20 • 3 • 2010
Lokální hemostatika PharmDr. Jan Gajdziok Ústav technologie lékÛ, Farmaceutická fakulta Veterinární a farmaceutické univerzity Brno
Zástava krvácení (hemostáza) je složitý proces skládající se ze tří základních propojených kroků: vazokonstrikce, činnost krevních destiček a tvorba nerozpustného fibrinu jako výsledek kaskády krevního srážení. Pro minimalizaci krevních ztrát může být fyziologický proces hemostázy podpořen aplikací lokálně působících hemostatik, jež lze rozdělit na tzv. biologická lepidla, tedy preparáty s obsahem některých koagulačních faktorů (např. fibrin, trombin), a na materiály, jež neobsahují hemokoagulační faktory (kolagen, želatina, oxidovaná celulosa, kyanoakrylát, polyethylenglykol, albumin s glutaraldehydem, adsorbenty atd.). Klíčová slova: hemostáza – lokální hemostatika – biologická lepidla – materiály neobsahující faktory krevního srážení.
Přehledy-názory-diskuse
Souhrn Gajdziok J. Lokální hemostatika. Remedia 2010; 20: 185–190.
Summary Gajdziok J. Topical hemostatic agents. Remedia 2010; 20: 185–190. The arrest of bleeding (hemostasis) is a complex process consisting of three interconnected steps – vasoconstriction, platelet response and insoluble fibrin formation in the blood coagulation cascade. To minimize blood loss, the physiological process of hemostasis can be promoted by topical hemostatic agents that are divided into biological glues, i.e. adhesives based on coagulation factors (e.g. fibrin, thrombin, etc.), and agents not based on coagulation factors (e.g. collagen, gelatin, oxidized cellulose, cyanoacrylate, polyethylene glycol, albumin-glutaraldehyde glue, adsorbents, etc.). Key words: hemostasis – topical hemostatic agents – biological glues – agents not based on coagulation factors.
Proces zástavy krvácení je jedním ze základních mechanismÛ zachování integrity organismu. Jedná se o sloÏit˘ komplexní dûj zahrnující tfii hlavní kroky. Prvním z nich je vazokonstrikce, reflexní odpovûì po‰kozené cévy, jejímÏ cílem je omezit prÛtok krve po‰kozen˘m místem. Dále se do procesu zapojuje ãinnost krevních destiček v podobû jejich adheze, zmûny tvaru, agregace a uvolÀování pÛsobkÛ. Tento proces je odstartován obnaÏením subendotelového pojiva v po‰kozeném místû. Tfietím krokem je spu‰tûní kaskády krevního srážení, sledu enzymatick˘ch reakcí, jejichÏ v˘sledkem je pfiemûna fibrinogenu na nerozpustn˘ fibrin schopn˘ spojovat volnû agregované destiãky doãasné zátky do podoby definitivního trombu. Hemokoagulační kaskádu (obr. 1) lze schematicky rozdûlit na dvû vzájemnû úzce propojené cesty. Vnitfiní dráha je za fyziologick˘ch podmínek spou‰tûna kontaktem krve s kolagenem po‰kozené cévní stûny. Aktivace této dráhy je pomalej‰í a její v˘znam spoãívá v dlouhodobûj‰ím udrÏování tvorby krevní sraÏeniny. S druhou, tzv. vnûj‰í dráhou se spojuje ve spoleãném kroku, kter˘m je aktivace faktoru sráÏení X na Xa. Vnûj‰í dráha je iniciována uvolnûním tkáÀového faktoru z místa po‰kození. Koncová spoleãná ãást obou drah zaãíná faktorem Xa, kter˘ ‰tûpí neaktivní protrombin v aktivní trombin; ten je schopen mûnit fibrinogen na fibrin-monomer spontánnû agregující za vzniku fibrinové polymerní zátky, jeÏ je dále zesíÈována pÛsobením faktoru XIIIa [1, 2].
V souãasné dobû se z dÛvodu minimalizace krevních ztrát pfii chirurgick˘ch v˘konech nebo pfii povrchov˘ch poranûních, kdy není moÏno ãekat, aÏ se rozvinou pfiirozené mechanismy hemostázy (aktivace krevních destiãek a faktorÛ sráÏení, kontrakce cév), nebo tyto mechanismy nejsou dostateãné, pouÏívají tfii základní techniky podpory krevního sráÏení. Metody ligace (podvaz cévy) nebo kauterizace (uzávûr cévy místním pÛsobením vysoké teploty) mohou b˘t v nûkter˘ch pfiípadech nepouÏitelné s ohledem na charakter krvácející tkánû [3]. V takov˘ch pfiípadech je moÏno pouÏít lokálně hemostaticky působící látky [4, 5]. Tato skupina látek (tab. 1) pfiírodního nebo syntetického pÛvodu mÛÏe vyvolávat hemostázu rÛzn˘mi mechanismy: • zásahem do procesu krevního sráÏení • aktivací agregace krevních destiãek • mechanickou kompresí • absorpcí tekutiny, ãímÏ dochází ke zvy‰ování koncentrace faktorÛ krevního sráÏení. V odborné literatufie neexistuje jednotné pravidlo rozdûlení hemostatick˘ch pfiípravkÛ. Pro pfiehlednost je moÏné pouÏít jejich dûlení na tzv. biologická lepidla (fibrinové lepidlo, trombinové lepidlo), tedy preparáty pfiipravené z nûkter˘ch koagulaãních faktorÛ (napfi. fibrinu, trombinu), jeÏ se pfii aplikaci vzájemnû slouãí a vytvofií adhezivní disperzi sv˘m sloÏením podobnou pfiirozené krevní sraÏeninû [6]. Podobnû jako pfiirozená krevní sraÏenina rychle pfiilnou k okolním tkáním a ztuhnou. Druhou skupinou jsou materiály, jeÏ neobsahují
hemokoagulační faktory (kolagen, Ïelatina, oxidovaná celulosa, kyanoakryláty, polyethylenglykol, albumin s glutaraldehydem, adsorbenty atd.). Dal‰í rozdûlení mÛÏe b˘t podle pÛvodu na pfiírodní, polosyntetické a syntetické. Hemostatick˘ materiál by mûl splÀovat nûkolik základních poÏadavkÛ, mezi nûÏ patfií [7]: • bezpečnost – preparáty pouÏívané k zástavû krvácení by nemûly b˘t antigenní, infekãní, mutagenní a po opakované aplikaci by nemûly zpÛsobovat komplikace; • účinnost – u rÛzn˘ch chirurgick˘ch v˘konÛ je poÏadován rÛzn˘ typ a vlastnosti hemostatického materiálu. Napfiíklad ve vaskulární chirurgii jsou uÏívány rychle polymerizující materiály vedoucí k rychlé zástavû krvácení, av‰ak v plastické chirurgii, kde se klade dÛraz na pfiesnost a preciznost, jsou poÏadavky opaãné; • využitelnost – manipulace s materiálem by mûla b˘t snadná a pohodlná, coÏ mÛÏe zajistit i vhodn˘ typ aplikátoru; • cenová dostupnost, bezproblémová skladovatelnost a dostatečně dlouhá doba použitelnosti. V následujícím textu jsou charakterizovány nejdÛleÏitûj‰í uÏívané hemostatické materiály.
Fibrinové lepidlo UÏití samotného fibrinu jako hemostatika bylo poprvé vyzkou‰eno jiÏ v roce 1909. Od roku 1940 byla dostupná kombinace fibrinu spolu s trombinem ve formû pûny,
Lokální hemostatika
185
20 • 3 • 2010
Přehledy-názory-diskuse
Tab. 1
P¤EHLED ZÁKLADNÍCH LOKÁLNÍCH HEMOSTATIK A JEJICH VLASTNOSTÍ
hemostatikum
sloÏení
vyuÏití
klady
zápory
fibrinové lepidlo
lidsk˘ fibrinogen hovûzí aprotinin lidsk˘ trombin chlorid vápenat˘ (faktor XIII)
popáleniny lepení tkání kapilární krvácení
biodegradovatelnost netoxiãnost podpora regenerace tkání
patogenní kontaminace alergické reakce obtíÏná pfiíprava cena
trombin
lidsk˘ trombin hovûzí trombin
kapilární krvácení
biodegradovatelnost netoxiãnost
patogenní kontaminace nemoÏnost systémové aplikace
kolagen
hovûzí kolagen
kapilární krvácení chirurgická krvácení
biodegradovatelnost cena nebobtnavost
antigenní potenciál alergické reakce infekce
atelokolagen
hovûzí atelokolagen
parenchymatózní krvácení chirurgická krvácení
bez antigenní odezvy biodegradovatelnost biokompatibilita bakteriostatick˘ efekt aktivace koagulaãní kaskády
vy‰‰í cena
Ïelatina
hovûzí Ïelatina vepfiová Ïelatina
krvácení rÛzného pÛvodu
porézní struktura aktivace agregace trombocytÛ absorpce tekutin biodegradovatelnost
antigenní potenciál bobtnavost
Ïelatina-resorcinol-formaldehydov˘ tmel
Ïelatina resorcinol formaldehyd glutaraldehyd
aortální operace
zpevÀování lumen cévy
obsah toxick˘ch sloÏek
oxycelulosa
oxidovaná celulosa
chirurgická krvácení povrchová krvácení stomatologie
biodegradovatelnost netoxiãnost bakteriostatick˘ efekt imunomodulaãní efekt zabraÀování srÛstÛm tkání podpora hojení sniÏování zánûtlivé reakce cena
bobtnání
chitosan
chitosan
pánevní krvácení chirurgická krvácení
biokompatibilita schopnost pfiitahovat erytrocyty schopnost aktivovat krevní elementy
cena
glutaraldehydov˘ tmel
hovûzí albumin glutaraldehyd
zástava krvácení z velk˘ch cév
nezávislost na hemokoagulaãní kaskádû resorbovatelnost
embolie nekrózy
kyanoakryláty
kyanoakrylátové deriváty
tmel na rány náhrada ‰ití
snadná aplikovatelnost vodûodolnost cena
pouze externí pouÏití toxicita
polyethylenglykol
polyethylenglykol lyzin
cévní chirurgie uzavírání tvrdé pleny
resorbovatelnost biokompatibilita rychlá pfiíprava
zvy‰ování objemu
adsorbenty
polysacharidy minerální látky
zástava difuzního krvácení parenchymatózní tkánû pomocná hemostatika
snadná aplikovatelnost cena biokompatibilita
znaãné bobtnání niωí úãinnost
fibrinogen trombin kolagenová houba
ledvinná chirurgie miniinvazivní chirurgie
tmelicí úãinek mechanická podpora pruÏnost biodegradovatelnost pfiilnavost
lokální ischemie alergické reakce
kolagenová houba gentamicin
hemostáza parenchymatózních tkání v oblastech s vysok˘m rizikem infekãní kontaminace
absorbovateln˘ implantát stabilizace povrchu rány
alergické reakce
hovûzí Ïelatina hovûzí trombin
krvácení rÛzného pÛvodu
bezproblémové skladování mechanická zástava krvácení aktivace kaskády sráÏení
antigenní potenciál bobtnavost
kombinované pfiípravky
186
Lokální hemostatika
20 • 3 • 2010
Přehledy-názory-diskuse
Obr. 1 Schéma hemokoagulační kaskády (modře vnitřní dráha, hnědě vnější dráha); podle [1] a [2] – Murray, et al., 1993.
Lokální hemostatika
187
Přehledy-názory-diskuse
20 • 3 • 2010
popfi. sterilní houby, které se pouÏívaly ke zlep‰ení adheze koÏních transplantátÛ u váÏnû popálen˘ch vojákÛ. Z dÛvodÛ moÏné patogenní kontaminace lidské plazmy, ze které se trombin získával, byl po válce nahrazen trombinem hovûzím, ale i tento materiál vytváfiel riziko pfienosu patogenÛ, pfiedev‰ím prionÛ z hovûzího dobytka, a tak byl opût nahrazen trombinem lidsk˘m [4, 7]. Fibrinové lepidlo patfií do skupiny tkáÀov˘ch adheziv, která vyvolávají hemostázu tvorbou fibrinov˘ch koagulÛ v místû aplikace. Je pÛvodem z lidské plazmy, skládá se z vysoce koncentrovaného lidského fibrinogenu (Fibrinogenum humanum) s aprotininem hovûzího pÛvodu v jednom aplikaãním systému a z trombinu (Thrombinum humanum) s chloridem vápenat˘m v druhém oddûleném aplikaãním systému. Nûkdy mÛÏe obsahovat i faktor sráÏení XIII. Jde o netoxick˘ biodegradovateln˘ materiál schopn˘ podporovat rÛst tkánû v okolí poranûní a její regeneraci. Spí‰e neÏ jako hemostatikum se pouÏívá k lepení tkání. Hemostaticky pÛsobí pouze u kapilárního krvácení. Potenciálním rizikem pouÏití je moÏná patogenní kontaminace; toto nebezpeãí mÛÏe b˘t sníÏeno úpravou krve ultrafiltrací nebo tepeln˘m o‰etfiením. Dal‰ím rizikem je pfienos infekãních chorob (pfiedev‰ím hepatitid) a moÏnost alergické aÏ anafylaktické reakce, která je podmínûna pfiítomností aprotininu hovûzího pÛvodu. Nev˘hodou je obtíÏn˘ zpÛsob pfiípravy pfied pouÏitím, nutnost aplikace na suchou resekãní plochu a vy‰‰í cena [8–12].
Trombinové lepidlo Trombinové lepidlo patfií do skupiny tkáÀov˘ch adheziv. Trombin je dÛleÏit˘ faktor krevního sráÏení nutn˘ ke konverzi rozpustného fibrinogenu na nerozpustn˘ fibrin. Pfii této konverzi nejprve dochází k od‰tûpení fibrinopeptidu A a B z molekuly fibrinogenu za vzniku fibrinov˘ch monomerÛ; ty se posléze spojují a vytváfiejí fibrinové polymery, u nichÏ dochází dal‰ím síÈováním ke vzniku koneãného produktu – fibrinové zátky, základu krevní sraÏeniny [7]. Nejãastûji se pouÏívá trombinové lepidlo ve formû topického preparátu s obsahem humánního nebo hovûzího trombinu, urãeného k zástavû krvácení z drobn˘ch cév. Není urãen k systémové aplikaci, neboÈ mÛÏe vést ke vzniku trombózy [13, 14]. Vût‰inou se v‰ak nepouÏívá trombin samotn˘, ale v kombinaci s Ïelatinou hovûzího, popfi. vepfiového pÛvodu nebo v kombinaci s kolagenem.
Kolagen Mikrofibrilární kolagen je pfiírodní, nedenaturovan˘, resorbovateln˘ hemostatick˘ materiál získan˘ z hovûzí kÛÏe a ‰lach; díky svému sloÏení vykazuje urãit˘ antigen-
188
Lokální hemostatika
ní potenciál, a mÛÏe tudíÏ zpÛsobovat problémy po aplikaci. PÛsobí mechanismem komprese cév a bobtná na základû absorpce tûlních tekutin, navíc pfii kontaktu s krví aktivuje agregaci krevních destiãek. Hemostáza se spou‰tí, kdyÏ krev pfiichází do kontaktu s tkáÀov˘mi faktory a je vystavena kontaktu s kolagenov˘mi vlákny, ãímÏ kolagen dodávan˘ do oblasti rány podporuje agregaci krevních destiãek a akceleruje proces koagulace. Resorbuje se do tfií mûsícÛ. MÛÏe b˘t pouÏíván samostatnû, ale ãastûji v kombinaci s tkáÀov˘mi adhezivy, a to ve formû houby nebo prá‰ku [4, 8, 9, 15, 16]. Atelokolagen je název uÏívan˘ pro kolagen zbaven˘ telopeptidÛ majících funkci antigenních determinant, pfii souãasném zachování jeho trojhelikální konformace, jeÏ zajistí zablokování zb˘vající vnitfiní antigenní oblasti. Vyrábí se v podobû ãistého, nativního vstfiebatelného bovinního sterilního atelokolagenu. V˘hody tohoto materiálu spoãívají v nejvy‰‰ím stupni biokompatibility, ve v˘borné toleranci Ïivou tkání a vstfiebatelnosti hemostatika po implantaci. Hemostatika tohoto typu navíc nepodporují rÛst mikroorganismÛ a jsou pouÏitelná i do infikovan˘ch ran nebo u medicínsky kompromitovan˘ch pacientÛ. PÛsobí i mírnû bakteriostaticky. Zásadní je také skuteãnost, Ïe aktivují kaskádu nativních koagulaãních faktorÛ v krvi zcela pfiirozen˘m zpÛsobem a tím v˘raznû urychlují cel˘ proces zástavy krvácení [17]. Kombinované přípravky Nejãastûji pouÏívané kombinované pfiípravky jsou tvofieny fibrinogenem a trombinem v podobě suchého potahu na kolagenové houbičce, která pfii kontaktu s tûlní tekutinou uvolÀuje léãivé sloÏky potahu na povrch rány. Jedná se o sterilní vstfiebatelnou chirurgickou záplatu uÏívanou k lokální aplikaci pfii operaci, napfi. mal˘ch ledvinn˘ch tumorÛ v chirurgii, zvlá‰tû u pacientÛ s resekcí jedné ledviny, kde je velmi dÛleÏité zachování ledvinného parenchymu [18]. V této indikaci se jedná o hodnotnou alternativu ve srovnání se standardním hemostatick˘m materiálem, jehoÏ pouÏití je spojeno s rizikem lokální ischemie, která mÛÏe vést k nekróze ledviny a úbytku aktivního ledvinného parenchymu. Jde o materiál pruÏn˘, roztaÏn˘, biodegradovateln˘, v pfiítomnosti tûlních tekutin dostateãnû pfiilnav˘, a proto se mÛÏe pouÏít jak pfii otevfiené operaci, tak i v miniinvazivní chirurgii. VyuÏívá se pfiedev‰ím tmelicího úãinku fibrinu a mechanické podpory kolagenu [8, 18]. V souãasné dobû je dostupn˘ rovnûÏ pfiípravek v podobû absorbovatelného implantátu, kter˘ se pouÏívá k lokální zástavû krvácení parenchymatózní tkánû v oblastech s vysok˘m rizikem infekce. Je tvofien
kombinací kolagenové houby s antibiotikem gentamicinem [19].
Îelatina Îelatina je pfiírodní, resorbovateln˘ hemostatick˘ materiál získan˘ ãásteãnou hydrol˘zou kolagenu – základního stavebního materiálu pojivov˘ch a vazivov˘ch tkání. Nejãastûji se vyrábí v podobû sterilní houby pouÏívané v suchém stavu nebo namoãené do fyziologického roztoku. Porézní struktura tohoto materiálu pfii kontaktu s krví aktivuje trombocyty k produkci látek usnadÀujících jejich agregaci. Je schopna absorbovat tûlní tekutiny do nûkolikanásobku své hmotnosti. Doba resorpce závisí na pouÏitém mnoÏství a místû aplikace. Vût‰inou se resorbuje za 3–6 t˘dnÛ. MÛÏe b˘t rovnûÏ pouÏita ve formû pûny, popfi. prá‰ku. V USA se pouÏívá od roku 1945, v Evropû aÏ od roku 1960. Po celou dobu uÏívání Ïelatiny jako hemostatika dochází k neustálému zdokonalování preparátÛ s jejím obsahem [8, 15, 20–24]. Kombinované přípravky Na trhu jsou dnes dostupné pfiípravky sloÏené z hovûzí Ïelatiny a trombinu. Îelatina mechanicky zastavuje krvácení a vystavuje ránu vysoké koncentraci trombinu, kter˘ následnû aktivuje sráÏecí kaskádu za tvorby krevních koagulÛ. Na ránu se aplikuje v podobû krému, kter˘ do dvou minut po aplikaci polymerizuje a vytváfií pevn˘ povlak. V˘hodou je jeho relativní odolnost proti sm˘vání proudem krve ve srovnání s fibrinov˘m lepidlem. Uchovává se pfii pokojové teplotû [10].
Îelatina-resorcinol-formaldehydov˘ tmel Îelatina-resorcinol-formaldehydov˘ tmel je uÏíván jako hemostatikum napfi. pfii operaci aortální disekce, neboÈ usnadÀuje zpevnûní kfiehk˘ch separovan˘ch lumen aorty. Je sloÏen z adhezivního materiálu – Ïelatiny a resorcinolu umístûného v tubû a z polymerujícího materiálu – formaldehydu a glutaraldehydu v tmavé sklenûné lahviãce. Aplikuje se pomocí speciálnû navrÏené stfiíkaãky umoÏÀující pfiesné nanesení polymerizující látky. V nûkter˘ch zemích je tento preparát nedostupn˘, neboÈ obsahuje cytotoxicky pÛsobící formaldehyd. Pokud se v‰ak pouÏije pfiimûfiené mnoÏství aktivní substance (formaldehydu a glutaraldehydu), ‰kodlivé pÛsobení formaldehydu se neprojeví. Bylo zji‰tûno, Ïe optimální koncentrace aktivní substance je 8 % [9, 25].
Oxycelulosa Základní a stûÏejní vyuÏití oxidované celulosy (OC) jiÏ od 60. let minulého století vychází z její vlastnosti chovat se jako degradovatelné hemostatické agens. Kyselé skupiny tohoto polymeru jsou
20 • 3 • 2010
Chitosan Chitosan je pfiírodní, biodegradovateln˘, biokompatibilní, neantigenní, netoxick˘ polysacharid získan˘ deacetylací chiti-
nu – základní stavební jednotky kostry hmyzu. Vyznaãuje se mukoadhezivními vlastnostmi a antimikrobiální aktivitou. Díky pozitivnímu náboji pfiitahuje ãervené krvinky. V˘znamné je jeho uÏití jako hemostatického materiálu, napfi. pfii zástavû pánevního krvácení. Dfiíve se pouÏíval pouze zevnû, ale jelikoÏ byla prokázána jeho bezpeãnost pfii vnitfiním uÏití, pouÏívá se dnes jako absorbovateln˘ hemostatick˘ materiál pfii chirurgick˘ch zákrocích a vyznaãuje se dokonce vût‰í schopností aktivovat krevní elementy neÏ Ïelatinová houba nebo oxycelulosa. Díky adhezivním vlastnostem vytváfií na povrchu rány pevn˘, odoln˘ a nepropustn˘ povlak, kter˘ je rovnûÏ bariérou pro infekãní agens [41–43].
Glutaraldehydov˘ tmel Glutaraldehydov˘ tmel je tvofien kombinací purifikovaného hovězího sérového albuminu a glutaraldehydu obsaÏeného v dvoukomorové injekãní stfiíkaãce. Pfii kontaktu s poru‰enou tkání dochází v prÛbûhu tfiiceti sekund k vytváfiení vazeb mezi molekulami albuminu a glutaraldehydu za vzniku pruÏné, mechanicky pevné zátky nezávislé na kaskádû krevního sráÏení. Je pouÏíván k zástavû krvácení z velk˘ch cév – aorty, femorální a karotické arterie. Resorbuje se za nûkolik mûsícÛ. V mikrovaskulární chirurgii bylo zaznamenáno nûkolik pfiípadÛ embolie pfii pouÏití tohoto materiálu. Jeho nadmûrné uÏívání mÛÏe zpÛsobit nekrózu tkánû v oblasti aplikace [10, 15, 44].
Kyanoakryláty Kyanoakrylát je siln˘m tkáÀov˘m adhezivem schválen˘m k externímu uÏití k uzavfiení fiezn˘ch poranûní, kde vytváfií ochrannou bariéru proti vniknutí patogenních organismÛ. JelikoÏ samotn˘ kyanoakrylát je toxick˘ a zpÛsobuje iritaci okolní tkánû, pouÏívají se jeho deriváty, které mohou b˘t substituovány rÛznû dlouh˘mi fietûzci. Se zvy‰ující se délkou fietûzce klesá toxicita derivátÛ. PouÏívá se napfi. butyl-2-kyanoakrylát nebo ethyl-2-kyanoakrylát, kter˘ vykazuje nejvût‰í schopnost pfiilnutí ke tkáni. Mechanismus hemostatického úãinku není zcela objasnûn, ale pfiedpokládá se, Ïe pfii kontaktu s povrchem rány dojde k vytvofiení kapalné polymerní membrány, která se absorpcí malého mnoÏství vlhkosti zpevÀuje aÏ do vzniku pevné a silné zátky. Je snadno aplikovateln˘, vodotûsn˘, bakteriostatick˘, biodegradovateln˘, stál˘ pfii pokojové teplotû a nenákladn˘, coÏ zv˘hodÀuje jeho pouÏití [45, 46]. MÛÏe b˘t podáván v tekuté formû vytváfiející pevn˘, pfiizpÛsobiteln˘ a vodotûsn˘ tmel na rány
[47]. Lze pouÏít jako rychlá a bezbolestná alternativa uzavfiení rány místo se‰ívání, zvlá‰tû u dûtí, ale i u pacientÛ uÏívajících perorální antikoagulancia [10, 46].
Polyethylenglykol Polyethylenglykol (PEG) je ve vodû rozpustn˘ polymer uÏívan˘ jako pomocná látka ve farmaceutickém prÛmyslu. Bylo zji‰tûno, Ïe polyethylenglykol o molekulové hmotnosti 4000 g/mol a v koncentraci 14–20 % je schopen v pfiítomnosti CaCl2 urychlit pfiemûnu protrombinu na trombin [48]. Preparáty s obsahem PEG jsou dostupné ve dvou variantách – jako syntetick˘ kopolymer PEG v podobû biokompatibilního hydrogelu uÏívan˘ jako hemostatikum v cévní chirurgii, kter˘ se resorbuje do ‰esti t˘dnÛ. Po aplikaci vytvofií do jedné minuty gel. Za 24 hodin je schopen zvût‰it svÛj objem aÏ ãtyfinásobnû. V˘hodou tohoto preparátu je rychlá pfiíprava nevyÏadující rozmrazování nebo zahfiívání, popfi. aktivaci [10, 29]. Druh˘ preparát je tvofien PEG spojen˘m s molekulou lyzinu. Je biodegradovateln˘ za 4–8 t˘dnÛ a skladuje se pfii pokojové teplotû. V USA je schválen v indikaci uzavfiení tvrdé pleny (dura mater) [10, 49].
Přehledy-názory-diskuse
schopny v oblasti ran, parenchymatózních orgánÛ i kostí podporovat krevní sráÏení. Znaãné nabobtnání této látky pfii styku s tûlními tekutinami vede ke vzniku mechanické zátky podporující zástavu krvácení [26, 27], k níÏ pfiispívá i koagulace krevních globulinÛ a albuminu nízk˘m pH vznikajícím v místû aplikace. Krevní sráÏení ovlivÀované pÛsobením oxycelulosy vypl˘vá z její blíÏe nespecifikované interakce s krevními destiãkami. Oxycelulosa zpÛsobuje zv˘‰ení adhezivity a urychlení agregace trombocytÛ nativní venózní krve a jejich vazbu na své vláknité ãástice, takÏe dochází ke vzniku kombinovaného trombu zpÛsobujícího zástavu kapilárního krvácení. Z tohoto hlediska lze vysvûtlit hemostatickou úãinnost oxycelulosy i u pacientÛ s poruchami krevní koagulace [28]. Listy oxidované celulosy b˘vají rovnûÏ vkládány do prostorÛ mezi po‰kozen˘mi tkánûmi po chirurgick˘ch v˘konech, a to jako bariéra zabraÀující srÛstÛm bûhem hojení, která se po nûkolika t˘dnech sama rozkládá. Dnes dostupné moderní aplikaãní systémy jsou schopné dodávat velmi jemn˘ prá‰ek samotné oxycelulosy nebo její smûsi s prá‰kovan˘m léãivem (velikost ãástic do 100 µm) pomocí proudícího plynu a vhodného aplikátoru s tryskou pfiímo na místo krvácení ãi rány, které nejsou bûÏnû dostupné pro manipulaci s jin˘mi formami krytí [29]. Z oxycelulosy lze pfiipravit i modifikovan˘ hemostatick˘ materiál, napfiíklad smícháním s vodn˘m roztokem pojiva. Po vysu‰ení smûsi se získává plo‰n˘ nebo trojrozmûrn˘ materiál, kter˘ mÛÏe b˘t pfiídavkem dostateãného mnoÏství polárního zmûkãovadla (napfi. glycerolu, polyethylenglykolÛ) pfieveden na plastick˘ tvarovateln˘ materiál pouÏívan˘ jako kostní tmel s hemostatick˘mi úãinky [28]. Oxycelulosa je dobfie sná‰ena, má baktericidní vlastnosti na ‰iroké spektrum patogenních mikroorganismÛ, na povrchu rány sniÏuje moÏnost vzniku zánûtu ãi svûdûní a podporuje hojení po‰kozené tkánû. Mechanick˘m oddûlením jednotliv˘ch tkání a zásahem do produkce prozánûtliv˘ch cytokinÛ sniÏuje v˘skyt pooperaãních srÛstÛ, které jsou velice ãastou komplikací napfi. gynekologick˘ch operací a mohou vést k bolestem, stfievním obstrukcím aÏ k neplodnosti [30, 31]. Pfii pH krve je OC biodegradovatelná, v organismu se rozkládá z 80 % do ãtrnácti dnÛ [32–40].
Adsorbenty organického a anorganického pÛvodu Do této skupiny patfií látky, které díky své struktufie rychle adsorbují vodu z krve, ãímÏ zvy‰ují koncentraci krevních elementÛ (krevních destiãek, ãerven˘ch krvinek a koagulaãních faktorÛ) v krvácející ránû, a nastartují tak proces fyziologického sráÏení. V˘hodou je jejich snadná aplikovatelnost, biologická nezávadnost a nízká cena [11]. âasto se jedná o polysacharidové hemostatické systémy rostlinného pÛvodu (‰kroby, algináty) sloÏené z absorbovateln˘ch, modifikovan˘ch polymerÛ. Pfii kontaktu s krví se mûní na gel, kter˘ dobfie pfiilne ke tkáni a vytváfií tak mechanickou bariéru, která absorbuje krev nebo vznikající exsudáty z poranûného místa a podporuje tím proces zástavy krvácení i následného hojení [50]. Absorpce je závislá na mnoÏství pouÏitého pfiípravku a velikosti o‰etfiené plochy [51, 52]. Z tohoto pohledu lze pouÏít i preparáty anorganického pÛvodu sloÏené z inertních minerálních látek. Mechanismus úãinku je obdobn˘ jako u preparátÛ uveden˘ch v˘‰e. Absorpcí molekul vody z krve zvy‰uje koncentraci krevních elementÛ zaji‰Èujících tvorbu krevních sraÏenin [53].
Lokální hemostatika
189
20 • 3 • 2010
Literatura [1] www.lfhk.cuni.cz/rezacovam/HEMOKOAG/koagul.htm, staÏeno 5. 6. 2010.
Přehledy-názory-diskuse
[2] Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Harperova biochemie. 23. vyd. East Norwalk: Appleton & Lange, a Publishing division of Prentice-Hall International Inc., 1993, 872 s. [3] Maisano F, Kjaergard HK, Bauernschmitt R, et al. TachoSil surgical patch versus conventional haemostatic fleece material for control of bleeding in cardiovascular surgery: a randomised controlled trial. Eur J Cardio-Thorac Surg 2009; 36: 708–714. [4] Matula ChW, Steiger ChN. Hemostasis and Fleece-Bound Sealing in Neurosurgery. Georg Thieme Verlag 2005, 1–15. [5] www.zdn.cz/clanek/sestra-priloha/principy-lokalni-hemostazy-v-chirurgii-274019, staÏeno 26. 2. 2010. [6] www.baxter.cz/terapie/biologicke_lepeni/laik.html, staÏeno 5. 6. 2010. [7] Spotnitz WD, Burks SG, Prabhu R. Fibrin-Based Adhesives and Hemostatic Agents, In: Quinn JV. Tissue adhesives in clinical medicine, 2. vyd. New York: Decker Inc., 2005, 77–103. [8] Hemostatické preparáty, www.bloodless.wz.cz/ cz/ot.hemost.koag.htm, staÏeno 26. 2. 2010. [9] Ünlü Y, Vural Ü, Kocak H, et al. Comparison of the topical haemostatic agents for the prevention of suture hole bleeding. An Experimental Study. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002; 23: 441–444. [10] Spotnitz WD. Active and mechanical hemostatic agents. Surgery 2007; 142: 34–38. [11] Hora M, Eret V, Ürge T, et al. MoÏnosti vyuÏití tkáÀov˘ch lepidel pfii ledvinu ‰etfiících v˘konech u tumorÛ ledvin. Czech Urol 2007; 11: 147–153. [12] Souhrn údajÛ o pfiípravku: Artiss, Artiss Lyo, Evicel, Tissel, Tissel Lyo, www.sukl.cz/modules/ medication/search.php, staÏeno 26. 2. 2010. [13] www.ethicon360.com/products/evithrom-thrombin-topical-human, staÏeno 17. 3. 2010. [14] www.thrombin-jmi.com/pdf/PI-0111Thrombin-PID1.pdf, staÏeno 17. 3. 2010. [15] Torre RA, Bachman SL, Wheeler AA, et al. Hemostasis and hemostatic agents in minimally invasive surgery. Surgery 2007; 142: 39–45. [16] www.integra-ls.com/PDFs/Helitene.pdf, staÏeno 17. 3. 2010. [17] www.hypro.cz/hyRubrIn.aspx?intRubrKis=1211 &intLang=0, staÏeno 5. 6. 2010. [18] Siemer S, Lahme S, Altziebler S, et al. Efficacy and Safety of TachoSil as Haemostatic Treatment versus Standard Suturing in Kidney Tumour Resection: A Randomised Prospective Study. Eur Urol 2007; 52: 1156–1163.
190
Lokální hemostatika
[19] www.gelitamedical.com, staÏeno 17. 3. 2010. [20] www.curamedical.nl/cms/page/161, staÏeno 17. 3. 2010. [21] www.gelitamedical.com, staÏeno 17. 3. 2010. [22] www.pfizer.com/files/products/uspi_gelfoam_ sponge.pdf, staÏeno 17. 3. 2010. [23] www.ethicon360emea.com/products/surgiflohemostatic-matrix, staÏeno 17. 3. 2010. [24] Schonauer C, Tessitore E, Barbagallo G, et al. The use of local agents: bone wax, gelatin, collagen, oxidized cellulose. Eur Spine J 2004; 13: 89–96. [25] Kunihara T, Iizuka K, Sasaki S, et al. Optimal proportions of gelatin-resorcin-formalin components in aortic surgery. Eur J Cardio-Thorac Surg 2009; 36: 962–966. [26] Brandon GJ. A Delivery system for control bleeding skin wounds. World Patent WO2006006140, 2006. [27] Santar I, Kiss F, Briestensky J. Cellulose derivatives. World Patent WO9833822, 1998. [28] MoÏí‰ek M, âern˘ P, MoÏí‰ková J, et al. Hemostatick˘ materiál. âesk˘ patent CS253042, 1988. [29] CoSeal, goliath.ecnext.com/coms2/gi_0199-1330109/Cohesion-Technologies-Launches-CoSeal-R.html, staÏeno 15. 3. 2010. [30] Gago LA, Saed GM, Wang RX, et al. Effects of oxidized regenerated cellulose on the expression of extracellular matrix and transforming growth factor-β1 in human peritoneal fibroblasts and mesothelial cells. Amer J Obstet Gynecol 2003; 189: 1620–1625. [31] Reddy S, Santanam N, Reddy PP, et al. Interaction of Interceed oxidized regenerated cellulose with macrophages: A potential mechanism by which Interceed may prevent adhesions. Amer J Obstet Gynecol 1997; 177: 1315–1321. [32] Dimitrijevich SD, Tatarko M, Gracy RW, et al. In vivo degradation of oxidized, regenerated cellulose. Carbohyd Res 1990; 198: 331–341. [33] Stillwell RL, Marks MG, Saferstein L, Wiseman DM. Oxidized cellulose: Chemistry, processing and medical applications, In: Domb AJ, Kost J, Wiseman DM. Handbook of Biodegradable Polymers, Harwood Academic Publishers, Netherlands, 1997, 291–306. [34] Kumar V, Yang T. HNO3/H3PO4-NANO2 mediated oxidation of cellulose preparation and characterization of bioabsorbable oxidized celluloses in high yields and with different levels of oxidation. Carbohyd Polym 2002; 48: 403–412. [35] Bertocchi C, Konowicz P, Signore S, et al. Synthesis and characterization of polyglucuronan. Carbohyd Polym 1995; 27: 295–297. [36] Dimitrijevich SD, Tatarko M, Gracy RW. Biodegradation of oxidized regenerated, celulose. Carbohyd Res 1990; 195: 247–256.
[37] Jelínková M, Briestensk˘ J, Santar I, et al. In vitro and in vivo immunomodulatory effects of microdispersed oxidized cellulose. Int Immunopharmacol 2002; 2: 1429–1441. [38] Zimnitsky DS, Yurkshtovich TL, Bychkovsky PM. Multilayer adsorption of amino acids on oxidized celulose. J Colloid Interface Sci 2005; 285: 502–508. [39] Saferstein L, Wolf S, Kamp L, et al. Process for preparing a neutralized oxidized cellulose product and its method of use. European Patent EP0437095, 1991. [40] Henry MCW, Tashjian DB, Kasowski H, et al. Postoperative paraplegia secondary to the use of oxidized cellulose (Surgicel). J Pediat Surg 2005; 40: 9–11. [41] Morrison JJ, Mountain AJC, Galbraith KA, et al. Clasper: Penetrating pelvic battlefield trauma: Internal use of chitosan-based haemostatic dressings. Injury 2010; 41: 239–241. [42] Gu R, Sun W, Zhou H, et al. The performance of a fly-larva shell-derived chitosan sponge as an absorbable surgical hemostatic agent. Biomaterials 2010; 31: 1270–1277. [43] Englehart MS, Cho SD, Tieu BH, et al. A Novel Highly Porous Silica and Chitosan-Based Hemostatic Dressing Is Superior to HemCon and Gauze Sponges. J Trauma 2008; 65: 884–892. [44] www.cryolife.com/products/bioglue-surgical-adhesive, staÏeno 26. 2. 2010. [45] Fan Y, Sun H, Pei G, et al. Haemostatic efficacy of an ethyl-2-cyanoacrylate based aerosol in combination with tourniquet application in a large wound model with an arterial injury. Injury 2008; 39: 61–66. [46] Al-Belasy FA, Amer MZ. Hemostatic Effect of n-Butyl-2-Cyanoacrylate (Histoacryl) Glue in Warfarin-Treated Patients Undergoing Oral Surgery. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61: 1405–1409. [47] www.dermabond.com/product/about-dermabond.html, staÏeno 16. 2. 2010. [48] Kaetsu H, Mizuguchi J, Hamamoto T, et al. Large-Scale Preparation of Human Thrombin: Polyethylene Glycol Potentiates the Factor Xa-Mediated Activation of Prothrombin. Thromb Res 1998; 90: 101–109. [49] www.durasealspine.com/imageServer.aspx?contentID=15306&contenttype=application/pdf, staÏeno 15. 3. 2010. [50] www.aveflor.cz/akutol_spray.php, staÏeno 5. 6. 2010. [51] www.starchmedical.com/perclot.htm, staÏeno 15. 3. 2010. [52] www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf5/ P050038c.pdf, staÏeno 15. 3. 2010. [53] www.z-medica.com/quikclot/index.asp, staÏeno 15. 3. 2010.
