TESIS
KADAR SERUM LEPTIN TIDAK BERKORELASI DENGAN ATEROSKLEROSIS PADA PASIEN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS WANITA
iii
ANDI MANAEK HATIMBULAN PANJAITAN NIM 0914048208
PROGRAM PASCASARJANA PROGRAM STUDI MAGISTER BIOMEDIK UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016
TESIS
KADAR SERUM LEPTIN TIDAK BERKORELASI DENGAN ATEROSKLEROSIS PADA PASIEN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS WANITA
iv
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Combined Degree, Program Pasca Sarjana Universitas Udayana
ANDI MANAEK HATIMBULAN PANJAITAN NIM 0914048208
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016
v
Lembar Pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 17 FEBRUARI 2016
Pembimbing I
Pembimbing II
dr. Gede Kambayana, Sp.PD-KR NIP. 19701010200003 1 002
Dr.dr. Wira Gotera,Sp.PD-KEMD NIP. 19631020198812 1 002
Mengetahui
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana
Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana
Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK
Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K)
NIP 195805211985031002
NIP 195902151985102001
vi
Tesis Ini Telah Diuji Pada Tanggal 17 Februari 2016
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No:
Ketua
: dr. Gede Kambayana, Sp.PD-KR
Anggota : 1. Dr. dr. Wira Gotera, Sp.PD-KEMD 2. Prof. Dr. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH, Ph.D 3. Dr. dr. Dewa Made Sukrama, Sp.MK(K).,M.Si. 4. Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK., M.Kes.
vii
,Tanggal
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur kepada Tuhan Yesus Kristus atas kasih karunia dan kuasaNya sehingga tesis ini dapat disusun dan seluruh proses pendidikan ini terselesaikan. Penulis mengucapan terima kasih kepada Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD sebagai Rektor Universitas Udayana dan sekaligus pembimbing akademik penulis atas dorongan, semangat, bimbingan, saran serta kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan Program Magister di Universitas Udayana. Ucapan terima kasih kami ucapkan kepada Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana Prof. Dr. dr. Putu Astawa, SpOT(K) yang telah memberikan ijin mengikuti program pascasarjana. Ucapan terima kasih juga ditujukan kepada Direktur Program Pascasarjana Prof. Dr. dr. AA Raka Sudewi, SpS(K) serta Ketua Program Studi Magister Ilmu Kedokteran Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana Dr.dr. G.N. Indraguna Pinatih, MSc, SpGK atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti Program Magister pada Program Magister Pascasarjana Universitas Udayana. Ucapan terima kasih kami ucapkan kepada dr. Anak Ayu Sri Saraswati, M.Kes, selaku Direktur RSUP Sanglah Denpasar, atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di bagian Ilmu Penyakit Dalam dan melakukan penelitian di RSUP Sanglah, Denpasar.
viii
Penulis mengucapkan terima kasih kepada Dr. dr. Ketut Suega, SpPD-KHOM selaku Ketua Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Universitas Udayana/ RSUP Sanglah yang dengan sabar membimbing dan selalu menyemangati penulis dalam proses pendidikan dokter spesialis-1 ilmu penyakit dalam. Penulis mengucapkan terima kasih kepada Prof. Dr. dr. I Dewa Nyoman Wibawa, SpPDKGEH selaku Ketua Program Studi Ilmu Penyakit Dalam FK Universitas Udayana yang dengan sabar membimbing dan selalu menyemangati penulis dalam proses pendidikan dokter spesialis-1 ilmu penyakit dalam. Pada kesempatan ini, ijinkan penulis mengucapkan banyak terima kasih yang sebesarbesarnya kepada dr. Gede Kambayana, SpPD-KR sebagai pembimbing utama yang dengan penuh kesabaran telah memberikan dorongan, semangat, bimbingan dan saran dalam menyelesaikan tesis ini. Terima kasih yang sebesar-besarnya, kami sampaikan kepada Dr.dr. Wira Gotera, SpPD-KEMD selaku pembimbing II yang dengan penuh kesabaran telah memberikan dorongan, semangat, bimbingan dan saran kepada penulis. Penulis mengucapan terima kasih kepada para penguji tesis ini Prof. Dr. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH, PhD, Dr. dr. Dewa Made Sukrama, Sp.MK(K).,M.Si dan Dr. dr. Ida Iswari, SpMK, Mkes, yang telah memberikan masukan, saran dan koreksi untuk perbaikan tesis ini sehingga tesis ini dapat terwujud seperti ini. Pada kesempatan ini, penulis mengucapkan banyak terima kasih kepada seluruh Guru-Guru penulis di Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK Unud atas pengajaran dan didikan yang membentuk penulis menjadi dokter spesialis penyakit dalam yang baik dan santun. ix
Penulis juga mengucapkan banyak terima kasih kepada seluruh residen Ilmu Penyakit Dalam FK Unud atas kerja sama yang baik, bertanggung jawab dan harmonis. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada teman seperjuangan yaitu dr. Fahrul Bukhori, M.Biomed, SpPD, dr.Petrus Irianto, dr. Hendrata Erry Andysari, dr. Widyanto Pangarso Adhi, dr. Yosef Samun Sugi, dr. Anselmus Ake, dr. Baskoro Tri Laksono. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah membantu penulis dalam setiap tahapan pendidikan ini. Penulis juga mengucapkan banyak terima kasih kepada istri tercinta dr. Arlene Elizabeth Padang, M.Biomed, SpPA dan anak-anak kami tersayang Jemima Victoria Serevin Thiorika Panjaitan, Jeremia Martiar Panjaitan, Jekolia Shekinah Panjaitan serta orang tua kami, Drs. Wilmar Panjaitan dan Tien Silaen serta adik kami Rio Rido Panjaitan, Skom, MSc dan Christine Silalahi, Skom serta dr. Gernhard Reinaldi Situmorang, SpU dan Astrid Tiar Yosephine Panjaitan, SH dan juga kepada mertua kami, dr Rien Hadinoto, SpKK dan kakak ipar dr. Victor Imanuel Padang, M.Kes., SpPK serta David Robert Syurd Lantang dan Christie Victoria Imanuel Padang, S.E., M.M. yang telah memberikan dorongan, semangat dan doa sehingga tesis ini bisa selesai dengan baik. Akhir kata, biarlah Tuhan Yesus Kristus selalu melimpahkan kasih karunia dan kuasaNya kepada kita semua, dan penelitian ini memberikan manfaat sebesar-besarnya. Amin.
Denpasar, Februari 2016
Penulis x
ABSTRAK KADAR SERUM LEPTIN TIDAK BERKORELASI DENGAN ATEROSKLEROSIS PADA PASIEN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS WANITA
Penyakit kardiovaskular adalah penyebab kematian tertinggi di dunia. Salah satu penyakit yang menyebabkan kematian pada usia produktif akibat kejadian kardiovaskular yaitu systemic lupus erythematosus (SLE). Diduga kuat, SLE berkontribusi mempercepat timbulnya aterosklerosis. Perubahan fungsi sistem imun disadari sebagai penyumbang utama dalam inisiasi dan progresi aterosklerosis. Proses aterosklerosis dimulai pada satu lesi endotel yang mulai kehilangan fungsinya dan mengalami kebocoran. Baru-baru ini, banyak bukti ditemukan berhubung dengan efek hormon pada sistem imun termasuk efeknya pada autoimun. Salah satu hormon yang berhubungan dengan disfungsi endotel ialah leptin. Leptin dikenal sebagai hormon yang menyerupai sitokin dengan aksi pleiotropik dalam memodulasi respon imun. Penelitian yang dilakukan sebelumnya mendapatkan level leptin yang tinggi pada pasien SLE dengan plak aterosklerosis namun berkorelasi lemah dengan carotid Intima Media Thickness (cIMT). Tujuan penelitian ini yaitu untuk mengetahui korelasi serum leptin dengan aterosklerosis pada pasien SLE. Penelitian dilakukan dengan disain analitik potong lintang. Pengambilan sampel dilakukan dengan metode simple sampling. Konsentrasi serum leptin diperiksa dengan menggunakan metode ELISA dan aterosklerosis diperiksa dengan mesin Duplex carotid-intima Doppler Ultrasound oleh satu orang dokter spesialis radiologi. Analisis statistik menggunakan uji korelasi Spearman. Tingkat kemaknaan jika p < 0,05. Sebanyak 54 orang pasien SLE wanita diikutkan dalam penelitian. Rerata kadar serum leptin adalah 203,83 ± 179,06 ng/ml. Pada pasien didapatkan rerata CIMT adalah 0,48 ± 0,12 mm dengan frekuensi yang mendapat plak 5,5% dan tidak plak 92,7%. Terdapat korelasi lemah antara kadar serum leptin dengan aterosklerosis dalam hal ini yaitu CIMT (r = 0,028; p = 0,843) dan plak (r = 0,008; p = 0,955), tetapi secara statistik tidak bermakna (p < 0,05). Pada penelitian ini tidak didapatkan korelasi antara kadar serum leptin dengan aterosklerosis pada pasien SLE wanita. Kata kunci : aterosklerosis, leptin, CIMT, plak, SLE
xi
ABSTRACT THERE IS NO CORRELATION BETWEEN LEPTIN SERUM AND ATHEROSCLEROSIS IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS WOMEN PATIENTS
Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world. One of the diseases that cause the death of productive age due to cardiovascular events, namely systemic lupus erythematosus (SLE). Allegedly, SLE contribute to accelerate the onset of atherosclerosis. Changes in immune system function is recognized as a major explanation in the initiation and progression of atherosclerosis. The process of atherosclerosis begins in the endothelial lesions which cause endothelial lose function and leak. More recently, a lot of evidence was found in connection between atherosclerosis and the effects of hormones on the immune system, including its effect on autoimmune. One of the hormones associated with endothelial dysfunction is leptin. Leptin is known as hormone-like cytokine with pleiotropic action in modulating the immune response. Previous research carried out that obtain high leptin levels in SLE patients with atherosclerotic plaques, but the leptin levels weakly correlated with Carotid Intima Media Thickness (CIMT). Aim of this research to determine the correlation of serum leptin with atherosclerosis in patients with SLE. The study was conducted with a cross-sectional analytical design. Sampling was done by simple sampling method. Serum leptin concentrations examined using ELISA method and atherosclerosis are checked by machine Duplex Doppler Ultrasound of the carotid-intima by one person radiologist doctor. Statistical analysis is using Spearman correlation test. Significance is determined with p <0.05. A total of 54 female SLE patients included in the study. The mean levels of serum leptin was 203.83 ± 179.06 ng / ml. In the patients whose mean CIMT was 0.48 ± 0.12 mm, percentage that gets plaques is 5.5% and without plaques 92.7%. There is a weak correlation between serum leptin levels and atherosclerosis , in this case that CIMT (r = 0.028; p = 0.843) and plaque (r = 0.008; p = 0.955), but was not statistically significant (p <0.05). In this research, there is no correlation between serum leptin levels and atherosclerosis in SLE women. Keywords : atherosclerosis, leptin, CIMT, plaque, SLE
xii
DAFTAR ISI
SAMPUL DALAM ....................................................................................................
i
PRASYARAT GELAR ................................................................................................
ii
LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING...................................................................
iii
LEMBAR PENETAPAN PANITIA PENGUJI ...............................................................
iv
HALAMAN UCAPAN TERIMA KASIH………………………………. .....................................
v
ABSTRAK
.....................................................................................................
viii
DAFTAR ISI
.....................................................................................................
x
DAFTAR GAMBAR
............................................................................................... xiii
DAFTAR TABEL
...............................................................................................
xiv
DAFTAR SINGKATAN ..............................................................................................
xv
DAFTAR LAMPIRAN ............................................................................................... xvii BAB I PENDAHULUAN ..........................................................................................
1
1.1 Latar Belakang Masalah ...................................................................
1
1.2 Rumusan Masalah ...........................................................................
5
1.3 Tujuan Penelitian ............................................................................
6
1.4 Manfaat Penelitian .........................................................................
6
KAJIAN PUSTAKA ...................................................................................
7
2.1 Lupus Eritematosus Sistemik ..........................................................
7
2.1.1 Definisi ...............................................................................
7
BAB II
xiii
2.1.2 Epidemiologi ......................................................................
7
2.1.3 Patogenesis ........................................................................
8
2.1.4 Diagnosis ............................................................................
10
2.1.5 Tata Laksana .......................................................................
12
2.2 Aterosklerosis ................................................................................
14
2.1.1 Definisi ...............................................................................
14
2.1.2 Patogenesis ........................................................................
15
2.3 Leptin ............................................................................................... 18 2.3.1 Definisi ...............................................................................
18
2.3.2 Peran Leptin pada Penyakit Autoimun ...............................
25
2.4 Aterosklerosis pada SLE ..................................................................
29
2.4.1 Patogenesis Aterosklerosis pada SLE .................................
30
2.4.2 Diagnosis ............................................................................
32
2.5 Leptin dengan SLE dan Aterosklerosis pada SLE .............................
33
BAB III KERANGKA PIKIR DAN KONSEP PENELITIAN ..............................................
35
3.1 Kerangka Pikir .................................................................................
35
3.2 Konsep Penelitian ...........................................................................
36
3.3 Hipotesis Penelitian ........................................................................
36
BAB IV METODE PENELITIAN .................................................................................
37
4.1 Rancangan Penelitian .....................................................................
37
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ...........................................................
37
xiv
4.2.1 Lokasi Penelitian ................................................................
37
4.2.2 Waktu Penelitian ................................................................
37
4.3 Ruang Lingkup Penelitian ................................................................
37
4.4 Penentuan Sumber Data .................................................................
38
4.4.1 Populasi Target ..................................................................
38
4.4.2 Populasi Terjangkau ...........................................................
38
4.5 Sampel dan Besar Sampel ...............................................................
38
4.5.1 Cara Pengambilan Sampel .................................................
38
4.5.2 Besar Sampel Penelitian .....................................................
38
4.6 Kriteria Inklusi dan Eksklusi .............................................................
39
4.6.1 Kriteria Inklusi ....................................................................
39
4.6.2 Kriteria Eksklusi ..................................................................
39
4.7 Variabel Penelitian ...........................................................................
40
4.8 Definisi Operasional Variabel ..........................................................
40
4.9 Bahan Penelitian .............................................................................
44
4.10 Alat dan Metode Pengukuran .......................................................
44
4.11 Prosedur Penelitian .......................................................................
45
4.12 Skema Alur Penelitian ...................................................................
46
4.13 Analisis Data ..................................................................................
47
BAB V HASIL PENELITIAN .......................................................................................
48
5.1 Karakteristik Subyek .......................................................................
48
xv
5.2 Hasil Pemeriksaan Penunjang .........................................................
49
5.3 Karakteristik Nilai CIMT dan Plak ....................................................
51
5.4 Hasil Kadar Leptin ...........................................................................
51
5.5 Analisis Normalitas Data .................................................................
52
5.6 Hubungan antara Leptin dengan Aterosklerosis ............................
52
BAB VI PEMBAHASAN HASIL PENELITIAN .............................................................
54
6.1 Konsentrasi Leptin pada penderita SLE ...........................................
54
6.2 Hubungan antara Leptin dengan Aterosklerosis .............................
54
6.3 Keterbatasan penelitian ..................................................................
58
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ............................................................................
59
7.1 Simpulan .........................................................................................
59
7.2 Saran .............................................................................................. 59 DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................... 60 LAMPIRAN
...............................................................................................
xvi
65
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Patogenesis dari SLE ..........................................................................
9
Gambar 2.2 Algoritme Penatalaksanaan SLE ........................................................
14
Gambar 2.3 Plak Aterosklerosis ............................................................................
16
Gambar 2.4 Peran mononuklear dalam aterogenesis ..........................................
18
Gambar 2.5 Struktur dan isoform dari leptin tikus ...............................................
21
Gambar 2.6 Mekanisme signaling dari leptin .......................................................
23
Gambar 2.7 Peran leptin dalam system imun .......................................................
25
Gambar 2.8 Peran Limfosit T pada aterogenesis ..................................................
31
Gambar 2.9 Skematik dari suatu ateroma ............................................................
32
Gambar 4.1 Rancangan penelitian analitik potong lintang ........................................
37
Gambar 4.2 Bagan Alur Penelitian .............................................................................
46
Gambar 5.1 Korelasi Leptin dengan Aterosklerosis………………………… 52 Gambar 6.1 Mekanisme Resistensi Leptin dan Insulin……………………….. .................... 58
xvii
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1
Autoantibodi patogenik pada SLE ..........................................................
Tabel 2.2
Kriteria Diagnostik SLE berdasarkan American Rheumatology
10
Association revisi tahun 1997 .................................................................
11
Tatalaksana konservatif pada SLE ..........................................................
13
Tabel5.1.1 Deskriptif Karakteristik Subjek ..............................................................
48
Tabel5.1.2 Deskriptif Karakteristik Subjek ..............................................................
49
Tabel 5.2.1 Deskripsi hasil pemeriksaan penunjang ..................................................
50
Tabel 5.2.2 Deskripsi hasil pemeriksaan penunjang ..................................................
50
Tabel 5.3.1 Deskripsi karakteristik nilai CIMT ............................................................
51
Tabel 5.3.2 Deskripsi karakteristik Plak ......................................................................
51
Tabel 5.4
Deskripsi hasil kadar leptin .....................................................................
51
Tabel 5.6
Hubungan Kadar Leptin dengan Aterosklerosis .....................................
53
Tabel 2.3
xviii
DAFTAR SINGKATAN
APC
= Antigen-presenting Cell
anti ds-DNA = Anti-double stranded DNA cIMT
= carotid Intima Media Thickness
C3
= Complemen
CD
= Cluster Differentiation
db
= Diabetes
DNA
= DeoxyriboNucleic Acid
ERK ½
= Extracellular signal-regulated kinase
HDL
= High Density Lipoprotein
IFN-γ
= Interferon gamma
IL
= Interleukin
Ig
= Imunoglobulin
JAKs
= Janus kinases
kDa
= Kilodalton
Lp(a)
= Lipoprotein a
LPS
= Lipopolisakarida
LDL
= Low Density Lipoprotein
MCH
= Mean Corpuscular Hemoglobin
MCV
= Mean Corpuscular Volume xix
Mex-Sledai = Mexican modification of the Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity MMF
= MofetilMikoFenolate
NMDA
= N-methyl-D-aspartate
Ob
= Obese
Ob-R
= Obese receptor
OxPl
= Oxidided phospholipids
piHDL
= Pro Inflammatory High Density Lipoprotein
STAT
= Signal transducers and activators of transcription
TGF
= Tumor Growth Factor
Th
= T helper
TNF-α
= Tumor Necrosis Factor alpha
VCAM
= Vascular Cellular Adhesion Molecule
xx
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 Informasi penelitian .................................................................................
65
Lampiran 2 Formulir persetujuan Setelah Penjelasan ...............................................
68
Lampiran 3 Formulir Penelitian ..................................................................................
69
Lampiran 4 Anggaran Biaya Penelitian .....................................................................
72
Lampiran 5 Deskripsi Mex-SLEDAI .............................................................................
73
Lampiran 6 Hasil Penelitian .......................................................................................
76
Lampiran 7 Keterangan Kelaikan Etik ........................................................................
78
Lampiran 8 Surat Ijin Melakukan Penelitian .............................................................
79
xxi
