případů (refrakterní GERD, laryngofaryngeální reflux, nekardiální bolest na hrudi, dysfagie sdružená s GERD)

Originál publikace PRACTICAL MANUAL OF GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE vydalo nakladatelství Wiley-Blackwell.

Grada Publishing, a.s., U Průhonu 22, 170 00 Praha 7 tel.: +420 234 264 401, fax: +420 234 264 400 e-mail: [email protected], www.grada.cz

Refluxní choroba jícnu – GERD

● Barrettův jícen a GERD (diagnóza, sledování a léčebné možnosti)

Marcelo F. Vela, Joel E. Richter, John E. Pandolfino a kolektiv

Refluxní choroba jícnu – GERD

Marcelo F. Vela, Joel E. Richter, John E. Pandolfino a kolektiv

Refluxní choroba jícnu – GERD

GRADA Publishing

Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Marcelo F. Vela, Joel E. Richter, John E. Pandolfino a kol. REFLUXNÍ CHOROBA JÍCNU – GERD Vedoucí kolektivu překladatelů a pořadatel díla: MUDr. Jiří Dolina, Ph.D. Kolektiv překladatelů: MUDr. Barbora Bulíková, IGEK FN Brno a LF MU Brno MUDr. Jiří Dolina, Ph.D., IGEK FN Brno a LF MU Brno MUDr. Štefan Konečný, IGEK FN Brno a LF MU Brno MUDr. Monika Vladařová, IGEK FN Brno a LF MU Brno Richard Zimmermann, Masarykova univerzita Přeloženo z anglického originálu PRACTICAL MANUAL OF GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE (ISBN 978-0470656266) a vydáno se svolením nakladatelství John Wiley & Sons Limited. All Rights Reserved. Authorised translation from the English language edition published in John Wiley & Sons Limited. Responsibility for the accuracy of the translation rests solely with Grada Publishing, a.s., and is not the responsibility John Wiley & Sons Limited. No part of this book may be reproduced in any form without the written premission of the original copyright holder, John Wiley & Sons Limited. Copyright © 2013 by John Wiley & Sons Limited Czech Edition © Grada Publishing, a.s., 2015 Cover Photo © allphoto, 2015 Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, Praha 7 jako svou 5915. publikaci Odpovědný redaktor Mgr. Luděk Neužil Sazba a zlom Milan Vokál Počet stran 272 + 8 stran barevné přílohy 1. české vydání, Praha 2015 Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod, a.s. Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky. ISBN 978-80-247-9841-7 (pdf) ISBN 978-80-247-4063-8 (print)

Editoři/Seznam autorů  V

Editoři Marcelo F. Vela MD, MSCR Director of GI Motility Gastroenterology Section Baylor College of Medicine & Michael E. DeBakey VA Medical Center Houston, TX, USA Joel E. Richter MD, MACG, FACP Hugh Culverhouse Professor of Medicine Director, Division of Digestive Diseases and Nutrition Director, Joy M. Culverhouse Center for Esophageal Diseases University of South Florida Tampa, FL, USA John E. Pandolfino MD, MSCI Professor of Medicine Feinberg School of Medicine Northwestern University Chicago, IL, USA

Seznam autorů Sami R. Achem, MD, FACP, FACG, AGAF, FASGE Professor of Medicine Division of Gastroenterology Mayo Clinic Florida Jacksonville, FL, USA Cristina Almansa, MD, PhD Assistant Professor of Medicine Division of Gastroenterology Mayo Clinic Florida Jacksonville, FL, USA

Albert J. Bredenoord, MD Department of Gastroenterology Academic Medical Centre Amsterdam, The Netherlands Stanislas Bruley des Varannes Institut des Maladies de l´Appareil Digestif Centre Hospitalier Universitaire de Nantes Nantes, France

VI  Refluxní choroba jícnu – GERD Donald O. Castell, MD Director, Esophageal Disease Program Medical University of South Carolina Charleston, SC, USA Gary W. Falk, MD, MS Professor of Medicine Division of Gastroenterology Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania Philadelphia, PA, USA Ronnie Fass, MD, FACP, FACG Division of Gastroenterology and Hepatology MetroHealth Medical Center Case Western Reserve University Cleveland, Ohio, USA Jean-Paul Galmiche Institut des Maladies de l´Appareil Digestif Centre Hospitalier Universitaire de Nantes Nantes, France David Y. Graham, MD Professor of Medicine Gastroenterology Section Baylor College of Medicine Michael E. DeBakey VA Medical Center Houston, TX, USA Tiberiu Hershcovici, MD Neuroenteric Clinical Research Group Section of Gastroenterology Department of Medicine Southern Arizona VA Health Care System and University of Arizona School of Medicine Tucson, AZ, USA

Ikuo Hirano, MD Professor of Medicine Northwestern University Feinberg School of Medicine Department of Medicine Division of Gastroenterology Chicago, IL, USA David A. Johnson, MD, FACG, FASGE Professor of Medicine and Chief of Gastro­enterology Eastern Virginia School of Medicine Norfolk, VA, USA Peter J. Kahrilas, MD Professor, Division of Gastroenterology Northwestern University Chicago, IL, USA Robert T. Kavitt, MD Division of Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Vanderbilt University Medical Center Nashville, TN, USA Boudewijn F. Kessing, MD Department of Gastroenterology and Hepatology Academic Medical Center Amsterdam, The Netherlands Kumar Krishnan, MD Northwestern University Feinberg School of Medicine Department of Medicine Division of Gastroenterology Chicago, IL, USA

Editoři/Seznam autorů  VII

Maria Pina Dore, MD, PhD Professor of Gastroenterology Clinica Medica – Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale University of Sassari Sassari, Italy Baylor College of Medicine Houston, TX, USA Sabine Roman Digestive Physiology Claude Bernard Lyon I University and Hospices Civils de Lyon Lyon, France Ryuichi Shimono, MD Wingate Institute for Neurogastroenterology Barts and the London School of Medicine and Dentistry Research Fellow at GI Physiology Unit, Royal London Hospital London, UK Daniel Sifrim, MD, PhD Professor of Gastrointestinal Physiology Wingate Institute for Neurogastroenterology Barts and the London School of Medicine and Dentistry Director GI Physiology Unit, Royal London Hospital London, UK Erick R. Singh, MD Department of Medicine Section of Gastroenterology and Hepatology Georgia Health Sciences University Augusta, GA, USA

André J. P. M. Smout, MD, PhD Department of Gastroenterology and Hepatology Academic Medical Center Amsterdam, The Netherlands Jianmin Tian, MD Barrett´s Esophagus Unit Mayo Clinic Rochester, MN, USA Michael F. Vaezi, MD, PhD, MSc(Epi) Division of Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Vanderbilt University Medical Center Nashville, TN, USA Nimish Vakil, MD, FACP, FACG, AGAF, FASGE University of Wisconsin School of Medicine and Public Health Madison, WI, USA Nicolas A. Villa Gastroenterology Section Baylor College of Medicine & Michael E. DeBakey VA Medical Center Houston, TX, USA Kenneth K. Wang, MD VanCleve Professor of Gastroenterology Research Director, Advanced Endoscopy Director, Barrett´s Esophagus Unit Mayo Clinic Rochester, MN, USA

VIII  Refluxní choroba jícnu – GERD Pim W. Weijenborg, MD Department of Gastroenterology and Hepatology Academic Medical Center Amsterdam, The Netherlands Etsuro Yazaki, PhD, MAGIP Wingate Institute for Neurogastroenterology Barts and the London School of Medicine and Dentistry Manager GI Physiology Unit, Royal London Hospital London, UK

Frank Zerbib Département de Gastroentérologie CHU de Bordeaux Centre Hospitalier Saint André de Bordeaux Bordeaux, France

Obsah  IX

Obsah Editoři/Seznam autorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . V Seznam zkratek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XV Předmluva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XIX Předmluva k českému překladu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XX

1. část Gastroezofageální reflux: přehled onemocnění 1. Patofyziologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Pim W. Weijenborg, Boudewijn F. Kessing, André J. P. M. Smout 1.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1.2 Mechanismy vedoucí ke gastroezofageálnímu refluxu . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1.3 Mechanismy podílející se na vnímání refluxu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 1.4 Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 2. Epidemiologie, dopad na kvalitu života a zdravotně hospodářské důsledky . Nimish Vakil 2.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 Jednotlivé refluxní syndromy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3 Epidemiologie refluxní choroby jícnu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.4 Kvalita života u refluxní choroby jícnu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5 Zdravotně ekonomické důsledky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6 Vývoj a přirozená progrese refluxní choroby jícnu . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.7 Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

16

3. Přehled možností diagnostiky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nicolas A. Villa, Marcelo F. Vela 3.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2 Symptomatologie gastroezofageálního refluxu, dotazníky a terapeutické testy inhibitory protonových pump . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3 Ezofagogram a manometrie jícnu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4 Endoskopie a biopsie jícnu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5 Ambulantní monitorace refluxu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

26

17 17 18 20 22 24 25

26 28 30 30 31

4. Přehled léčby refluxní choroby jícnu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Sabine Roman, Peter J. Kahrilas 4.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 4.2 Úprava životního stylu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

X Obsah 4.3 Potlačení sekrece kyseliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4 Inhibice refluxu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.5 Zvýšení clearance kyseliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6 Viscerální hypersenzitivita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.7 Chirurgie a endoskopická léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.8 Algoritmus řešení GERD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.9 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

38 40 41 42 43 46 46

5. Vedlejší účinky a komplikace inhibice kyselé žaludeční sekrece . . . . . . . . . . . David A. Johnson 5.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2 Efekt na vstřebávání vitaminů a minerálů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3 Ovlivnění farmakokinetiky/farmakodynamiky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

48

6. Vedlejší účinky a komplikace fundoplikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Joel E. Richter 6.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.2 Obecná mortalita a morbidita a míra konverze na otevřenou operaci . . 6.3 Akutní perioperační a bezprostřední pooperační komplikace . . . . . . . . 6.4 Pozdní pooperační komplikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.5 Reoperace po fundoplikaci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

59

48 49 52 57

60 61 62 63 66

2. část Gastroezofageální reflux: management specifických klinických prezentací 7. Hodnocení a management refrakterní refluxní choroby jícnu . . . . . . . . . . . . . John E. Pandolfino, Sabine Roman 7.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.2 Definice refrakterní refluxní choroby jícnu a non-respondérů k inhibitorům protonové pumpy . . . . . . . . . . . . . . . . 7.3 Diagnostický algoritmus non-respondérů k PPI terapii . . . . . . . . . . . . . . 7.4 Léčba non-respondérů k inhibitorům protonové pumpy . . . . . . . . . . . . 7.5 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

72

8. Funkční pálení žáhy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stanislas Bruley des Varannes, Frank Zerbib, Jean-Paul Galmiche 8.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2 Definice a diagnostická kritéria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.3 Patogeneze pálení žáhy u funkčního pálení žáhy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.4 Role psychologických faktorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

85

73 73 77 80 83

86 87 90 93

Obsah  XI

8.5 Klinické hodnocení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94 8.6 Terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 9. Role kyselého refluxu u nekardiální bolesti na hrudi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 Cristina Almansa, Sami R. Achem 9.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 9.2 Reflux u nekardiální bolesti na hrudi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 9.3 Mechanismy bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 9.4 Diagnóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 9.5 Terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 9.6 Shrnutí a doporučení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 10. Laryngofaryngeální reflux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Robert T. Kavitt, Michael F. Vaezi 10.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2 Prevalence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3 Mechanismy vzniku refluxní laryngitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.4 Klinické příznaky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.5 Hodnocení hrtanu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.6 Ambulantní monitorace pH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.7 Management laryngeálních komplikací refluxní choroby . . . . . . . . . . . 10.8 Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

112

11. Kašel v souvislosti s refluxem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Etsuro Yazaki, Ryuichi Shimono, Daniel Sifrim 11.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3 Patofyziologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.4 Klinické řešení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.5 Terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.6 Péče o pacienty s podezřením na kašel v souvislosti s refluxní chorobou jícnu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.7 Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

128

12. Vztah mezi refluxní chorobou jícnu a spánkem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tiberius Hershcovici, Ronnie Fass 12.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2 Spánek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.3 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.4 Gastroezofageální fyziologie během spánku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.5 Patofyziologie noční refluxní choroby jícnu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.6 Základní mechanismus poruch spánku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.7 Spánková deprivace a refluxní choroba jícnu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

140

112 113 114 114 115 117 122 126

128 129 129 130 134 136 139

140 141 142 144 145 146 151

XII Obsah 12.8 Refluxní choroba jícnu a obstrukční spánková apnoe . . . . . . . . . . . . . . . 12.9 Tichý reflux a spánek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.10 Terapeutický přístup . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.11 Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

152 153 153 158

13. Aerofagie a říhání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Albert J. Bredenoord 13.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.2 Polykání vzduchu a říhání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.3 Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

159

14. Dysfagie a refluxní choroba jícnu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Donald O. Castell, Erick R. Singh 14.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.2 Hodnocení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.3 Příčiny dysfagie spojené s refluxní chorobou jícnu . . . . . . . . . . . . . . . . .

173

15. Eozinofilní ezofagitida: interakce s refluxní chorobou jícnu . . . . . . . . . . . . . . Kumar Krishnan, Ikuo Hirano 15.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.2 Klinické, endoskopické a manometrické projevy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.3 Diagnostika eozinofilní ezofagitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.4 Rozlišení refluxní choroby jícnu od eozinofilní ezofagitidy . . . . . . . . . . 15.5 Terapie refluxní choroby jícnu u eozinofilní ezofagitidy . . . . . . . . . . . . . 15.6 Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

184

16. Helicobacter pylori a refluxní choroba jícnu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maria Pina Dore, David Y. Graham 16.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.2 Refluxní choroba jícnu a Helicobacter pylori v pre-Helicobacter pylori éře . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.3 H. pylori, gastritida a sekrece kyseliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.4 Infekce H. pylori a její vztah ke gastroezofageálnímu refluxu . . . . . . . . 16.5 Eradikace H. pylori a refluxní choroba jícnu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.6 Barrettův jícen a adenokarcinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.7 H. pylori, inhibitory protonové pumpy a atrofická gastritida . . . . . . . . .

195

160 160 171

173 174 176

185 185 187 188 191 193

196 197 198 200 203 206 207

Obsah  XIII

3. část Barrettův jícen 17. Diagnostika a sledování Barrettova jícnu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gary W. Falk 17.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.2 Definice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.3 Diagnóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.4 Barrettův jícen a adenokarcinomu jícnu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.5 Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.6 Surveillance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

210

18. Možnosti léčby Barrettova jícnu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jianmin Tian, Kenneth K. Wang 18.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.2 Endoskopická slizniční resekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.3 Radiofrekvenční ablace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.4 Fotodynamická terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.5 Endoskopická submukózní disekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.6 Kryoablace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.7 Multipolární elektrokoagulace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.8 Argonová plazmová koagulace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.9 Laser . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.10 Kombinace endoskopické terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.11 Operace s chemoradioterapií nebo bez ní . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.12 Algoritmus léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

224

210 211 211 213 214 217

224 225 231 234 236 238 239 239 240 240 241 241

Rejstřík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245

Seznam zkratek  XV

Seznam zkratek 5-ALA AAOHNS ACCP ACG ACS ADP AET AGA AHI AHRQEHCP APC ASGE ATP AZI BA BALF BE BMI BTC CBR CCK CGRP CI CNS CORI CPAP CT DES DIS EAC

kyselina 5-aminolevulová Americká akademie pro otorinolaryngologii a chirurgii hlavy a krku (The American Academy of ORL-Head & Neck Surgery) Americká společnost hrudních lékařů (American College of Chest Physicians) Americká gastroenterologická společnost (American College of Gastroenterology) Americká onkologická společnost (American Cancer Society) adenozindifosfát expoziční doba kyseliny (acid exposure time) Americká gastroenterologická asociace (American Gastroenterological Association) index apnoe–hypopnoe (Apnea-Hypopnea Index) Agentura pro zdravotnický výzkum a kvalitní program efektivní zdravotní péče (Agency for Healthcare Research and Quality Effective Health Care Program) argonová plazmová koagulace (argon plasma coagulation) Americká společnost pro gastrointestinální endoskopii (American Society for Gastrointestinal Endoscopy) adenozintrifosfát azitromycin žlučová kyselina (bile acid) bronchoalveolární laváž (bronchoalveolar lavage fluid) Barrettův jícen (Barrett‘s esophagus) index tělesné hmotnosti (Body Mass Index) Britská společnost pro hrudní medicínu (British Thoracic Society) kanabinoidní receptor (cannabinoid receptor) cholecystokinin peptid odvozený od genu pro kalcitonin (calcitonin gene related peptide) interval spolehlivosti (confidence interval) centrální nervový systém Clinical Outcomes Research Initiative kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách (continuous positive airway pressure) počítačová tomografie (computer tomography) difuzní ezofageální spazmus (diffuse esophageal spasm) rozšíření mezibuněčných prostorů (dilated intercellular spaces) adenokarcinom jícnu (adenocarcinoma of the esophagus)

XVI  Refluxní choroba jícnu – GERD EEG EGD EGF EGJ ECL EMR EoE ESCC ESD EUCR EUS EUS FDA FH FISH GABA GEJ GER GERD GI GIT GPE GSRS H2RA HARQ HGD hpf HPPH HR HRM HRQOL) CHOPNc IBS IEM

elektroencefalogram ezofagogastroduodenoskopie epidermální růstový faktor (epidermal growth factor) ezofagogastrická junkce (esophageal gastric junction) buňky podobné enterochromafinním (enterochromaffin-like cells) endoskopická slizniční (mukózní) resekce (endoscopic mucosal resection) eozinofilní ezofagitida (eosinophilic esophagitis) dlaždicobuněčný karcinom jícnu (squamous cell carcinoma of the esophagus) endoskopická submukózní disekce (endoscopic submucosal dissection) kontraktilní reflex jícen–horní jícnový svěrač (esophago-upper esophageal sphincter contractile reflex) endoskopická ultrasonografie (endoscopic ultrasonography) endoskopický ultrazvuk (endoscopic ultrasound) Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration) funkční pálení žáhy (functional heartburn) fluorescenční in situ hybridizace (fluorescence in situ hybridization) kyselina γ-aminomáselná gastroezofageální junkce (gastroesophageal junction) gastroezofageální reflux (gastroesophageal reflux) refluxní choroba jícnu (gastroesophageal reflux disease) gastrointestinální gastrointestinální trakt (gastrointestinal tract) Ghillebertův odhad pravděpodobnosti (Ghillebert probability estimate) Gastrointestinal Symptoms Rating Scale antagonista histamin-2 receptoru Hullův dotazník pro dýchací cesty + reflux (Hull Airway Reflux Questionnaire) high-grade dysplazie (high-grade dysplasia) zorné pole při velkém rozlišení (high-power field) 2[l-hexyloxyetyl]-2-devinylpyrofeoforbid relativní riziko (hazard ratio) jícnová manometrie o vysokém rozlišení (high-resolution manometry) kvalita života podmíněná zdravím (health related quality of life chronická obstrukční plicní nemo syndrom dráždivého tračníku (irritable bowel syndrome) neefektivní ezofageální motilita (ineffective esophageal motility)

Seznam zkratek  XVII

ICHS IM-EAC LES LGD LM LNM LOH LPR MAO mGluR MPEC NAB NBI NCCP NDBE NERD NREM NSAID NTS OR ORL OSA PDT PET PGWS PPI PPV PSG PSQQ QALY QOLRAD RCT REM RFA RFS

ischemická choroba srdeční intramukózní adenokarcinom jícnu (intramucosal esophageal adenocarcinoma) dolní jícnový svěrač (lower esophageal sphincter) low-grade dysplazie (low-grade dysplasia) světelná mikroskopie (light microscopy) metastázami zasažené lymfatické uzliny (lymph node metastasis) ztráta heterozygotnosti (loss of heterozygosity) laryngofaryngeální reflux (laryngopharyngeal reflux) maximální výdej kyselin (maximal acid output) metabotropní glutamátový receptor (metabotropic glutamate receptor) multipolární elektrokoagulace (multipolar electrocoagulation) noční průlom kyseliny (nocturnal acid breakthrough) narrow band imaging nekardiální bolest na hrudi (noncardiac chest pain) non-dysplastický Barrettův jícen (non-dysplastic Barrett‘s esophagus) neerozivní refluxní choroba jícnu (non-erosive gastroesophageal reflux disease) spánek bez rychlých pohybů očí (non-rapid eye movement) nesteroidní antiflogistika (nonsteroidal anti-inflammatory drugs) nucleus tractus solitarius poměr šancí (odds ratio) otorinolaryngologie obstrukční spánková apnoe (obstructive sleep apnea) fotodynamická terapie (photodynamic therapy) pozitronová emisní tomografie (positron emission tomography) Psychological General Well-Being Scale inhibitor protonové pumpy (proton pump inhibitor) pozitivní prediktivní hodnota (positive predictive value) polysomnografie (polysomnografy) Pittsburský dotazník kvality spánku (Pittsburgh Sleep Quality Questionnaire) komplexní ukazatel kvality života (quality adjusted life year) dotazník zpracovaný s ohledem na kvalitu života u pacientů s refluxem a dyspepsií (Quality of Life in Reflux and Dyspepsia Questionnaire) randomizovaná kontrolovaná studie (randomized controlled trial) spánek s rychlými pohyby očí (rapid eye movement) radiofrekvenční ablace (radiofrequency ablation) refluxní skóre (reflux finding score)

* XVIII   Refluxní choroba jícnu – GERD

RSI RTG SAGES SAP SBP SEC SF-36 SI SIBO SM-EAC SSI SSRI TEM TGF TIF TLESR TRP UES UK USPSTF VCAM ZES

refluxní symptomový index (Reflux Symptom Index) rentgen, rentgenový Americká společnost gastrointestinálních a endoskopických chirurgů (Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons) pravděpodobnost přidružení příznaku (Symptom Association Probability) spontánní bakteriální peritonitida (spontaneous bacterial peritonitis) trvalé jícnové kontrakce (sustained esophageal contractions) dotazník o zdravotním stavu (short-form čili zkrácená verze o 36 otázkách) symptomový index (Symptom Index) bakteriální přerůstání v tenkém střevě (small intestinal bacterial overgrowth) submukózní adenokarcinom jícnu (submucosal esophageal adenocarcinoma) index citlivosti symptomů (Symptom Sensitivity Index) selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (selective serotonin reuptake inhibitors) transmisní elektronová mikroskopie (transmission electron microscopy) transformační růstový faktor (transforming growth factor) transorální bezincizní fundoplikace (transoral incisionless fundoplikacion) přechodné relaxace dolního jícnového svěrače (transient lower esophageal sphincter relaxation) přechodný receptorový potenciál (transient receptor potential) horní jícnový svěrač (upper esophageal sphincter)) United Kingdom (Velká Británie) Úřad Spojených států pro prevenci (United States Preventive Services Task Force) vaskulární buněčná adhezivní molekula (vascular cell adhesion molecule) Zollingerův-Ellisonův syndrom (Zollinger-Ellison syndrome)

Předmluva  XIX

Předmluva Gastroezofageální refluxní nemoc jícnu (GERD) je velmi častý klinický problém s velkou četností konzultací. Mnoho pacientů projevuje typickou symptomatologii refluxu – pálení žáhy a regurgitaci –a má poměrně dobrou terapeutickou odpověď na supresní léčbu kyseliny inhibitory protonové pumpy (PPI). Přesto je diagnostika a terapie GERD mnohdy nelehká z řady důvodů. Spektrum klinických projevů připisovaných GERD se posunulo od typických jícnových symptomů pálení žáhy a regurgitace a nyní zahrnuje variabilní škálu extraezofageálních projevů, jako jsou například laryngeální symptomy, kašel a dokonce i poruchy spánku. Stále častěji se setkáváme se zvyšujícím se počtem pacientů, u nichž přes podanou supresní terapii PPI přetrvává typická či atypická symptomatologie. Někteří z těchto pacientů s refrakterní symptomatologií mají perzistující reflux z důvodu selhání léčby a je u nich zapotřebí alternativních terapeutických přístupů, u jiných může být přetrvávání symptomatologie způsobeno faktem, že příčinou není GERD, ale například funkční onemocnění GIT. Konečně, léčbu GERD možná ovlivňují i paralelně probíhající onemocnění – například eozinofilní ezofagitida a Helicobacter-pozitivní gastritida – a tato fakta je nutno brát v potaz. Publikace (Practical Manual of Gastroesophageal Reflux Disease), jak naznačuje její název, je praktickým návodem a pomocníkem při zvládání všech aspektů refluxní nemoci jícnu. První část knihy zahrnuje přehled patofyziologie, epidemiologie, diagnostických nástrojů a terapeutických možností GERD. Některé kapitoly jsou věnovány potencionálním rizikům a vedlejším účinkům konzervativní a chirurgické léčby, což je jistě vhodným tématem pro denní praxi. V druhé sekci je diskutováno vyhodnocení a řešení specifických klinických vyjádření GERD (refrakterní pálení žáhy, funkční pyróza, bolest na hrudi, laryngitida, kašel, poruchy spánku, škytání a dysfagie) a rovněž poskytnut praktický návrh na jejich řešení. Dále se některé kapitoly zabývají problematikou eozinofilní ezofagitidy a infekcí Helicobacter pylori u pacientů s GERD. Třetí část je věnován problematice Barrettova jícnu, tak aby uvedená fakta pomohla při screeningu, v diagnostice a léčbě této komplikace refluxní nemoci. Jsme vděčni všem zúčastněných světovým expertům, kteří svými články přispěli ke vzniku této publikace. Doufáme, že se kniha stane prvním pomocníkem pro odborníky, kteří se s touto častou nemocí setkávají ve své denní praxi. Marcelo F. Vela

XX  Refluxní choroba jícnu – GERD

Předmluva k českému překladu Kniha v anglickém originálu Practical Manual of Gastroesophageal Reflux Disease, kterou jsme měli možnost přeložit, předkládá čitatelům komplexní přehled patofyziologie, epidemiologie, diagnostických možností a léčebných přístupů velmi rozšířeného, ubikvitárního onemocnění, jakým bezesporu refluxní nemoc jícnu je. Řada poznatků je již dlouhodobě známá, avšak v celém kontextu se publikace jistě stane praktickým manuálem pro odborníky z řad gastroenterologů i specialistů z oborů, které se podílejí na diagnostice a léčbě refluxní choroby. V České republice je problematika refluxní choroby jícnu zpracována na nejvyšší úrovni evropské i světové a existují zde špičková pracoviště, kde se GERD léčí. Výzkum tohoto tzv. „poznaného“ onemocnění však stále probíhá, proto je třeba si základní poznatky neustále připomínat a stavět na nich. V české odborné literatuře samo­zřejmě existují publikace, které zpracovávají stejnou problematiku (např. knihy prim. MUDr. Karla Lukáše, CSc., a prof. MUDr. Zdeňka Kaly, CSc.), přesto věříme, že nově přeložený přírůstek bude jejich dobrým doplňkem. V závěru nám dovolte poděkovat doc. MUDr. Václavu Jiráskovi, CSc., jenž stál na počátku cesty k překladu této knihy. Tento nestor české gastroenterologie nám svým typicky nenásilným způsobem předával – a doufejme, že v tom bude i nadále pokračovat – své rady, poznatky a zkušenosti podobně jako prof. MUDr. Zdeněk Mařatka, DrSc., na poli funkční problematiky trávicího traktu. Rovněž nám dovolte poděkovat Interní gastroenterologické klinice v Brně pod vedením prof. MUDr. Aleše Hepa, CSc., a LF MU za umožnění naší práce na překladu. Jiří Dolina

1. ČÁST

Gastroezofageální reflux: přehled onemocnění

2  Refluxní choroba jícnu – GERD

1. Patofyziologie Pim W. Weijenborg, Boudewijn F. Kessing, André J. P. M. Smout

Klíčové body ꔷꔷ Antirefluxní bariéra není výhradně tvořena vnitřním tlakem, generovaným dolním jícnovým svěračem, ale je doplněna exogenním tlakem vyvíjeným na brániční crura a přítomností funkční chlopně. ꔷꔷ Přechodné relaxace dolního jícnového svěrače představují hlavní mechanismus zpětného toku-refluxu u pacientů s refluxní chorobou a zdravých jedinců. ꔷꔷ Přítomnost hiátové hernie zvyšuje závažnost expozice jícnu kyselině, a změní i polohu rezervoáru kyselých šťáv tzv. kyselé kapsy. ꔷꔷ Závažnost příznaků souvisejících s refluxní chorobou jícnu nelze hodnotit podle závažnosti expozice jícnu kyselině a závisí na faktorech, které ovlivňují vnímání refluxu. ꔷꔷ Dilatované mezibuněčné prostory jsou často přítomny u pacientů bez erozivní refluxní choroby a případně přispívají k tvorbě příznaků.

1.1

Úvod

V posledních desetiletích došlo v našem chápání refluxní choroby jícnu (GERD) k výrazným změnám. V době před rozšířením uplatňování endoskopie, kdy jediným diagnostickým nástrojem k dispozici byl rentgen, byla diagnóza GERD víceméně synonymem hiátové hernie. Po zavedení flexibilní ezofagogastroduodenoskopie se staly slizniční léze v distálním jícnu velmi důležitou charakteristikou onemocnění. V současné době víme, že refluxní příznaky mohou být přítomny i v nepřítomnosti refluxní ezofagitidy. Tato podmnožina onemocnění se označuje jako neerozivní refluxní choroba (NERD). Kromě toho byly rozpoznány tzv. mimojícnové (extraezofageální) symptomy a příznaky, jako je laryngitida, „žaludeční“ astma a chronický kašel. Montrealská definice zahrnuje všechny tyto prvky nemoci konstatováním buď nepříjemných symptomů, a/nebo lézí způsobených refluxem žaludečního obsahu. Toto postupné prohloubení pochopení toho, co GERD je, vedlo k rozšíření našich vědomostí o patofyziologii onemocnění [1]. Zatímco faktory, které určují expozici sliznice jícnu žaludečnímu obsahu, jsou stále relevantní pro patofyziologii GERD, faktory, které ovlivňují citlivost jícnu, se uznávají jako stejně důležité. Tato kapitola si klade za cíl shrnout faktory, které jsou v současnosti v patofyziologii GERD považovány za důležité.

1. část:  Patofyziologie  3

1.2

Mechanismy vedoucí ke gastroezofageálnímu refluxu

Antirefluxní bariéry V raném období jícnové manometrie byl dolní jícnový svěrač (LES) koncepčně v patofyziologii GERD prominentní. LES schopný udržet dostatečně vysoký tlak v oblasti ezofagogastrické junkce (EGJ), byl považován za nejdůležitější faktor prevence gastro­ ezofageálního refluxu. V současné době panuje představa, že antirefluxní bariéra sestává z vnitřního LES tlaku, vnějšího tlaku na LES bráničními crury, a „klapky“, kterou tvoří ostrý Hissův úhel. Dolní jícnový svěrač LES je 3–4cm segment tonicky se kontrahující hladké svaloviny v EGJ. Za normálních okolností je LES obklopen bráničními crury. Když je přítomna skluzná hiátová hernie, je LES uložen proximálně nad bránicí (obr. 1.1). Klidový tlak LES, nejlépe měřen na konci exspiria, kolísá u normálních jedinců v rozmezí od 10 do 30 mm Hg ve srovnání s žaludečním tlakem. Tonus LES rovněž kolísá během dne. Nejvyšší tlak se vyskytuje ve fázi III migrujícího motorického komplexu, v jehož průběhu může překročit 80 mm Hg. Bezprostředně po jídle tlak LES obvykle klesá. Geneze tlaku v LES je vlastností jak samotné hladké svaloviny, tak jeho vnější inervace. Tlak dolního jícnového svěrače je ovlivněn faktory myogenními, nitrobřišním tlakem, žaludeční distenzí, peptidy, hormony, různými potravinami a mnoha léky. (a)

(b) dolní jícnový svěrač bránice

Z-line Obr. 1.1 Lokalizace LES (dolního jícnového svěrače) s ohledem k bráničním crus: (a) fyziologická morfologie, (b) hiátová hernie

Bránice – crura diaphragmatica Otvor v bránici, jímž jícen přechází do břišní dutiny (hiatus esophagei) má tvar kapky. Při absenci hiátové hernie je LES v tomto místě obklopen bránicí, tj. pravým a levým

4  Refluxní choroba jícnu – GERD bráničním crus. Zejména během inspirace přispívají struktury bránice k udržení kompetence EGJ. Z tohoto důvodu jsou brániční crura nazývána často zevním sfinkterem a hladká svalovina LES vnitřním svěračem. Tato situace se podobá vnitřnímu a vnějšímu svěrači kolem řitního kanálu. Klapka Třetí složku antirefluxní bariéry v EGJ tvoří takzvaná klapka, kterou formuje muskulární ohyb vytvořený vstupem jícnu do žaludku podél malého zakřivení žaludku. V důsledku tohoto anatomického uspořádání stlačuje zvýšený intraabdominální nebo intragastrický tlak subdiafragmatickou část jícnu. To má zabránit otevření EGJ a refluxu během období zvýšení intraabdominálního tlaku. Hill a jeho kolegové navrhli schéma třídění na základě endoskopického vzhledu gastroezofageálního uzávěru během retroverze (příloha 1).

Mechanismy refluxu Aktuální znalosti nám ukazují existenci tří dominantních refluxních mechanismů: přechodné LES relaxace, LES hypotenze a anatomickou anomálii EGJ, například hiátovou hernii. Přechodné LES relaxace (TLESR), které tvoří nejdůležitější refluxní mechanismus u zdravých subjektů a u velké části pacientů s GERD, budou probrány podrobněji v dalším odstavci. Když je přítomen snížený tlak LES (ať už s nebo bez anatomické abnormality), je často přídatným faktorem refluxu krátké trvání zvýšení nitrobřišního tlaku způsobené namáháním. Manometrické údaje naznačují, že k této situaci dochází zřídka, když je tlak LES větší než 10 mm Hg [2]. Je také vzácný výskyt u pacientů bez hiátových hernií [3]. Volný reflux je charakterizován poklesem pH jícnu bez identifikovatelné změny buď žaludečního tlaku, nebo tlaku LES. Epizody volného refluxu jsou pozorovány pouze tehdy, pokud je tlak LES nižší než 5 mm Hg. Je důležité si uvědomit, že EGJ relaxace, měřená manometricky, se nerovná EGJ otevření nebo EGJ komplianci, které jsou pravděpodobně relevantní výskytu refluxu. Kompliance EGJ může být vyšetřena balonkem naplněným vodou a měřením průměru balonku při různých úrovních plnění. U pacientů s hiátovou hernií se kompliance EGJ zvyšuje, ale i pacienti bez kýly mohou mít komplianci zvýšenou. V druhém případě nejsou vady, jako jsou abnormální antirefluxní struktura, vady ve svalovině LES nebo brániční hiatus s velkým průměrem, snadno zjistitelné zobrazovacími metodami. Jemné rozdíly v otevírání EGJ a komplianci pravděpodobně vysvětlují diskriminační funkci EGJ: velké objemy plynu s odvzdušněním ze žaludku, zatímco ve stejném čase jsou velké objemy tekutin ponechány v žaludku.

1. část:  Patofyziologie  5

Přechodné relaxace dolního jícnového svěrače Funkce a definice Relaxace dolního jícnového svěrače jsou běžné a vyskytují se hlavně při polknutí k umožnění průchodu bolusu stravy do žaludku [4]. Kromě toho může dojít k relaxaci LES během takzvané TLESR (přechodné relaxace LES), která se vyskytuje méně často, asi 3–6krát za hodinu [5, 6]. TLESR jsou považovány za fyziologický mechanismus, který umožňuje odventilování plynu ze žaludku, známý také jako říhání [7]. Tento reflex působí jako ochranný mechanismus, který zabraňuje shromažďování nadměrného množství plynu v žaludku. Od objevu TLESR v začátku roku 1980 je stále zřejmější, že k refluxním epizodám dochází nejvíce během TLESR [8]. Další mechanismy, které mohou vyvolat reflux, zahrnují zvýšení intraabdominálního tlaku, kašel a volný reflux. Nicméně tyto mechanismy se stávají důležité pouze – relativně i absolutně – u pacientů s těžkou refluxní chorobou spojenou s hiátovou hernií. TLESR je v současné době definován jako náhlý pokles tlaku v poloze LES neindukovaný polykáním [9]. Další kritéria, která by mohla být užitečná, ale nejsou nezbytná pro identifikaci TLESR, jsou inhibice bráničních crur a tzv. afterkontrakce [10]. Vzhledem k tomu, že definice TLESR je založena pouze na tlakovém profilu jícnu, je zlatým standardem, kterým lze TLESR měřit, jícnová manometrie (příloha 2). K relaxaci LES, která se podobá TLESR, může také vést faryngeální stimulace [4]. Nicméně LES relaxace vyvolané stimulací hltanu jsou jen zřídka spojeny s inhibicí bránice a kyselým refluxem [6]. Kromě toho bylo zjištěno, že reflux do jícnu nastal pouze při LES relaxaci spojené s inhibicí bránice [6]. Mechanismy přechodné relaxace dolního jícnového svěrače Hlavním podnětem, který vyvolá TLESR, je žaludeční distenze, často vyplývající z hromadění vzduchu v žaludku, nebo při jídle. TLESR může vyvolat distenze v jakékoli části žaludku. Nejnižší prahovou hodnotou pro spouštění TLESR se ale ukázala subkardiální oblast žaludku [11]. K diskuzi je stále, co několik studií již naznačilo, že tahové receptory v žaludku se zdají být jako stimul pro přechodné LES relaxace důležitější než receptory tlakové [12, 13]. Přechodné LES relaxace jsou charakterizovány čtyřmi různými událostmi. Současný výskyt těchto událostí má za následek úplnou relaxaci EGJ. Prvním a nejvýznamnějším krokem během TLESR je uvolnění vnitřní části [14] LES. Druhým krokem je relaxace bráničních crur [15]. Třetím je potlačení peristaltiky jícnu [14] a čtvrtým kontrakce podélné svaloviny distálního jícnu vedoucí ke zkrácení délky jícnu [16]. Byla vyslovena hypotéza, že kontrakce podélné svaloviny distálního jícnu může být primární událostí vedoucí k relaxaci LES [17], ale tuto hypotézu je třeba ještě prokázat a ověřit. Uvolnění EGJ během TLESR je ukončeno primární peristaltikou nebo častěji sekundární peristaltikou [18]. Polknutím vyvolaná primární peristaltika je charakterizována relaxací horního jícnového svěrače (UES) s kontrakcí hltanu a peristaltika jícnu začne postupovat po celé délce jícnu. Sekundární peristaltika je definována jako vlna v jícnu,

6  Refluxní choroba jícnu – GERD která není spojena s relaxací UES a je výsledkem roztažení jícnu, často vyplývající z gastroezofageálního refluxu. Počty TLESR se mohou v průběhu dne značně lišit. Postprandiální perioda se vyznačuje čtyř až pětinásobným zvýšením TLESR a zvýšení podílu TLESR doprovázející reflux [19]. Počet TLESR může také ovlivňovat poloha těla, stejně jako výskyt refluxu spojeného s TLESR. Počet TLESR je vyšší v poloze na pravém boku než na levém boku [20]. Toto zjištění je v souhlasu s pozorováním, že se refluxní epizody vyskytují méně často v nočních hodinách než ve dne [8]. Přes toto noční snížení počtu TLESR, vykazuje podmnožina pacientů s GERD stále vysokou expozici působení kyseliny během noci. Z toho důvodu jsou u pacientů s patologickým nočním refluxem zapojeny i další přídatné mechanismy, jako je například volný reflux přes mechanicky nekompetentní svěrač [21]. Reflexní dráha na TLESR je vagovagální, která začíná aktivací receptorů žaludku především v oblasti subkardiální [11]. Smyslové signály ze žaludku jsou promítnuty do mozku prostřednictvím aferentních senzorických vláken vagu [22], jejichž synapse končí v nucleus tractus solitarius (NTS) [23]. Signály z NTS nepřecházejí do EGJ přímo, ale jsou předávány do kaudální části dorzálního jádra vagu [24, 25]. Tato centrální dráha, která moduluje TLESR, je sdílena jak LES, tak bránicí [26]. Kromě toho je bránice inervována nejen eferentními zakončeními vagu, ale také bráničním nervem [27]. Místa mozkového kmene odpovědná za tuto dvojí inervaci je třeba ještě definovat. Eferentní motorické signály z mozku do LES a bránice jsou vedeny pomocí motorického traktu vagu [28]. A konečně jsou motorické signály přenášeny přes myenterický plexus, odkud jsou dále distribuovány do těla jícnu a LES [28]. Bylo zjištěno, že mnoho excitačních a inhibičních neurotransmiterů a receptorů, včetně oxidu dusnatého, opioidů, anticholinergik a neuropeptidu CCK, hraje roli v neuromodulaci TLESR [29]. Některé z těchto neurotransmiterů – kyselina γ-aminomáselná (GABA) – a receptorů – metabotropní glutamátové receptory (mGluR), kanabinoidní receptor 1 (CBR1) – jsou obzvláště zajímavé jako potenciální cíle pro terapeutické intervence. Nejšířeji je zkoumána GABA-B jako neurotransmiter v dráze TLESR. GABA-B působí jako inhibiční neurotransmiter a její receptory jsou umístěny na obou centrálních a periferních místech reflexního oblouku TLESR [30, 31]. Metabotropní glutamátové receptory jsou také přítomny v celém centrálním a periferním nervovém systému. Nejrozsáhleji je zkoumán metabotropní glutamátový receptor mGluR5, který má excitační funkce, zejména na periferním místě účinku [32, 33]. Recentně byl s ohledem na TLESR zkoumán CBR1. Jeho místo působení je zřejmě v centrálním nervovém systému [34]. Navzdory významu TLESR v patofyziologii GERD je většina z našich znalostí o nervových drahách, zapojených do reflexního oblouku TLESR, odvozena ze studií na zvířatech. Nicméně se předpokládá, že TLESR u lidí následují podobné cesty. Souvislost mezi gastroezofageálním refluxem a přechodnými relaxacemi dolního jícnového svěrače Přechodné relaxace LES jsou považovány za hlavní mechanismus vedoucí ke gastroezofageálnímu refluxu u pacientů s GERD. Nicméně většina studií ukazuje podobnou míru

1. část:  Patofyziologie  7

TLESR u zdravých dobrovolníků i pacientů s GERD [35, 36]. To znamená, že u pacientů s GERD je vyšší procento TLESR, které nejen odvádějí vzduch, ale jsou také spojeny s gastroezofageálním refluxem. Proto je nezbytný jinak základní mechanismus, který má za následek ztrátu tohoto rozlišení mezi vzduchem a kapalinou u LES. U pacientů s GERD je ve srovnání s jedinci s GERD přítomen mírně vyšší transsfinkterický tlakový gradient před a během TLESR [37]. Ještě důležitější je, že tlakový spád je větší během TLESR v doprovodu žaludečních šťáv ve srovnání s TLESR bez refluxu žaludečních šťáv. Dalším navrženým faktorem je kompliance EGJ, také známá jako roztažitelnost EGJ. Pacienti s GERD se vyznačují zvýšením kompliance EGJ, která by mohla vysvětlit ztrátu diskriminace mezi vzduchem a kapalinou [38]. Dále se kompliance EGJ zvyšuje u pacientů s GERD s hiátovou hernií ve srovnání s pacienty bez ní [39]. Obezita je spojena se zvýšeným výskytem TLESR, jakož i se zvýšeným sdružením TLESR s gastro­ ezofageálním refluxem [40]. Kromě toho byl v průběhu TLESR naměřen větší tlakový gradient u obézních jedinců ve srovnání se subjekty s normální hmotností. Byl studován vliv různých nutričních faktorů na TLESR a reflux. Nicméně nebyla prokázána žádná korelace mezi s refluxem spojeným s TLESR nebo vliv na počet TLESR.

Hiátová hernie V roce 1971 Cohen a Harris publikovali článek, ve kterém oznámili, že příznaky refluxu korelují s nízkým tlakem v LES spíše než s přítomností hiátové kýly [41]. Od té doby je v patofyziologických studiích s GERD kladen důraz na bazální tlak v LES. Další změna nastala, když bylo zjištěno, že klíčovou roli hraje fenomén TLESR [42]. Snímač typu sleeve, který byl nutný pro záznam TLESR, nedovolil rozpoznání dvou odlišných složek vysokotlaké zóny, tj. LES a bráničních crur. Povědomí o významu hiátové hernie pro patofyziologii GERD se znovu objevilo na přelomu století. Je zřejmé, že expozice jícnu kyselině je větší u pacientů s hiátovou kýlou [3, 43–45]. Kromě toho roste závažnost expozice jícnu kyselině s velikostí kýly [45, 46] a zánět jícnu je závažnější u těžších expozic kyseliny [47]. Pacienti s Barrettovým jícnem mají nejvyšší výskyt hiátové kýly [48]. Hiátová kýla není jevem „všechno nebo nic“. Takzvané fyziologické hernie (také známy jako frenická ampula) jsou přítomny pouze při polykání, kdy zkrácení jícnu vede k posunutí Z-linie proximálním směrem od bránice. Toto posunutí činí necelé 2 cm. Redukovaná hiátová kýla je kýla, která je větší než 2 cm, ale která je vidět pouze při polknutí; mezi polknutími je Z-linie na úrovni bránice. Neredukovaná hiátová hernie je definována jako kýla větší než 2 cm, při níž se Z-linie mezi jednotlivými polknutími nevrátí do normální polohy. V okamžicích, kdy je přítomna hiátová hernie, působí anti­refluxní účinek bránice na špatném místě, tedy na distální LES, a účinek je oslaben, protože brániční hiatus je zpravidla širší, než je obvyklé. Kahrilas a spolupracovníci použitím pull-through manometrií a trojrozměrným znázorněním profilů tlaků prokázali, že jsou různé komponenty vnitřního sfinkterického tlaku a tlaku v kanálu kýly, přičemž každý z nich je nižší, než je obvyklé. Simulací zmenšení kýly, přemístěním vnitřního svěrače zpět do hiátového kanálu a aritmetickým součtem superponovaných tlaků, vyústily k vý-

8  Refluxní choroba jícnu – GERD počtům tlaků EGJ, které byly prakticky k nerozeznání od těch, jež byly zjištěny u kontrolních subjektů [49]. Prodloužené manometrické studie také daly jasně najevo, že jiné mechanismy než TLESR mohou hrát výraznější roli, je-li přítomna hiátová hernie. Mezi tyto jiné mechanismy patří nízký tlak v LES, tlačením indukovaný reflux a polknutím vyvolaný nebo s polknutím spojený reflux [3]. I u stejného pacienta se mechanismy vedoucí k refluxu čas od času mění v závislosti na stavu hiátové kýly [50]. Další mechanismus, kterým je přítomnost hiátové hernie spojena s nadměrným vystavením jícnu kyselině, je nasedající reflux z bráničního vaku při polykáním vyvolaných relaxacích LES. To může být vidět u tzv. neredukující brániční kýly [51, 52].

Žaludeční faktory Vyprazdňování žaludku Je lákavé spekulovat, že opožděné vyprazdňování žaludku, je důležitým faktorem v pato­ genezi GERD. Nicméně důkaz pro tuto hypotézu se zdá být kontroverzní. Četné studie pozorovaly opožděné vyprazdňování žaludku ve srovnání pacientů s GERD se zdravými kontrolami [53] a většinou určité rozdíly nalezly. Nicméně nebyla prokázána žádná korelace mezi dobou expozice jícnu kyselině a opožděným vyprazdňování žaludku [54]. Kromě toho nebylo zrychlení vyprazdňování žaludku efektem cisapridu spojeno se snížením expozice jícnu kyselině nebo s menším počtem refluxních příhod [55]. Studie zkoumající souvislosti gastroezofageálního refluxu a vyprazdňování žaludku jsou omezeny jen měřením kyselých refluxních epizod. Pokud je nám známo, nebyla publikována studie, která popisuje vliv žaludečního vyprazdňování na slabě kyselé refluxní epizody. Vyprazdňování proximálního žaludku V průběhu několika posledních desetiletí získala role proximálního žaludku v patogenezi GERD velkou pozornost, protože TLESR jsou spouštěny distenzí proximálního žaludku a refluxát se v něm nachází. Motorická reakce na jídlo vycházející z proximálního žaludku se vyznačuje relaxací následovanou postupným oživením žaludečního tonu. Bylo zjištěno, že pacienti s GERD se vyznačují zpožděným oživením proximálního žaludečního tonu po jídle ve srovnání se zdravými kontrolami [56]. Navíc bylo vyprazdňování z proximálního žaludku, ale nikoliv z distálního žaludku, významně zpožděné u pacientů s GERD ve srovnání se zdravými kontrolami. Zpomalení proximálního vyprazdňování ukazuje na korelaci s narůstajícím časem expozice jícnu kyselině [57]. Kromě toho souvisí množství kyselých refluxních epizod s retencí pasáže v proximálním jícnu [58]. Tedy na rozdíl od vyprazdňování celého žaludku, zpožděné vyprazdňování proximální části žaludku se zdá být faktorem v patogenezi GERD. Zpožděné vyprazdňování proximálního žaludku může způsobit změnu v poloze postprandiálního „rezervoáru nebo kapsy“ kyseliny (viz níže) a má vliv na asociaci TLESR s refluxem. Tuto hypotézu je třeba ještě prokázat.

1. část:  Patofyziologie  9

Kyselý rezervoár – „kapsa“ Až do nedávné doby se předpokládalo, že žaludeční kyseliny, které jsou vylučovány po jídle, se okamžitě smísí s požitým jídlem do jedné homogenní směsi. Pufrovací účinek mnoha složek stravy vede k postprandiálnímu zvýšení pH v žaludku. Nicméně Fletcher a kol. zjistili, že hodnota pH v žaludku byla výrazně vyšší (pH 4,7), než je pH refluxátu jícnu (pH 1,6) [59]. V dalších pull-through pH studiích byla zjištěna tzv. „kapsa“ – rezervoár nepufrované kyseliny, která leží na vrcholu homogenizovaného tučného jídla. Tato kapsa prochází od kardie do distálního jícnu [59]. Pozice rezervoáru kyseliny u pacientů s GERD se liší od zdravých kontrol, tj. supradiafragmatická lokalizace se vyskytovala častěji u pacientů s GERD, zejména u těch s velkou hiátovou hernií (příloha 3) [60]. Lokalizace rezervoáru kyseliny silně koreluje s kyselým refluxem. Pokud se rezervoár kyseliny nachází nad bránicí, TLESR jsou v 70– 85 % doprovázeny refluxem žaludečních šťáv [60]. Naproti tomu, je-li jeho lokalizace pod bránicí, je pouze 7–20 % TLESR doprovázeno kyselými refluxními epizodami. Dokonce i při refluxních epizodách, které jsou způsobené jinými než TLESR mechanismy, má poloha rezervoáru kyseliny stále velký význam. Vliv polohy na reflux Pozice těla nemá vliv na kyselost v kardii a těle žaludku. Nicméně poloha vleže na pravém boku je spojena se zvýšením doby působení kyseliny v distálním jícnu ve srovnání s polohou na levém boku [61]. To vede ke zvýšení epizod refluxu, TLESR a TLESR spojených s refluxem [20]. Doba trvání refluxních epizod ovlivněna polohou těla není.

Obezita Celkově lze říci, že důkazy naznačují, že obezita a GERD jsou závislé. Avšak stále existují k jednotlivým aspektům onemocnění četné diskuze. Například výsledky studií o působení kyseliny v jícnu – měřených 24hodinovým sledováním pH – u obézních, nejsou zcela jednoznačné [40, 62–72]. Nedávné údaje ukazují, že proximální rozsah refluxátu v jícnu je u obézních jedinců vyšší [73]. Je pravděpodobné, že u obézních je obvod pasu důležitou determinantou nadměrného refluxu [65, 66]. Existuje poměrně málo studií o funkci LES u obézních osob. Dostupné, ale omezené údaje naznačují, že bazální tlak v LES u morbidně obézních je podobný těm pacientům s ideální tělesnou hmotností [74]. Nicméně je obezita spojena se zvýšeným výskytem TLESR, asociace je přítomna jak při zvýšení Body Mass Indexu (BMI), stejně jako při zvýšení obvodu pasu [40]. Je zjištěno, že hiátová hernie se častěji vyskytuje u pacientů s obezitou než u pacientů s normálním BMI [75, 76]. Zvýšený intragastrický tlak může podporovat rozvoj hiátové kýly vlivem axiálního tlakového napětí přes bránici [77]. Kromě podpory rozvoje hiátové kýly, nalezneme u obézních zvýšený intragastrický tlak s tendencí podporovat reflux. Zejména během inspiria koreluje zvýšení intra­

10  Refluxní choroba jícnu – GERD gastrického tlaku a gastroezofageálního tlakového gradientu se zvýšeným BMI. Změny, zmiňované výše, jsou v užším vzájemném vztahu s obvodem pasu. Stručně řečeno, u obézních pacientů je pravděpodobnější vysoký výskyt TLESR, hiátové hernie, zvýšeného intragastrického tlaku a zvýšeného gastroezofageálního tlakového spádu. Všechny tyto faktory usnadňují reflux. Pozitivní vztah mezi refluxními příznaky a BMI byl nalezen ve více než tuctu studií. Dvě metaanalýzy zahrnující tyto studie tyto souvislosti potvrdily a prokázaly, že riziko vzniku refluxních symptomů u lidí s nadváhou a obezitou je o 43–94 % vyšší než u pacientů s normální hmotností [66, 78]. Ve studii u žen s BMI > 30 kg/m2, byla 3krát vyšší pravděpodobnost výskytu časté symptomatologie [79]. Metaanalýzou u obézních pacientů bylo prokázáno zvyšující se riziko vzniku lézí jícnu v závislosti na nárůstu hmotnosti. U pacientů s BMI vyšším než 25 bylo OR 1,76 pro vznik erozivní ezofagitidy a 2,02 pro adenokarcinom jícnu při srovnání se skupinou pacientů s normální hmotností [78]. Čtyři prospektivní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studie porovnávající esomeprazol a jiné inhibitory protonové pumpy našly u obézních pacientů slabé, ale statisticky významné zvýšení rizika pro losangeleské kategorie C a D ezofagitidy, ale ne pro stupně A a B [80]. V case-control studii, která hodnotila případy s Barrettovým jícnem a dvěma kontrolními skupinami (pacienti s normální hmotností a u pacientů s GERD, ale bez Barrettova jícnu), bylo zjištěno, že obvod břicha je nezávislým rizikovým faktorem pro Barrettův jícen. Nebyl ovšem zjištěn žádný vztah mezi Barrettovým jícnem a BMI [66]. Studie o vlivu snížení hmotnosti nechirurgickými metodami na refluxní příznaky, endoskopické nálezy nebo monitorace pH, přinesly poněkud neuspokojivé výsledky [81, 82]. Nicméně když jsou brány v úvahu i studie popisující chirurgicky dosažené snížení hmotnosti, je možno vyvodit pozitivní závěr [83].

1.3

Mechanismy podílející se na vnímání refluxu

S rozvojem nových technologií je však zřejmé, že expozice jícnu kyselině, není jediným faktorem, jež se podílí na vzniku příznaků refluxu, a že musí mít i určitý vliv mechanismy měnící vnímání gastroezofageálního refluxu. Příspěvek ambulantního měření pH v diagnostickém repertoáru, umožnil nejen kvantifikovat závažnost expozice jícnu kyselině, ale také pro posouzení časové souvislosti mezi příznaky a epizodami refluxu žaludečních šťáv. K popsání tohoto vztahu mezi refluxem a symptomy bylo vyvinuto několik nástrojů. Předpokládá se, že tzv. SAP (pravděpodobnost asociace příznaku) navržený Weustenem má nejmenší nedostatky [84]. Pro výpočet SAP je měření pH za 24 hodin rozděleno do dvouminutových časových rámců a výskyt refluxu v těchto obdobích je vztahován ke vzniku symptomů v těchto intervalech. Dále je vypočtena pravděpodobnost, že symptomy jsou spojovány s refluxem. SAP je považován za pozitivní, jakmile je > 95 %.

1. část:  Patofyziologie  11

Použitím SAP se ukázalo, že expozice jícnu kyselině není úzce spjata s počtem příznaků refluxu u pacienta a že kyselá expozice a pozitivní asociace příznaků refluxu jsou do značné míry nezávislé jevy [85]. To je na rozdíl od zjištění, že zvyšující se expozice kyseliny v jícnu je doprovázeno zvyšující se tíží erozí v jícnu [47]. V případě, že je jícen pacienta vystaven fyziologickému žaludečnímu refluxu kyselin a bez korelace mezi příznaky a refluxními epizodami (negativní SAP), je klasifikován jako „funkční pálení žáhy“. Když je přítomen fyziologický reflux a obtěžující refluxní symptomy se zdají být v korelaci s tímto refluxem, pacient je označen jako „přecitlivělost jícnu“. U pacientů s patologickým refluxem se rozdělení mezi těmi s pozitivním a negativním SAP neliší od rozdělení pacientů s fyziologickou expozicí kyselin do jícnu, což naznačuje, že generování příznaků je většinou nezávislé na závažnosti refluxu [85]. Intraluminální faktory, ovlivňující vnímání a tím i tvorbu příznaků, zahrnují několik refluxních charakteristik. Za prvé, refluxní epizody s vyšší kumulativní expoziční dobou kyseliny budou pravděpodobněji vnímány. Rozdíl v kumulativní expoziční době kyseliny mezi symptomatickými a asymptomatickými refluxními epizodami je zřejmě až 75 minut [86]. Kromě toho mají symptomatické refluxní epizody vyšší medián proximálního rozsahu a delší medián doby trvání [87]. Je však třeba vzít v úvahu, že existuje překrytí rozsahu mezi symptomatickými a asymptomatickými refluxními epizodami a tudíž individuální hranicí, nad kterou nelze refluxní epizody spolehlivě stanovit.

Nekyselý reflux Zavedení kombinované pH-metrie a impedanční monitorace rozšířilo spektrum gastro­ ezofageálního refluxu, neboť tyto techniky umožňují další charakterizaci refluxních epizod v závislosti na kyselosti a složení (kapalina nebo směs kapalina-plyn). Přidáním impedance mohou být detekovány refluxní epizody bez poklesu pH, které by nebyly zaznamenány konvenčním ambulantním měřením pH. Tím se objevil nový fenomén nekyselého refluxu. Vzhledem k tomu, že dlouho přetrvával pocit, že je nepravdě­podobné, aby nekyselý reflux vyvolal příznaky, výsledky perfuzní studie provedené před dvěma desítkami let uvedly, že nekyselé roztoky s pH až 6 mohou zhoršit symptomy u přibližně 50 % pacientů [88]. Nyní víme, že expozici jícnu nekyselému žaludečnímu obsahu je možné vysvětlit přetrvávajícími příznaky po adekvátní HCl supresní terapii. Měřením impedance bylo prokázáno, že potlačení sekrece HCl inhibitorem protonové pumpy (PPI) nesnižuje ani celkový počet refluxních událostí ani jejich proximální rozsah. Léčba PPI spíše snižuje počet kyselých epizod refluxu ve prospěch slabě kyselých (pH mezi 4 a 7) a alkalických refluxů (pH > 7) [89]. Nekyselý reflux se ukázal být zodpovědný za 15 % symptomatických refluxních epizod u pacientů bez PPI [86]. U pacientů na léčbě PPI s perzistujícími refluxními symptomy vykazovalo 37 % subjektů pozitivní symptomový index pro nekyselý reflux. To zdůrazňuje možnou roli impedance v identifikaci této podskupiny pacientů, kteří by mohli mít prospěch z další terapie zaměřené na snížení absolutního počtu refluxních událostí (TLESR inhibitory, fundoplikace) [90]. Nejzajímavějším nálezem z měření impedance je,

12  Refluxní choroba jícnu – GERD že většina pacientů s přetrvávajícími příznaky při léčbě PPI vykazuje negativní symptomový index pro kyseliny a nekyselý reflux, což naznačuje chybnou počáteční diagnózu a podporuje možnost zastavení terapie PPI. Jak již bylo uvedeno, složení refluxátu se liší, přičemž asi polovina z celkového počtu refluxních epizod je zcela kapalná a polovina má i plynnou složku, což je podobné jako u pacientů s GERD a zdravých dobrovolníků. Nicméně refluxní epizody způsobující symptomy u pacientů s NERD častěji obsahují plynné složky [91].

Rozšířené mezibuněčné prostory Mechanickou bariérou, která leží mezi kyselým obsahem žaludku a nociceptory jícnu, je epitel jícnu. Lidský epitel jícnu je vrstevnatý dlaždicový a skládá se ze tří vrstev: horní vrstva je corneum nebo takzvaná funkční vrstva, která leží pod stratum spinosum. A konečně, na serózní straně epitelu se nachází stratum basale. Bariérová funkce epitelu je udržována desmozomy a nepropustnými přechody (tight junctions). Desmozomy umožňují silnou mezibuněčnou přilnavost při vazbě buněčných adhezních proteinů k intracelulárnímu keratinovému cytoskeletu. Jsou přítomny ve všech třech vrstvách epitelu jícnu, ale nejčastěji se nacházejí ve spinózní vrstvě buněk [92]. Kromě toho, „tight junctions“ – těsná spojení – utěsňují mezibuněčný prostor a zabraňují paracelulárnímu šíření tekutin a malých molekul. Bylo popsáno několik histopatologických změn v epitelu jícnu u pacientů s GERD, jako je zahušťování bazální vrstvy buněk, prodloužení slizničních papil [93] a rozšíření mezibuněčných prostorů (DIS) [94]. Vzhledem k tomu Tobey, et al. poprvé popsal DIS u pacientů s NERD [95]. Tento jev byl studován a byl navrhnut jako možný klíčový mediátor vzniku symptomů u pacientů s GERD. DIS může být viděn jako dysfunkce epitelové bariéry, která umožňuje difuzi kapaliny a molekul kyseliny do mezibuněčného prostoru a umožňuje jim dosáhnout a aktivovat chemosenzitivní nociceptory v níže uložených vrstvách [96]. Několik studií hodnotilo DIS v lidských vzorcích biopsie jícnu, z nichž některé použily transmisní elektronovou mikroskopii (TEM), což umožnilo přesná měření mezibuněčného prostoru (obr. 1.2) [95, 97, 98]. Tyto studie zjistily, že střední průměr mezibuněčných prostor u pacientů s NERD (1,0–2,2 μm) je alespoň dvakrát větší než u zdravých kontrol (0,45–0,56 μm) [99]. To naznačuje, že DIS měřený pomocí TEM v biopsii je užitečným nástrojem k potvrzení jinak obtížné diagnózy NERD. Nicméně TEM je nákladné a časově náročné vyšetření, a proto se nezdá vhodné pro klinickou praxi. Četné studie se pokusily změřit průměr mezibuněčného prostoru pomocí přístupnější techniky světelné mikroskopie (LM) [100, 101], ale výsledky týkající se variability mezi TEM a LM jsou konfliktní a korelace mezi měřeními oběma technikami se nezdají být příliš nadějné [102, 103]. Přesný mechanismus odpovědný za tvorbu DIS nebyl objasněn. Vzhledem k tomu, že expozice sliznice jícnu žaludečnímu obsahu byla prvním logickým vysvětlením, zaměřily se in vitro a in vivo studie především na jejich vztah s DIS.

1. část:  Patofyziologie  13 (a)

(b)

Obr. 1.2 Transmisní elektronová mikroskopie krysího jícnu: (a) normální morfologie, (b) dilatované intercelulární prostory krysy na léčbě středně intenzivním stresorem

Expozice králičího jícnu kyselému roztoku s pH 1,1 nezapříčiňuje žádné makroskopické eroze, ale ukazuje jasné DIS při vyšetření TEM, která jsou doprovázena poklesem rezistence epitelu a zvýšením permeability jícnu pro malé molekuly [104]. Přidáním pepsinu do kyselého roztoku se zvýšil počet DIS, ale účinek byl přítomen pouze při pH < 3 [105]. Kromě kyseliny a pepsinu, jsou žlučové kyseliny další potenciálně škodlivou erozivní součástí žaludečního obsahu. Expozice králičí sliznice jícnu žlučovým kyselinám může způsobit tvorbu DIS v obou podmínkách – kyselých i slabě kyselých [106], což je v protikladu k dřívějšímu zjištění, že biopsie pacientů s GERD s a bez duodenální expozice refluxu vykazují podobné množství DIS [97]. Koncept tvorby DIS v reakci na kyselinu a kyselinu a pepsin byl dokázán in vivo, v modelu, kdy bylo po infuzi kyseliny a kyseliny a pepsinu do distálního jícnu následně přímo hodnoceno DIS v bioptických vzorcích pomocí TEM [107]. Koncept kyselé expozice generující DIS je podpořen skutečností, že DIS se obnovuje po 3 měsících po přidání supresivní terapie [108]. Následně byl studován účinek slabě kyselých roztoků a žlučových kyselin na DIS a prokázal se v podobném in vivo modelu [106]. Zajímavým zjištěním této studie je, že i když tyto roztoky vyprovokovaly DIS, většina subjektů nezažila pálení žáhy. To podporuje hypotézu multifaktoriální geneze symptomů a DIS není jediným určujícím příznakem. Vedle luminálního účinku existují náznaky, že při vzniku DIS hrají roli systémové faktory. Převažující výskyt DIS v bazální vrstvě epitelu a méně výrazné v přítomnosti spinálních buněk ve funkční vrstvě naznačuje, že cirkulující substance, jako jsou cytokiny, vyvíjejí systémový účinek, případně v reakci na agresivní luminální obsah. Kromě toho bylo prokázáno, že akutní stres zvyšuje vnímání pálení žáhy u pacientů s GERD [109] a akutní stres zvyšuje účinek kyseliny a pepsinu na DIS a propustnost pro malé molekuly v krysím modelu [110].

14  Refluxní choroba jícnu – GERD

Viscerální hypersenzitivita Viscerální hypersenzitivita je konceptem zánětlivých a funkčních gastrointestinálních poruch, kdy pacienti mají zvýšené vnímání různých stimulů v gastrointestinálním traktu [111]. Tento snížený práh bolesti na mechanické, chemické, tepelné nebo elektrické podněty je pravděpodobně způsoben kombinací periferní senzibilizace, centrální senzibilizace a interakcemi mezi nervovým a imunitním systémem [112]. V předchozím textu bylo uvedeno zjištění, že stres ovlivňuje vnímání pálení žáhy u pacientů a naznačuje podobnou roli viscerální přecitlivělosti v patofyziologii GERD. Periferní nociceptory v jícnu mají několik kationtových kanálů, z nichž nejdůležitější pro GERD jsou kationtové kanály, které jsou citlivé na nízké pH, jako jsou ke kyselině citlivý iontový kanál 1–3 (ASIC – Acid-Sensitive Ion Channel), ionotropní purinergní receptory (P2X) a přechodné kanály potenciálových receptorů (TRP). U TRPVl, člena rodiny TRP, byla prokázána up-regulace v jícnu sliznice pacientů s ezofagitidou a NERD [113, 114]. K senzibilizaci periferních neuronů dochází, jakmile práh signalizace z těchto kanálů se snižuje v závislosti na kontinuální škodlivé stimulaci. Možným mechanismem senzibilizace u GERD je přímý kontakt těchto kanálů s H a přítomností DIS a následným okyselením mezibuněčného prostoru, nebo prostřednictvím nepřímé signalizace cytokiny, uvolněnými v reakci na expozici epitelu agresivnímu žaludečnímu obsahu. K centrální senzibilizaci dochází za opakovaného dráždění z periferních neuronů, což vede ke spuštění mezibuněčných změn v míšních neuronech zadního míšního provazce, zodpovědného za centrální signální transdukci nociceptorů. To zase vede k zesílení reakce na podněty a také ke spuštění sousedních míšních neuronů, což vyústí v přecitlivělost vzdálenějších oblastí, například hrudní stěny [115].

Trvalé kontrakce jícnu Dalším mechanismem navrženým jako prostředník ve vnímání refluxních epizod je jev trvalých jícnových kontrakcí (SEC – sustained esophageal contractions). Pomocí vysokofrekvenční endoskopické ultrasonografie je možno pozorovat intermitentní ztluštění stěny jícnu, což představuje trvalou kontrakci podélného svalu. SEC se vyskytují u 70 % příznaků pálení žáhy v průběhu ambulantní ultrasonografie v kombinaci s měřením pH a doprovázejí 75 % vyprovokovaných příznaků pálení žáhy během Bernsteinova testu [116]. SEC také korelují s příznaky u pacientů s nevysvětlitelnou bolestí na hrudi [117]. Ze zjištění vyplývá role SEC v patofyziologii vnímání bolesti jícnu, i když je třeba poznamenat, že všechny výsledky byly získány u malého počtu pacientů. Kromě toho nemůže pojem vysvětlit celé spektrum tvorby příznaků, protože většina z nich nezpůsobuje příznaky a 30 % z příznaků pálení žáhy nejsou jimi doprovázeny [116].

1. část:  Patofyziologie  15

Genetické faktory Zjištění, že refluxní příznaky jsou často seskupeny v rodinách, vyzvalo k hledání genetických faktorů, které mohou hrát roli v GERD. Byla zjištěna asociace mezi GERD a heterozygotním genotypem na C825T alely G-proteinu B3 podjednotky, kódující receptor často přítomný v nervovém systému osy mozek–střevo, která je spojena s intracelulární buněčnou transdukcí [118]. Polymorfismus byl dříve spojován s viscerální přecitlivělostí u funkční dyspepsie. Sdružení bylo přítomno u pacientů s „přecitlivělým jícnem“, naznačující genetické predispozice k viscerální hypersenzitivitě u GERD.

1.4

Shrnutí

Refluxní choroba jícnu je multifaktoriální onemocnění, a i když byly popsány mnohé aspekty patofyziologie, zbývá objasnit některé skutečnosti. Patofyziologie zahrnuje faktory, které určují expozici sliznice jícnu obsahu žaludku, a faktory, které ovlivňují citlivost jícnu, a tím narušují vnímání refluxu. Jícnová expozice žaludečnímu obsahu je závislá na refluxních mechanismech, jako je TLESR, snížený tlak v LES a přítomnost anatomického narušení antirefluxní bariéry, tedy hiátové hernie. Kromě toho, k refluxu dochází díky usnadnění žaludečních faktorů, jako je zpomalené žaludeční vyprazdňování a proximální změna polohy rezervoáru kyseliny. Obezita vede ke zvýšené závažnosti gastroezofageálního refluxu tím, že ovlivňuje některé z těchto mechanismů. Skutečnost, že expozice jícnu kyselině a tvorba příznaků jsou nezávislé jevy, vedla k poznání, že citlivost jícnu a vnímání refluxu, jsou stejně důležité v patofyziologii GERD. Charakteristika epizody refluxu samotné, jako je proximální šíření, trvání a složení refluxátu, může vést ke zvýšenému vnímání. Změny na úrovni samotného jícnu – přítomnost rozšířených mezibuněčných prostor – přispívají ke zvýšenému vnímání refluxu. Konečně, genetické mutace by mohly předurčovat k viscerální přecitlivělosti a tím k vnímání refluxu u pacientů s GERD.

Literatura

(viz www.grada.cz, odkaz u této publikace)

16  Refluxní choroba jícnu – GERD

2. Epidemiologie, dopad na kvalitu života a zdravotně hospodářské důsledky Nimish Vakil

Klíčové body ꔷꔷ Refluxní choroba jícnu je definována jako stav, který se vyvíjí při refluxu obsahu žaludku, způsobuje nepříjemné příznaky a/nebo komplikace. ꔷꔷ Refluxní choroba jícnu se může projevovat mnoha samostatnými syndromy definovanými unikátními vlastnostmi nebo komplexy příznaků. ꔷꔷ Kvalita života klesá u refluxní choroby jícnu, když dochází k pálení žáhy dvakrát nebo vícekrát týdně a je střední závažnosti. ꔷꔷ Refluxní choroba jícnu je spojena se značnými náklady spojenými s léčbou a poskytováním zdravotní péče. ꔷꔷ Refluxní choroba jícnu snižuje produktivitu práce a je spojena s významnými nepřímými náklady pro společnost. ꔷꔷ Léčba refluxní choroby jícnu je efektivní z hlediska nákladů a obnovuje kvalitu života a snižuje náklady na onemocnění.

Potenciální úskalí ꔷꔷ Epidemiologické studie jsou obvykle založeny na identifikaci pacientů, kteří mají pálení žáhy jednou týdně. Tyto typy pacientů nemusí odpovídat těm, kteří jsou běžní pro klinickou praxi. ꔷꔷ Nákladová efektivita studií léčby refluxní choroby jícnu je v současnosti atakována dostupností generických inhibitorů protonové pumpy. ꔷꔷ Studie efektivity nákladů porovnávající chirurgickou a konzervativní terapii má několik limitací (nejsou uvažovány náklady na léčbu generiky, není zohledněno dlouhodobé selhání operace, jsou podceňovány komplikace chirurgie). ꔷꔷ Mnoho studií produktivity práce jsou založeny pouze na vlastní zprávě o absencích a přítomnosti.

1. část:  Epidemiologie, dopad na kvalitu života a zdravotně hospodářské důsledky  17

2.1

Úvod

Skupina globálního konsenzu vyvinula definici refluxní choroby jícnu (GERD) s názvem Montrealská definice refluxní nemoci jícnu [1]. Tato definice je základem doporučení směrnic a regulátorem pokynů pro nakládání s GERD a je dostatečně jednoduchá pro použití v klinické praxi [2]. GERD je definován jako stav, který se vyvíjí při refluxu obsahu žaludku, způsobující rušivé symptomy a/nebo komplikace [1]. Pacienti s typickými symptomy mohou být diagnostikováni na základě příznaků samotných [1, 2]. Pro pomoc při vytváření klinické diagnózy v podmínkách primární péče byly vyvinuty jednoduché dotazníky, kterými lze identifikovat pacienty s GERD s přesností, která je podobná konzultacím s gastroenterologem [3].

2.2

Jednotlivé refluxní syndromy

Onemocnění může mít mnoho příznaků. Příznaková seskupení mohou tvořit klinické syndromy, se kterými mohou být pacienti identifikováni. Tyto syndromy se mohou navzájem překrývat. Montrealská klasifikace rozděluje dvě skupiny syndromů: jícnové a mimojícnové syndromy (obr. 2.1).

GERD je stav, který se vyvíjí, když reflux žaludečního obsahu působí nepříjemné příznaky nebo komplikace.

ezofageální syndromy

extraezofageální syndromy

symptomatické syndromy

syndromy s poškozením jícnu

dokázané souvislosti

1. typický refluxní syndrom 2. syndrom refluxní bolesti na hrudi

1. refluxní ezofagitida 2. striktury jícnu 3. Barrettův jícen 4. adenokarcinom jícnu

1. syndrom kašle 2. syndrom laryngitidy 3. syndrom bronchiálního astmatu 4. syndrom dentálních erozí

předpokládané souvislosti

1. faryngitida 2. sinusitida 3. idiopatická plicní fibróza 4. rekurentní zánět středouší

Obr. 2.1 Montrealská definice a klasifikace GERD (podle Vakil, et al. [1] se svolením nakladatelství Blackwell)

18  Refluxní choroba jícnu – GERD Jícnové syndromy symptomatické Rozlišujeme dva symptomatické refluxní syndromy. 1. Typický refluxní syndrom je definován přítomností nepříjemného pálení žáhy a/nebo regurgitace. Pálení žáhy je definováno jako pálení v retrosternální oblasti (za hrudní kostí). Regurgitace je definována jako vnímání toku refluxu žaludečního obsahu do úst nebo hypofaryngu. Typický refluxní syndrom může být diagnostikován na základě charakteristických příznaků, bez diagnostických testů. 2. Syndrom refluxní bolesti na hrudi. Gastroezofageální reflux může způsobit epizody bolesti na hrudi, které se podobají koronární ischemii. Bolest na hrudi může být nerozlišitelná od ischemické srdeční bolesti a nesmí být doprovázena pálením žáhy nebo říháním. Syndromy s poškozením jícnu: refluxní ezofagitida Refluxní ezofagitida je definována endoskopicky viditelnými místy poškození (break) distální sliznice jícnu. V klinické praxi je endoskopicky prokazatelná ezofagitida prokazována u méně než poloviny pacientů s typickými příznaky GERD. Refluxní ezofagitida je nejčastějším projevem poškození jícnu. Syndromy s poškozením jícnu: Barrettův jícen a adenokarcinom jícnu Skupina Montreal řešila dvě náročné oblasti – oblast definice a klasifikace suspektního a ověřeného Barrettova jícnu. To zjednodušilo definici Barrettova jícnu konstatováním, že pokud biopsie jícnu s podezřením na metaplazii zobrazí cylindrický epitel, měla by být nazývána Barrettovým jícnem se specifikováním přítomnosti nebo nepřítomnosti střevní metaplazie, s uznáním případných rozdílů mezi rizikem rakoviny u pacientů se střevní a žaludeční metaplazií. Adenokarcinom jícnu je nejzávažnější komplikací chronické choroby jícnu. Mimojícnová refluxní choroba jícnu Skupina Montrealského konsenzu uznává významnou souvislost chronického kašle, chronické laryngitidy, astmatu a GERD, ale také uznává tyto poruchy jako obvykle multifaktoriálním procesem a gastroezofageální reflux může být spíše kofaktorem než příčinou. Pochopení různých syndromů GERD je pro epidemiologické studie GERD nezbytné.

2.3

Epidemiologie refluxní choroby jícnu

Studie epidemiologie GERD byly omezeny nedostatkem konsenzu o tom, kdy se stávají příznaky pálení žáhy nebo říhání obtěžujícími natolik, že představují onemocnění. Z populačních studií vyplývá, že pokud se příznaky mírné intenzity vyskytují dvakrát týdně nebo se mírné příznaky objevují jednou za týden, kvalita života klesá, což naznačuje, že příznaky jsou již v těchto prahových hodnotách problematické [1, 4]. Bohužel, epidemiologické studie používaly jiné prahové hodnoty pro měření, většinou týdenní výskyt

1. část:  Epidemiologie, dopad na kvalitu života a zdravotně hospodářské důsledky  19

příznaků pálení žáhy, takže je obtížné extrapolovat tyto studie pro pacienty s příznaky v klinické praxi. K dispozici jsou geografické rozdíly ve výskytu refluxní choroby. Dvě nedávná systematická hodnocení hodnotila výskyt refluxní choroby v různých oblastech světa [5, 6]. Prevalence GERD (definováno pálením žáhy a/nebo kyselé regur­ gitace alespoň jednou týdně) v Severní Americe (19,8–20 %) je podobná jako v Evropě (9,8–18 %) [6]. Prevalence GERD je nižší v Asii (5,2–8,4 %) [6]. V databázi ve Velké Británii se výskyt GERD odhaduje na 4–5 na 1000 pacientů a rok [7]. Obezita, vyšší věk a kouření jsou významné rizikové faktory. Pacienti, kteří měli diagnózu GERD, měli i vyšší výskyt následné diagnózy adenokarcinomu jícnu, striktury jícnu, chronického kašle, zánětu vedlejších nosních dutin a problémů se spánkem. V této studii byla mortalita pacientů vyšší v prvním roce po stanovení diagnózy, ale ne v následujících letech. Sdružení s chronickým obstrukčním onemocněním dýchacích cest bylo evidováno také v jiných studiích stejné databáze [7]. Děti s refluxem a souvisejícími refluxními problémy jsou rostoucím problémem v mnoha zemích. V databázi UK bylo zjištěno, že výskyt GERD u dětí byl 0,84 na 1000 pacientských let [8]. Výskyt klesá od 1 roku věku do věku 12 let, po kterých se opět zvyšuje a dosahuje maximálního výskytu ve věku 16–17 roků [8]. Děti s refluxní chorobou mají často i nadále příznaky v dospělosti [9]. Pediatrická definice a klasifikace byla zveřejněna nedávno a měla by přispět ke zjednodušení epidemiologických studií [10]. Populační studie ukázaly, že mohou existovat rozdíly mezi různými etnickými skupinami, pokud jde o výskyt GERD. Zde je vyšší výskyt příznaků refluxu v hispánské skupině pacientů ve srovnání s bělochy [11]. V mnohonárodnostní populaci v Malajsii byla trvale spojena s refluxní chorobou indická etnická příslušnost [12]. Ostatní rizikové faktory, které byly identifikovány v řadě studií, zahrnovaly přítomnost hiátové kýly, rodinnou anamnézu refluxní choroby, kouření, obezitu, těhotenství a zvyšující se věk [6]. Obezita je hlavním rizikovým faktorem pro rozvoj refluxní choroby a komplikací. Trunkální obezita zvyšuje intragastrický tlak a postihuje EGJ (ezofagogastrickou junkci), čímž se zvyšuje pravděpodobnost refluxu u pacientů s predispozicí k tomuto onemocnění [13]. Ve velké epidemiologické studii v Norsku byl spojen rostoucí BMI s rostoucí GERD symptomatologií [14]. Zde byl vztah dose–response (dávka–reakce) mezi zvyšujícím se BMI a příznaky refluxu u mužů i žen, s výrazně silnějším sdružením u žen. Ve srovnání s těmi s BMI pod 25 se výrazně zvýšilo riziko refluxu u pacientů s BMI > 35: muži (OR 3,3, 95% interval spolehlivosti /CI/ 4,2–7,4) a žen (OR 6,3, 95% CI 4,9–8,0). Americká studie „case-control“ ukázala, že obvod pasu, ale nikoliv BMI, byl spojen s výskytem Barrettova jícnu [15]. Měření viscerální adipozity korelují nejlépe s rizikem rakoviny u Barrettova jícnu. Pacienti s vysokým poměrem pas–boky mají přibližně dvojnásobnou rychlost vývoje adenokarcinomu [16]. V nedávné studii o riziku vzniku rakoviny v terénu Barrettova jícnu byl zjištěn pro rozvoj rakoviny OR 2,4 (95% CI 1,4–3,9) pro všechny případy, 2,8 (95% CI 1,5–5,1) pro viditelný Barrettův jícen a 4,3 (95% CI 1,9–9,9) pro dlouhý segment Barrettova jícnu [16]. Epidemiologie extraezofageálních syndromů a jejich vztahu s refluxní chorobou jsou obtížně posuzovatelné. Studie jsou založeny na asociacích mezi astmatem, laryngitidou,

20  Refluxní choroba jícnu – GERD chronickým obstrukčním onemocněním dýchacích cest a příznaky GERD, ale příčinné souvislosti nelze z těchto vztahů vyvodit. U pacientů s diagnózou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) je větší pravděpodobnost, že je i diagnóza GERD ve srovnání s jedinci bez diagnózy CHOPN [17]. V této studii bylo srovnáváno 1628 pacientů z databáze praktických lékařů s první diagnózou chronické obstrukční nemoci dýchacích cest s 4391 pacienty s první diagnózou GERD. Více než 5 let sledování bylo relativní riziko GERD u pacientů s diagnózou CHOPN 1,46 (95% CI 1,19–1,78) [17]. Systematický přehled našel těsnou souvislost mezi zubními erozemi a refluxní chorobou, zejména u dětí [18]. Střední výskyt zubních erozí u pacientů s GERD byl 24 % (rozmezí 5–47,5 %) a 17 % (v rozmezí 14–87 %) u dětí. Studie 1980 dětí s GERD ve věku 2 až 18 let ukázaly, že ve srovnání se zdravými kontrolami měly děti s GERD významné riziko pro mimojícnové komplikace GERD. GERD byl významným rizikovým faktorem pro zánět vedlejších nosních dutin (OR 2,3, 95% CI 0,71–2,3, p < 0,0001), zánět hrtanu (OR 2,6, 95% CI 2,01–6,5, p = 0,0228), astma (OR 1,9, 95% CI 6,01–3,02, p < 0,0001), pneumonie (OR 2,3, 95% CI 8,1–9,2, p < 0,0001) a bronchiektazie (OR 2,3, 95% CI 1,01–6,04, p = 0,0193) [19]. Studie, která srovnávala 8228 hospitalizovaných pacientů s rakovinou hrtanu a 1912 s nádory hltanu oproti kontrolnímu souboru, uvedla, že GERD byl významným rizikovým faktorem pro vývoj těchto druhů rakoviny [20]. U ambulantních pacientů byla diagnóza GERD spojena s OR 2,31 (95% CI 2,10–2,53) pro rakovinu hrtanu a OR 1,92 pro rakovinu hltanu (95% CI 1,72–2,15).

2.4

Kvalita života u refluxní choroby jícnu

Kvalita života (HRQOL) je definována jako pacientem subjektivně vnímaný vliv jeho nemoci a její léčby na každodenní život, fyzické, psychické a sociální fungování a pohodu. Kvalitu života lze měřit pomocí obecných měřítek, jako je například dotazník SF-36 a PGWS (Psychological General Well-Being Scale). Kvalita života měřená generickými nástroji kvality života, jako je SF-36 a PGWS, je významně snížena u pacientů s GERD [4, 21]. Existuje vztah mezi závažností symptomů a celkovou kvalitou života [4, 22]. Obrázek 2.2 ukazuje vztah mezi závažností symptomů a celkové kvality života měřené PGWS. Frekvence příznaků se také vztahuje k snížení kvality života. Nedávná populační studie pacientů s refluxními příznaky zjistila, že 6 % pacientů mělo každodenní příznaky refluxu (pálení žáhy a/nebo regurgitace), 14 % jednou týdně a 20 % méně než jednou týdně v průběhu předchozích 3 měsíců [23]. Ve srovnání s pacienty bez refluxních příznaků bylo zaznamenáno klinicky významné zhoršení kvality života (> 5 bodů) ve všech osmi SF-36 oblastech pro pacienty s denními příznaky a v pěti u pacientů s týdenní symptomatologií [23].

1. část:  Epidemiologie, dopad na kvalitu života a zdravotně hospodářské důsledky  21 (a)

kvalita života (PGWS skóre)

nejvyšší možné 132 skóre 120

105.6

97.7

90.6

průměr 83.9

71.2

64.0

77.8

100

98

80 60 40

nejhorší možné skóre

22 4 5 6 1 2 3 (n = 1039) (n = 194)(n = 136) (n = 32) (n = 10) (n = 7)

7 (n = 2)

tíže pálení na hrudi (GSRS skóre) individuální skóre

(b)

lineární regrese průměr

kvalita života (PGWS skóre)

nejvyšší možné skóre

132

105.5

95.0

87.1

69.8

74.5

78.0

72.5

120 100 98

80 60 40

nejhorší možné skóre

22 1 2 3 4 5 (n = 1113)(n = 173)(n = 102) (n = 19) (n = 7)

6 7 (n = 4) (n = 2)

tíže regurgitace kyselin (GSRS skóre) individuální skóre

lineární regrese

Obr. 2.2 Vztah mezi závažností pyrózy (a) a regurgitací kyseliny (b) měřenou pomocí skóre GSRS (Gastrointestinal Symptoms Rating Scale) a kvalitou života měřenou pomocí skóre PGWS (Psychological General Well-Being Scale). V případě zvýšení tíže symptomů dochází ke snižování kvality života. Normální hodnoty jsou 103 a za klinicky relevantní změnu je považován pokles v 5 bodech do 98.

22  Refluxní choroba jícnu – GERD Ve studii u 1011 pacientů s GERD v Německu a ve Švédsku byla kvalita života měřena pomocí EUROQol5. Pacienti s GERD měli významné zhoršení kvality života a snížení hodnot se vztahovalo k závažnosti symptomů [24]. Toto hodnocení bylo vyvinuto pro specifickou kvalitu života při GERD a je užitečné při posuzování odpovědi na léčbu. Kvalita života byla hodnocena pomocí QOLRAD. U adolescentů s GERD se kvalita života zhoršuje a léčba inhibitorem protonové pumpy zlepšuje všechny oblasti kvality života [22]. Zlepšení příznaků je spojeno se zlepšením kvality života a celkovou spokojeností s léčbou [22].

2.5

Zdravotně ekonomické důsledky

Agentura pro péči o zdravotní politiku a výzkum provedla průzkum lůžkových nákladů na léčbu GERD v USA v letech 1998–2005 [25]. Hospitalizace s buď primární, nebo sekundární diagnózou GERD se ve sledovaném období zvýšila o 216 %, z 995 402 v roce 1998 na 3 141 965 v roce 2005. Hospitalizace dospělých s primární diagnózou GERD se snížila o 2,4 %, ze 77 783 v roce 1998 na 75 888 v roce 2005. Nicméně pro pediatrické pacienty s GERD se pobyty s primární diagnózou GERD zvýšily o 42 % u dětí a o 84 % u dětí ve věku 2–17 let. Osm pacientů z každých 1000 hospitalizací s diagnózou GERD mělo Barrettův jícen. Průměrné náklady na pobyt v nemocnici s primární diagnózou GERD byly 5616 dolarů v roce 1998 a 6545 amerických dolarů v roce 2005. Celkové nemocniční náklady pro všechny hospitalizace se základní diagnózou GERD se zvýšily o 22 % z 509 milionů dolarů v roce 1998 na 622 milionů dolarů v roce 2005 [22]. V Kanadě, v letech 2004–2005, spotřeboval kanadský zdravotní systém v průměru 6915 dolarů za každého pacienta ze 7554 pacientů, kteří měli primární diagnózu onemocnění jícnu včetně přidružených komplikací. Celkové náklady činily 52 235 910 dolarů [26]. Náklady na ambulantní léčbu GERD jsou významné. Organizace řízené péče utrácejí velká množství peněz za léčbu poruch spojených s kyselinou solnou. IMS sleduje náklady a trendy v užívání léků [27] v USA. V roce 2009 se v prodeji staly inhibitory protonové pumpy třetí největší terapeutickou skupinou. Prodeje PPI činily 13,6 miliardy, a předepisování této terapeutické skupiny vzrostlo o 5 % [27]. Léčba GERD může snížit náklady na zdravotní péči. Ve studii (tzv. managed care study) provedené v letech 2000 a 2005 na 41 895 pacientech bylo zjištěno, že pacienti, kteří začali na PPI, měli snížení nákladů a pacienti s dobrou kompliancí k PPI měli nižší celkové následné náklady, než ti, kteří měli komplianci nevyhovující z důvodu nižších ambulantních návštěv a hospitalizací [27, 28].

Dopad refluxní choroby jícnu na produktivitu práce Systematický přehled dopadů GERD na produktivitu práce byl proveden v roce 2006 [29]. Studie byly provedeny v sedmi zemích a zahrnovaly osm různých populací. Výsledky těchto studií ukazují, že pracovní nepřítomnosti v souvislosti s GERD byly časté v rozmezí od < 1 % do 7 %. Prezenteismus, který je definován jako snížení produktivity

1. část:  Epidemiologie, dopad na kvalitu života a zdravotně hospodářské důsledky  23

práce při přítomnosti v práci, je mnohem častější, a to od 6 % do 42 %. U 40hodinového pracovního týdne a průměrné hrubé měsíční mzdy v USA v roce 2005 byl odhadován průměrný pokles produktivity na zaměstnance s GERD v rozmezí od 62 do 430 dolarů týdně. Léčba GERD obnovuje kvalitu života a produktivitu práce [29].

Nákladová efektivita medikamentózní léčby (cost-effectiveness) Mnoho pacientů s refluxní chorobou léčbu často přerušuje a zahajuje, mnohem méně pacientů léčbu nepřerušuje. Tato forma terapie (tzv. na vyžádání – on-demand) může mít smysl u pacientů bez ezofagitidy. V jedné studii bylo 424 pacientů s endoskopicky negativní refluxní chorobou randomizováno do skupin s placebem nebo s inhibitory protonové pumpy v režimu on-demand (omeprazol 20 mg nebo omeprazol 10 mg) [29]. Z pacientů randomizovaných do on-demand léčby omeprazolem 20 mg denně bylo 83 % uspokojivě léčeno po dobu 6 měsíců. Průměrný počet tobolek omeprazolu používaných za den bylo 0,43, což naznačuje, že celková medikace byla snížena přibližně o 50 %. Ve studii léčby esomeprazolem bylo 1320 pacientů s endoskopicky negativní refluxní chorobou randomizováno na esomeprazol 20 mg on-demand nebo placebo po dobu 6 měsíců. Po 4 týdnech léčby měli úplné vymizení symptomů buď na esomeprazolu 20 mg, nebo omeprazolu 20 mg [30]. Příjem léků byl měřen pomocí elektronických víček lékovek. V průměru byl esomeprazol užíván jedenkrát za 3 dny a 86 % pacientů bylo léčeno on-demand způsobem léčby ve srovnání s 49 % ve skupině s placebem. Tyto údaje naznačují, že terapie on-demand je účinná a může podstatně snížit náklady na terapii [31].

Ekonomika konzervativní a chirurgické léčby Některé modely nákladů srovnávají konzervativní terapii s fundoplikací. Bojke, et al. vyhodnotila náklady na laparoskopickou fundoplikaci pomocí Markovova modelu pro Spojené království [32]. Přírůstkové náklady na další rok (QALY) na operaci ve srovnání s farmakoterapií byly 180 liber. Efektivita nákladů operace nemohla být prokázána, a pravděpodobnost, že operace byla nákladově efektivní použitím všeobecně uznávané hranice 30 000 liber za QALY byla jen 60%. Studie Arguedase, et al. [33] je zajímavá, protože autoři revidovali dříve publikované analýzy, které předpokládaly, že operace byla nákladově efektivní. Když znovu analyzovali model s 10letým časovým rámcem pomocí nově dostupných údajů z randomizovaných kontrolovaných studií a přidáním kvality života jako výsledku, zjistili, že medikamentózní léčba měla cenu 8798 amerických dolarů a přidaných 4,59 let života, zatímco chirurgický přístup byl dražší – 10 475 dolarů a méně efektivní – 4,55 roků života. Nákladové modely jsou citlivé na náklady na inhibitory protonové pumpy, které výrazně v mnoha zemích poklesly s dostupností nízkonákladových generických PPI. Nedávná randomizovaná kontrolovaná studie naznačuje, že nové inhibitory protonové pumpy mohou být účinnější na 5 let než operace. Odhadované počty remisí po

24  Refluxní choroba jícnu – GERD 5 letech byly 92 % (95% CI 89–96 %) v esomeprazolové skupině a 85 % (95% CI 81–90 %) ve skupině fundoplikací (p = 0,048) [34].

2.6

Vývoj a přirozená progrese refluxní choroby jícnu

Vývoj a přirozená progrese GERD jsou nejasné, protože dlouhodobé studie nebyly provedeny před tím, než byla zavedena k obecnému používání antisekreční terapie. Přirozený vývoj GERD je ovlivněn studovanými změnami v populaci. Například obezita v západních populacích roste a v některých zemích Asie se stále zvyšuje. Nedávná studie hodnotila zdravé ženy v USA [35]. Ve srovnání s ženami, které měly BMI 20,0 až 22,4 bylo vícerozměrné OR pro časté příznaky 2,92 (95% CI 2,35–3,62) s BMI 30,0–34,9 a 2,93 (95% CI 2,24–3,85) pro BMI 35,0 nebo více. Zajímavým aspektem této studie bylo, že příznaky GERD vymizí, pokud dojde k výraznému snížení hmotnosti. Nedávný systematický přehled zkoumal účinky věku na závažnost refluxní choroby [36]. Věk je spojen s poklesem výskytu příznaků GERD, ale spojen s těžším refluxem žaludečních šťáv a těžším stupněm ezofagitidy. Aspekt historie onemocnění, která zůstává kontroverzní, je vztah mezi neerozivní refluxní chorobou a refluxní ezofagitidou. Studie ProGERD, která sledovala pacienty v Německu, naznačuje, že pacienti mohou přecházet mezi neerozivní refluxní chorobou a erozivní ezofagitidou [37]. Dvacet pět procent pacientů, kteří měli neerozivní refluxní chorobu na počátku studie, pokročilo do skupiny A nebo B podle LA klasifikace ezofagitidy a 0,6 % do C nebo D; 1,6 % pacientů, kteří měli LA A nebo B nemoc, pokročilo do třídy C nebo D a u 61 % ustoupila neerozivní refluxní choroba; 42 % pacientů, kteří měli skupinu C nebo D, regredovalo do skupiny A nebo B onemocnění a 50 % regredovalo do neerozivní refluxní choroby. Pacienti se stupněm C nebo D ezofagitidy měli největší riziko vzniku Barrettova jícnu (5,8 %) ve srovnání s pacienty se stupněm onemocnění A a B (1,4 %) a u pacientů s neerozivní refluxní chorobou (0,5 %). Výskyt některých komplikací, jako např. jícnových striktur, v posledním desetiletí poklesl a tato změna koresponduje s dostupností inhibitorů protonové pumpy [38]. Během posledních 25 let došlo v západních zemích k pozoruhodné změně epidemiologie rakoviny jícnu. Incidence adenokarcinomu jícnu se v některých zemích rychle zvyšuje, i když absolutní roční riziko vzniku adenokarcinomu zůstává na nízké úrovni – 0,4 % [39]. Adenokarcinom jícnu byl v příčinné souvislosti s GERD a je posledním stupněm ve vývoji refluxní choroby. Ve velké epidemiologické studii ve Švédsku se riziko adenokarcinomu zvýšilo (OR 7,7) u pacientů s dlouhotrvajícími refluxními příznaky [40]. Vyšší frekvence symptomů (více než třikrát týdně) a délka trvání symptomů (více než 10–20 roků) zvyšuje riziko karcinomu (OR 16–20).

1. část:  Epidemiologie, dopad na kvalitu života a zdravotně hospodářské důsledky  25

2.7

Shrnutí

Refluxní choroba jícnu je široce rozšířená po celém světě a její výskyt se v Asii zvyšuje. GERD má řadu příznakových vazeb, včetně adenokarcinomu jícnu, hrtanu a hltanu, chronické obstrukční bronchopulmonální choroby a laryngitidy. Náklady na léčbu GERD představují významnou ekonomickou zátěž pro většinu zdravotnických organizací. Reflux­ní choroba jícnu je spojena s výrazným narušením kvality života. Ta je rovněž spojena se ztrátou produktivity práce, a to především vzhledem k poklesu pracovní efektivity. Léčba inhibitory protonové pumpy obnovuje kvalitu života a zvyšuje produktivitu práce.

Literatura

(viz www.grada.cz, odkaz u této publikace)

26  Refluxní choroba jícnu – GERD

3. Přehled možností diagnostiky Nicolas A. Villa, Marcelo F. Vela

Klíčové body ꔷꔷ Endoskopie je indikována, pokud je přítomen alarmující příznak, jako je dysfagie, hubnutí a anémie. ꔷꔷ Přítomnost erozivní ezofagitidy na endoskopii poskytuje významný důkaz refluxní choroby jícnu, ale u většiny pacientů je běžná i normální endoskopie. ꔷꔷ Ambulantní monitorace refluxu je zlatý standard pro diagnostiku refluxní choroby jícnu. ꔷꔷ U některých pacientů jsou hlášené příznaky důsledkem nerefluxní příčiny nemoci; v této souvislosti může negativní nález refluxní choroby jícnu vést přímo diagnostické a léčebné úsilí k jiným příčinám.

Potenciální úskalí ꔷꔷ Refluxní choroba jícnu může být diagnostikována pomocí příznaků a „pozitivním terapeutickým testem PPI“. Je ale třeba mít na paměti omezenou citlivost a specifičnost tohoto přístupu jako diagnostického postupu. ꔷꔷ Refluxní choroba jícnu nemůže být diagnostikována pomocí RTG polykacího aktu nebo jícnovou manometrií. ꔷꔷ Normální endoskopie nevylučuje refluxní chorobu jícnu.

3.1

Úvod

Refluxní choroba jícnu (GERD) je velmi častým klinickým problémem. Pálení žáhy nebo kyselá regurgitace postihuje týdně téměř 20 % americké populace s roční prevalencí až 59 % [1]. Diagnostické možnosti testování GERD zahrnují posouzení symptomů (například anamnézu nebo pacientských dotazníků specifických pro GERD), odpověď na supresní léčbu (obecně s inhibitorem protonové pumpy – PPI), vyšetření poškození sliznice jícnu způsobená účinky kyseliny (endoskopii), nebo determinaci patologického refluxu při dlouhodobé ambulantní monitoraci pH nebo impedance a pH. V klinické praxi je diagnóza GERD často založena na prezentaci symptomů spolu s dobrou odpovědí na

1. část:  Přehled možností diagnostiky  27

léčbu PPI. Zatímco test s PPI je rozumný a jednoduchý v příslušné oblasti zdravotnictví (například v primární péči), je důležité mít na paměti některá omezení z hlediska senzitivity a specificity. Po pečlivé anamnéze typických příznaků GERD je k dispozici velký počet ověřených dotazníků, včetně konkrétních příznakových stupnic k posouzení kvality života u GERD a kombinovaných nástrojů k posouzení jak příznaků, tak kvality života. Dotazníky mohou být užitečné, ale obecně mají podobnou specificitu a senzitivitu ve srovnání s klinickým vyšetřením gastroenterologem, a proto je jejich role často v klinických studiích omezena. Horní endoskopie je indikována, když klinický obraz zahrnuje alarmující příznaky, jako jsou dysfagie, krvácení nebo hubnutí. Endoskopie je výtěžná pro diagnózu GERD, když je přítomna erozivní ezofagitida, ale ta se vyskytuje jen přibližně u 30 % neléčených pacientů [2], a dokonce ještě u menší části pacientů po léčbě PPI. Náhodné biopsie poskytující důkazy o GERD u pacientů s normálním endoskopickým vyšetřením se nedoporučují, protože konvenční histologie má pro diagnózu GERD nedostatečnou hodnotu. Přímým měřením gastroezofageálního refluxu sledováním pH (zavedeným katétrem nebo bezdrátově) lze zjistit, zda se vrací patologické množství žaludečních šťáv do jícnu a je vztah mezi příznaky a refluxními epizodami. Sledování impedance a pH umožňuje měření jak kyselého, tak i nekyselého refluxu (WAR při pH > 4); tyto skutečnosti mohou být klinicky důležité u pacientů s přetrvávajícími symptomy přes kyselinu-supresivní terapii. Hodnocení by mělo vždy začít pečlivou anamnézou. Studie s PPI je rozumná volba pro diagnostiku GERD u pacientů s typickými symptomy. GERD nemůže být diagnostikován rentgenovým vyšetřením nebo jícnovou manometrií. Endoskopie by měla být provedena, pokud jsou přítomny alarmující symptomy. Verifikace GERD pomocí endoskopie nebo monitorace refluxu je povinná před antirefluxní operací. Endoskopické vyhodnocení a monitorace refluxu jsou užitečné u pacientů s mimojícnovými příznaky a u těch, u nichž příznaky přetrvávají navzdory potlačení sekrece kyseliny solné. Je důležité poznamenat, že u některých pacientů se mohou vyskytovat příznaky z jiných důvodů než GERD, včetně funkčních poruch; u těchto pacientů může být endoskopie a monitorace refluxu cenným nástrojem pro vyloučení GERD. Výhody, nevýhody a klinické použití testů pro diagnostiku GERD jsou diskutovány v této kapitole a sumarizovány v tabulce 3.1. Přístupy k diagnostice GERD u pacientů s nekardiální bolestí na hrudi, mimojícnovými manifestacemi refluxu, dysfagií a refrakterními symptomy jsou detailně popsány v dalších kapitolách.

28  Refluxní choroba jícnu – GERD Tab. 3.1 Výhody a nevýhody diagnostických testů gastroezofageální refluxní choroby test

výhody

nevýhody

test inhibitory protonové pumpy

• jednoduchost • široce dostupný • neinvazivní

• není standardizována dávka PPI • není standardizována definice odpovědi • nízká senzitivita a specificita

test endoskopie

• jasná evidence pro diagnózu v případě přítomné erozivní ezofagitidy • okamžitá diagnostika a léčba komplikací, např. striktur • může vyloučit tzv. nerefluxní poruchy

• invazivní • normální nález u dvou třetin pacientů s GERD

monitorace refluxu metody založené • zlatý standard pro diagnózu na použití pH GERD, měří expozici kyselin katétru v jícnu

• dyskomfort způsobený katétrem může limitovat denní aktivity • nedetekuje nekyselý reflux • omezení délkou vyšetření, tj. 24 hodinami

bezdrátové pH

• zlatý standard pro diagnózu GERD, měří expozici kyselin v jícnu • lepší tolerance • prolonogované měření až 96 hodin

• vyšší finanční zatížení než u techniky založené na pH katétru • vyžaduje endoskopické vyšetření k umístění kapsle • nedetekuje nekyselý reflux

pH-impedance

• zlatý standard pro diagnózu GERD, měří expozici kyselin v jícnu • detekuje nekyselý reflux

• dyskomfort způsobený katétrem může limitovat denní aktivity • omezení délkou vyšetření, tj. 24 hodinami • analýza záznamu vyšetření je obtížnější než samotná analýza pH

GERD – reflexní choroba jícnu, PPI – inhibitor protonové pumpy

3.2

Symptomatologie gastroezofageálního refluxu, dotazníky a terapeutické testy inhibitory protonových pump

Pálení žáhy a regurgitace jsou považovány za typické symptomy GERD. Pálení žáhy je definováno jako pálivá bolest v retrosternální oblasti a regurgitace je definována jako pocit toku refluxátu ze žaludku do hltanu nebo úst [3]. Pálení žáhy a regurgitace jsou nejspolehlivější příznaky pro diagnózu a anamnézu pacienta s předpokládaným GERD,

1. část:  Přehled možností diagnostiky  29

ale zdaleka nejsou dokonalé. Pokud jsou pálení žáhy a regurgitace dominantními symptomy, mají vysokou citlivost, ale nízkou specificitu [4]. I když je pálení žáhy typický příznak GERD, může být také přítomen u pacientů s jinými poruchami jícnu, jako je eozinofilní ezofagitida nebo achalazie. Kromě toho někteří pacienti nemusí mít žádnou organickou příčinu pálení žáhy, stav, který se nazývá „funkční pálení žáhy“ a který je podrobně popsán v další kapitole. Součástí klinického stavu u pacienta s GERD může být dysfagie a je považována za alarmující příznak, který v sobě nese nutnost endoskopického vyšetření k vyloučení komplikaci, včetně zhoubného nádoru. Bolesti na hrudi se mohou také vyskytovat u pacientů s GERD, ale tento příznak vyžaduje důkladné vyšetření pro kardiální etiologii dříve, než je zvažován GERD. Nedávno se spektrum klinických projevů přisuzovaných GERD přesunulo nad rámec typických jícnových příznaků pálení žáhy a regurgitace, a nyní zahrnuje různé extraezofageální projevy, které se zaměřují na příznaky respirační a příznaky lokalizované do hrtanu. Některé epidemiologické studie zjistily souvislost mezi GERD a astmatem [5], chronickým kašlem [6] a zánětem laryngu [7]. Nicméně stále z těchto studií nelze odvodit příčinnou souvislost. Montrealský konsenzus uznal asociace mezi GERD a astmatem, chronickým kašlem a laryngitidou, přičemž uznává, že tyto poruchy mají často multifaktoriální etiologii a gastroezofageální reflux může být spíše kofaktorem než příčinou. Montrealský konsenzus rovněž uznal vzácnost extraezofageálních symptomů, vyskytujících se izolovaně bez doprovodných typických příznaků GERD [3]. Hodnocení GERD u pacientů s nekardiální bolestí na hrudi, kašlem a zánětem laryngu jsou podrobně popsány v dalších kapitolách. Byla vytvořena řada dotazníků pro GERD. Jsou k dispozici ověřené dotazníky, zahrnující specifickou stupnici příznaků, či stupnici kvality života, i ty, které kombinují obě předchozí. Ucelený přehled těchto nástrojů je nad rámec této kapitoly, a to zejména proto, že nejsou široce používány v běžné klinické praxi. Dotazníky mohou být užitečné, ale mají podobnou specificitu a citlivost jako klinické vyšetření gastroenterologem, a proto do dnešního dne je jejich role ve screeningu velkého počtu pacientů nebo jako součást klinických studií malá [8]. I když, jak bylo uvedeno výše, citlivost a specifičnost pálení žáhy a regurgitace nejsou ideální pro stanovení diagnózy GERD, není nutné provádět diagnostické vyhodnocení u všech pacientů s typickými symptomy a bez alarmujících příznaků. V této souvislosti je pokus s podáváním PPI trvajícím 2–4 týdny neinvazivní, jednoduchá a rozumná volba pro podporu diagnózy GERD. V případě, že pacient má jasnou odezvu na léčbu, lze předpokládat, že je přítomen GERD. Je však třeba mít na paměti i nedostatky tohoto přístupu. Způsob, kterým je tento „test s PPI“ prováděn, není standardizován. Studie vyhodnocující tento přístup použily lišící se dávkování PPI (jednou proti dvakrát denně), variabilní trvání léčby (1 až 4 týdny nebo i déle) a různé definice toho, co představuje pozitivní test (například zlepšení o 50 % ve srovnání se 100% zlepšením). Kromě toho metaanalýzou několika studií, které hodnotily diagnostické schopnosti krátkodobého režimu podávání (1–4 týdny) PPI v porovnání s jinými testy, bylo zjištěno, že senzitivita PPI testů byla 78 % a specificita 54 % [9].

30  Refluxní choroba jícnu – GERD

3.3

Ezofagogram a manometrie jícnu

Baryový ezofagogram a manometrie jícnu si zaslouží krátkou diskuzi, protože jsou často používány v diagnostice pacientů s příznaky naznačujícími GERD. Diagnóza GERD nemůže být založena na výsledcích rentgenového vyšetření jícnu nebo jícnové manometrii. Zatímco kvalitní baryové dvojkontrastní vyšetření jícnu může odhalit známky ezofagitidy, celková citlivost testu pro ezofagitidu je velmi nízká [10]. Nález refluxu barya ze žaludku do jícnu, s nebo bez provokativních manévrů, může u pacientů s GERD chybět; naproti tomu reflux barya lze nalézt pomocí provokačních manévrů u některých zdravých jedinců [11, 12]. RTG vyšetření polykacího aktu baryem může být užitečné, pokud má pacient dysfagie, protože může odhalit strukturní abnormality, jako je striktura nebo prstenec. Nicméně GERD nemůže být diagnostikována na jeho základě. Jícnová manometrie často odhalí poruchu peristaltiky u pacientů s GERD a někteří, ale rozhodně ne všichni pacienti s GERD, mohou mít hypotonní dolní jícnový svěrač (LES) [13]. Tato zjištění však nejsou specifická a diagnózu GERD nelze na základě manometrického nálezu stanovit. Manometrii je vhodné provést před transnazálním zavedením pH-metrického nebo impedančního katétru pro ambulantní monitoraci refluxu. Kromě toho, manometrie jícnu by měla být vždy provedena před antirefluxní chirurgií. Zatímco přítomnost snížené peristaltiky nepředpovídá spolehlivě postfundoplikační dysfagie [14], manometrie by měla být provedena k vyloučení aperistaltiky kvůli sklerodermii nebo achalazii, protože obě tyto diagnózy představují kontraindikace pro fundoplikaci.

3.4

Endoskopie a biopsie jícnu

Horní endoskopie umožňuje přímou vizualizaci sliznice jícnu u pacientů s příznaky GERD. Endoskopie může odhalit erozivní ezofagitidu, striktury nebo Barrettův jícen. Nález erozivní ezofagitidy poskytuje přesnou diagnózu GERD. Nejpoužívanější systém pro popis závažnosti ezofagitidy je losangeleská klasifikace (tab. 3.2) [15]. Normální endoskopie nicméně nevylučuje GERD a zhruba dvě třetiny pacientů s pálením žáhy a regurgitacemi bude mít negativní endoskopii bez erozí [16]. Alternativou k běžným endoskopiím jsou ultratenké endoskopy [17] a kapslová endoskopie [18]; při těchto vyšetřeních je možné se vyhnout sedaci a jsou tedy obecně bezpečnější a účinnější, ale tolerance pacientem může být problémem, stejně tak jako nemožnost získání bioptického materiálu u kapslové endoskopie jícnu. Histologické nálezy, svědčící pro GERD, jsou hyperplazie bazálních buněk, zvýšení délky papil a infiltrace neutrofily a eozinofily. Nicméně je diagnostická výtěžnost těchto nálezů spíše nízká, protože často chybí u pacientů s GERD, přitom mohou být přítomny u zdravých kontrol [19]. Proto se získání náhodné biopsie z distálního jícnu, jako prostředku k diagnostice GERD u pacienta s normální endoskopií, nedoporučuje [20]. To však i znamená, že získání náhodné biopsie z distální a proximální části jícnu může být užitečné u pacientů bez jasné diagnózy, protože histologie může být v souladu

1. část:  Přehled možností diagnostiky  31

s eozinofilní ezofagitidou (EoE), a to se zvyšující se prevalencí EoE se může projevovat příznaky, které jsou podobné těm, jaké vykazují pacienti s GERD (pálení žáhy, dysfagie, bolest na hrudi). Za zmínku stojí, že zatímco je u pacientů s EoE typický endoskopický obraz kroužků a lineárních brázd, nález normální sliznice se může objevit až u 10 % těchto pacientů [21]. Tab. 3.2 Losangeleská klasifikace ezofagitidy [15] stupeň

popis

A

jeden nebo více slizničních defektů, ne delších než 5 mm podélně

B

nejméně jedna slizniční léze > 5 mm dlouhá, která nesplývá s vrcholy sousedních slizničních řas

C

nejméně jedna slizniční léze, která se táhne mezi sousedními slizničními řasami, ale neobkružuje celý obvod jícnu

D

slizniční defekty, které zasahují nejméně tři čtvrtiny obvodu jícnu

3.5

Ambulantní monitorace refluxu

Ambulantní monitorace refluxu do jícnu je nejpřesnějším prostředkem k potvrzení diagnózy GERD. Tento test kvantifikuje reflux měřením expozice jícnu kyselině nebo počet refluxních epizod, což umožní zkoumání časové souvislosti mezi refluxními epizodami a vykazovanými příznaky. Monitorace refluxu byla prováděna pomocí studií s pH-katétrem po mnoho let. Recentně je zaznamenán vývoj ve dvou oblastech: bezdrátová kapsle k měření pH, která umožňuje volnou monitoraci pH v jícnu bez použití katétru, a měření pH-impedance, technika s katétrem, která umožňuje detekci kyselého a nekyselého refluxu (tedy s pH > 4). Další techniky, které nebudou popisovány v této kapitole, jsou monitoraci bilirubinu v jícnu [22], které není v klinické praxi široce používáno, a nový transnazální katétr pro sledování hltanu, který může měřit pH buď tekuté složky, nebo aerosolu [23]. Údaje na podporu užívání jsou velmi omezené a test není běžně používán.

Sledování pH na podkladě katétru Konvenční ambulantní monitorace pH se provádí pomocí transnazálně zavedeného katétru, který zaznamenává pH jícnu v průběhu 24 hodin, s pH elektrodou umístěnou 5 cm nad proximální okraj dolního jícnového svěrače. Refluxní epizoda je definována poklesem pH na hodnotu nižší než 4,0. Z měření je možno odvozovat množství dat – kromě pH jícnu i procento doby s pH < 4 (svislé, ležící, celkový čas), počet refluxních epizod, počet refluxních epizod delších než 5 minut a nejdelší refluxní epizodu [24]. Z těchto dat je za nejužitečnější ukazatel patologického refluxu považováno celkové

32  Refluxní choroba jícnu – GERD procento času s pH < 4 [25]. Pozitivní test pH může stanovit diagnózu GERD u pacienta s normálním endoskopickým vyšetřením; může také přispět k potvrzení nebo vyloučení GERD u pacientů, kteří nereagují na léčbu PPI, jak je vysvětleno podrobněji v kapitole 7. Zatímco citlivost a specifičnost tohoto testu je v některých studiích vyšší než 90 % [26, 27], další data ukazují na nižší citlivost [28]. K dalším nedostatkům monitorace pH patří možnost změny v chování pacienta v souvislosti se zavedeným katétrem, například změnu stravovacích návyků a sníženou aktivitu [29]. Konečně monitorace pH neumožňuje posoudit nekyselý reflux (tedy s pH > 4), ke kterému může docházet, když je žaludeční obsah pufrován (během farmakologického potlačení kyseliny, v postprandiálním období, nebo u pacientů s atrofickou gastritidou).

Bravo sledování pH Nedávno byla vyvinuta nová technologie bezdrátové monitorace pH jícnu, čímž by se odstranila nutnost transnazálního katétru. Systém používá k záznamu malé kapsle, která se endoskopicky aplikuje do distálního jícnu, a převody dat pH jsou realizovány prostřednictvím rádiových signálů na externí záznamové zařízení. Bezdrátová monitorace pH má podobnou a možná i lepší přesnost ve srovnání s katetrizační technologií měření pH jícnu [30]. Kromě toho je lépe snášen pacienty [31], což umožňuje testování za více fyziologických podmínek např. stravy a činností [32]. Další výhodou tohoto přístupu je možnost dlouhodobého sledování, standardní je studie na 48 hodin, která může být prodloužena až na 96 hodin [33]. Ve studii s 48hodinovou monitorací pH u 44 zdravých dobrovolníků a 41 pacientů s GERD byla lepší citlivost v rozlišování kontrol od pacientů s GERD, což bylo dosaženo použitím údajů z nejhorších 2 dnů monitorace [34]. Bezdrátový monitorovací systém pH má některá omezení, včetně předčasného oddělení kapsle (problém nebyl častý), bolesti na hrudi nebo nepříjemných pocitů, zvýšení nákladů a podobně ve srovnání s metodou za použití katétru k monitoraci pH, a není rovněž schopna odhalit nekyselý reflux, který může být u některých pacientů klinicky relevantní.

Monitorace pH-impedance Intraezofageální impedance využívá principu měření elektrické vodivosti mezi dvojicí uspořádaných elektrod uvnitř jícnu a je závislá na vodivosti materiálu, kterým proud prochází. Umístěním série vodivých elektrod v katétru, který pokrývá délku jícnu, mohou být zaznamenány změny impedance v reakci na pohyb materiálu jícnem buď v antegrádním, nebo zpětném směru [35]. Impedanční technika umožňuje velmi detailní charakterizaci refluxní epizody, včetně složení (vzduch, kapaliny nebo smíšené), proximálního rozsahu (výška), rychlosti a vzdálenosti, času, vzhledem k změnám v impedanci, které jsou dány různým charakterem materiálu, který se daný okamžik v jícnu nachází (požití potravy, polknutí slin, vzduchu).

1. část:  Přehled možností diagnostiky  33

pH-impedance je v současné době velmi přesný a podrobný způsob měření gastroezofageálního refluxu [36]. Při kombinovaném měření impedance a sledování pH se impedance používá k detekci zpětného pohybu bolusu (tj. refluxu), zatímco měření pH stanoví kyselost refluxní epizody (kyselého, pokud je pH < 4,0, nekyselého s pH 4–7). Nekyselý reflux může být dále klasifikován jako buď slabě kyselý (pH > 4, ale < 7), nebo slabě alkalický (pH > 7). V této kapitole je za nekyselý reflux považován každý o pH nad 4. Hlavní výhodou tohoto způsobu je schopnost detekovat nekyselý reflux, který může být u některých pacientů důležitý, zejména u pacientů s přetrvávajícími symptomy navzdory léčbě PPI. Příklady kyselých a nekyselých refluxních epizod jsou uvedeny na obrázku 3.1. Ambulantní monitorace pH-impedance může být provedena různými katétry, které obsahují různý počet měřicích segmentů impedance a pH elektrody v různých konfiguracích. Typický katétr má pH elektrody umístěné 5 cm nad manometricky určeným dolním jícnovým svěračem (podobně jako konvenční testování pH), spolu se šesti nebo více segmenty měření impedance (které se skládají ze dvou kovových kruhových elektrod rozmístěných obvykle 2 cm od sebe) pro detekci změn impedance jícnu. Umístění katétru je transnazální, podobně jako u konvenčního sledování pH. Ambulantní monitorace pH-impedance je obvykle prováděna po dobu 24 hodin. Hodnocení refluxu s impedancí a pH je reprodukovatelné [37] a normální hodnoty pro ambulantní 24hodinovou monitoraci pH-impedance jsou nyní dobře zavedené [38, 39]. Zatímco pH-impedance je považována za nejpřesnější metodu pro detekci refluxu, klinické indikace pro její použití a její role v léčbě pacientů s GERD se stále vyvíjí, protože klinický význam nekyselých refluxních epizod čeká na potvrzení vysoce kvalitními studiemi. Studie ukázaly, že nekyselý reflux může způsobit příznaky nerozeznatelné od těch, způsobených refluxem kyselým [40]. Kromě toho nekyselé refluxní epizody mohou být léčeny pomocí farmakologické inhibice přechodných relaxací dolního jícnového svěrače [41] nebo pomocí fundoplikace [42]. Nicméně je velmi důležité poznamenat, že je nedostatek kvalitních kontrolovaných studií zkoumajících přínos léčení nekyselých refluxů. Kromě toho je třeba připomenout, že nekyselý reflux se vyskytuje převážně v postprandiálním období (když jídlo pufruje obsah žaludku) nebo při farmakologickém potlačení kyseliny. Potenciální význam nekyselého refluxu je podrobněji popsán v kapitole 7. Sledování pH-impedance má určitá omezení. Je to metoda s použitím katétru, který, stejně jako konvenční testování pH, může vést k nepohodlí pacienta a změnám v jeho chování při testování. Kromě těchto obtíží vyvolaných katétrem může být sledování obtížné pro nízkou základní impedanci (u některých pacientů s těžkým refluxem). Konečně i interpretace záznamu pH-impedance zabere více času v porovnání s pH-metrií.

34  Refluxní choroba jícnu – GERD

impedance

(a)

impedance

(b)

pálení žáhy

pH 4

pH 4

Obr. 3.1 Kyselý a nekyselý reflux měřený monitorací impedance a pH. Změny impedance v šesti segmentech jícnu a změny pH jícnu ze senzoru lokalizovaného v distální části jícnu: (a) kyselý reflux: typický impedanční obraz refluxu daný poklesem impedance s počátkem v distální části jícnu a šířící se proximálním směrem retrográdně, tato změna v impedanci je následována změnou v pH (poklesem pH pod 4,0 – viz šipka); (b) nekyselý reflux: typický impedanční obraz refluxu, během této refluxní epizody zůstává pH nad hodnotou 4. Pacient při této epizodě projevil symptomy pálení žáhy.

1. část:  Přehled možností diagnostiky  35

Studie asociace příznaků u monitorace refluxu Jak již bylo zmíněno, celkové procento času s pH < 4 je považováno za nejužitečnější ukazatel patologického refluxu kyseliny do jícnu [25]. Počet refluxních epizod detekovaných impedancí může také sloužit jako měřítko abnormálního refluxu, ale klinická využitelnost tohoto přístupu je nejasná a prozatím chybějí studie prokazující výhodnost léčby takto diagnostikovaných pacientů. Kromě stanovení přítomnosti refluxu může být ambulantní monitorace refluxu některou z dostupných technik (katétrem nebo bezdrátové měření pH, pH-impedance) použita k důkazu, že symptomy pacienta souvisejí přímo s refluxem. Nejčastěji používané jsou dvě metody pro vyhodnocení časové souvislosti mezi refluxními epizodami a příznaky, a to symptom index (Symptom Index – SI) [43] a pravděpodobnost přidružení příznaku (Symptom Association Probability – SAP) [44]. SI je definován jako procentuální podíl z příznaků událostí, které časově souvisejí s refluxními epizodami (počet s refluxem souvisejících symptomů/celkový počet příznaků × 100). SI 50 % je tzv. pozitivní, což znamená, že příznak se vztahuje k refluxu. Tato hodnota byla odvozena ze zařízení pracujícího s charakteristickou (ROC) křivkou a byl tak stanoven práh citlivosti a specificity pro pálení žáhy [45]. SI se používá k analýze jakéhokoliv příznaku, který lze přisoudit GERD. SAP se vypočítá rozdělením záznamu pH nebo pH-impedance do dvouminutových segmentů. Je vytvořena tzv. 2 × 2 kontingenční tabulka s počtem segmentů s příznaky a bez příznaků a s nebo bez refluxu; pravděpodobnost, že k pozitivní asociaci mezi refluxem a příznaky došlo více než náhodou, je hodnocena pomocí modifikovaného χ-kvadrátového testu a hodnota SAP větší než 95 % se považuje za pozitivní. Podrobná diskuze o výhodách a nevýhodách SI a SAP je nad rámec této kapitoly, ale obě hodnoty mají metodické nedostatky, které byly přezkoumány jinde [46]. Důležité je, že obě metody spoléhají na přesné a včasné zaznamenávání symptomů pacientem, spolu s přesnou detekcí zpětného toku zařízením. Přesto jsou užitečné, pokud pamatujeme na jejich omezení, a jsou běžně používané v klinické praxi. Pokud jde o péči o pacienta, silně pozitivní SI nebo SAP může být pro terapeutickou intervenci nezbytné, a na stranu druhou negativní výsledek podporuje názor, že symptomy pacienta nejsou pravděpodobně v důsledku refluxu. Nicméně by tyto indexy neměly být používány samostatně s jinými parametry monitorujícími reflux, ale spolu s prezentací potíží pacientem musí být začleněny do rozhodovacího procesu.

Literatura

(viz www.grada.cz, odkaz u této publikace)

36  Refluxní choroba jícnu – GERD

4. Přehled léčby refluxní choroby jícnu Sabine Roman, Peter J. Kahrilas

Klíčové body ꔷꔷ Inhibitory protonové pumpy (PPI) jsou v léčbě refluxní choroby jícnu dominantní. ꔷꔷ Inhibitory protonové pumpy jsou postupně méně účinné v dosažení konečných cílů v hojení ezofagitidy, zmírňují pálení žáhy, léčí regurgitace a extraezofageální syndromy. ꔷꔷ Terapeutická výhoda inhibitorů (agonistů kyseliny gamaaminomáselné) je malá u typických příznaků gastroezofageální refluxní choroby. ꔷꔷ U pacientů s i přes léčbu PPI přetrvávajícím pálením žáhy nebo bolestí na hrudi je třeba zvažovat sníženou viscerální hypersenzitivitu.

Potenciální úskalí ꔷꔷ Indikace pro laparoskopickou fundoplikaci musí být v rovnováze s jejími riziky. ꔷꔷ Při negativní odpovědi na léčbu inhibitory protonové pumpy by měla být zvažována jiná diagnóza než GERD.

4.1

Úvod

Refluxní choroba jícnu (GERD) je definována jako „stav, který se vyvíjí, když reflux žaludečního obsahu působí nepříjemné příznaky a/nebo komplikace“ [1]. Mezi typické jícnové příznaky patří pálení žáhy a regurgitace. Dalšími jsou dysfagie a bolest na hrudi. Mimojícnové nebo „atypické“ příznaky, u nichž byla prokázána souvislost s GERD na základě populačních studií, jsou chronický kašel, astma a laryngitida. Nicméně tito pacienti mají možnou etiologii i jinou než GERD a v nepřítomnosti provázejícího jícnového syndromu zůstává kauzální role GERD v extraezofageálních příznacích kontroverzní. Komplikace GERD jsou především slizniční, z nichž nejčastější je refluxní ezofagitida. GERD mohou také komplikovat peptická striktura, Barrettova metaplazie a adenokarcinom jícnu.

1. část:  Přehled léčby refluxní choroby jícnu  37

Patogeneze příznaků GERD a refluxní ezofagitidy sdílí některé společné prvky, ale také několik nezávislých faktorů. Ve skutečnosti nemá většina pacientů s pálením žáhy i před léčbou ezofagitidu [2] a toto odpojení se umocňuje u atypických příznaků GERD. Zaměření na jednotlivé prvky v patofyziologii GERD je základem její léčby (obr. 4.1). Paradoxně, i když je sekrece žaludeční kyseliny obvykle u pacientů s GERD normální, je letalita žaludeční šťávy pro epitelové buňky jícnu klíčovou událostí v patogenezi ezofagitidy a, v menší míře, pro výskyt symptomů. V důsledku toho je dominantní léčebný postup zaměřen na inhibici sekrece kyseliny. Inhibice refluxu je alternativní strategií léčby GERD. Snížení refluxu může být dosaženo snížením počtu přechodných relaxací dolního jícnového svěrače (TLESR) nebo obnovením účinné antirefluxní bariéry tzv. antirefluxní operací nebo endoluminální léčbou. Dalším hlavním prvkem v patofyziologii GERD může být doba trvání kontaktu škodlivého refluxátu s jícnovou sliznicí společně s účinkem hiátové hernie nebo slabé peristaltiky [3]. Kromě farmaceutické terapie je významná změna životního stylu, jako je vyloučení polohy vleže po najezení, a antirefluxní operace k odstranění hiátové hernie. Jako důležitý modulátor závažnosti symptomů je stále více uznávána viscerální citlivost, a v případě její abnormality by měla být považována za alternativní cíl pro léčbu GERD. Cílem tohoto přehledu je široce zvážit alternativní léčbu GERD a její odlišnou účinnost v souvislosti s pestrou prezentací GERD.

abnormality počtu, složení nebo objemu refluxu

primárně nejsou abnormalitami GERD

spouštěč ≈ symptomů

počet refluxních epizod

×

modulátor ≈ symptomů

clearance kyselin

×

prodloužení při brániční kýle nebo slabé peristaltice

kyselost žaludečního obsahu

citlivost tkání

poškození epitelu, hypersenzitivita: centrální nebo periferní

Obr. 4.1 Konceptuální model patofyziologie GERD. Nejzákladnější abnormalitou je počet refluxních epizod, dále jejich složení a objem. Možnost refluxu vyvolat symptom je spojena s toxicitou žaludeční šťávy, ačkoli je tento faktor u pacientů s GERD normální. Clearance kyseliny a citlivost sliznice modulují účinek refluxních epizod prodlužováním expoziční doby jícnové sliznice působení refluxátu a činí tak sliznici více citlivou. Každá z těchto položek by měla být zasažena léčbou GERD. GERD – refluxní choroba jícnu

38  Refluxní choroba jícnu – GERD

4.2

Úprava životního stylu

Existuje mnoho doporučení týkající se změny životního stylu jakožto terapie GERD. Obecně platí, že tyto změny lze rozdělit do tří kategorií: • vyhnout se potravinám, které mohou vést k refluxu pravděpodobně uvolněním dolního jícnového svěrače (káva, alkohol, čokoláda, mastné potraviny), • vyhnout se kyselým potravinám, které mohou vyvolat pálení žáhy přímým dráždivým účinkem na sliznici jícnu (citrusy, sycené nápoje, kořeněná jídla), • přijmout způsob chování, které snižuje jícnovou expozici kyselině snížením výskytu refluxu a/nebo posilovat proces clearance kyseliny (hubnutí, odvykání kouření, zvýšit hlavovou část postele a vyhnout se ulehnutí 2–3 hodiny po jídle). Ačkoli důkazy na podporu těchto doporučení jsou obecně slabé [4], měly by být podporovány v rozsahu, který se zdá být relevantní pro jednotlivého pacienta. Například pacienti s regurgitací a pálením žáhy v leže by měli být poučeni, aby zvýšili hlavovou část postele a vyhnuli se jídlu 2–3 hodiny před ulehnutím. Podobně platí, že ten, kdo neustále zažívá pálení žáhy po požití alkoholu, kávy nebo jakékoliv specifické potraviny, bude těžit z vyloučení těchto položek. Obezita a kontrola hmotnosti si zaslouží zvláštní pozornost, protože hromadící se důkazy naznačují, že obezita se zdá být jednou z příčin epidemie GERD v posledních dvou desetiletích. Epidemiologické údaje naznačují, že je vztah mezi zvyšujícím se indexem tělesné hmotnosti (BMI) a frekvencí příznaků refluxu [5]. Nicméně přínos hubnutí na příznaky GERD nebyl v klinických studiích prokázán [6–8]. Pokud jde vývoj nepříjemného pálení žáhy u jednotlivých pacientů paralelně se zvýšením tělesné hmotnosti, je velmi rozumné navrhnout hubnutí jako intervenci, která může zabránit potřebě chronické antisekreční léčby. To platí zejména s ohledem na přídatné zdravotní výhody hubnutí mimo refluxní chorobu, a protože bylo prokázáno, že obezita je nezávislým rizikovým faktorem pro vznik Barrettova jícnu a adenokarcinomu jícnu.

4.3

Potlačení sekrece kyseliny

Neutralizace žaludeční kyseliny antacidy a farmakologická inhibice její produkce jsou základem léčby GERD. Mezi nejúčinnější látky řadíme inhibitory protonové pumpy (PPI), které se váží kovalentně s žaludeční H+/K+ ATPázou, aby blokovaly konečnou společnou cestu sekrece kyseliny. Antagonisté histamin-2 receptoru (H2RA) kompetitivně blokují sekreci kyseliny stimulovanou histaminem, což je méně účinné než PPI, limitujíce akci vlastním sérovým poločasem. Antacida neutralizují kyseliny nebo kyselé jídlo, aniž by to mělo následný vliv na sekreci kyseliny. Je dobře známo, že PPI jsou účinnější než H2RA při hojení ezofagitidy a zmírnění pálení žáhy [9, 10]. Podobně jsou H2RA účinnější než placebo.

1. část:  Přehled léčby refluxní choroby jícnu  39

Vrátíme-li se k principům na obrázku 4.1, vyplývá z nich, že suprese kyseliny obecně a terapie PPI specificky neléčí refluxní chorobu. PPI spíše napomáhají léčbě GERD nepřímým způsobem. Z toho vyplývá, že účinnost PPI se značně liší s projevy onemocnění, v závislosti na míře, do jaké jsou tyto projevy způsobeny kyselinou. Nejcitlivějším projevem onemocnění je ezofagitida, v jejímž případě poškození epitelu jícnu přímo souvisí se žaludečními kyselinami a odstranění této kyseliny usnadňuje hojení sliznice s téměř 100% účinností. Podobně ustupuje dysfagie, která se vyskytuje asi u jedné třetiny pacientů s ezofagitidou bez striktury nebo malignity, v 83 % po léčbě PPI [11]. Nicméně ezofagitida je nejlepším scénářem pro účinnost PPI. Pálení žáhy je dalším příkladem, ale zde už je terapeutický výsledek výrazně snížen v porovnání s tím u ezofagitidy (obr. 4.2). Kromě toho je 10–20% rozdíl v terapeutickém výsledku pro pálení žáhy v závislosti na tom, zda se vyskytuje v souvislosti s erozivní ezofagitidou nebo neerozivní refluxní chorobou. Koncepčně je to proto, že specificita pyrózy indukované kyselinou je menší v nepřítomnosti ezofagitidy. Toto omezení je ještě více patrné v případě regurgitace, kde terapeutický zisk z léčby PPI je menší než 20 % [12]. V důsledku toho je přetrvávající regurgitace i přes léčbu PPI hlavním přispěvatelem k selhání léčby. placebo

výhoda léčby

hojení ezofagitidy lehký těžký ústup pálení na hrudi (žáhy) esophagitis NERD regurgitace bolesti na hrudi (50% ústup ) GERD (+pH) GERD (–pH) chrapot GERD (–) chronický kašel (zlepšeno) 0%

25%

50%

75%

100%

Obr. 4.2 Souhrn účinnosti PPI u GERD v randomizovaných kontrolovaných studiích. Pro každou položku byla data průměrována a vztažena k placebu a terapeutické výhodnosti – efektu (stupeň, do kterého se dostaneme s terapií včetně placebo efektu). Tmavě v šipce je znázorněna část účinku připadající na placebo, světle terapeutický efekt PPI. Nebyl brán ohled na rozdíly mezi značkami nebo typy PPI. Prakticky pouze při manifestaci onemocnění ukazuje křivka dose–response (dávka–odpověď) v léčbě ezofagitidy, že vyšší dávky PPI nebo účinnější formy PPI mohou být hraničně účinnější, zvláště v určitých případech. V případě chrapotu chybějí kontrolovaná data – pouze jediná velká studie (u pacientů bez objektivizovaného GERD) neprokázala benefit PPI proti placebu [8]. GERD – gastroezofageální refluxní choroba, NERD – neerozivní refluxní choroba

40  Refluxní choroba jícnu – GERD Spojení mezi odpovědí na léčbu PPI a příznaky závislými na kyselině je dobře znázorněno v případě léčení nevysvětlitelné bolesti na hrudi. Nedávná metaanalýza zkoumala citlivost bolesti na hrudi na léčbu PPI v randomizovaných kontrolovaných studiích, které využívaly sledování pH jako objektivního prostředku k odlišení pacientů s nebo bez abnormálního refluxu kyseliny [13]. Na základě údajů ze šesti randomizovaných kontrolovaných studií byl terapeutický zisk zlepšení léčbou PPI > 50 % v porovnání s placebem a bylo dosaženo v 56–85 % GERD-pozitivních pacientů a pouze 0–17 % pacientů GERD-negativních [13]. Atypická nebo extraezofageální manifestace GERD zůstává v oblasti managementu onemocnění kontroverzním tématem. Jak je znázorněno na obrázku 4.2 je terapie PPI v této oblasti velmi slabá a v randomizovaných kontrolovaných studiích poskytuje malý nebo žádný důkaz o své účinnosti. A to navzdory použití PPI v dávkování dvakrát denně po dobu 3–4 měsíců. Zvláště zajímavý je příklad chronického kašle, což bylo tématem nedávné Cochrane recenze zkoumající účinnost léčby [14]. Bylo identifikováno devět studií s dospělými pacienty, srovnávající PPI s placebem se zahrnutou metaanalýzou. Nebyl pozorován žádný významný rozdíl v účinku mezi PPI a placebem v celkovém řešení kašle (OR 0,46, 95% interval spolehlivosti /CI/ 0,19–1,15). Pacienti na PPI vykazovali mírné, ale významné zlepšení kašle v použitém skóre po 2–3 měsících léčby v případě spojených dat mezi studiemi. Konečně, bez ohledu na úpravu GERD, pravděpodobnost dlouhodobé spontánní remise je nízká a pro další kontrolu symptomů je obvykle nutná udržovací terapie. Ta by měla být na nejnižší dávce PPI, které jsou nutné pro úlevu od symptomů. Bez ohledu na lékařská poučení a doporučené postupy většina pacientů medikuje PPI léčbu on-demand nebo intermitentně tak, jak to vyžaduje kontrola vlastní symptomatologie [4].

4.4

Inhibice refluxu

Podstatné experimentální důkazy naznačují, že TLESR jsou dominantním mechanismem refluxu ve většině případů GERD [15]. Zvýšená kompliance ezofagogastrické junkce (EGJ), jak se vyskytuje u GERD, je spojena se zvýšeným otevřením a tokem přes uvolněné svěrače, což s větší pravděpodobností umožňuje proximální reflux a regurgitace. V důsledku toho je farmakologická inhibice TLESR atraktivním terapeutickým cílem pro GERD a koncepčně může být účinnější než PPI v léčbě regurgitace. Baklofen, agonista GABA B, inhibuje vagovou dráhu pro TLESR, centrálně i periferně [16]. Vzhledem k tomu, že lék prochází přes hematoencefalickou bariéru mozku, vykazuje neurologické nežádoucí účinky (ospalost, závratě), které omezují jeho použití pro GERD v klinické praxi. Z tohoto důvodu se vyvíjejí noví agonisté GABA B ve snaze omezit tyto nežádoucí účinky. Experimentálně arbaklofen placarbil, pro-drug farmakologicky aktivního R- izomeru baklofenu, snižuje počet postprandiálních refluxních epizod [17]. Podobně lesogaberan, nový GABA B agonista, prokázal snížení postprandiálních TLESR [18]. Předběžné studie také prokázaly, že agonisté GABA B jsou lepší než pla-