Kosatíková Z. Zadražil J. III. interní klinika – NRE FN a LF UP Olomouc NOVINKY Z VNITŘNÍHO LÉKAŘSTVÍ
Definice akutního selhání ledvin (ASL) ASL je náhlý, často reverzibilní pokles vylučovací a metabolické funkce ledvin, který je ve své těžší formě spojen s výrazným poklesem diurézy (oligoanurická forma ASL) Oligurie = diuréza < 300 ml/den Anurie = diuréza < 100 ml/den Neoligoanurické ASL je spojeno s těžkým poklesem renálních funkcí, avšak diuréza je zachována v důsledku reziduální funkce v zachovalých okrscích renální tkáně
Akutní poškození ledvin (AKI)
Nové molekulárně – genetické poznatky umožnily přesnější určení časných fází funkčního poškození ledvin ischemického nebo toxického původu Byla vypracována tzv. Vancouverská kritéria a místo pojmu ASL je nově používán termín “acute kidney injury“ (AKI), t. j. akutní poškození ledvin
Kriterium: GF SKrea zvýšen o 26,4 µmol/l nebo o 50-100 % (1,5 – 2x proti výchozí hodnotě) nebo pokles GFR o > 25 %
Risk Injury
Failure Loss End
SKrea zvýšen o 100-300 % (tj. 2 – 3x proti výchozí hodnotě) nebo pokles GFR o > 50 % SKrea zvýšen o 300 % (3x) nebo pokles GFR o > 75 % nebo kreatinin 354 µmol/l a více s akutním vzestupem o minimálně 44 µmol/l
Kriterium: diuréza Diuréza pod 0,5 ml/h a kg po dobu více než 6 hodin
Vysoká senzitivita
Diuréza pod 0,5 ml/h a kg po dobu více než 12 hodin
Diuréza pod 0,3 ml/h a kg po dobu 24 hodin nebo anurie po dobu 12 hodin
Persistující akutní renální selhání = kompletní ztráta funkce ledvin po dobu více než 4 týdny Konečné stadium onemocnění ledvin (ESKD) (více než 3 měsíce)
Vysoká specificita
Biomarkery akutního poškození ledvin
Při akutních změnách funkce ledvin není hodnota kreatininu spolehlivým ukazatelem Důvody: 1. Koncentrace kreatininu v séru může kolísat v širokém rozmezí v závislosti na věku, pohlaví, svalové hmotě, metabolismu svalů, užívaných lécích a stavu hydratace 2. Při akutních změnách GF neodráží koncentrace kreatininu v séru - až do dosažení ustáleného stavu - přesně funkci ledvin
Časné biomarkery AKI
Neutrofilní
lipokalin asociovaný s gelatinázou (NGAL) Interleukin 18 (IL -18) Cystatin C Liver-type fatty acid binding proteins (L - FABP) Kidney injury molecule 1 (KIM -1)
Stanovení těchto markerů umožňuje včasnou diagnostiku, predikci rozvoje a závažnosti AKI a včasnou terapeutickou intervenci
Rizikové faktory pro vznik akutního selhání ledvin
Sepse Hypovolemie Akutní pankreatitida Rhabdomyolýza Hemolýza Jaterní insuficience Léčba aminoglykosidovými antibiotiky Léčba cytostatiky Umělá ventilace při respiračním selhání I.v. podání kontrastních látek Diabetes mellitus Paraproteinémie
Příčiny ASL
Prerenální (renální hypoperfůze)
Renální (primární poškození ledvinného parenchymu)
Postrenální (urologické, při obstrukci močových cest)
Vyšetřovací postup u ASL Anamnéza operace, trauma, gravidita, šok, toxické látky, transfuze krve, aplikace kontrastní látky, nefrotoxické léky atd. Fyzikální vyšetření P, TK, hydratace, vyšetření per rectum Laboratorní vyšetření Na, K, Ca, P, KM, urea, kreatinin, osmolalita, glykémie, Astrup, KO, spec. hmotnost moče, Na v moči/24 hod., Ukr/Pkr, FENa Rozbor moče diuréza, moč chemicky + sediment, K, Na, urea, kreatinin, osmolalita Centrální žilní tlak Sonografie ledvin Hospitalizace na JIP močový katetr, bilanční monitorování
Fáze ASL
1.
Fáze iniciálního poškození
2.
Fáze časné diurézy (diuréza přesahuje 300 ml/den, nízká úroveň GF, vysoká hladina dusíkatých katabolitů)
3.
Fáze pozdní diurézy (polyurie, pokles hladiny dusíkatých katabolitů, postupná normalizace GF)
4.
Fáze reparace (normalizace glomerulární a následně i tubulární funkce - porucha koncentrační schopnosti přetrvává 3-12 měsíců)
Komplikace ASL 1. Orgánové komplikace - postižení gastrointestinálního traktu stresový ulcus, erozivní gastritida, enteroragie
- uremická perikarditída příznak nedostatečné léčby, nebezpečí rychlého vzniku hemoragického exudátu, s rizikem tamponády, nezbytné jsou pravidelné echokardiografické kontroly
- hematologické komplikace anemie (hemodiluce, hemolýza, krvácení), trombocytopatie, trombocytopenie, poruchy koagulačních faktorů (sepse, léky, toxiny, DIC)
- neurologické poruchy letargie, somnolence, zvýšená dráždivost, zmatenost, křeče
2. Metabolické komplikace 3. Infekční komplikace
Léčebné postupy při ASL Zvládnutí život ohrožujících stavů a komplikací ASL Odstranění vyvolávající příčiny ASL Konzervativní léčba tekutiny dle bilance a CVT, Dopamin (2-4 μg/kg/min.), Furosemid Úprava poruch iontového hospodářství Zajištění potřeby živin a energie Energie 167 – 209 kJ/kg/den (40-50 kcal) Bílkoviny 0,8 – 1,2 g/kg/den Cukry 6 – 8 g glukózy/kg/den Tuky 1 g tuku/kg/den Substituce stopových prvků a vitaminů jen při dlouhodobé parenterální výživě (výživa parenterální, enterální a perorální) Léčba komplikací ASL Dialyzační techniky (CAVH, CVVH, hemodialýza, hemofiltrace, peritoneální dialýza)
Prognostické faktory ASL
Etiologie ASL
Stupeň poškození ledvin (oligurie, kreatinin, frekvence dialýz)
Počet a stupeň současně postižených orgánů
Věk
Preexistující choroby (diabetes, ICHS, jaterní leze)
Komplikace
- infekční (septikémie, plicní infekce, uroinfekce) - metabolické (katabolismus, dehydratace, iontový rozvrat) - orgánové (kardiorespirační selhání, gastrointestinální komplikace, poruchy CNS, pankreatitida, popáleniny)
CHRONICKÉ SELHÁNÍ LEDVIN
Definice a klasifikace chronických onemocnění ledvin
Strukturální nebo funkční postižení ledvin trvající déle než 3 měsíce s poklesem nebo bez poklesu GF GF < 1.0 ml/s/1.73 m2 déle než 3 měsíce s nebo bez postižení ledvin Stadia chronického onemocnění ledvin jsou definována na základě úrovně GF, bez ohledu na etiologii onemocnění
Am J Kidney Dis 2002; 39: 1 – 266
Stádia chronických chorob ledvin (NKF - K/DOQI 2002) 1. Poškození ledvin s normální nebo zvýšenou GF
GF > 1.5 ml/s
2. Mírný pokles GF
GF 1.0 -1.49 ml/s
3. Střední pokles GF
GF 0.5 - 0.99 ml/s
4. Těžký pokles GF
GF 0.25 - 0.49 ml/s
5. Renální selhání
GF < 0.25 ml/s
Rizikové faktory CKD a CHSL
Diabetes mellitus Arteriální hypertenze Kardiovaskulární choroby Rodinný výskyt CKD Léčba potenciálně nefrotoxickými léky Anamnéza AKI Obstrukce močových cest Urolithiasa Infekce močového traktu Autoimunitní choroby Maligní onemocnění
Hyperlipidémie Obesita Metabolický syndrom Kouření Systémové infekce Infekce virem hepatitidy C HIV Věk > 60 let Nízká porodní váha Nízký sociální a ekonomický status Příslušnost k určitému etniku
Levey AS et al.: Kidney Int 2007; 72: 247
Příčiny chronického selhání ledvin • • • • •
Diabetická nefropatie Ischemická choroba ledvin Primární a sekundární glomerulopatie Chronické tubulointersticiální nefritidy Autozomálně dominantně dědičná polycystická choroba ledvin
•
Postižení ledvin u monoklonárních gamapatií
•
Nefropatie kolagenu IV typu
•
Obstrukční uropatie
•
Vaskulární nefroskleróza
•
ANCA asociované vaskulitidy
•
Fabryho choroba
Klinické projevy CHSL • • • • • • • • • • • • • •
Asymptomatický průběh, náhodné zjištění Změny vzhledu a množství moče Polyurie, polydypsie, sklon k dehydratace Otoky, oligurie, anurie Dušnost (hypervolémie, metab. acidóza, anemie) Arteriální hypertenze (bolesti hlavy, zrakové obtíže) Únava (anemie) Krvácivost (epistaxe, snadná tvorba modřin, krvácení z dásní) Gastrointestinální příznaky (anorexie, nauzea, zvracení, průjmy) Renální osteopatie (svědění kůže, bolesti kostí, kloubů a svalů, kachní chůze, ruptury šlach, viscerální a extraviscerální kalcifikace) Zvýšený sklon k infekcím Metabolická encefalopatie (poruchy koncentrace, nespavost, apatie, neklid, halucinace, kóma) Periferní neuropatie (parestesie v končetinách, parézy) Uremická perikarditida
Konzervativní léčba chronického onemocnění a selhání ledvin
Konzervativní léčba pokročilých stádií chronického onemocnění ledvin (CKD)
Závěr (1) Základní problém: nerozpoznaná či pozdě poznaná CKD Důvod: nízká informovanost pacientů o závažnosti CKD podcenění problematiky ze strany ošetřujících lékařů
Závěr (2) Časná detekce CKD: snížení mortality a morbidity snížení
sociální zátěže pacientů
ekonomický snížení
profit z komplexní péče
rychlosti progrese CKD včasným zavedením efektivních léčebných opatření
NÁHRADA FUNKCE LEDVIN HEMODIALÝZOU
Indikace a kontraindikace k metodám očišťování krve Indikace k akutní hemodialýze : • akutní selhání ledvin - hyperkalemie - progresivní nárůst dusíkatých látek - nekorigovatelná metabolická acidóza - anurie a hyperhydratace • některé stavy přítomné i při normální funkci ledvin - hyperkalcemie ( HPT, MM ) - hypeurikemie ( chemoterapie ) - hypotermie, nekorigovatelná alkalóza • otravy dialyzovatelnými jedy • podezření na intoxikaci exogenními jedy při alteraci jedné nebo více vitálních funkcí ( v kombinaci s HP )
Indikace a kontraindikace k metodám očišťování krve Indikace k chronické hemodialýze : • terminální selhání ledvin přístup empirický - založený na klinickém stavu pacienta : symptomy uremie, nemožnost kontrolovat TK, hydrataci, hubnutí - na základě laboratorních ukazatelů : s- urea > 30 mmol/l, s-P > 2,26 mmol/l, s-ca x P > 4,4,(nelze-li konzervativně ), pH < 7,2 - na základě Ckr : GF < 0,25 ml/s + klinické symptomy GF < 0,10 ml/s i bez klinických symptomů přístup „exaktní “ - Kt/V < 2,0 - spontánní příjem bílkovin < 0,8 g/kg/den Diabetici - PDL zahájit dříve, s-kreatinin 500 µmol/l Pozdní zahájení PDL snižuje přežívání v programu náhrady funkce ledvin
Základní principy léčby eliminačními metodami v akutním programu Strategie léčby renálního selhání : ASL léčit selhávající orgán
CHSL léčit uremický stav
žádoucí výsledky
přežití a úprava renální funkce
dlouhodobé přežití a lepší kvalita života
určující faktory
funkce jiných orgánů
základní renální onem.
indikace k dialýze
podpora funkce ledvin i náhrada funkce ledvin
náhrada funkce ledvin
cíl léčby
Indikace k zahájení eliminačních metod při AKI Náhrada funkce ledvin : . na diuretika rezistentní hyperhydratace . těžká elektrolytová dysbalance – hyperkalemie . metabolická acidóza . uremické komplikace - perikarditida
Podpora funkce ledvin : . výživa . odstranění tekutin při kongestivním srdečním selhání . odstranění cytokinů při sepsi . léčba respirační acidózy při ARDS . odstranění tekutin při multiorgánovém selhání
Základní principy léčby eliminačními metodami v akutním programu Možnosti náhrady funkce ledvin : ASL těžké ASL
ASL v rámci MOS
1 selhávající orgán ledviny
2 selhávající orgány ledviny + šok …event. + plíce
> 2 selhávající orgány ledviny, šok + plíce …event. + další org.
intermitentní HD
denní HD
kontinuální metody nebo pomalá prodloužená denní HD (SLED) sustained low-efficiency dialysis
NÁHRADA FUNKCE LEDVIN PERITONEÁLNÍ DIALÝZOU
Indikace k akutní peritoneální dialýze : V akutních stavech užívána méně často, nutnost akutního zavedení peritoneálního katetru. Nahrazována kontinuálními extrakorporálními eliminačními metodami ( CVVH, CVVHD )
•
akutní selhání ledvin u dětí ( pod 5 let věku )
•
po kardiochirurgických výkonech s velkým rizikem krvácení ( pooperační renální selhání nebo operovaný pacient v chronickém hemodialyzačním programu )
Indikace k chronické peritoneální dialýze : • •
nemožnost vytvoření cévního přístupu pro hemodialýzu psychosociální důvody - psychický stav neumožňující setrvat v klidu při HD - vzdálenost místa bydliště od HDS
Dnes již prakticky neplatí: • kardiovaskulární a hemodynamická nestabilita • vysoké riziko krvácivých příhod při antikoagulační léčbě
Kontraindikace k peritoneální dialýze : a) absolutní :
• • • •
peritoneální fibróza karcinomatóza peritonea akutní břišní záněty pleuroperitoneální leak
b) relativní :
• • • • • • • •
stav po rozsáhlých břišních operacích aktivní chronická zánětlivá on. střev ( kolitida, Crohnova ch., diveritkulóza ) kolostomie, nefrostomie velké tříselné a břišní kýly hyperkatabolický stav velké polycystické nitrobřišní orgány ascitická onemocnění sociálně-psychické situace ( nemožnost provádět metodu sám nebo neexistence asistující osoby )
Náhrada funkce ledvin transplantací
Chronické selhání ledvin (terminální fáze CKD) Transplantace ledviny od žijícího dárce Zařazení do čekací listiny k preemptivní transplantací
Hemodialýza
Peritoneální dialýza
Transplantace ledviny od zemřelého dárce
35 roky
Odhadovaná délka života na HD a po transplantaci ledviny 31
30 25
22
20 15
14 11
10
10
WL dialysis transplant
6
5 0
20-39
40-59
Věkové skupiny
60-74 Wolfe RA et all: N Engl J Med 1999
Kontraindikace k transplantaci ledviny Nevyřešená nádorová onemocnění Aktivní infekce Terminální jaterní onemocnění Refraktérní srdeční selhání ICHS bez možnosti revaskularizace Chronické respirační selhání Těžké neřešitelné aterosklerotické postižení periferních tepen • Polymorbidita s odhadem životní prognózy < 3 roky • Psychosociální problematika – neschopnost spolupráce • • • • • • •
Vyšetření před zařazením na čekací listinu k transplantaci ledvin • Základní vyšetření • Základní onkologické vyšetření • Nefrologické a urologické vyšetření • Vyšetření kardiovaskulárního systému • Pneumologické vyšetření • Gastroenterologické vyšetření • Psychologické a psychiatrické vyšetření • Mikrobiologické a serologické vyšetření
Indikace k dočasnému vyřazení z čekací listiny • Přítomnost akutní infekce • Akutní poruchy prokrvení myokardu • Srdeční nedostatečnost • Uremická perikartitída • Akutní poruchy prokrvení CNS • Aktivní vředová choroba • Akutní hepatitída, cholecystitída, pankreatitída • Aktivní infekce močových cest • Infekce podkožní píštěle • Akcentace art. hypertenze
Chirurgické komplikace po transplantaci ledviny • • • • • • • •
Krvácení do okolí transplantátu Trombóza tepny štěpu Trombóza žíly štěpu Stenóza renální tepny Močová píštěl Lymfokéla Obstrukce nebo striktura močovodu Infekce operační rány
Interní komplikace po transplantaci ledviny • • • • • • • • • • •
Infekční komplikace Rejekční poškození štěpu Kardiovaskulární choroby Arteriální hypertenze Hyperlipoproteinémie Malignity Osteopenie Avaskulární kostní choroba Diabetes mellitus Gastrointestinální komplikace Tromboembolická choroba
Opožděný nástup funkce štěpu Faktory dárce věk dárce úroveň funkce ledvin před odběrem velikost maximální diurézy přítomnost arteriální hypertenze příčina smrti mozku Faktory příjemce předchozí transplantace diuréza před transplantací Ostatní faktory délka studené ischemie kvalita reperfůze štěpu bezprostřední pooperační diuréza
Diferenciální diagnostika akutní dysfunkce štěpu v 1. týdnu po transplantaci • • • • • •
Postischemická akutní tubulární nefropatie (nekróza) Hyperakutní rejekce Akcelerovaná akutní rejekce (2.-5.den) Obstrukce močového traktu - útlak hematomem - močová píštěl Ateroembolická nemoc štěpu (stav cév dárce i příjemce) Trombóza cév štěpu - primární (bez rejekce) - sekundární (v rámci rejekce)
Diferenciální diagnostika akutní dysfunkce štěpu ve 2. až 12. týdnu po transplantaci • • • • • • •
Akutní rejekční epizoda Nefrotoxicita kalcineurinových inhibitorů Obstrukce močového traktu Snížení perfůze štěpu v důsledku poklesu efektivního cirkulujícího volumu Infekční komplikace (včetně CMV) Rekurence základního onemocnění Léky indukovaná akutní intersticiální nefritída
Diagnostika akutní rejekce • Vzestup plazmatické koncentrace kreatininu ( > 15%)
• Pokles diurézy • Příležitostně bolestivost štěpu, subfebrilie • Typické známky při sonografickém vyšetření štěpu
• V diagnosticky nejasných případech biopsie štěpu
Banffská histologická klasifikace biopsie transplantované ledviny (2005 update klasifikace z r. 1997) 1. Normální nález 2. Protilátkami zprostředkovaná rejekce a. Akutní (C4d pozitivita, přítomnost donor specifických protilátek typické histologické známky)
b. Chronická
3. Hraniční změny 4. Rejekce zprostředkovaná T - buňkami
a.Akutní rejekce zprostředkovaná T - buňkami b. Chronická rejekce zprostředkovaná T - buňkami
5. Intersticiální fibróza a tubulární atrofie nespecifické etiologie 6. Ostatní nerejekční změny
Rekurence vybraných glomerulopatií po transplantaci ledviny Onemocnění
Histologická rekurence
Časový faktor
Selhání štěpu
IgA nefropatie
20-70%
0,2-4 roky
5-10%
MN
3-10%
10 měsíců
30-50%
FSGS
20-50%
bezprostřední < 2dny časná 2 – 30 dnů pozdní > 30 dnů
40-60%
MPGN I. typ
20-30%
12 měsíců
30-40%
MPGN II. typ
50-100%
1-12 měsíců
10-20%
Rekurence základního onemocnění po transplantaci ledviny Onemocnění
Histologická rekurence
Časový faktor Selhání štěpu
Diabetická nefropatie
100%
2-4 roky
< 5%
Lupusová nefritida
2-9%
2-9,3 let
2-4%
20-33%
1,5-6 let
< 5%
Renální amyloidóza
Současná klasifikace imunosupresiv
I.
Základní imunosupresivní léčiva
II.
Indukční imunosupresiva
III.
Antirejekční imunosupresiva
I. Základní imunosupresivní léčiva 1.
Kalcineurinové inhibitory
● cyklosporin A (Sandimmun Neoral, Equoral) ● tacrolimus (Prograf, Advagraf)
2.
Antimetabolity
● azathioprin (Imuran) ● mycophenolate mofetil (CellCept, Myfortic)
3.
TOR inhibitory
● sirolimus (Rapamune) ● everolimus (Certican)
4.
Kortikosteroidy
● prednison (Prednison) ● methylprednisolon (Medrol)
5.
Rekombinantní fůzní proteiny
● fůzní protein CTLA-4-Ig (Belatacept)
II. Indukční imunosuprese 1. Monoklonální protilátky ● basiximab (Simulect, Novartis) proti IL-2R (anti-CD25) 2. Polyklonální protilátky
3. Monoklonální protilátka anti-CD 52
● antithymocytární globulin (ATG Genzyme) ● alemtuzumab (Campath -1H)
III. Antirejekční léčba 1. Kortikosteroidy
● methylprednisolon (Solu-Medrol)
2. Polyklonální protilátky
● antithymocytární globulin (ATG Genzyme)
3. Monoklonální protilátka anti-CD 20
● rituximab (Mabthera)
4. IV globuliny
● (Kiovig, Endobulin, Flebogama)
Individualizace imunosupresivní terapie Cíle Snížení incidence akutních rejekcí Zlepšení dlouhodobé funkce štěpu Zlepšení dlouhodobého přežití nemocných Strategie Dosažení vytýčených cílů s ohledem na přidružené choroby, aktuální zdravotní stav a imunologický profil nemocného
Dlouhodobé sledování příjemce ledvinného štěpu •
Sledování funkce transplantované ledviny
•
Prevence, profylaxe a léčba infekčních komplikací
•
Diagnostika a léčba kardiovaskulárních komplikací
•
Depistáž nádorových onemocnění
•
Diagnostika a léčba metabolických komplikací
•
Diagnostika a léčba hematologických poruch
Kardiovaskulární onemocnění jsou nejčastější příčinou úmrtí s funkčním štěpem kardiovaskul. onemocnění 39,6%
infekce 24%
nádory 9,3%
ostatní 27,1%
USRDS lst kidney transplants 1994-2000 (n= 67 874)
Transplantace a malignita
Potransplantační malignity jsou nyní třetí nejčastější příčinou morbidity a mortality u dlouhodobě transplantovaných nemocných Hlavními příčinami častějšího vzniku malignit jsou útlum buněčné imunity (T buněk a NK buněk) a virové kofaktory (EMV, HPV, HHV, CMV) Významný vliv má typ a délka trvání imunosuprese U příjemce transplantátu, který podstupuje imunosupresivní léčbu je výskyt solidních nádorů 2 x vyšší a lymfomů 4,3 x vyšší ve srovnání s ostatní populací Guba M et al.: Nature Medicine 2002;
500
Počet transplantací kadaverózních ledvin v ČR 1990-2010 433 403
400
404
384 388 359
352
334
300
200
168
362 360 328
310
299
280
384
346 347
271
185
117
100
20 10
20 09
20 08
20 07
20 06
20 05
20 04
20 03
20 02
20 01
20 00
19 99
19 98
19 97
19 96
19 95
19 94
19 93
19 92
19 91
19 90
0
Počet transplantací ledvin od žijících dárců v ČR 1990 - 2010
60
55
55 50
48
45 40
38
35
33
30
27
34 28
27
25 20
17
15
17
8 5
6 1
3
4
5
7
19 90 19 91 19 92 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 20 04 20 05 20 06 20 07 20 08 20 09 20 10
0
18
12
10 5
19
Děkuji za pozornost
