INTOXIKACE ALKOHOLY Jaroslav Racek, ÚKBH LF UK a FN v Plzni
Etanol
Vstřebávání alkoholu Zpomaluje • nízká teplota nápoje
• vysoký obsah cukru v nápoji (váže na sebe vodu) • tučné jídlo (pomalu se vyprazdňuje žaludek) Zrychluje
• oxid uhličitý (perlivá vína, sodovka)
Rychlost odbourávání alkoholu Muži odbourají za hodinu
1 gram alkoholu / 10 kg tělesné hmotnosti Ženy 0,85 gramu alkoholu / 10 kg tělesné hmotnosti
Pomaleji odbourávají alkohol i děti, dále staří a nemocní jedinci
Příklad Muž, 80 kg, dá si tlačenku, vypije během krátké doby dvě 10 % piva a velký rum Kolik přijme alkoholu? 10% pivo obsahuje asi 3,33 hmotnostních % alkoholu, v 1 l tedy 33,3 g alkoholu Lihoviny mají 40 objemových % alkoholu, v 50 ml je 20 ml = 16 g alkoholu Počítejme, že 10 % alkoholu se nevstřebalo. Přijal tedy: 0,9 x (33,3 + 16) = 44,4 g alkoholu
Metabolizuje 1 g alkoholu na 10 kg hmotnosti za hodinu, tj. 8 g/h; na spálení 44,4 g alkoholu bude tedy potřebovat 5,5 h
Metabolismus alkoholu Jaké jsou cesty odbourávání alkoholu? • Alkoholdehydrogenáza • Mikrosomální ethanol oxidující systém (MEOS) • Kataláza • Neoxidační metabolismus
Dvě cesty oxidace etanolu etanol NAD+
NADPH + H+ MEOS
O2 -
ADH NADH + H+
NADP
acetaldehyd NAD+
O2 -
aldehydoxidáza xantinoxidáza
ALDH NADH + H+
acetát
Systém alkoholdehydrogenázaaldehyddehydrogenáza (I) • oxiduje alkohol přes acetaldehyd na acetát • využívá koenzym NAD+, který redukuje na NADH (ten se využije na přeměnu pyruvát → laktát) • je hlavní cestou oxidace alkoholu • alkoholdehydrogenáza je obsažena zejména v játrech • nedá se indukovat
Systém alkoholdehydrogenázaaldehyddehydrogenáza (II) • je známo 7 typů ADH, některé snad mají vztah k větší náchylnosti k alkoholismu • ADH je nespecifická, katalyzuje i oxidaci jiných alkoholů – metanolu či etylénglykolu
• na činnost ADH navazuje další enzym – aldehyddehydrogenáza
Systém alkoholdehydrogenázaaldehyddehydrogenáza (III) • mutace aldehyddehydrogenázy u mongoloidní rasy vedou k nižší toleranci alkoholu • inhibitor aldehyddehydrogenázy Antabus je užíván v odvykací léčbě (blokuje odbourávání acetaldehydu, ten je 50x toxičtější než alkohol) zrudnutí, zrychlení srdeční činnosti, nevolnost, bolest hlavy, zvracení
MEOS – microsomální etanoloxidující systém • alternativní cesta přeměny alkoholu na acetaldehyd, u normálních jedinců hraje vedlejší roli • u alkoholiků přebírá hlavní úlohu: u nich je indukována syntéza cytochromu P450, zejm. izoenzymu CYP2EI • mění NADPH na NADP+ • produkuje volné radikály (superoxid O2.-), stejně i při další oxidaci acetaldehydu
Rizikové faktory poškození jater alkoholem • množství alkoholu • způsob pití – denně, bez jídla • typ nápoje („tvrdý alkohol“) • kouření
• vysoký BMI (obezita) • nedostatečná výživa (bílkoviny, stopové prvky, vitamíny) • hepatitida C • ženské pohlaví • genetické vlivy (mutace genů pro ADH a ALDH)
Laboratorní změny u akutní otravy alkoholem.
snížení hladiny glukózy
zvýšená tvorba kyseliny mléčné (redukce pyruvátu NADH), metabolická acidóza zvýšení kyseliny močové (snižuje se její vylučování močí) vyplavení jaterních enzymů, zejména alaninaminotransferázy (ALT) zvýšení osmolality (osmolal gap)
Typické známky chronického příjmu alkoholu (alkoholismu) • zvýšení aktivity γ-glutamyltransferázy (GGT) • zvýšení koncentrace bezsacharidového transferinu (carbohydrate-deficient transferrin, CDT): podíl molekul transferinu s 1 – 2 navázanými molekulami kyseliny sialové > 2 % (> 40 – 60 g alkoholu /den po dobu 4 týdnů)
• zvětšený střední objem erytrocytů
CDT (= disialo + monosialotransferin) 15 %
75 – 80 %
<2%
5%
Další známky chronického příjmu alkoholu (alkoholismu) • porucha metabolismu lipidů: zvýšení koncentrace VLDL, triacylglycerolů, chylózní sérum • porucha výživy (malnutrice): nedostatečný přívod bílkovin, vitamínů, stopových prvků aj.
Lze odhalit příjem alkoholu, když už není v krvi ani v dechu? Ano • v moči se vylučují látky, které jsou etylované, např. etylglukuronid • přetrvávají pozitivní 2 – 4 dny • vhodné pro osoby v odvykací léčbě po víkendové propustce
Kazuistika – etylismus • 42-letý muž; bolest v epigastriu, nauzea, nechutenství, hubnutí; v anamnéze alkoholismus (pivo), užívá delší dobu clindamycin (Dalacin) Alkohol v posledních týdnech popírá USG: pokročilá chronická hepatopatie, iritaci pankreatu nelze vyloučit • Laboratorní testy: TG >130 mmol/l, ostatní po vyčeření séra (Lipoclear): bilirubin 53 µmol/l, AST 5,4 µkat/l, ALT 2,9 µkat/l, ALP 7,2 µkat/l, GGT 63,4 µkat/l, α-AMS 0,6 µkat/l, CK i myoglobin normě, MCV 105 fl CDT 6,4 % (< 2,0 %) U-etylglukuronid > 2,0 mg/l (< 0,5 mg/l)
Metanol
Otrava metanolem • Nedá se odlišit od etanolu vzhledem, chutí ani čichem • Min. toxická dávka 0,1 ml/kg • Letální dávka 1 – 2 ml/kg • Při současném požití etanolu se tyto dávky významně zvyšují • Vyskytují se „epidemie“, ale i sporadické otravy
Metabolismus metanolu • Oxiduje se přes formaldehyd na kyselinu mravenčí • Rozvíjí se těžká metabolická acidóza
• Kyselina mravenčí - těžce poškozuje zrakový nerv → nevratná slepota - inhibuje cytochrom c-oxidázu → laktátová acidóza
Laboratorní vyšetření při otravě metanolem • Nejprve nejdeme „osmolality gap“ – rozdíl mezi měřenou a vypočtenou osmolalitou • S rozvojem metabolické acidózy roste i anion gap • Zprvu je pozitivní metanol, později nacházíme kyselinu mravenčí • Vyšetřujeme tedy osmolalitu, ABR, minerály, laktát, dále renální a jaterní testy podle potřeby
Farmakokinetické údaje • Vrchol koncentrace metanolu 0,5 – 1,5 h po požití • Poločas eliminace 8 – 28 h (v průměru 12 h); prodlužuje se při současném požití etanolu a zkracuje při hemodialyzační léčbě • Obdobně zprvu je pozitivní metanol, později nacházíme kyselinu mravenčí (vrchol 1 – 2 dny po požití)
Toxické koncentrace • Koncentrace metanolu: 100 – 200 mg/l: oční příznaky 200 mg/l: postižení CNS 400 mg/l: těžká až velmi těžká otrava 800 mg/l: velmi těžká až smrtelná otrava
• Koncentrace kyseliny mravenčí > 200 mg/l: oční příznaky > 500 mg/l: těžká otrava, acidóza
Etylénglykol
CH2OH
CH2OH
Otravy etylénglykolem • Etylénglykol – v nemrznoucích kapalinách (Fridex); oxiduje se na řadu produktů, mj. na kyselinu glyoxalovou a šťavelovou. Silný pokles pH krve, poškození ledvin • V moči bývá záplava krystalů šťavelanu (oxalátu) vápenatého • Najdeme „osmolality gap“, později i anion gap • Hrozí pokles ionizovaného vápníku (váže ho kyselina šťavelová)
Krystaly oxalátu vápenatého
dihydrát
monohydrát
Léčba otravy metanolem a etylénglykolem Toxické nejsou vlastní alkoholy, ale jejich oxidační produkty, vznikající z alkoholů účinkem alkoholdehydrogenázy; principem léčby je: • Inhibice alkoholdehydrogenázy (ADH) nabídneme-li jí vhodnější substrát (etanol) nebo podáme-li inhibitor (fomepizol), přestanou vznikat toxické produkty z metanolu či etylénglykolu Afinita k ADH: metanol: 1
etanol: 15 fomepizol: 8 000
Léčba otravy metanolem a etylénglykolem • Hemodialýza – malé ve vodě rozpustné molekuly se procházejí dialyzační membránou • Toxickou kyselinu mravenčí pomáhá oxidovat
kyselina listová (Acidum folicum nebo lépe redukovaná forma Leucovorin); T½ oxidace na H2O a CO2 je cca 20 h
Schéma oxidace alkoholů HCH2OH metanol
HCHO formaldehyd
HCOOH kyselina mravenčí
CH3CH2OH etanol
CH3CHO acetaldehyd
CH3COOH kyselina octová
CH2OH
CHO
COOH
CH2OH
COOH
COOH
etylénglykol
kyselina glyoxalová
kyselina šťavelová
Etanol jako lék HCH2OH metanol
ADH
CH3CH2OH etanol CH2OH CH2OH etylénglykol
ADH
HCHO formaldehyd
HCOOH kys. mravenčí
CH3CHO acetaldehyd
CH3COOH kys. octová
CHO
COOH
COOH
COOH
kys. glyoxalová
kys. šťavelová
Netoxický „Fridex“ Etylénglykol nahrazen propylénglykolem: CH3
CH3 oxidace
CHOH
CHOH
CH2OH
COOH
propylénglykol
kyselina mléčná
Kyselina mléčná je běžný metabolit, konečný produkt anaerobní glykolýzy
Vývoj laboratorních výsledků u otravy metanolem Metanol g/l
Formiát mmol/l
Etanol g/l
Laktát mmol/l
mmol/kg
1,87
11,3
0,0
9,5
2
11,7
1,8
4
4,8
8
Hodina
0
11
0,64
14 18
stopy
pH
pCO2 kPa
HCO3mmol/l
BE mmol/l
ΔOsm. mmol/l
AG mmol/l
376
6,66
3,21
3,6
-35,7
82,4
43,2
-
-
7,16
8,92
19,0
-6,6
-
-
0,9
6,2
-
7,15
4,51
12,1
-16,4
-
36,1
1,1
0,78
2,3
344
7,43
5,21
25,9
1,9
-
18,4
0,4
-
-
-
7,43
5,19
26,9
2,9
-
-
0,0
-
2,0
342
7,40
5,96
26,7
2,7
-
14,9
0,0
1,3
-
-
-
-
-
-
-
-
Osmol.
Robert Bocek, Petr Kubáň, František Foret, Miroslava Gabzdylová, nemocnice Havířov
Děkuji za pozornost
[email protected]
