Artikel Khusus
Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) sebagai Penanda Baru Nekrosis Tubular Akut
Weny Rinawati, Diana Aulia Departemen Patologi Klinik, RSUPN Cipto Mangunkusumo/ Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta
Abstrak: Nekrosis tubular akut (NTA) adalah acute kidney injury yang disebabkan oleh cedera iskemia atau nefrotoksik pada epitel tubulus ginjal, sehingga dapat terjadi kerusakan dan kematian epitel tubulus. Mortalitas NTA berkisar 5%, dan meningkat hingga 80% pada pasien di intensive care unit (ICU). Sampai sekarang masih belum ada kriteria baku untuk pendekatan diagnosis nekrosis tubular akut. Kriteria diagnostik yang sering dipakai adalah penurunan laju filtrasi glomerulus sebesar 50%, serta peningkatan kadar kreatinin serum sebesar 0,5 mg/dL (40 ìmol/L). Diagnosis NTA serta evaluasi beratnya penyakit mungkin terlambat akibat deteksi awal yang sangat bergantung pada laju filtrasi glomerulus (LFG), pemeriksaan kadar ureum darah, dan kreatinin darah. Kerugian dari tes-tes tersebut adalah dipengaruhi oleh faktor lain. Saat ini dikembangkan pemeriksaan Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) yang dapat mendeteksi NTA lebih dini. Keunggulan pemeriksaan KIM-1 antara lain, spesifik, dapat dinilai secara kuantitatif, metode pemeriksaan tidak sulit dan tidak memakan waktu yang lama, serta dapat diperiksa menggunakan alat analisa yang umumnya tersedia di laboratorium klinik. Kata kunci: nekrosis tubular akut, gagal ginjal akut, penanda, deteksi dini, KIM-1
Maj Kedokt Indon, Volum: 61, Nomor: 2, Februari 2011
81
Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) sebagai Penanda Baru Nekrosis Tubular Akut
Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) as Biomarker for the Early Identification of Acute Tubular Necrosis Weny Rinawati, Diana Aulia Departement of Clinical Pathology, Faculty of Medicine, University of Indonesia, Cipto Mangunkusumo National Hospital, Jakarta
Abstract: Acute tubular necrosis (ATN) is characterized by tubule cell damage and by cell death that usually results from prolonged renal ischemia and nephrotoxins. For patients with community-acquired ATN without other serious comorbid conditions, the mortality rate is approximately 5% and increase to 80% among patients in the ICU with multiorgan failure. However, no uniform diagnostic criteria for ATN exist. Commonly used criteria include a 50% decline in calculated glomerular filtration rate (GFR) or a 0.5 mg/dL (40 ìmol/L) increase in serum creatinine level. Recognition of ATN and evaluation of its severity may be delayed by overreliance on surrogate markers of GFR, serum ureum level, and serum creatinine level. Use of current biomarkers is limited by several patient factors. Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) is recognized as the most promising potential biomarker for the early identification of NTA. An advantage of KIM-1 is that it appears to be more specific, accurate and easier to use. Keyword: acute tubular necrosis, acute kidney injury, biomarker, early detection, KIM-1
Pendahuluan Gagal ginjal akut atau acute kidney injury (AKI) didefinisikan sebagai penurunan laju filtrasi glomerulus secara mendadak (dalam beberapa jam sampai beberapa hari) sehingga terjadi retensi sisa metabolisme seperti urea dan kreatinin, dengan atau tanpa disertai oliguri.1-3 Berdasarkan penyebabnya maka AKI dibagi menjadi tiga yaitu pre-renal yang disebabkan oleh hipoperfusi, renal, serta post-renal yang disebabkan oleh obstruksi saluran kemih.2 Nekrosis tubular akut (NTA) adalah AKI yang disebabkan oleh cedera iskemia atau nefrotoksik pada epitel tubulus ginjal, sehingga dapat terjadi kerusakan dan kematian epitel tubulus.1,3 Sampai sekarang belum ada kriteria baku untuk pendekatan diagnosis NTA dan pada umumnya hanya dapat ditentukan dengan biopsi.4,5 Kriteria diagnostik yang sering dipakai adalah penurunan laju filtrasi glomerulus sebesar 50%, serta peningkatan kadar kreatinin serum sebesar 0,5 mg/dL (40 µmol/L).5 Diagnosis NTA serta evaluasi beratnya penyakit mungkin terlambat akibat deteksi awal yang sangat bergantung pada laju filtrasi glomerulus, pemeriksaan kadar ureum darah, dan kreatinin darah.6 Kerugian dari tes tersebut adalah banyaknya faktor lain yang mempengaruhi. Kadar ureum darah dipengaruhi asupan protein dan keadaan hiperkatabolisme, sedangkan kadar kreatinin darah dipengaruhi oleh perubahan massa otot.5,6 Mortalitas NTA berkisar 5% dan meningkat hingga 80% pada pasien di intensive care unit (ICU).3 Oleh karena itu, 82
deteksi awal NTA sangat bermanfaat, sehingga diperlukan penanda yang lebih baik.7 Beberapa penelitian melaporkan Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) merupakan penanda yang potensial untuk deteksi NTA karena lebih cepat dideteksi di urin.1 Makalah ini bertujuan membahas epidemiologi, penyebab, perjalanan penyakit, dan patogenesis NTA, serta struktur, fungsi, peran, dan pemeriksaan KIM-1. Definisi Nekrosis tubular akut (NTA) secara patologis ditandai dengan kerusakan dan kematian sel tubulus ginjal akibat iskemia atau nefrotoksik.3,8 Tidak terdapat kriteria pasti untuk diagnosis NTA. 5 Secara klinis, NTA ditandai dengan penurunan tiba-tiba laju filtrasi glomerulus hingga 50%, dan peningkatan kadar kreatinin darah sebesar 0,5 mg/dL (40 µmol/L).5,9 Dengan adanya disfungsi tubulus dapat terjadi peningkatan natrium urin, penurunan osmolalitas urin, dan penurunan rasio kreatinin urin terhadap darah.5 Epidemiologi Di Indonesia, data lengkap mengenai NTA belum tersedia. Prevalensi NTA di Amerika +1% saat masuk rumah sakit dan 2-5% selama dirawat.3,9 Nekrosis tubular akut merupakan penyebab utama AKI pada pasien yang dirawat (38%) dan pasien di ICU (76%).9 Mortalitas NTA pada pasien yang dirawat dan pasien di ICU berturut-turut adalah 37,1% dan 78,6%. Pada 56-60% pasien, ginjal dapat sembuh Maj Kedokt Indon, Volum: 61, Nomor: 2, Februari 2011
Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) sebagai Penanda Baru Nekrosis Tubular Akut sempurna, sedangkan 5-11% pasien memerlukan dialisis.5 Penyebab NTA Penyebab NTA dapat dibagi menjadi dua, yaitu iskemia dan nefrotoksin. Iskemia sebagai penyebab NTA terbanyak terjadi karena trauma, syok, dan sepsis.10 Trauma dapat menyebabkan hipovolemia dan pelepasan mioglobin dari jaringan rusak. Sedangkan syok dan sepsis dapat menyebabkan hipoperfusi ginjal akibat vasodilatasi sistemik dan vasokonstriksi di ginjal sendiri.2 Nefrotoksin dapat berasal dari endogen, misalnya mioglobin, dan eksogen, misalnya obat dan racun, seperti yang terlihat pada Tabel 1. Nefrotoksin tersebut dapat menyebabkan vasokonstriksi atau cedera tubulus ginjal secara langsung.2 Tabel 1. Nefrotoksin Eksogen yang Sering Menyebabkan NTA2 Mekanisme
Nefrotoksin
Menghambat sintesis vasodilator prostaglandin Vasokontriksi arteriol aferen
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) Cyclosporine Bahan kontras radioaktif Aminoglycosides Amphotericin B Cyclosporine Anti neoplasma Cisplatin Methotrexat Bahan kontras radioaktif
Direct tubular cell damage
Perjalanan Penyakit Perjalanan penyakit NTA dibagi menjadi 3 fase, yaitu inisiasi (initiation), kerusakan menetap (maintenance), dan penyembuhan (recovery). Fase inisiasi diawali dengan paparan nefrotoksin atau iskemia, serta mulai terjadi kerusakan epitel tubulus, laju filtrasi glomerulus menurun, dan jumlah urin berkurang. Pada fase kerusakan menetap, cedera tubulus ginjal semakin lanjut, laju filtrasi glomerulus di bawah normal, dan jumlah urin sedikit atau tidak ada. Meskipun oliguri atau anuri sering dijumpai pada NTA fase kerusakan menetap, tetapi pada beberapa pasien dapat terjadi nonoliguri, terutama akibat nefrotoksin. Fase ini berlangsung 1-2 minggu tapi bisa juga berlanjut hingga beberapa bulan. Pada fase penyembuhan, dapat ditemukan poliuri dan berangsurangsur laju filtrasi glomerulus menjadi normal.3 Patofisiologi Cedera tubulus akibat iskemia diawali dengan deplesi ATP secara cepat akibat deplesi oksigen. Deplesi ATP menyebabkan terganggunya sitoskeletal epitel tubulus proksimal dan hilangnya mikrovili disertai perpindahan lokasi integrin dari permukaan basal ke permukaan apikal. Pada keadaan normal, integrin di permukaan basal berperan pada Maj Kedokt Indon, Volum: 61, Nomor: 2, Februari 2011
adhesi epitel. Akibat perpindahan lokasi ini, epitel tubulus terlepas. Adanya dinding tubulus yang tidak dilapisi epitel menyebabkan filtrat bocor lalu masuk kembali ke sirkulasi. Hal ini sering disebut dengan fenomena back-leak.11 Selain itu, jejas tubulus juga menyebabkan reabsorbsi natrium menurun sehingga natrium di lumen tubulus meningkat. Peningkatan natrium ini menyebabkan polimerisasi protein Tamm-Horsfall membentuk gel. Gel polimerik TammHorsfall bersama epitel tubulus yang terlepas, serta mikrovili akan membentuk silinder sehingga terjadi obstruksi tubulus distal.11, 12 Deplesi ATP juga mengaktifkan protease yang menyebabkan cedera oksidatif epitel tubulus dan endotel kapiler akibat pembentukan reactive oxygen species (ROS) saat reperfusi. Cedera oksidatif bersama dengan vasokonstriktor misalnya endotelin, akan menyebabkan vasokonstriksi, kongesti, hipoperfusi dan ekspresi molekul adesi. Ekspresi molekul adesi dan sitokin yang dihasilkan epitel tubulus mengawali infiltrasi leukosit, sehingga terjadi obstruksi mikrosirkulasi. Penglepasan sitokin dan ROS oleh leukosit tersebut dapat merusak epitel tubulus sehingga terjadi NTA.11 Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) Struktur KIM-1 Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) adalah glikoprotein transmembran tipe 1 yang mempunyai domain ekstraselular dan domain sitoplasmik. Domain ekstraselular KIM-1 disusun oleh domain mirip imunoglobulin yang terdiri dari 6 sistein dan domain musin yang terdiri dari serin-treonin-prolin.7, 13-16 Domain mirip imunoglobulin berperan pada interaksi sel dengan ekstraselular, sedangkan domain musin berperan pada adesi sel. Domain sitoplasmik KIM-1 terdiri dari 3 residu tirosin dan merupakan molekul sinyal dengan sinyal fosforilasi tirosin. 13 Pada penelitian oleh Ichimura et al15 dengan menggunakan immunoblotting diketahui bahwa pada ginjal tikus yang diberi zat nefrotoksik bentuk KIM-1 merupakan struktur dengan berat molekul berat molekul 80-85 kDa. Peran KIM-1 pada NTA KIM-1 tidak terdeteksi pada ginjal normal tetapi diekspresikan dengan kadar sangat tinggi oleh epitel tubulus proksimal dediferensiasi sebagai respons regenerasi epitel setelah cedera iskemik atau toksik.7,13-15,17,18 Epitel dediferensiasi adalah epitel yang mengalami regresi berupa perubahan kembali menjadi bentuk lebih muda, yaitu bentuk sebelum mengalami diferensiasi.19 Penelitian pada tikus oleh Bonventre et al13 menunjukkan ekspresi KIM-1 pada 12 jam setelah iskemia. Bila terdapat cedera pada tubulus, epitel tubulus akan teraktivasi dan menginduksi pembentukan KIM-1 dengan cepat di membran apikal epitel tubulus.16 Penelitian Ichimura et al20 dengan menggunakan epitel tikus menunjukkan ektodomain KIM-1 berfungsi sebagai reseptor fagositik yang mengenali fosfatidilserin di permukaan sel mati. Epitel tubu83
Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) sebagai Penanda Baru Nekrosis Tubular Akut lus kemudian memfagosit sel mati, membawanya ke lisosom sehingga dapat membersihkan lumen tubulus dari debris untuk mencegah obstruksi.13,19,20 Dengan bantuan metaloproteinase, ektodomain KIM-1 dapat dilepaskan secara simultan namun peran ektodomain KIM-1 yang dilepaskan ke lumen ini masih belum diketahui.15,16,21 Penelitian mengenai kegunaan KIM-1 sebagai penanda NTA pertama kali dipublikasikan pada tahun 2002. Penelitian ini dilakukan oleh Han et al22 dan didapatkan peningkatan bermakna KIM-1 di spesimen biopsi ginjal pasien NTA serta peningkatan bermakna kadar ektodomain KIM-1 di urin pasien, bahkan sebelum silinder ditemukan di urin. Han et al22 juga mengukur KIM-1 urin pasien NTA dibandingkan dengan pasien AKI dengan penyebab selain iskemia dan nefrotoksik, dan dijumpai kadar KIM-1 urin pada NTA ternyata lebih tinggi daripada pasien dengan cedera ginjal dengan penyebab lain. Beberapa penelitian dilaporkan telah membandingkan KIM-1 dengan glukosa urin, protein urin, N-asetil-βglukosaminidase, blood urea nitrogen (BUN), dan kreatinin urin sebagai indikator diagnostik awal AKI. Perbandingan KIM-1 urin, BUN, dan kreatinin urin dilakukan oleh Vaidya et al7dengan hasil sebagai berikut: BUN, kreatinin, dan KIM1 diukur pada hari ke-0,1, dan 2 setelah pemberian cisplatin 5 dan 7,5 mg/kg. Pada kelompok yang diberikan cisplatin 5 dan 7,5 mg/kg, pada hari pertama tidak didapatkan peningkatan kadar BUN atau kreatinin yang signifikan. Sebaliknya KIM-1 sejak awal sudah meningkat 3-5 kali lipat pada hari pertama, dan meningkat 7-10 kali lipat pada hari kedua. Hal ini menunjukkan bahwa KIM-1 sensitif dan peningkatannya yang signifikan menunjukkan adanya cedera ginjal pada saat penanda yang lain tidak dapat memprediksinya.7 Untuk mengetahui efektivitas KIM-1 sebagai petanda awal AKI, Vaidya et al7 juga mengukur ektodomain KIM-1 di urin tikus setelah iskemia-reperfusi ginjal bilateral. Urin dikumpulkan 24 jam setelah reperfusi. Tidak didapatkan peningkatan kadar BUN atau kreatinin plasma pada hari pertama setelah 10 atau 20 menit iskemia. Setelah 30 atau 45 menit iskemia, kadar BUN meningkat 4-5 lipat, sedangkan kadar kreatinin plasma meningkat 5-6 lipat. Sebaliknya KIM1 urin meningkat 5 kali lipat dibandingkan kontrol setelah 10 menit iskemia.7 Pemeriksaan KIM-1 Persiapan dan Pengumpulan Spesimen Spesimen pemeriksaan KIM-1 adalah urin. Urin disentrifugasi 450 g selama 5 menit dan supernatannya segera diperiksa. Bila pemeriksaan ditunda maka spesimen dapat disimpan selama 5 hari pada suhu 2-80 C, atau dapat disimpan hingga 1 bulan pada suhu -200 C, dan hingga 2 bulan pada suhu -800 C. Sebaiknya spesimen tidak dibekucairkan berulang. Spesimen yang dibekucairkan berulang hingga 3 kali akan menurunkan kadar KIM-1 hingga 1%.23 Sebelum 84
dilakukan analisis, spesimen yang disimpan dibiarkan pada suhu ruangan selama 30 menit. Pemeriksaan KIM-1 yang saat ini digunakan adalah dengan metode enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) dan imunokromatografi (lateral-flow assay).24,25 Metode ELISA ini merupakan uji kuantitatif, lebih ekonomis, mudah dilakukan, dan tidak berbahaya bagi lingkungan dibandingkan radioimmunoassay (RIA).23 Sedangkan metode lateral-flow assay merupakan uji kualitatif, lebih cepat, memerlukan waktu sekitar 15 menit untuk analisis, dan spesimen yang dibutuhkan lebih sedikit (+ 200 µL). Kekurangan uji kualitatif ini adalah pembacaan hasilnya tergantung pada mata yang tidak terkalibrasi (uncalibrated human eye).26 Prinsip Pemeriksaan Berdasarkan ELISA Sandwich Pada plat mikrotiter dilapisi dengan antibodi anti-human KIM-1 kambing. Jika standar atau spesimen yang ditambahkan ke well mengandung human KIM-1, maka akan berikatan dengan antibodi KIM-1 dan diinkubasi. Kemudian ditambahkan anti-human KIM-1 kambing berlapis biotinil (biotinylated goat anti-human KIM-1) dan diinkubasi. Material yang tidak berikatan dicuci, diikuti dengan penambahan konjugat streptavidin-Horseradish Peroksidase (HRP) untuk memfiksasi antibodi biotinil, dan diinkubasi dilindungi dari cahaya. Enzim yang tidak terikat dicuci. Antibodi-enzim konjugat yang terfiksasi diukur dengan cara mengukur aktivitas horseradish peroksidase terhadap larutan substrat tetrametil-benzidin (TMB). Bila pada well terdapat KIM-1, maka akan terjadi perubahan warna. Reaksi enzimatik dihentikan dengan penambahan H2SO4 dan perubahan warna diukur menggunakan spektrofotometer pada panjang gelombang 450 nm. Peningkatan absorban berbanding lurus dengan jumlah KIM-1 yang terfiksasi. Kadar KIM-1 pada spesimen diketahui dengan cara membandingkannya dengan kurva standar.24 Berdasarkan uji untuk KIM-1 yang dilakukan oleh Chaturvedi et al.23 didapatkan rentang normal adalah 60-837 pg/mL. Prinsip Pemeriksaan Berdasarkan Imunokromatografi Pada pemeriksaan imunokromatografi, urin diteteskan ke kertas strip yang mengandung emas dilapis antibodi anti KIM-1.25 Bila pada urin terdapat KIM-1, maka terjadi ikatan KIM-1 dengan antibodi anti KIM-1. Antibodi ini akan membentuk kompleks perantara dengan KIM-1 dari spesimen, kemudian kompleks ini akan bergerak melalui zona deteksi akibat daya kapilaritas. Pada posisi test line akan terbentuk kompleks sandwich dengan antibodi kedua. Kompleks sandwich ini akan terlihat sebagai garis merah. Spesimen yang tidak mengandung KIM-1 tidak akan membentuk kompleks sandwich sehingga garis merah tidak akan terlihat pada posisi test line. Pada posisi control line terdapat antibodi berlabel emas berlebih dan akan membentuk garis merah. Adanya garis merah di control line memastikan tes tersebut valid.25,26 Semakin gelap garis yang terbentuk menunjukkan semakin Maj Kedokt Indon, Volum: 61, Nomor: 2, Februari 2011
Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) sebagai Penanda Baru Nekrosis Tubular Akut banyak molekul KIM-1 pada spesimen dan semakin buruk cedera yang dialami.25 Menurut Bonventre et al,25 KIM-1 dapat dideteksi di urin 3-6 jam setelah trauma, sehingga dapat digunakan sebagai alat untuk memantau penyakit ginjal.
12.
13.
Ringkasan KIM-1 adalah glikoprotein transmembran tipe 1 yang mempunyai domain ekstraselular dan domain sitoplasmik dengan berat molekul 80-85 kDa. Beberapa hal yang mendukung KIM-1 sebagai penanda NTA dan/atau dediferensiasi awal yaitu KIM-1 tidak terdeteksi pada ginjal normal tetapi diekspresikan dengan kadar sangat tinggi setelah cedera atau iskemia epitel tubulus proksimal, akan tetap ada di epitel hingga sel sembuh dari cedera dan ektodomain KIM-1 diekskresikan di urin. Pemeriksaan KIM1 yang saat ini digunakan adalah dengan metode enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) dan lateral-flow assay.
14.
15.
16.
17.
Daftar Pustaka 1.
Devarajan P. Novel biomarkers for the early prediction of acute kidney injury. Cancer Therapy. 2005;3:477-88. 2. Clarkson MR, Friedewald JJ, Joseph A E, Rabb H. Acute kidney injury. Dalam: Brenner BM, penyunting. Brenner and Rector’s The Kidney. Edisi ke-8. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2004.h. 943-76. 3. Devarajan P. Update on mechanisms of ischemic acute kidney injury. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1503-20. 4. Esson ML, Schrier RW. Diagnosis and treatment of acute tubular necrosis. Ann Intern Med. 2002;137:744-52. 5. Hewitt SM, Dear J, Star RA. Discovery of protein biomarkers for renal diseases. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1677-89. 6. Vaidya VS, Ramirez V, Ichimura T, Bobadilla NA, Bonventre JV. Urinary kidney injury molecule-1: a sensitive quantitative biomarker or early detection of kidney tubular injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;290:517-29. 7. Lerma EV, Kelly B, Agraharkar M. Acute tubular necrosis. 2009. [sitasi: 7 Desember 2009]; Diunduh dari: http://as.medscape.com/ js.ng 8. Gill N, Nally JV, Fatica RA. Renal failure secondary to acute tubular necrosis. Epidemiology, diagnosis, and management. Chest. 2005;128:2847-63. 9. Brunzel NA. Fundamental of Urine and Body Fluid Analysis. Edisi kedua. Philadelphia: Saunders; 2004.h.253-4. 10. Abuelo JG. Normotensive ischemic acute renal failure. N Engl J Med. 2007;357:797-805. 11. Markum H. Gagal ginjal akut. Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, K MS, Setiati S, penyunting. Buku Ajar Ilmu Penyakit
Maj Kedokt Indon, Volum: 61, Nomor: 2, Februari 2011
18.
19.
20.
21.
22.
23. 24. 25.
Dalam. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2006.h.585-9. Bonventre JV. Kidney injury molecule-1 (KIM-1): a urinary biomarker and much more. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:3265-8. Bailly Vr, Zhang Z, Meier W, Cate R, Sanicola M, Bonventre JV. Shedding of kidney injury molecule-1, a putative adhesion protein involved in renal regeneration. J Biol Chem. 2002;277(42): 39739-48. Ichimura T, Hung CC, Yang SA, Stevens JL, Bonventre JV. Kidney injury molecule-1: a tissue and urinary biomarker for nephrotoxicant-induced renal injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2004;286:552-63. Timmeren MMv, Bakker SJL, Vaidya VS, Bailly V, Schuurs TA, Damman J, et al. Tubular kidney injury molecule-1 in proteinoverload nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol. 2006;291: 456-64. Han WK, Alinani A, Wu C-L, Michaelson D, Loda M, McGovern FJ, et al. Human kidney injury iolecule-1 is a tissue and urinary tumor marker of renal cell carcinoma. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1126-34. Zhang Z, Humphreys BD, Bonventre JV. Shedding of the urinary biomarker kidney injury molecule-1 (KIM-1) is regulated by MAP kinases and juxtamembrane region. J Am Soc Nephrol. 2007; 18:2704-14. Bonventre JV. Dedifferentiation and proliferation of surviving epithelial cells in acute renal failure. J Am Soc Nephrol. 2003;14:55-61. Ichimura T, Asseldonk EJPv, Humphreys BD, Gunaratnam L, Duffield JS, Bonventre JV. Kidney injury molecule–1 is a phosphatidylserine receptor that confers a phagocytic phenotype on epithelial cells. J Clin Invest. 2008;118(5):1657–68 Borst MHd, Timmeren MMv, Vaidya VS, Boer RAd, Dalen MBAv, Kramer AB, et al. Induction of kidney injury molecule-1 in homozygous Ren2 rats is attenuated by blockade of the reninangiotensin system or p38 MAP kinase. Am J Physiol Renal Physiol. 2007;292:313-20. Han WK, Bailly V, Abichandani R, Thadhani R, Bonventre JV. Kidney injury molecule-1 (KIM-1): a novel biomarker for human renal proximal tubule injury. Kidney Int. 2002;62:237-44. Chaturvedi S, Farmer T, Kapke GF. Assay validation for KIM-1: human urinary renal dysfunction biomarker. Int J Biol Sci. 2009;5(2):128-34. ELISA kit for human kidney injury molecule 1 (Kim1). 2009 [sitasi: 2009]; Diunduh dari: www.uscnk.com RenaStick: a rapid urine test for early detection of kidney injury. 2009 [sitasi 2010]; Diunduh dari: http://www. tatrc.org Peruski AH, Leonard F. Peruski J. Immunological methods for detection and identification of infectious disease and biological warfare agents. Clin Diagn Lab Immunol. 2003;10(4):506-9. KN/YDB
85
