Interstitiális (Restriktív) tüdő betegség

Interstitiális (Restriktív) tüdő betegség Fibrosissal járó tüdőbetegségek Szokványos interstitialis pneumonia (idiopátiás tüdő fibrosis) UIP/IPF Nem specifikus interstitialis pneumonia (NSIP) Cryptogen organizáló pneumonia (COP) Kötőszöveti betegség kapcsán létrejött fibrosis Pneumoconiosis Gyógyszer indukálta fibrosis Dohányzással összefüggő betegségek Desquamativ interstitialis pneumonia (DIP) Irradiációs pneumonitis Respiratorikus bronchiolitis-asszociált interstitiális lung tüdőbetegség Granulomatózus (Langerhans-sejtes histiocytosis) Sarcoidosis Hypersensitiv pneumonitis (EAA) Egyéb Eosinophilsejtes pneumonia Pulmonaris alveolaris proteinosis Lymphoid interstitialis pneumonia

Pneumoconiosis A pneumoconiosis kifejezés pneumon (tüdő) és konis (por) fogalmakból származik.

A kifejezés ásványi por okozta tüdőelváltozások kapcsán használatos. (Medicolegalis gyakorlatban a por jelenléte önmagában nem elégséges pneumoconiosis diagnózisának felállításához.)

Por partikulum mérete és alakja befoylásolja a por arodinamikai sajátságait. Fennálló betegség befolyásolhatja a lerakodó por mennyiségét. 1–5 µm átmérőjű, spheroid por szemcsék képesek lerakódni az alveolusokban. ! Akár 100 µm-nél hosszabb szálas ásványi anyagok is eljuthatnak az

alveolusokig (hossztengelyükkel a légáram irányába rendeződve).

Por szemcsék eltávolítása légutakból és distális légterekből természetes védekező mechanizmussal A belélegzett port a csilllószőrök távolítjak a légutakból egy-két napon belül. Alveolaris clearence évek alatt megy végbe.

Alveolaris clearance nagyobb részt macrophagok útján történik: a.

A légutakon keresztül a garatba

b.

A nyirokutakon keresztül a regionális nyirokcsomók jutnak a portartalmú macrophagok

Hosszú azbeszt szálakkal szemben a macrophag rendszer nem tud eredményesen fellépni.

Porbelégzés következménye: A porbelégzére adott fő szöveti reakció a fibrózis. Szilícium-dioxid nagyfokú fibrogen hatás révén pneumoconiosis kiaakulsához vezet hosszú expozíció esetén. A fibrogen (fibrózist előidéző) hatással nem bíró szénpor nem okoz számottevő eltérést jellemzően.

Silicosis  Szilikózis a szílicium-dioxid belégzése eredménye (silicon dioxide, SiO2)

 Fibrogen hatással a kristályos szílicium bír (amorf formája inert).  A szílicium-dioxid több fajta kristályos formában fordul elő: quartz, krisztobalit and tridimit. A kvarc provokál legkevésbé fibrosist. A leggyakoribb foglalkoási betegség történeti vonatkozásai:  A szilícium dioxid jelentőségét 400 évvez ezelőtt fedezték fel Bohémiában (Cseh Köztársaság), „bányászok tüdőbetegsége” néven volt simert.  „fazekasok betegsége”: tűzkő por (agyaghoz adagolták) SiO2 –t tartalmaz manapság aluminium oxide-al neutralizált  Napjaikban szilikózis bányászokat, alagútfúrokat, kőfejtőket, és fémiparban dolgozókat érint.  Palalemezzel dolgozók esetén mind szilikózis mind kevert por pneumoconiosis létrejöhet (palalemez mind szilíciumot, mind szilikátot tartalmaz).  Sivatagi homok alapvetően tiszta szilícium. A partikulumok azonban nagy méretűek, így nem érik el az alveolusokat.

Patogenezis  Frissen tört szilícium kristály a leginkább pathogen (homokfúvás)  Macrophagok felveszik a szilíciumot  A phagocytált szilícium rost a macrophag dezintegrációját hozza létre

 a macrophagok eközben fibrosist serkentő faktorokat termelnek.  Transforming growth factor-β (TGF-β) egy a fibrogen faktorok közül, mely a silicosis pathogeneziséhez köthető

 A macrophagok toxikus károsodása a phagolysosomalis membrán szétesése révén jön létre (acid hydroláz szabadul fel).  Fennálló autoimmun betegséget súlyosbíthat (Rheumatoid arthritis Caplan szindróma)

Morphologiai eltérések szilikózisban  A legkorábbi fázisa cellularis jellegű, macrophage akkumuláció alkotja  A teljesen kifejlett szilikotikus nodulus nagyrészt acellularis és örvényszerűen elrendeződő hyalinos kolagén kötegekből épül fel, a teljes elváltozás jól körülhatárolt

 Fibroblasztos gyűrű figyelhető meg a nodulus széli területén  Kettősen törő kristályok jellemzően kis számban vannak jelen a noduluson belül (polarizáló szűrők használatával látható)

Morfológiai eltérések szilikózisban  Szilikotikus lesiok egyes esetekben jelen lehetnek hilaris nyirokcsomókban tüdőérintettség nélkül nem foglalkozási betegség eredetű expozíció esetén

 Súlyos esetekben nagy területen jön létre tumorózus hegszövet, melynek centruma lehet cavitált  Cor pulmonale létrejöhet súlyos esetekben.

Szilikózis mellett kialakuló tuberculosis (silicotuberculosis)  A mycobacteriális fertőzés prognózisa rosszabb szilikózis mellett.  A mycobacterium könynen szaporodik a kiesett macrophag aktivitás következtében.

Alveolaris lipoproteinosis  Szilícium és más ásványi porok tömeges expozíciója a szurfaktáns hyperszekréciót provokálja az alveolusok lumenében  normál clearance mechanizmus képtelen eltávolítani a szurfaktáns.  Az alveolusok szemcsés eosinophil tartalommal kitöltöttek, endogén lipid pneumonia megjelenése van a betegségnek.

Szébányász pneumoconiosis  Az‘anthracosis’ kifejezés a városi por eredetű közönséges szénpor lerakódás kapcsán használt fogalom  Masszív, denz pigmentáció szénbányászokban figyelhető meg (a tüdő fekete vagy palaszürke makroszkópos vizsgálat kapcsán)  A fekete elszíneződés a legjellemzőbb a visceralis pleura nyirokerei mentén  Fokális pigmentáció (macula), kisfokú fibrózis és változó fokó emphysema jellemző  A szénpor lerakódás a felső lebenyekben gyakoribb. Foltokban felhalmozódott szénpor szabdon vagy macrophagokban van jelen  Amennyiben nodulusok jönnek létre, azok nagy mennyiségben tartalmaznak kollagént.

Progresszív masszív fibrózis    

Tömeges por expozíció kapcsán 1 cm-nél nagyobb fekete fibrotikus területek Soliter vagy multiplex léziok Gyakori centrális cavitáció mely feketés színű, cholesterin kristály tartalmú foyladékkal telt.  Funkcionális tüdőkárosodás

Kevert-por pneumoconiosis  Szilícium dioxid és egyéb porok keveréke kapcsán alakul ki.  A szilícium aránya jellemzően kevesebb, mint 10%.  A centriacinaris lokalizációjú lézók csillag alakzatú heges körvonallal bírnak.

Asbestosis  Diffúz interstitialis fibrózis jellemzi  Az asbestosis masszív azbeszt expozíció kapcsán jöhet létre  Azbeszt rostos ásvány két fő csoportja: serpentin and amfibol. Iparban krizotil (fehér azbeszt) és krokidolit (kék azbeszt) használt főként.  Azbeszt főként tűzálló jellege miatt keresett, továbbá kiváló hőszigetelő anyag.  akár 100 µm vagy annál hosszabb rostok is elérhetik a bronchiolusokat illetve alveolusokat  Miután a légterekben lerakódott az aszbeszt vékony vastatartalmú fehérje réteg fogja beborítani: azbeszt test jön létre  Azbeszt expozíció hajlamosít tüdőcarcinoma és malignus mellhártya dagnat kialakulására. A rosszindulatú betegség betegség kialakulásának esélye nő az expozíció mértékének növekedésével.

Asbestosis morfológiája:    

pleurális fibrosis, subpleurális fibrosis, Alsó lebenyekben korábban fejlődik ki a betegség bazális subpleurális régió kiterjedt intersticiális firosisa jellemző, végeredményképp a teljes tüdőparenchyma heges torzulása jön létre.  Azbeszt testek könnyen fellelhetőek, nagy számban vannak jelen.

Szokványos interstitalis pneumonia (UIP)/ Idiopátiás tüdőfibrózis (IPF)  UIP a tüdőfibrózis egyik jellegzetes minázata, mely elváltozás leggyakrabban idiopátiás tüdőfibrosis esetén láthtató (IPF).

 UIP mintázat számos betegség tüdő manifesztációja kapcsán létrejöhet (gyógyszer indukálta kórállapotok, autoimmun betegségek, primer tüdőbetegségek egy része)  IPF idő életkorban jön létre (átlagéletkor 71 év).

 Prevalencia: 5 per 100 000  Terhelésre jelentkező fulladás, száraz köhögés, súlyvesztés jellemzi  Funkcionális tesztek restriktív respiratórikus funkciózavart írnak le, a tüdőlebenyek kisebbek (zsugorodtak), tömött tapintatúak.  HRCT irreguláris reticular mintázatú fibrozist ír le a betegség korai szakszában, mely főként a tüdő bázisát érinti.  A betegség progressziója során a reticuláris mintázat úgynevezett „lépesméz rajzolatot” vesz fel és ‘trakciós bronchiectasia’ jön létre

Etiológia and pathogenezis  A betegséget kiváltó ok eddig ismeretlen  Genetikai alapú hajlamnak szerepe lehet (α1-antitrypsin hiánya)  A bronchiolaris és alveolaris epithelium ismétlődő károsodása rendellenes reparációhoz és fibrózishoz vezet  A regenerálódó epithel sejtek által termelt citokinek: TGF-β ,IL-10, endothelin, TNF-α, insulin-like growth factor-1, transcription factor GATA-3, gremlin egyéb növekedési faktorok  Késői vagy elégtelen reepitelializáció  fibroblaszt migrációt, aktivációt és folyamatos proliferációt eredményez

IPF klinikai képe: • 3 év átlagos túlélés (tüdő malignus tumorokhoz hasonlóan) • Folyamatos állapotrosszabbodás jellemzi, ugyanakkor egyes betegekben epizódikus rapid állapotromlás figyelhető meg (acut exacerbatio). • cyanosis és nehézlégzés már nyugalomban a betgség késő fázisában • A beteg halálát légzési elégtelenség, jobb szívfél elégtelenség vagy tüdőcarcinoma okozza • Új terápiás lehetőségek: növekedési faktorok termelésének gyógyszeres blokkolása • Standard terápia: oxigén therápia és transzplantáció

Makroszkópos morphologia • A tüdő lebenyei kisebbek, tömött tapintatúak • Az alsó lebenyek éritettek leginkább, a pleura felszínen noduláris rajzolat látható: utcakő mintázat • A metszlapokon lépesméz rajzolat látható mely a pleura alatt a legkifejezettebb • A kötőszövet kontrakciója miatt a tüdőszövet képtelen expandálni megfelelően

Hisztológia UIP fő vonásai: i.

subpleuralis és paraseptalis dominancia

ii.

Foltos parenchymális érintettség

iii.

Denz kollagén depozícióval járó fibrózis az eredeti architektúra elvesztéséhez vezet (‘lépesméz tüdő’)

iv.

Fibroblasztos fókuszok/gócok vannak jelen emelllett

v.

Enyhe krónikus interstitalis beszűrődés

vi.

Nem azonosítható porártalom, granuloma vagy Langerhans cells sejtek akkumulációja.

A fibrózis korában fennálló variabilitás (korai és késői komponens): ‘temporális heterogenitás’-nak nevezhető.

Másodlagos elváltozások UIPban  A megmaradt (részben cysticus) légterekt hyperplasticus bronchiolaris hengerhám vagy cuboidalis alveolaris hengerhám béleli  A torzult légterek gyakran nyákkal teltek

 Reaktív simaizomsejt hyperplasiahyperplasia  Dohányzás asszociált elváltozások lehetnek jelen

Nem specifikus interstitialis pneumonia (NSIP)  NSIP jól reagál szteroid therápiára , általánosságban véve jó prognózisú betegség  Etiológia: multifactoriális  Az esetek kisebb része idiopátiás

 légszomj, láz és köhögés, dobverőujjak alakulnak ki  Funkcionális vizsgálat restriktív jellegű tüdőkárosdást mutat  Légzéstérfogat csökken, trakciós bronchiect.

 HRCT-n „tejüveghomály” t és fokozott reticuláris rajzolat

Hisztológia  Az interstitium egyenletes kiszélesedése krónikus gyulladás (mononuklearis sejtek) illetve fibrózis eredményeként  The distribution is diffuse  Fibrózis vagy kollagénes vagy fibroblasztos: temporalis homogenitás  Megtartott alveolaris szerkezet – nem jön létre lépesméz mintázat  Krónikus gyulladás főleg limfocitákból áll  Celluláris and fibrotikus fázis különíthető el

 a fibrózis létrejötte esetén rosszabb a prognózis

Cryptogen organizáló pneumonia  Ismeretlen etiology  Régebbi elnevezés: bronchiolitis obliterans organizáló pneumonia (BOOP)  Az organizáló kötőszövet által létrehozott polypoid „dugók” vannak jelen kis légutakban illetve alveolaris terekben (Masson testek)  Nincs interstitalis fibrózis: megőrzött alapszerkezet  Spontán javulás is létrejöhet a betegségben

Organizáló pneumonia Intralveoláris fibrózis  Viralis vagy bacterialis pneumonia  Belélegzett mérgező anyagok, drogok  Kötőszöveti betegségek

Extrinsic allergiás alveolitis (EAA) (hypersensitiv pneumonia)  granulomatosus betegség  The szeves anyagok inhalációja lokális hyperszenzitiv reakcióhoz vezethet  Adár ürülék eredetű fehérjék felelősek az esetek harmadáért (galambtenyésztő)  Különböző gomba fajták takarmányban, párásító készülékben  A klinikai lefolyás lehet (néha) akut, subacut és jellemzően krónikus az allergen expozíció dózisától függően  Folyamatosan alacsony dózisú allergén expozíció esetén a betegek lassan progrediáló nehézlégzésben szenvednek  Dohányosokban jellemzően nem alakul ki a betegség

EAA morfológiája  nem nekrotizáló granulomák (kevésbé jól formált granuloma sarcoidosishoz képest)

 Alveolusok falának kiszelesedése a limfocytás beszűrődés kapcsán  A gyulladásos folyamat főként peribronchiolarisan jön létre  Óriássejtek cytoplasma zárványokkal (jellegzetes, nem specifikus)

 Hilusi nyirokcsomók megkíméltek  Habos cytoplasmájú (lipid tartalmú) macrophagok akkumulációja

Hypersensitivity pneumonia klinikai kimenetele  A granuloma jellemzően 6 hónap alatt gyógyul  A gyulladás esetenként jelentős fibrózishoz vezet, lépesméz tüdő jöhet létre  Bronchocentricus fibrózis az IPF-ben látott subpleuralis fibrózissal szemben

Sarcoidosis  multiszisztémás granulomatozus betegség  Ismeretlen okból jön létre  Immun válasz regulációjának anomáliája (CD4+ T-sejt mediált reakció)  Nyirokcsomók (hilus), tüdő, máj, lép, bőr és szem a leggyakrabban érintett területek  Epithelioid sejtes granuloma (nem elsajtosodó/nekrotizáló)  intracutan tuberculin reakció negatív (a mycobacterium tuberculosis-sal lezajlott fertőzés/kontaktus ellenére - anergia)  klinikai kórlefolyás nem jósolható meg: folyamatos progresszió illetve remittáló és relabáló betegség egyaránt létezik  Az esetek 15-20%-ban szignifikáns pulmonalis fibrózis alakul ki, légzésfunkció zavara fennmarad

Sarcoidosis A betegség klinikai megjelenése változatos.

Száraz köhögés, súlyvesztés, fáradékonyság.

látászavar, idegrendszeri eltérések, arthralgia, parotis megnagyobbodás, hepatomegália és cardiális komplikáció: arrhytmia. Calcium szérum szintje gyakran emelkedett.

A mediastinális lymphadenomegalia gyakran mellkasi felvételen is megfigyelhető.

Progresszív betegség esetén tüdőfibrózis jöhet létre.

Sarcoidosis pathomorfológiája  Epithelioid sejtek és többmagvú óriássejtek alkotják granulomákat.  Az óriássejtek gyakran Schaumann és asteroid testeket tartalmaznak.  A lymphaticus erek mentén vannak jelen legnagyobb számban a granulomák

 A beteg állapotának spontán javulása is előfordul, a granulomatosus folyamat önlimitáló lehet.  Az esetek egy részében jelntős tüdőfibrózis jön létre  A tüdő érintettségét nem feltétlenül előzi meg hilaris lymphadenopathia

Dohányzás asszociált Desquamativ Interstitialis Pneuomia (DIP) Középkörű dohányzókban fordul elő, csökkent diffúz kapacitás A mellkas felvételen ‘tejüveg homály’ látható. Dohányzásról való leszokás esetén jó prognózis – spontán javulás Morphologia Macrophag akkumuláció  alveolaris terek macrophagokkal vannak kitöltve, ehhez enyhe intersitialis lymphoid sejtes beszűrődés társul.

Langerhans sejtes histiocytosis Szinoním: pulmonail histiocytosis x, eosinofil granuloma Tüdő érintettség főként izolált betegségben jellemző. Morphologia Fokális interstitialis Langerhans sejtes infiltrátum eosinophilekkel keveredve Kisméretű cavitáció a lézió centrumában Elektron microszkópos vizsgálat: Birbeck granulumok.

Epidemiológia  A tüdőrák incidenciája feljett országokban csökkenő tendenciát mutat férfiakra nézve, míg a nők esetén folyamatosan növekszik  A dohányzás egy adott fokán a női populáció jobban ki van téve tüdőrák kockázatának - magasabb DNS adduct szint (DNS károsodás indikátora) mérhető fiatal dohányző nőkben  Jellemzően idősekben, 55-60 év felett diagnosztizált  Adenocarcinoma fiatalabb egyénekben is megjelenhet (akár 40 alatt)  65-70% -a a betegeknek már a diagnózis idején inoperábilis  5 éves túlésés: 14-20%

A dohányzás szerepe    

    

1950-es években volt először kimutatva dohányzás a tüdőrák kapcsolata Legalább 10 x esély dohányzókban „1 csomag év” egyenlő 20 cigaretta per nap egy éven át A dohányzás felhagyásával elkezd csökkeni a nagyobb tüdőrák kockázat, azonban ennek a szintje csak 15 év alatt éri el a nem dohányzók esetén mért incidenciát Az alacsony kátránytartalmú cigaretták elterjedésének köszönhetően mélyebbre lélegzik a dohányfüstöt, melynek köszönhetően megnőtt a perifériás tumorok aránya (főként adenocarcinoma) Passzív dohányzás önmagában kockázatot jelent: ekvivalens 1 cig/nap polycyclicus szénhidrátok szerepe squamosus carcinomában nitrosaminok szerepe adenocarcinomában jelentős Genetikai hajlam: P450 cytochrom enzim mennyisége változó egyénenként

Környezeti antigének • Légszennyezés szerepe: városi, főként ipari területeken magasabb a tüdőrák kockázata falusi környezethez képest. • Polycyclicus szénhidrátok fosszilis tüzelőanyagok révén jelentős mennyiségben vannak jelen (nyugati világba járművek de otthoni tüzelő anyagok okozta carcinogenesis gyakori Kelet - Ázsiában ) • Útépítésen dolgozó munkások dízel motorok füstjének vannak különösen kitéve

Ionizáló sugárzás • • • • • •

Urán bányászok körében 30x rizikó Kissejtes carcinoma gyakorisága jellemző Közvetlen radon expozíciója bányászatban 67x nagyobb kockázat dohányzó bányászokban Épületen belüli radon expozíció terápiás irradiáció is tüdőcarcinoma kialakulásához vezethet ( például melőcarcinoma kapcsán)

Azbeszt expozíció • amfibol azbeszt • jóval nagyobb expozíció szükséges tüdő carcinoma létrejöttéhez mint mesothelioma kialakulásához • Dohányzás fontos kofaktor.

• promoter szerep (nem primér carcinogenként viselkedik).

Egyéb kockázati tényezők • Alacsony A vitamin szint szerepe dohányoskban • Idiopatiás tüdőfibrosis (IPF) 14x kockázato jelent • HPV: kivételesen nagy arányban van jelenhuman papillomavirus 16és 18 pozitív tüdő carcinoma nem dohányzó Tajvani nőkben • Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS): indirekt kapcsolat

Precancerosus léziók Normal bronchialis epithelium Károsító hatás

Reserv sejt hyperplasia benzpyren, nitrosamin

Laphám metaplasia benzpyren, nitrosamin

Dysplasia 8 év

Carcinoma in situ 4 év

Invazív carcinoma

Precancerozus léziók Atypical adenomatosus hyperplasia (AAH)

adenocarcinoma-in-situ AAH hyperplastic II-es típsú alveolaris epiteli cells or bronchiolaris Clara sejtekből épül fel. AAH <5 mm átmérővel bír. AAH esetén a hámsejtek denz chromatinnal bírnak, prominens nucleolus keskeny cytoplasma ismerhető fel.

Multifocalis AAH fejlődhet ki Gyakran megfigyelhető invazív adenocarcinoma környzetében

Adenocarcinoma-in-situ  Korábban: bronchioloaveolaris carcinoma - BAC  A hámsejtek az aveolus belfelszínén nőnek, anélkül hogy alveolaris struktúrát elpusztítanák.  Nem mucinosus neoplasia jellemzően  Lézió legnagyobb átmérője ≤3cm, különben invazívnak tekintendő  100% 5 éves túlélés teljes eltávolítás esetén

Microinvazív carcinoma  invázió ≤ 5 mm  prominens centralis hegszövet  Irregular epithel borítás (atypusos epitél sejtek), változatos méretű acinosuk  Adhat áttét, de kiváló prognózis jellemzően

Histological types Hagyományos klasszifikáció

Nem kissejtes tüdőrák Laphámsejtes carcinoma (SCC) Adenocarcinoma Adenosquamozus carcinoma

Nagysejtes cell carcinoma (LCLC)

Carcinoid Atypusos carcinoid Nagy sejtes neuroendocrine Cc

Sarcomatoid carcinoma Egyebek

Kissejtes tüdőrák (SCLC) Sebészi eltávolítás jellemzően nem lehetséges

Carcinoma planocellulare Laphámcarcinoma • Centrális lokalizáció jellemzően • A metszlapon szemcsés, törékeny tumor • A centális necrosis miatt nagy területen cavitáló tumor • Atypsusos laphámsejtek fészkei, sejtlemezei alkotják • Keratinizáció jól differenciált lesiokban jellemző • Keratin koncentrikusan lammellált szarugyöngyöket hozhat létre • Grading prognosztikai értékkel bír (Grade 1-3) • Basaloid variáns palisad jelenségét mutatja a sejtlemezek perifériás részén, basaloid cytomorphologia jellemzi (Kis tumorsejtek kesken cytoplasmával, hyperchromasia). Rosszab prognózis, kiszámíthatatlan viselkedés.

Adenocarcinoma  Nem dohányzókban és fiatalokban nagyobb arányban van jelen.  Főként perifériás lokalizáció, centralis tumor esetén rosszabb prognózis  Különböző mutációk mutathatóak ki perifériás és centrális bronchialis kiindulású tumorokban  TTF-1, NapsinA, positív IHC 80-90%-ban

Szubtípus a mintázat szerint (általában kevert mintázat egy tumoron belül) i. Lepidikus predominans Lassú növekedés ii. Acinaris predominans Mérsékelten iii. Papillaris predominans aggresszív iv. Micropapillaris predominans aggresszív v. Solid predominans

Kevésbé gyakori adenocarcinoma variánsok Mucinous adenocarcinoma (korábban mucinous bronchioloalvolaris carcinoma, most mucinozus carcinoma lepidicus mintázattal) i.

Mucinozus cystadenocarcinoma

ii.

Colloid carcinoma

iii.

Foetalis

iv.

Enteralis

Pecsétgyűrűs sejtek bármilyen szubtípusban jelen lehetnek.

Mucinozus adenocarcinoma mintázatai.

i.

acinaris, papillaris, lepidicus és solid

ii. pecsétgyűrűsejtes, colloid vagy cysticus mintázat iii. Intestinalis típus

Driver mutations in non-small cell lung cancer Druggable mutation

Nondruggable mutation

Neuroendocrin tumorok felosztása Lassú progresszió

Agresszív viselkedés

Alacsony proliferatiós index (Ki67 IHC)

Magas proliferációs index

Carcinoid

Atípusos carcinoid

LCNEC

SCLC

Carcinoid: < 2 mitosis per 2 mm2 Atypusos carcinoid: ≥ 2 mitosis per 2 mm2 Nagy sejtes neuroendocrine carcinoma: >10 mitosis per 2 mm2 Kissejtes carcinoma: nagy mitotikus aktivitás, karakterisztikus morfológia

Kissejtes carcinoma (SCLC)  Általában nagyobb bronchuágakban jön létre  Gyors növekedés jellemzi, korán ad metastasist  Kemoterápiára érzékeny többségében

 Sebészi eltávolítás csak nagyon korei esetekben lehetséges, szelektált beteg populációban (kis perifériás tumor)  3p, 13q and 17p chromosoma deléció jellemzi, p53 mutaáció

Morfologia Kis (zabszem sejtes) vagy közepes méretű megnyúlt sejtek sejtfészkekbe rendeződve vagy egysejtes formában vannak jelen Keskeny, alig látható cytoplasma Sejtmag finom szemcsés/finoma diszpergált chromatin mintázattal bír A tumorsejtek gyakran crush artefaktot mutatnak biopsziás mintában: haematoxyphil anyag tömege

Immunohistochemia (IHC): epithelialis and neuroendocrin markerekkel pozitív (synaptophysin, CD56), mitotikus alakok nagy számban vannak jelen.

Neuroendocrine tumours

Carcinoid - típusos Fiatal életkorban Centrális/bronchialis lokalizáció leggyakrabban Kevés mitotikus alak (<2 mitosis per 2 mm2), sejtmag: „só és bors” chromatin mintázat Lumenbe domborodó intrabronchiális (polypoid) növekedés karakterisztikus. Dohányzással nem asszociált Dense core neurosecretoros granulumok a cytoplasmában (chromograninA +)

Carcinoid - atípusos Többségében perifériás Mérsékelt mitotikus aktivitás Necrosis lehet jelen, szignifikáns sejtmag atypia

Nagy-sejtes neuroendocrin carcinoma (LCNEC) Rosszul differenciált neuroendokrin neoplasia. Nagyfokú mitotikus aktivitás Kifejezett nuclearis atypia, kiterjedt necrosis

Nagysejtes carcinoma  Differenciáció hiánya (sem keratintermelés, sem nyákszekréció)  Aggresszív viselkedésű daganat

 Immunfenotípus (IHC): cytokeratin and vimentin koexpresszió jellemző.  Hámneoplaia típusára specifikus markerek hiánya: TTF-1, Napsin p40, CK5, synaptophysin negatív tumor

 Biopsziás mintában: NSCLC (nem kissejtes tüdőrák) - not otherwise specified (NOS) Morphologia  Általánosságban mérsékelt mennyiségű cytoplasma, a nagyméretű, hypechrom, pleomorph sejtmag prominens nucleolust tartalmaz.

Paraneoplasia  Malignus tumorokban nem metastasis asszociált tünetetek távoli szervekben  in 10–20% Endocrin 1.Cushing szindróma 2.SIADH – vazopresszin ↑ 3.Hypercalcaemia 4.Carcinoid szindróma 5.Gynaecomastia 6.Hyperglycaemia 7.Hypoglycaemia 8.Galactorrhoea 9.GH ↑ 10.TSH szekréció 11.Calcitonin szekréció

Musculoskeletalis és bőrtünet 1.Hypertrophiás osteoarthropathia 2.Dobverőujj 3.Dermatomyositis 4.Acanthosis nigricans 5.Pruritus 6.Urticaria 7.Erythema multiforme 8.Hyperpigmentáció

Neuromuscularis 1.Polymyositis 2.Lambert Eaton 3.Sensoros motoros neuropathia 4.Encephalopathia 5.Myelopathia 6.Cerebellaris degeneráció 7.Psychosis 8.Demencia

Haematologiai 1.Haemolyticus anaemia 2.Red cell aplasia 3.Polycythaemia 4.Thrombocytopeniás purpura 5.Thrombocytosis 6.Dysproteinaemia 7.Eosinophilia 8.Leukocytosis

Egyebek 1. Nephrosis szindroma Cardiovascular 1.Superficialis thrombophlebitis (Trousseau’s szindr.) 2. Hyperuricaemia 3. Amyloidosis 2.Thrombosis 4. Alkalikus foszfatáz 3.Maranticus endocarditis 5. Ig A szekréció

Location and spread of lung cancer  Évtizedekkel ezelőtt a centrális tumorok kétszer gyakoribbak voltak a perifériás tumorokhoz képest. Jelenleg a centrális és perifériás tumorok közel egyenlő arányban vannak jelen.  Trachea primer malignus tumora ritka  Lepidikus mintázat: primer és metastaticus tumorok egyaránt rendelkezhetnek ilyen növekedési mintázattal  Metastasis képzés kiemelkedően magas mellékvesében  Wirchow csomó: itt is gyakori supraclavicularis árokban lévő nyirokcsomó érintettsége  Pancoast tumor: ganglion stellatum érintettség Horner triászt eredményez (miosis, anhidrosis, ptosis)  Vena cava superior szindróma: a véna obstrukciója, illetve külső kompressziója metastaticus mediastinalis nyirokcsomók révén  fejnyak régió oedemájához és cyanosishoz vezet

Lymphangitis carcinomatosa:  Makroszkópos megjelenés: a nyirokerek fonál szerűen kirajzolódnak a pleura felszín felől vizsgálva  Hisztológia: tágult nyirokerek tumorsejtek fészkeivel kitöltve  Lehetséges primer carcinoma: gyomor, hasnyálmirigy, emlő, vastagbél és tüdő.

Pulmonalis congestio Stasis lehet aktív vagy passzív Aktív pangás: gyulladás kapcsán Passzív pangás: pulmonalis vénás nyomás ↑ (bal szívfél elégtelenség vagy mitralis stenosis esetén)  tüdő ödéma  haemosiderosis chronicus pangás esetén

Tüdő ödéma Hydrostaticus and ozmotikus erők befolyásolják az érfalon keresztül történő víz mozgást. Hemodinamikus és cytotoxicus ödéma különíthető el etiológia szerint. Magas alveoláris capilláris nyomás nagy permeabilitású tüdőoedemához alveoláris terek vérzéséhez vezethet (pl: mitralis stenosis) Specifikus okok: pulmonáris venás hypertensio, hypoproteinaemia, túlzott intravénás folyadék kezelés, irritáló gázok belégzése, shock tüdő (cytotoxic), veseelégtelenség, nagy magasság

Tüdő thromboembolizáció kockázati tényezői  Hasi műtét  Posztoperatív intenzív osztályos kezelés  Alsó végtagi törés  Varicositas (alsó végtag)  Előrehaladott daganatos megbetegedés  Hospitalizáció – csökkent mobilitás  COPD  Pangásos szívelégtelenség

 Orális fogamzásgátló szedése  Hormone replacement therapy  Hosszan tartó utazás (ülve utazva)

 Elhízás

Nem thrombotikus embolusok Zsír embolizáció Okai: csonttörés, lágyrész trauma, zsírleszívás Amnion folyadék embolizáció Embolizáció inkomplett méhtest rupturák kapcsán. Amnion folyadék epidermális sejt törmelék és meconium tartalommal  DIC

Trophoblastos embolizáció Mola hydatidosa vagy choriocarcinoma kapcsán jöhet létre Tumor embolizáció

A tumorembolusok töredékéből képződik metastasis. Masszív tumor embolizáció jobb szívfél elégtelenséghez vezethet Csontvelő

Bordatörés újraélesztés kapcsán. Nagyobb traumák, csonttörések kapcsán csontfragmentumok embolizálhatnak. Légembolia: Trendelenburg pozícióban zajló műtét során például Idegen test: (porított) tabletta intravénás használata gyógyszerfüggőkben

Pulmonalis hypertensio Definíció Pulmonáris artéria nyomás ≥ 25 mmHg nyugalomban.

prekapilláris A különböző kórokok különböző vascularis szinten hatnak

kapilláris

posztkapilláris Prekapilláris: primer pulmonaris hypertensio, kötőszöveti betegség, thrombembolizáció, étvágy csökkentő gyógyszerek Hypoxás hatás révén: COPD, alvási apnoea szindróma Kapilláris:extensive pulmonaris fibrosis Posztkapilláris: bal szívfél elégtelenség, Veno-occlusive betegség

Pulmonalis hypertensio Primer („idiopátiás”) pulmonáris hypertensio Az estek 80%-ban ismert genetikai háttér. Az ún. bone morphogenetic protein receptor type 2 – BMPR2 inaktiváló mutációja eredményeként endothel sejt és érfal simaizomsejt funkciózavar és proliferáció jön létre. Morfológia Endotél proliferáció többszörös lumenű plexiform lézió kialakulását eredményezi. media hypertrophia  koncentrikus intimális fibrosis  nekrotizáló fibrinoid arteriopathia  dilatatios léziók (plexiform, egyebek)  pulmonaris arteria atherosclerosisa  cor pulmonale chronicum Plexifrom lézió egyes secunder pulmonalis vascularis betegségek legsúlyosabb manifesztációként is létrejöhet. Plexiform léziót el kell különíteni a recanalizálódó thrombustól.

Pulmonalis hypertensio Példák nem „idiopátiás” pulmonaris hypertensio a)

Chronicus obstruktív vagy interstitialis tüdőbetegség: vascularis rezisztencia↑

b)

Congenitalis vagy szerzett szívbetegség: emelkedett pulmonális vénous pressure

c)

Recurrent thromboemboli: reduced functional cross-sectional area of the pulmonary vasculature  increased pulmonary vascular resistance.

d)

Autoimmune diseases (e.g.: systemic sclerosis) involvement of pulmonary vasculature and the interstitium  vascular resistance↑

e)

Obstructive sleep apnea: obesity and hypoxemia  role of hypoxia induced vasoconstriction.

f)

Vasculitis: endiotehlial damage

Diffúz alveolaris haemorrhagiás szindrómák Goodpasture szindróma: - autoimmun betegség: keringő autoantitestek IV-es típusú kollagén (BM alkotó) ellen vese és tüdőkárosodáshoz vezet. - 2-es típusú hyperszenzitivitás - nekrotizáló haemorrhagiás pneumonitis, diffúz alveoláris vérzés (az esetek 60-70%-ban) és rapidan progresszív glomerulonephritis Makroszkópos kép: nehéz tüdők kiterjedt vöröses barnás konszolidációval. Hisztológia: az alveolusok haemosiderin tartalmú macrophagokkal teltek.

Fiatal, jellemzően dohányos férfiak betegsége leginább. Klinikai megjelenés: hemoptysis, uremia

Idiopatás Pulmonalis Haemosiderosis -

anti-BM antites nem mutatható ki intermittentáló, diffúzs alveoláris haemorrhagia gyermekekben, fiatal felnőttekben

-

hemoptysis és anaemia

Vasculitis Wegener granulomatosis (Polyangiitis with Granulomatosis) T-sejt mediált hyperszenzitivitás, PR3-ANCA keringő antitestek Wegener’s granulomatosis komponensei a. Necrotizáló granulomatosus gyulladás a felső légutakban és tüdőben b. Vasculitis c. Glomerulonephritis Morfológia: - multiplex irreguláris beszűrődés (vérzéses, nekrotizáló, gyakran kavitáló léziók) - necrotizáló granuloma körül kevert lobsejtes beszűrődés, fibroblastok - microabscessus (neutrophilek jelenléte) - a kis és közepes erek vascilitise (gyulladásos infiltrátum az érfalban, fibrinoid necrosis) - IF mikroszkópos vizsgálat gyakran negatív (pauci-immun) Ig és komplementre nézve

Pleurális effúziók serosus (hydrothorax)

Effuzió típusa

véres (haemothorax)

tejszerű (chylothorax) gennyes (pyothorax/empyema thoracis)

Serosus effúzió: <3 g fehérje/dl (szívelégtelenség, túlzott folyadékterápia) Haemothorax: trauma, mellkasia aorta aneurysma spontán ruptúrája Chylothorax: ductus thoracicus obstrukciója vagy ruptúrája Empyema thoracis: a pleurális térben létrejövő gennygyülem

Empyema thoracis (pyothorax)  Általában pneumonia komplikációja

 diabetes vagy alkoholizmus hajlamosító tényező  Tüdő abscessus komplikációja lehet  Kórokozók: Streptococcus, Fusobacterium, Bacteroides, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa

Pleura tuberculosisa     

Primer tbc haematogén úton éri el a pleurát. Típusos tuberculum a pleurfelszínen. Kazeáció, szervülés során kalcifikálódhat. Kiterjedt rigid adhesiok, callus jön létre. Postprimer tuberculosis közvetlen terjed a pleurára annak erosiojával.

Rheumatoid arthritis (RA) Pleurális effúzió a leggyakoribb mellkasi manifesztációja a betegségnek. Bronchopleuralis fistula és pyopneumothorax tud létrejönni cavitáló rheumatoid nodulussal talaján.

Karakterisztikus a palizáló histiocyták lineáris elrendeződése a pleura felszínen

Pneumothorax (PTX)  A levegő mind a mellkasfalon, mind a pleurán keresztül a mellüregbe juthat.  Egykor arteficiális ptx a tuberculosis egy kezelési módjának számított  Egyes esetekben a lágyrészek szelepként funkcionálnak: csapdába ejtik a levegőt mellüregen belül – ez a típus az úgynevezett feszülő pneumothorax  Ptx okai: trauma, emphysema, Marfan szindróma, Ehlers–Danlos szindróma, pleurális endometriosis  Ismétlődő esetek kezelése: pleurodesis

Pleurális plakk  Foglalkozási és környzeti eredetű azbeszt expozíció

 15-30 év alatt fejlődik ki  Nem progrediál tüdő carcinomába vagy mesotheliomába (nincs számottevő funkcionális következménye)

Azbeszt indukált pleurális fibrózis  Vékony fibrózus réteg a pleurán általában jelen van azbesztel dolgozó munkások pleuráján  bilateralis vagy unilateralis  A visceralis pleura fibrózus megvastagodása nem feltétlenül jár fiunkciónális következményekkel  Tömeges fibrózis a tüdő complience-t rontja

Mesothelioma Definíció  mesothelioma a pleura malignus megbetegedése  mesothelial sejtek benignus neoplasiáját adenomatoid tumornak hívjuk  Ritka esetben jól differenciált papillaris mesothelioma jön létre  Kb. 1%-a malignus betegségekkel kapcsolatos halálozásnak Etiológia  azbeszt és egyéb rostos szerkezetű ásványok okozzák jellemzően, de simian virus 40 (SV40) szerepe is lehetséges a betegség kialakulásában  p53 és Rb tumor suppresszor gének mutációja jellemző

Patogenezis i.

oxidativ stress – azbeszt szálak belélegzését követően macrophagok által termelt szabadgyök kromoszóma károsító hatása sejtosztódás során

ii.

Carcinogének koncentrációja az azbeszt szál felszínén (dohányfüst carcinogének)

Makroszkópos megjelenés i.

A parietalis pleurán kezdődik nodularis formában

ii.

Nodulusok összeolvadásával plakk jön létre

iii.

Végül tumorszövet összefügői mezői jönnek létre: obliterált pleurális tér

Mesothelioma Hisztológia Epithelioid, sarcomatoid (vagy fibrózus) és bifázisos forma

Tubulopapillaris mintázat

Epithelioid

Tubularis mintázat

tisztán papillaris (psammoma bodies)

Sarcomatoid (fibrózus) típus:  Orsó alakú sejtek kollagenózus stromába ágyazva  desmoplastikus variáns: hegszövettől való elkülönítés nehéz lehet

Prognózis, mesothelioma terjedése  A diagnózis idején kiterjedt pleurális érintettség jelelmző  extrapleuralis pneumonectomia az egyetlen effektív sebészi beavatkozás  A tüdőparenchyma inváziója lokálisan előrehaldott betegségben  2 évnél kevesebb várható élettartam  epithelioid mesothelioma regionális nyirokcsomókba ad átttétet  sarcomatoid mesothelioma távoli szervekbe metasztatizál  kedvezőtlen prognostikus factorok: férfi nem, idős kor, előrehaladott stádium, súlyvesztés, rossz performance státusz

Solitarer fibrózus tumour  visceralis pleura  Pleura gyakrabban érintett, pedunculált forma (lehet a parietalis pleurán – itt gyakrabban sessilis forma)  benignus tumor

Mediastinitis akut: traumás esophagealis perforatio eszközös beavatkozás során, prevertebralis fascia leszálló fertőzése. Legfőbb oka: mellkas sebészeti beavat. sclerotizáló mediastinitis: irradiáció, idiopátiás, postinfectiozus (Histopl. Caps.) krónikus: granulomatous inflammation Posterior mediastinum

Mediastinum tumorai

Middle mediastinum

neurogen tumor lymphoma lymphoma bronchiogen ciszta pericardialis ciszta

lymphoma Anterior mediastinum thymoma Pajzsmirigy eredetű metastasis Csíra sejtes tumor

Thymoma Thymus epithelialis tumora Benignus: cytologiailag benignus és nem invazív Invasive: cytologiailag benignus de invazív és metasztatikus

Carcinoma: cytologiailag is malignanus Tömeges térfoglaló folyamat (circa 10cm) leggyakrabban az anterior superior mediastinumban (általában encapsulált)

Paraneoplasia/autoimmune rendellenesség: myasthenia gravis, BasedowGraves betegség többek közt Makroszkópos kép: tokkal körülvett, lobulált, tömött, szürkés-fehér Histologia Epithelialis neopl. komponens: orsósejt alakú medullaris sejtek (type A) illetve corticalis sejtek polygonalis alakkal B típusban, AB típus: kevert Nem neoplasticus T-sejtes infiltrátum B1, B2 típusban számottevő.

Prognózis befoly.: retroperitonealis rezekciós szél sebészi eltávolítás kapcsán