Literatuur studie en Case studie gaan hand in hand. Waarom een wonde chronisch blijft, en wat is een mogelijke oplossing hiervoor?
Maene Bart # Technical Service Specialist Advanced Wound Care
Vanwaeyenberghe Pascal Zaakvoerder Home Health Care – Wound Care BVBA Thuisverpleegkundige
De behandeling van chronische wonden, ongeacht waar de behandeling zich afspeelt (ziekenhuis, thuiszorg, rusthuis) zijn een uitdaging voor elke professionele die interesse heeft in wondzorg. We weten dat het normale wondhelings proces verloopt volgens een wel gedefinieerd patroon in verschillende fasen dat gepaard gaat met verschillende complexe interacties die slechts gedeeltelijk gekend zijn tot op moleculair niveau.. Het probleem van de chronische wonde is dat deze wonden, door allerlei oorzaken, dit patroon niet meer volgen.
VERSCHIL TUSSEN ACUTE EN CHRONISCHE WONDEN OP BIOCHEMISCH NIVEAU. Tengrove et al1 beschreef enkele elementaire verschillen in het micromilieu van acute en chronische wonden. In deze studie vonden ze dat het niveau van proinflammatoïre cytokinen significant verminderde naarmate heling optrad in chronische beenulcera. Tevens zag men dat het aantal groeifactoren in de chronische beenulcera niet significant veranderde wanneer deze wonden begonnen te helen. Het is aangetoond dat wanneer men de mitogenische activiteit van wondvocht testte in celkulturen, het wondvocht van chronische wonden de proliferatie van cellen inhibeerde terwijl het wondvocht van acute wonden de cellen stimuleerde tot groei. De hypothese dat chronische wonde bestaan door de verlengde/verhoogde inflammatie was geboren. Volgens Ladwig et al2 voorspelt deze hypothese dat verhoogde niveaus van inflammatoire cytokinen en proteasen zullen verminderen naarmate chronische wonde helen. Recent is er meer interesse in verband met de werking van proteasen zoals Matrix Metalloproteïnasen (MMP’s) in chronische wonden. MMP’s behoren tot de familie van zink dependente endopeptidasen bekend om hun eigenschappen om vrijwel alle extracellulaire matrix bestanddelen en basaal membraan types te splitsen / oplossen. 23 Van deze MMP’s zijn de mens geïdentificeerd en van deze zijn de collagenases (MMP-1, MMP-8 en MMP-13) als ook MMP-12 en MMP-14 degene die instaat zijn om de triple helix van het collageen te splitsen. De synthese wordt voornamelijk gecontroleerd via transcriptie (mRNA), behalve voor het neutrofiele afgeleide MMP-8 en MMP-9, via regulerende inhibirende proteïnen, oxidatieve modificaties en endocystose om er enkele te noemen. MMP’s worden geacht om een belangrijke rol te hebben in wond heling aangezien inhibitie van MMP’s overactiviteit leidt tot wond heling (Pirilä 3)
Ladwig et al 2 toonde al een statistisch significante correlatie tussen verhoogde waarden van MMP-9 en trage heling ongeacht de behandeling die patiënten kregen. Deze data toonden enkel en alleen correlaties en er was geen direct bewijs tussen oorzaak en effect relatie tussen hoge waarden van proteasen en trage wondheling. In een andere study van Benedict et al 4 werd het niveau van MMP-1 en MMP-8 gemeten in helende en chronische wonden gemeten. Deze studie concludeerde dat MMP-8 het predominante collagenase was in normaal helende wonden. Dit suggereerde dat overexpressie en overactivatie van dit collagenase betrokken is in de pathogenese van chronische wonden. Tot op heden zijn er volop studies aan de gang die de ratio van verschillende MMP’s en hun TIMP’s (Tissue Inhibitors of Matrix Metalloproteïnasen). Het is nu algemeen geaccepteerd dat chronische wonden hoge waarden van protease activiteit vertonen. Het is ook belangrijk om te weten dat naast hoge waarden van MMP’s er ook hoge waarden van proinflammatoire cytokines aanwezig zijn aan de oppervlakte van het wondbed. Olli et al 7 onderzocht de correlatie tussen IL-6 en MMP-9 en vond dat het degradatie proces van de extracellulaire matrix gelinkt was aan de inflammatoire respons. Ongeacht de gradatie van MMP deregulatie, is het belangrijk om het onevenwicht te herstellen ten voordele van een mileu dat wondheling toelaat. Eerste studies en case reports van protease modulerende behandelingen tonen veel belovende resultaten voor patiënten met chronische wonden. Maar het is belangrijk om niet te aandacht te laten afdwalen dat goede wondzorg ook inhoud dat men de barrières tot heling zoals hypoxie, druk, voeding, infectie opheft. Dit is nog steeds de basis van goede wondzorg.
PH IN HET VERGEETHOEKJE? Waarschijnlijk de minst gebruikte maar niettemin een valabele “biomarker” om de conditie van het wondbed te evalueren is de PH van het wondoppervlak. Het is al vastgesteld in verschillende studies dat de PH van chronische wonden zich situeert in binnen de 7.15 – 8.9 (Gethin G 5). Als een wonde begint te helen wordt de PH neutraal en wordt licht zuur. Een hoge alcalisch PH van de wonde wordt geassocieerd met chronische wonden en correleert met een hoge protease activiteit.. Bijvoorbeeld zo heeft Cathepsin G op zijn piek waarde een Ph van 7, Elastase en MMP-2 PH van 8 en neutrofiel elastase een PH van 8.3 (Greener et al 6). Het normalizeren van de wound bed PH tot het normale zure milieu zou dus kunnen helpen in het verlagen van MMP activiteit. Het meten van de PH van de wonde wordt door sommige auteurs dan ook sterk aanbevolen. Maar de beschikbare instrumenten zoals Litmus papier is allesbehalve ideaal omdat het weinig specifiek is en een grote variantie kan vertonen. In de toekomst is het misschien mogelijk om een combinatie te maken van gevalideerde data zoals wound oppervlakte en PH van de wonde om de effectiviteit van de behandeling te beoordelen. Eerste Case Studies met Tegaderm™ Matrix dat een citroenzuur buffer met metaal ionen heeft als MMP modulerend verband laat belovende resultaten uitschijnen.
IS ER EEN OPLOSSING?
Er zijn recent verschillende producten op de markt die MMP modulerende eigenschappen vertonen met telkens belovende resultaten. Recentelijk heeft 3M een nieuw verband op de markt gebracht wat een oplossing kan zijn voor chronische wonden zonder uiteraard de basis van goede wondzorg uit het oog te verliezen. Tegaderm™ Matrix is een verband wat bestaat uit een geacyliteerd regenereerd cellulose drager dat geïmpregneerd is met een complex van Polyhydrated Metaal ionen en citroenzuur. Deze metaal ionen zijn Kalium, Rubidium, Calcium en Zink samen in een polyethyleen glycol oplossing. Tegaderm™ Matrix normaliseert het wond milieu zoals dat bij acute wonden zou moeten zijn, verlaagt het niveau van MMP’s en gaat het epithializatie process faciliteren.
Het verband verschilt zich ten opzichte van andere MMP modulerende verbanden door zijn gericht activiteit. De meest MMP modulerende verbanden bestaan uit proteïnen zoals collageen of amelogin etc. Deze werken als artificieel substraat en gaan gedurende de periode van applicatie het wondbed beschermen tegen verdere afbraak van destructieve proteasen. Tegaderm™ Matrix heeft een andere aanpak. Tegaderm Matrix werkt niet als artificieël substraat maar gaat de oorzaak van MMP productie aanpakken daar waar het probleem zich stelt… intracellulair. Dit werd aangetoond in verschillende studies Fig 1 Gene Array van normale en diabetische fibroblasten zonder behandeling met Tegaderm™ Matrix.
In Gene Array is elk gen dat geactiveerd is Rood, een gen dat gedeactiveerd is kleurt Groen. Zoals je ziet is er veel groen (dus weinig activiteit van de fibroblasten) aan de diabetische zijde. Dit is ook relevant in klinische bevindingen, want diabeten met wonden vertonen een vertraagde wond heling.
Fig 2 Gene Array van normale en diabetische fibroblasten met behandeling van Tegaderm™ Matrix.
Nu zien we plotseling meer rood (dus meer activiteit van cellen) in de normale fibroblasten maar verrassend genoeg ook bij de diabetische fibroblasten. De diabetische fibroblasten worden meer zoals de gewone fibroblasten. Dit verklaart dat Tegaderm Matrix een antwoord kan zijn voor chronische wonden en de balans te doen omslaan naar de acute wonde of beter gezegd de helende wonde.
Fig 3 In Figuur 3 zien we 2 zaken. Eerst de relative viability toont dat fibroblasten wanneer blootgesteld aan PHI in een celkultuur nog altijd viable of “levendig” blijven. Maw Tegaderm™ Matrix compromiteerd de fibroblasten niet. Ten tweede zien we dat wanneer we fibroblasten blootstellen aan verschillende concentraties van Tegaderm™ Matrix de MMP – activiteit verminderd.
Referenties: 1. Tengrove N.J Analysis of the acute and chronic wound environments: The role of proteases and their inhibitors. Wound Rep Gen 1999;7:442-452/ 2. Ladwig G. P Ratios of activated matrix metalloproteinase-9 to tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 in wound fluids are inversely correlated with healing of pressure ulcers. Wound Rep Gen 2002;10:26-27. 3. Pirilä E. Collagenase-2 (MMP-8) and matrilysin-2 (MMP-26) expression in human wounds of different etiologies. Wound Rep Gen 2007;15:47-57 4. Benedict C. MMP-8 Is the predominant collagenase in Healing Wounds and non healing ulcers. Journal of Surgical Research 1999;81:189-195. 5. Gethin G. The significance of surface pH in chronic wounds. Wounds UK 2007;3;3:52-56 6. Greener B. Proteases and pH in chronic wounds. J Wound Care 2005;14;2:59-61 7. Olli T. P Correlation between interleukin-6 and matrix metalloproteinase-9 in early wound healing in children. Wound Reg Gen 1999;7:453-457.
Deze bevindingen van Tegaderm™ Matrix kunnen gestaafd worden aan de hand van deze case report van een chronische wonde.
