Tinjauanpustaka INTERRELASI BESI DENGAN SITOKIN DAN VICE VERSA Ketut Suega Divisi Hematol ogi –Onkol ogi M edik Bagian/SM F Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/RSUP SanglahDenpasar Email :ksuega@ yahoo.com ABSTRACT Ironisanessentialsubstance neededfor metabol ism process,suchasfor transportingoxygento the tissuesfor energy productionincells. Ironisalso important for transportingel ectronsinthe mitochondria for cel lrespirationprocess,and for synthesizingDeoxyribo NucleicAcid(DNA). Inadditionto itsrol e inoxygentransport andmetabol icpathways,iron pl aysa pivotalrole inimmune functionbypromotingl ymphocyte activationandprol iferation. Onthe other hand,iron over-l oadcanhave immune disordersandyet pathogenicmicroorganism require ironfor their growthandproliferation. Therefore ironhomeostasismust be maintainedthroughcarefulregul ationofduodenalabsorptionandrecyclingofiron storessince human body hasno idealexcretory system for iron. Discovery ofhepcidin peptide hel p cl arify molecul ar basedofcel l ul ar interactionbetweenduodenalironabsorptioncapacityandironstorescel l s. Hepcidina putative negative humoralregul ator ofironhomeostasisbyinhibitingironabsorptionandcoupl e withferroportinpreventingironexported from intracellular iron stores. Hepatic hepcidin expression is increased in iron overload and decreased in iron deficiency. In additionto regulationbybodyironneeds,hepcidinisincreasedduringanacute phase respone ofinl ammationprocessed. When an inflammation is initiated, liberation of proinflammatory cytokine IL-6 stimulate hepcidin expression causing ironabsorptionandironrelease from the macrophage ofthe reticul oendothel ealsystem are decreased. M anyother studies on humans and experimental animals have shown significant change of the levels of certain cytokines in iron deficiency state such as IL-2; IL-4; IL-6; IL-10; IL-12; IFN gamma. As summarized, cytokines influence iron homeostasis and in the other way iron influences activity of cytokines and immune effector mechanism of macrophages, and all these affect the l evelofimmune defence against invadingpathogens. Keywords:Iron,cytokine,immune respone,hepcidin.
PENDAHULUAN Besi merupakan senyawa yang terbanyak didapat di bumi yang merupakan nutrien esensial yangdiperlukanolehsemua sel-seltubuhmanusia. Perannya dalam prosesmetabolisme tubuhmenjadi penting karena sifat alami dari senyawa besi yang mempunyai kemampuan untuk mengikat oksigen, sebagai katalisator untuk oksigenasi,hidroksilasi dan proses metabolisme penting lainnya, serta mampu menerima atau melepaskanelektrondengan cepat seperti perubahan dari Ferri (Fe2+)menjadi 76
Ferrous(Fe3+)atau sebaliknya. Kemampuantersebut membuatnya menj adi komponen sitokrom yang berguna untukmetabol isme oksidatif,pertumbuhan danprol iferasisel -seltubuh. Besibebassangat toksik terhadap selkarena dapat mengkatal isisperubahan H2O2 menj adi radikalbebasyangmerusakmembran sel,proteindanDNA sehingga besi yangdisimpan tidak dalam bentuk kation bebas,tetapi sebagai kompl eksbesi.1-3 Beberapa kebutuhan tubuh yang memerl ukan besi antara l ain untuk mengangkut oksigen ke jaringan (transpor oksigen), untuk J Peny Dalam, Volume 13 Nomor 1 Januari 2012
sintesis DNA dan untuk mangangkut elektronelektron yang dibutuhkan sel. Defisiensi besi pada anak-anak menyebabkan pertumbuhan kurang optimal, kemampuan belaj ar jadi menurun dan dihubungkan dengan Intellegence Quotient (IQ) yang rendah.4 Di Inggris dan Amerika ditemukan skor IQ yanglebihrendahpada gadis-gadisremaja yang menderita defisiensi besi. Besi juga merupakan nutrien yang penting untuk kehidupan organisme, sebab merupakan bahan untuk berbagai proses metabolisme seperti transport oksigen, sintesis DNA dan transport elektron.3,4 Selain itu besi juga pentingsebagai sebagai kofaktor enzim-enzim pada respirasi mitokondrial. Proliferasi dan anak aktifasi dari selT,selB danselNK j uga memerlukanbesi.5 Namun demikian fungsi terpenting dari besi adalah sebagai bahan pembentuk darah (eritrosit) dimana kebutuhan besi sehari untuk membuat eritrosit jauh lebih banyak dari besi yang bisa diabsorpsi lewat duodenum yaitu sekitar 20 – 25 mg/hari sedangkanbesi yangdiserap hanya sekitar 1 – 2 mg/hari, sehingga sumber utama besi adalah hasilpemecahan eritrosit yang sudah tua.6,7 Pada orang yang kekurangan besi akan timbulanemia difisiensi besi dengan segala konsekuensinya. Wanita hamildengan cadangan besi yang rendah berisiko tinggi menderita anemia defisiensi besi karena kehamilan meningkatkan kebutuhan besi. Wanita dengan anemia defisiensi besi 2 – –3k kali alil lebih ebih sering melahirkan bayi prematur atau bayi dengan berat badan rendah dibandingkan dengan wanita sehat. Defisiensi besi juga menimbulkan gangguan respon tubuh terhadap infeksi karena terj adi penurunan fungsi netrofil dan gangguan proliferasi sel T. Penelitian-penelitian juga menunjukkan bahwa anemia defisiensi besi dapat menurunkan kapasitas kerja dan menyebabkan prestasi kerj a 5 yang buruk. Pada sisi lain kadar besi yang rendah ini juga memberi manfaat karena dapat menurunkan virulensi beberapa jenis patogen karena patogen jenisini memerlukanbesi untukpertumbuhannya.8 Interrel asi Besi dengan SitokindanVice Versa Ket utSuega
Beberapa penelitianmengenai pengaruhbesi terhadap sitokin dan respon imun serta terhadap timbulnya infeksi, baik pada binatang maupun pada manusia mendapatkan hasilyang bervariasi. Penelitian pada tikus mendapatkan defisiensi besi akanmenyebabkanpenurunanfungsisistem imunitas melal ui penurunan fungsi thymus,proliferasi sel T dan prol iferasi thymosit selT elT sedikit menurun pada defisiensi besi yang murni dan kelainan ini dapat dikoreksi dengan pemberian besi. Penelitian lain mendapatkan adanya peningkatan limfosit T dari 55,1 – 66,0% pada ADB sebelum dan setelah diberikan besi..9 Penel itian sitokin pada mereka dengan defisiensi besi j uga mendapatkan hasil yang cukup bervariasi termasukvariasi j enissitokinyang diperiksa yaitu: IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL12,IL-18, IFN gamma dan lain sebagainya.10-16 M etabolismebesi Absorpsibesi M anusia tidak mempunyai mekanisme khusus yang efektif untuk mengeluarkan besi tubuh yang berl ebihan, sehingga keseimbangan besi dalam tubuh secara fisiologis diatur dengan mengendalikan absorpsinya,yaitu bila cadangan besi tubuh sudah cukup maka absorpsinya akan menurun,dan sebal iknya bil a cadangan besi tubuh menurun absorpsinya akan segera meningkat beberapa kali l ipat. Secara normalpertukaran besi dengan l ingkungan sangat terbatas yaitu kurang dari 0,05% dari besi tubuh total, baik yang diserap ataupun yang hilang tiap hari mel alui deskuamasi epitel kulit, sal uran gastrointestinal dan traktus urinarius.17 Epitelduodenum merupakan tempat utama absorpsi besi yang mengendal ikan homeostasis besi pada organisme. Pada bagian kripte epitel duodenum terdapat sel prekursor multipoten, selanjutnya beberapa diantaranya akan bermigrasi ke bagian vil li dan berdiferensiasi menjadi enterosit. Enterosit inilah yang berperan penting 77
untuk regulasi absorpsi dan transpor besi.18 Sel selkripte ini akan memperoleh informasi tentang kebutuhan besi tubuh dari berbagai sumber,yaitu stores regulator,yang mengatur kebutuhan besi tubuh yang normaldan cadangan besi tubuh serta erythropoieticregulator yang mengatur kebutuhan besi untukeritopoiesisserta dietary regulator yang mengatur jumlah besi yang dapat diserap oleh epitelduodenum. Pada anemia akibat perdarahan, stores regulator akan mengirimkan signal ke enterosit untuk meningkatkan absorpsi besi untuk mengatasi kehilangan besi melalui peradarahan, sedangkan pada anemia akibat eritropoiesis yang inefektif, erythropoiet ic regulat or akan bekerj a sehingga absorpsi besi meningkat. Kapasitasst ores regulator untukmengatur absorpsi besi lebihrendah dibandingkanerythropoiet icregulator.19,20 Regulasi absorpsi besi terj adi pada 2 permukaan enterosit, yaitu membran apikal dan membran basolateral. M embran apikal enterosit berperan untuk transpor besi dari lumen intestinal ke dalam selenterosit,di mana molekultransporter yang terpenting adalah DM T1 (yang sebelumnya dikenal sebagai Nramp2 dan DCT1). Dalam sel enterosit,besidapat disimpandal am enterosit sebagai ferritinatau ditranspor ke plasma melalui membran basolateral.M embranbasolateralenterosit berperan untuk transpor besi dari selepitelduodenum ke seluruh tubuh, di mana ferroportin (Ireg1) adalah molekultransporter yangpenting. Setelahdiabsorpsi di duodenum,besi akan beredar di sirkulasi dal am bentuk terikat transferrin dan awalnya menuju sistem porta hepatik, yang merupakan tempat penyimpanan besi yang utama. Selhepatosit akan mengikat besi melalui TfR1 (Transferrin Receptor 1) yang klasik, namun sebagian besar melalui TfR2 yangtersedia dalam jumlahlebihbesar.18,19 Besi terutama digunakanolehsumsum tul ang sumsum tulang,di mana besi diikat olefTfR pada selprekursor eritrosit dandigunakanuntuksintesis heme. Besi pada heme selanjutnya akan didaur 78
ulang mel alui proses tertangkapnya eritrosit yang sudahtua pada makrofagsistem retikuloendotelial. Besi dalam makrofag sesuai dengan ketersediaan dan kebutuhan besi,dapat tersimpan di makrofag sebagai ferritin atau dilepaskan ke plasma,yang kemudian akan terikat transferrin dan beredar di plasma untuk digunakan kembal i. Hati dan sistem retikul oendotelialmerupakan tempat utama penggunaancadanganbesi.19 Pengaturanbesididal am tubuh Besi yang tel ah diabsorpsi,di dalam plasma akan diikat oleh apotransferin menj adi transferin untukdiedarkanke seluruhselyangmembutuhkan atau disimpandi dalam seldal am bentukferitindan 1 hemosiderin. Apotransferin/transferinmerupakan protein transportyang terdiri dari 2 lobus yang masing-masing mampu mengikat 2 ion ferri (Fe2+) yang kemudian membentuk kompleks transferinbesi yang akan ditangkap oleh reseptor transferin. Semua selberinti mempunyai reseptor teranferin dengan j umlah terbesar (300.000 – 400.000/ sel) dimil iki oleh eritrobl as.1,21 M elalui proses endositosis, kompleks transferin-besi yang telah ditangkap olehreseptor tersebut masukke dalam sel, selanjutnya ikatanbesi,transferindanreseptor akan terl epaskarena pengaruhpenurunanpH. Besi akan dipakai ol eh selsedangkan reseptor dan transferin dikeluarkandandipakai ul ang,seperti terlihat pada 17 gambar 1. Sikl uspertukaranbesi di dalam tubuhsangat efisien, sekitar 80% besi plasma (24 mg/hari) diambil ol eh sistem eritoid di sumsum tulang, yang sebagian besar (17 mg/hari) dipakai untuk membentuk hemogl obin. Sel -sel darah merah akhirnya akan difagositir ol eh makrofag sumsum tul ang,lien dan hati,besi dilepasdari hemoglobin untukdipakai kembalimel alui transferin. M akrofag juga memperol eh besi dari katabolisme sel-sel eritroid yang tidak sempurna sekitar 7 mg/hari. Akhirnya makrofag mengembalikan besi ke dalam J Peny Dalam, Volume 13 Nomor 1 Januari 2012
Gambar 1. Pengaturan besi dalam tubuh17
plasma yang diikat transferin sebesar 22 mg/hari untukdimanfaatkankembaliyangjumlahnya hampir sama dengan kebutuhan sistim eritroid (Adamson, 2001; Roy, 2010; Bobbit dan Lin 2010).1, 7,22 Konsentrasi besi dalam tubuh normal nya sekitar 40 – 50 mg/kgbb, wanita premenopause mempunyai cadanganbesi lebihrendahdari laki-l aki 21 oleh karena siklus menstruasi, dengan distribusi seperti pada Tabel 1. Tabel 1. Distribusi besi pada orang dewasa21 Jenisbesi Besi fungsional -Hemogl obin -M yogl obin -Enzim heme -Enzim non-heme Besi transport -Transferin Besi simpanan -Feritin Feritin -Hemos -Hemosiderin Total
Konsentrasi (mg/ kgbb) Pria Wanita 31 5 1 1
28 4 1 1
< 1 (0,2)
< 1 (0,2)
8 4 50
4 2 40
Siklus hidup eritrosit umumnya, terdiri dari 6 tahap maturasi sel induk eritroid yaitu pronormoblas, basofilik normoblas, polikromatik normoblas, ortokromatik normoblas, retikul osit dan eritrosit matur. Diawali dengan perkembangan danproliferasi selindukeritroiddal am prosesyang Interrel asi Besi dengan SitokindanVice Versa Ket utSuega
tergantungeritropoetin,yangdiikuti olehfase yang tidaktergantungeritropoetinyangterutama berfokus pada produksi hemoglobin. Eritrobl as(normoblas), sel prekursor eritroid berinti, mengekspresikan reseptor transferindalam kadar yangtinggi,dimana reseptor ini dibutuhkan untuk mengikat besi dari transferinserum. Setelahtercapai kadar hemoglobin yangcukup,reseptor transferindipecahmembentuk reseptor transferinyangl arut dalam plasma,diikuti oleh pengel uaran nukleus dari eritroblas dan selanjutnya memasuki sirkul asi sebagai retikulosit. M aturasi retikul osit berl anj ut di sirkulasi dengan hil angnya mitokondria danpenurunankadar mRNA, sehingga terbentuk eritrosit yang kl asik yang akan bersirkulasi di darah manusia selama 120 hari.7,23 Prosesfagositosisolehmakrofag,khususnya di l impa l ebih ditujukan untuk eritrosit yang tua. Karena masukan besi yang berasal dari diet (1 – 2 mg/hari)tidak cukup untuk memenuhi kebutuhan eritropoesis (20 mg/hari), maka besi yang terkandung dalam eritrosit yang tua yang akan difagosit oleh makrofagharusdiprosesulanguntukmenghasilkan besi sekitar 20 – 25 mg/hari. Sebagian besar heme didegradasi ol eh enzim heme oksigenase, sel anj utnya besi yangdiproduksi dapat disimpandi feritinmakrofagatau dil epaskanke pl asma. Besi di feritin makrofag kemudian akan dil epaskan dalam 2+ bentuk Fe , sehingga di sini dibutuhkan peran serul oplasmin untuk mengubah Fe2+ menjadi Fe3+ yangdapat terikat pada transferin. Daur ulangbesi dari eritrosit yang sudah tua merupakan sumber utama besi untukproseseritropoesis.6,7 Homeostasis besi yang terganggu dapat menimbul kan keadaan seperti hemokromatosis (siderosis) yaitu adanya timbunan simpanan besi pada jaringantubuhseperti paru,j antung,pancreas dan lainnya. Disamping itu juga dapat timbul keadaan yang disebut anemia penyakit kronik, ditandai oleh peningkatan upt ake dan retensi besi dal am sel-sel di sistem retikuoendotelial. Hal ini akhirnya menyebabkan pergeseran besi dari 79
Gambar 2. Siklus hidup eritrosit dan daur ulang besi7
sirkulasi ke tempat penyimpanannya di sistem retikuoendotelial, keterbatasan penyediaan besi untuksel-selindukeritroiddaneritropoesisdengan besi yangterbatas.24 Besi merupakan elemen yang penting dan dibutuhkan oleh hampir semua organisme, baik mikroba,tanaman,hewan maupun manusia. Besi merupakankomponendari hemoglobin,mioglobin, danenzim-enzim yangmengkatalisir reaksi redoks untuk pembentukan energi (misalnya sitokrom), serta berperandalam prosessintesisDNA,transpor oksigen dan elektron serta proses respirasi. Pada manusia,proses daur ulang besi dari hemoglobin eritrosit yang sudah tua (sekitar 20 mg/hari) akan menyediakancukup besi untuksintesiseritosit yang baru, dibandingkan dengan asupan besi dari diet (1 – 2 mg/hari).18,25,26 Sebagiankecilbesi,sekitar 3 mg/ hari,akanberedar di sirkulasi dalam bentukterikat transferrindanmengalami daur ulangtiap beberapa jam,untukmemastikanpenyediaanbesi yangcukup untukproseseritropoiesis.22 Hepcidin M enurut Fleming and Slay14 cakrawala baru tentang hemostasis besi mul ai terbuka setelah ditemukannya mol ekul peptide hepcidin oleh Nicholas, et al. tahun 2001, yang merupakan molekulyangbekerja sebagai alat komunikasi antara cadanganbesi tubuhdenganselentrosit,yangj uga 80
pada awalnya dikenalsebagai peptide antimikroba. Penemuan hepcidin merupakan halyang penting sebagai suatu penj elasanmol ekuler tentangregulasi absorpsi dandistribusi besi khususnya pada anemia penyakit kronik.25-27 M eskipun hepcidin yang pertama diisol asi dari urine dan pl asma,namun ekspresi mRNA hepcidinterutama dij umpai di hati 26,38 baik pada tikus maupun manusia. Studi oleh 29 Pinto,et al. j uga mendapatkanbahwa sellimfosit ternyata mengekspresikan hepcidin dan ekspresi ini akan meningkat setelah l imfosit ini teraktivasi. Halini pula yang menj elaskan komunikasi antara simpananbesi tubuh dankemampuanabsorpsi besi di duodenum bisa dikerj akan dengan lebih efektif dan efisien mengingat sel limfosit merupakan sel yangdapat beredar kemana-mana termasukkedalam jaringan. Hepcidinmerupakansuatu hormonpengatur metabol isme besi.30 M engingat l okasi organ tubuh tempat terj adinya absorpsi,daur ulang,penyimpanan dan penggunaan besi, saling berj auhan, maka dibutuhkan suatu bahan yang l arut dalam plasma, yang berfungsi sebagai sarana komunikasi antara masing-masing organ tersebut.25,28 Di samping itu, hepcidin j uga berperan sebagai protein fase akut pada kondisi infeksi dan inflamasi. Sebagai peptida antimikroba,hepcidin dapat merusak membran sel bakteri dan menyediakan lingkungan pertumbuhan yang tidak sesuai untuk mikroorganisme. M ikroorganisme membutuhkan besi untuk memproduksi enzim superoxide dismutase yang dapat melindungi mereka terhadap radikaloksigen dari host . Dengan merangsang sekuestrasi besi di makrofag,hepcidin mengurangi ketersediaan besi untuk mikroorganisme, sehingga menghambat pertumbuhanbakteri intraselul er maupunbakteri di al irandarah. Salahsatu bukti yangtel ahdilaporkan adalahhubunganterbalikantara insidentuberkulosis danRA (RheumatoidArthritis),dimana keterbatasan penyediaanbesi pada RA akanmelindungi terhadap infeksi tuberkul osis.30 Pada studi lain tikus J Peny Dalam, Volume 13 Nomor 1 Januari 2012
transgenik dengan peningkatan ekspresi hepcidin di hati ditemukan meninggal saat lahir dengan defisiensi besi berat, hal ini menunjukkan peran hepcidn sebagai regulator negatif pada transpor besi melalui plasenta menuju janin. Ol eh karena itu hepcidindianggap sebagai regulator negatifdari homeostasisbesi.25,30 Berbagai sel tubuh, seperti enterosit duodenum, sinsitiotrofoblas plasenta, hepatosit, makrofagdi hati danlimpa,dapat mengekspor besi intraseluler ke plasma. Ferroportin adalah satusatunya molekultransmembran untuk mengekspor besi pada mamal ia.6,31 Ferroportin berperan untuk mengekspor besi intraseluler ke plasma dan diekspresikan dalam konsentrasi tinggi di selsel tubuh yang mampu mengekspor besi. Studi pada tikusmenunjukkan peran penting ferroportin untuk transpor besi dari ibu ke janin, absorpsi besi di duodenum,dan ekspor besi dari makrofag ke plasma.6 Ferroportin bekerja dengan bantuan enzim ferroxidase (hephaestin di enterosit dan seruloplasmin di makrofag) untuk mengoksidasi Fe2+ menjadi Fe3+ yang kemudian ditranspor ke transferrin plasma.19,26 Studi terbaru menunj ukkan bahwa hepcidin bekerja mengatur homeostasis besi dengan terikat pada ferroportin,dan diikuti oleh internalisasi dan degradasi ferroportin di lisosom,seperti terlihat pada Gambar 3. Dengan menghilangnya ferroportindari membransel,ekspor besi intraseluler ke plasma akanmenurun.26 Dengan demikian, pada kondisi cadangan besi normalatau meningkat,hati akanmemproduksi hepcidin,yang akan beredar di sirkulasi menuju duodenum. Kemudian hepcidin akan terikat pada ferroportin,diikuti internalisasiferroportin,sehingga transpor besi dari enterosit duodenum ke pl asma akan terhambat. Sebaliknya,ketika cadangan besi menurun,produksi hepcidin di hati akan menurun, molekulferroportin diekspresikan pada membran basolateralenterosit untuk meningkatkan transpor besi dari sitoplasma enterosit ke transferrinplasma. Interrel asi Besi dengan SitokindanVice Versa Ket utSuega
Gambar 3. Pengaruhhepcidinpada ekspresi ferroportin.26
Interaksi hepcidin-ferroportin juga dijumpai pada makrofag,di mana pada konsentrasi hepcidinyang tinggi,hepcidin akan terikat pada ferroportin dan diikuti internalisasi ferroportin,sehingga ekspor besi ke pl asma akan terhambat dan besi terperangkap dal am makrofag,terutama makrofagdi limpa.6 Fungsisitokindalam sistem imun Seperti diketahui hampir semua sistem biol ogi memerl ukan komunikasi antar sel untuk pertumbuhan dan pengaturannya. Pada system imun komunikasi antar selumumnya melibatkan sitokin. M ediator ini diperl ukan untuk proliperasi dan diferensiasi sel-sel hematopoitik dan untuk mengatur dan menentukan respon imun . Sitokin dal am menj alankan fungsinya sebagai mediator saling berinteraksi antara sitokin sendiri dan interaksi ini dapat berj al an sinergisatau antagonis. Olehkarena interaksi tersebut,konsep kerja sitokin sebagai suatu net work. Ada tiga sifat dari sitokin yaitu: pleiomorfik artinya sitokin tertentu dapat bekerj a pada beberapa selyangberbeda,redundant (berl ebihan)sejuml ah sitokine mempunyai fungsi yangsama,mul tifungsi artinya sitokine yangsama dapat mengatur beberapa fungsi yangberbeda.32,33 Sitokinbisa berefekl okalatau sistemik,lokal bekerj a pada selyang memproduksinya (autocrine 81
action)atau bekerja pada selsekel il ingnya (paracrine action). Bila diproduksi dalam jumlah banyak, sitokin dapat masuk kedal am sirkulasi dan bekerj a jauh dari sel yang memproduksinya (endocrine action)Oleh karena sitokin sebagai mediator atau pembawa pesanmaka ia mempunyai reseptor untuk menerima pesan terebut, dan klasifikasi sitokin didasarkandari reseptornya pada membransel.34 Ada dua macam respon imun yang terj adi apabila ada mikroba yang masuk ke dalam tubuh,yaitu innat e dan adaptive responses. Sel yang berperan dalam innate response adalah sel fagosit (netropil,monosit dan makrofag),selyang melepaskan mediator inflamasi (basofil, sel mast dan eosinofil) serta sel natural killer. Komponel lain dalam innat e response ini adalah komplemen, acute-phase protein dan sitokin seperti interferon. Adaptive response meliputi proliferasi antigenspecific selT danselB,yangterjadi apabila reseptor permukaan selini berikatan dengan antigen. Sel khusus yang disebut dengan Antigen-Presenting Cells(APC)mempresentasikanantigenpada M HC danberikatandenganreseptor limfosit. SelB akan memproduksi imunoglobulin, yang merupakan antibodi yang spesifik terhadap antigen yang dipresentasikan oleh selAPC. Sedangkan sel T dapat melakukaneradikasi mikroba intraseluler dan membantu selB untukmemproduksi antibody.35,36 Sel T CD4 merupakan cytokine-secreting helper cells, sedangkan sel T CD8 merupakan cytotoxickiller cells. Sel TCD4 secaca umum dibagi menjadi dua golongan yaitu Thelper tipe 1 (Th1) dan T helper tipe 2 (Th2). Sitokin yang disekresi oleh Th1 adalah IL-2 dan IFN-γ sedangkan sitokin yang disekresi Th2 adalah IL-4, IL-5, IL-6 dan IL-10. Sitokin-sitokin ini juga mempunyai peranan dal am sistem kontrol. Sekresi IFN-γ akan menghambat sel Th-2 sedangkan sekresi IL-10 akan menghambat sel Th1.13,37 Sitokin mempunyai peranan yang penting untukmenentukantipe responimunitastubuhyang 82
efektifuntuk mel awan agen infeksius. Sekresi IL12 oleh APC akan menyebabkan sekresi IFN-γ dari Th1. Sitokin Sitokin akan akan mengaktivasi mengaktivasi makrofag makrofag dengan dengan efisien untuk membunuh kuman intraseluler. Secara sederhada digambarkanbahwa produksi sitokinoleh Th1 memfasilitasi CM I termasuk aktivasi makrofag danT-cell-mediat edcyt ot oxicit y.36 Ada tiga kategori fungsi sitokindalam sistem imunyaitu:a)Sitokinsebagai mediator danregulator responimunal ami,b)Sitokinsebagai mediator dan regulator respon imun didapat,c)Sitokin sebagai stimul ator hematopoiesis. Sitokin yang berperan sebagai mediator dan regulator respon imun al ami dihasilkan terutama fagosit mononuklear seperti makrofag dan sel dendrit dan sebagian kecilol eh l imfosit T dan sel NK.34 Sitokin-sitokin tersebut diproduksi sebagai respon terhadap agen molekul tertentu seperti LPS (Lipopolysaccharide), peptidoglykan monomers, teicoid acid dan DNA double stranded. Beberapa sitokinyangpentingadalahTumor NecrosisFaktor (TNF), IL-1, Interferon gamma (IFN gamma ), IL-6, IL-10, IL-12. Sitokin-sitokin yang berfungsi sebagai mediator danregulator responimundidapat terutama diproduksi oleh limfosit T yang telah mengenal suatu antigen spesifik untuk sel tersebut. Sitokine ini mengatur prol iferasi dan diferensiasi limfosit pada fase pengenal an antigen dan mengaktifkan selefector. Bakteri atau antigenyangberbeda akan merangsang sel Thelper CD4+ untuk berdeferensiasi menjadi Th1 dan Th2 yang mengahasilkan sitokin yang berbeda pula. Beberapa diantaranya yang penting adalah : IL-2, IL-4, IL-5, TGF (Tranforming Growth Factor), IFN gamma, IL-13. Sedangkan sitokin yang merangsang hematopoiesis yaitu sitokine diperl ukan untuk mengatur hematopoiesis dal am sumsum tul ang. Beberapa sitokin yang diproduksi sel ama respon imunitas alami dan didapat,merangsang pertumbuhan dan diferensiasi sel-sel progenitor sumsum tulang. CSF , IL-3, GM CSF, G-CSF merupakan beberapa sitokin yang J Peny Dalam, Volume 13 Nomor 1 Januari 2012
pentinguntukproseshemopoiesis.13,34,38 Besidanresponimun Banyakstudi pada binatangdanmanusia yang menunjukkanadanya gangguanimunitasseluler dan imunitas non-spesifik lainnya pada defisiensi besi, namun hubungan antara defisiensi besi dan infeksi masih belum jelas sekali. Suseptibilitas terhadap infeksi adalah sangat kompleks dan tergantung tidak saja pada kadar besi,tapi juga pada faktor tubuh,parasit danl ingkungan. Termasukantara l ain paparan mikroorganisme, adanya faktor defisiensi nutrisi lainnya, tipe populasi (bayi, anak-anak, wanita,laki dan orang tua),beratnya dan lamanya defisiensi, tipe dan dosis dari serta lamanya terapi besi danadanya prakondisi lainnya. Tidakdiragukan lagi bahwa faktor-faktor ini akan mempengaruhi suseptibilitas dan beratnya infeksi tanpa melihat kadar besinya. Defisiensi besi akan mempengaruhi kerentanan terhadap beberapa jenis infeksi, dan beratnya serta lamanya infeksi akan tergantung pada tubuh dan parasitnya (baik mikroorganisme intra maupunekstraseluler).39 Besi mempunyai peranan penting dal am sistem imunitas,terutama dalam halproliferasi dan aktifasi selimun host seperti selT,B,selnatural killer dan interaksi antara cell-mediated immunity dan sitokin. Tikus dengan kelebihan besi akan terjadi peningkatan relatif ekspansi CD8+. Th2 memiliki cadangan besi yang lebih besar dari Th1, oleh karena itu Th1 lebih sensitif terhadap penuruan kadar besi host.Sehingga pada defisiensi besi akan terjadi penurunan produksi Interferon-γγ (IFN-γ), γ), ), interleukin-2, TumourNecrosis Factor-α (TNF-α) α)) dan TNF-β. β..5 Kekurangan besi dan efeknya pada kejadian infeksi sangat sulit untuk dipelajari pada manusia dengan hanya studi observasionalatau studi nonintervensional. Halini ol eh karena kekurangan besi merupakan sebagian dari suatu kelompok kekurangan nutrisi dan kemiskinan serta masalah Interrel asi Besi dengan SitokindanVice Versa Ket utSuega
sosial higienis l ainnya yang merupakan akibat kemiskinan sehingga semua hal tersebut saling terkait satu sama lainnya. Disamping itu masalah etispada studi penderita ADB dengan penundaan pemberian besi yang dapat memperburuk kondisi penderita. Olehkarenanya penel itianyangmencari hubungan antara infeksi dan defisiensi besi sering memberikanhasilyangtidakkonsisten.40 M ekanisme bagaimana defisiensi besi mengganggu respon imun seluler dan non-spesifik bel um seluruhnya diketahui, akan tetapi diduga bersifat multifaktorial . Termasuk antara lain: berkurangnya aktivitas enzim yang mengandung besi seperti enzim ribonukleotide reduktase, mieloperoksidase,berkurangnya produksi sitokin, berkurangnya jumlah selT yang kompeten,dan kemungkinan adanya gangguan transduksi sinyal. Tahapan dari transduksi sinyalyang dipengaruhi oleh besi masih perl u diteliti,akan tetapi aktivitas proteinkinase C dantransl okasinya pada membran plasma sel limfosit dan sel T l ien diketahui terganggu. Halini ditemukan pada studi binatang maupun pada manusia. Demikian pula,pengikatan besi akan menurunkan produksi mRNA untuk protein kinase C.41 Pada awalproses aktivasi sel T,akan terj adi gangguan hidrol isis Phosphatidyl Inositol 4,5-bisphosphate (PIP2) oleh pospolipase C (suatu enzim yang mengandung seng),dimana hasilakhir dari enzim ini adalah Inositol 1,3,5triphophate (IP3)dan Diacylglycerol (DAG)yang akan meregulasi aktivitas protein kinase C. Baik aktivasi PKC dan hidrol isis membran fosfolipid adalah sangat penting sebagai proses awal dari suatu signaltransduksi yang akan menyebabkan terj adinya proses prol iferasi selT dan beberapa fungsi penting l ainnya. Adanya gangguan aktivasi PKC dan hidrol isis membran fosfolipid akan menyebabkan gangguan respon imun pada mereka yang dengan defisiensi besi.39 Penelitian mengenai efek dari anemia defisiensi besi pada fungsi imun dilakukan pada 83
32 orang penderita ADB dan 29 orang sehat sebagai kontrol. Dipelajari beda antara subset sel limfosit, aktivitas bakteriosidal dari netrofil, kadar IL-6 plasma, kadar dari imunoglobulin. Studi menyimpulkan bahwa baik respon humoralyang diwakili dengan pemeriksaan kadar IgG4, respon imun seluler dan juga respon imun non-spesifik serta aktivitas sitokin mengalami gangguan pada penderita ADB.12 Penel iti lain mendapatkan pada pasien dengan ADB terjadi penurunan kapasitas pagositosisnya sehingga diduga halini menyebabkan penderita ADB rentanterhadap timbulnya infeksi.10 Pada anak dan dewasa, defisiensi besi akan menurunkanproporsi selT dal am darah,meskipun jumlahtotalselT bisa tetap ataupunberubah. Namun 39 demikian,berdasarkanlaporanSantosdanFal cao, angka absolut dan proporsi CD4+ dan CD8+ dapat menurun atau tetap tidak berubah pada defisiensi besi.39 Penelitian lainnya pada tikus, defisiensi besi menurunkanselT total,selT helper dansitotoksik/ supresor pada limpa.Tapi tidak merubah rasio sel T helper dan sitotoksik,seperti yang terlihat pada manusia.9 Interaksi antara host dan agent infeksius merupakan fenomena yang komplek. Yang pal ing penting dari interaksi itu adalah proses respon imunitas host serta virulensi kuman. Penel itianpenelitian tentang hubungan antara defisiensi besi dengan infeksi mendapatkan hasilyang bervariasi dan saling bertentangan. Defisiensi besi dapat menurunkan kemungkinan terjadinya infeksi karena keterbatasan besi tubuh yang diperl ukan untuk pertumbuhan kuman. Penelitian-penel itian lain justru mendapatkan sebaliknya, karena defisiensi besi dapat menurunkan innate maupun adaptive immunity. Disamping halitu infeksi atau inflamasi bisa juga menyebabkan terjadinya anemia dan mengganggu metabolisme besi mel alui peran 41,42 sitokine. Penelitianeksperimentalensefalitisautoimun pada tikus menemukan kecenderungan terjadinya 84
ensefal itis autoimun pada tikus yang mengalami defisiensi besi lebih rendah dibandingkan dari tikus tanpa defisiensi besi (0% berbanding 72%). Gejala klinik ensefal itis autoimun j uga l ebih berat pada tikusdengankadar besi yangnormaldibandingkan tikusdengankadar besi yangrendah. Halini diduga karena terjadi gangguan perkembangan sel T CD4+ pada defisiensi besi. Semua sel yang berhubungan dengan CD4+ akan berkurang dengan akibat defesiensi besi tersebut. Keadaan tersebut akan membaikapabila kadar besinya dinaikkan.43 Penel itian tentang pengaruh suplementasi besi terhadap pada anak-anak yang terinfeksi dan tidak terinfeksi di Sri Lanka menemukan bahwa terj adi penurunanmorbiditasdari upper respratory tract infect ion pada anak-anak yang diberikan supl emen besi. Penel iti menduga bahwa imunitas pada anak-anak yang mengalami defisiensi besi menurun sehingga morbidititasnya lebih tinggi.44 Tel aahterhadap penelitian-penelitianpada manusia maupun binatang tentang pengaruh defisiensi besi terhadap fungsiimunitasin vivo bel um menghasilkan konsesus atau kesamaan pendapat. M asalahnya adalah hampir semua penel itian tidak dapat mengontrol secara baik defisiensi makronutrien dan mikronutrien yang ada bersama-sama dengan defisiensi besi dan nutrien-nutrien tersebut belum jelas pengaruhnya terhadap gangguan imunitas tubuh.44 Si toki ndanbesi Perubahan karakteristik sitokin akibat adanya stimulasi terhadap respon imun dapat mempengaruhi status besi dan eritrosit. Stimulasi imun yang kronik biasanya disertai dengan penurunan serum besi. Tergantung dari penyebab stimul asi tersebut, tuj uan dari penurunan serum besi ini adalah untuk mengurangi ketersediaan besi dal am usaha menghentikan proliferasi sel, mengurangi produk radikal oksigen dan/ atau mencegah pemakaian besi untuk pertumbuhan J Peny Dalam, Volume 13 Nomor 1 Januari 2012
kuman. Efek sitokin terhadap ketersediaan besi ini terutama diperantarai melalui hambatan absorpsi besi di epitelduodenum danmenghalangi keluarnya besi dari makrofag dengan tujuan agar besi tidak mudahdidapatkanolehpatogen.16 Denganadanya invasi mikroorganisme akan mengaktivasi sel limfost T (CD3+) dan monosit, yang diikuti oleh produksi sitokin, yaitu IFN-γ (dari sel limfosit T), TNF-α, IL-1, IL-6 dan IL-10 (dari monosit). IFN-γ, TNF-α, dan lipopolisakarida akan menyebabkan peningkatan ekspresi DM T-1 (divalentmetal t ransporter-1)di makrofagsehingga terjadi peningkatanuptake besi olehmakofagyang aktif. Selain itu, IFN-γ dan lipopolisakarida akan menyebabkanpenurunanekspresi ferroportin yang menghambat pengeluaran besi dari makrofag. Pada saat yang sama, TNF-α, IL-1, IL-6 dan IL-10 akan meningkatkan ekspresi ferritin,yang diikuti peningkatan penyimpanan besi dalam makofag. IL10, suatu sitokin antiinflamasi, akan meningkatkan ekspresi reseptor transferindan meningkatanupt ake besiyangterikat transferinolehmonosit sehingga besi dalam serum akan rendah. IL-6 dan lipopolisakarida akan merangsang produksi hepcidin,suatu protein fase akut, yang berperan menghambat absorpsi besi di duodenum serta menghambat pengeluaran besi dari makrofag, melalui hambatan ekspresi ferroportin, suatu mol ekul transmembran yang berperan untuk pengeluaran besi ke sirkulasi dari makrofagdanduodenum.24 Sintesishepcidinakancepat meningkat pada kondisi infeksi dan inflamasi, melalui mekanisme yang tidak tergantung pada status besi tubuh dan aktivitas eritropoiesis.6 IL-6 telah terbukti dominan dalam meningkatkan sintesis hepcidin pada inflamasi akut, melalui mekanisme transkripsi yang tergantung STAT3 (Signal Transducer and Activator ofTranscription 3).26 Terikatnya IL-6 pada reseptornya menyebabkan aktivasi JAK (Janus Kinase) dan fosforilasi STAT3, suatu signaling molecule intraseluler. STAT3 yangterfosforilasiakan Interrel asi Besi dengan SitokindanVice Versa Ket utSuega
mengal ami dimerisasi dan transl okasi ke nukleus, yang sel anjutnya akan berinteraksi dengan elemen DNA di proksimal promoter hepcidin. Induksi sintesis hepcidin melalui IL-6 ini membutuhkan jalur BM P-Smad yang utuh,di mana mutasi pada el emen BM P proksimalakan mengganggu proses induksi sintesis hepcidin oleh IL-6. 22,46 Selain IL-6 diduga ada sitokin lain yang dapat mempengaruhi produksi hepcidin, yaitu IL-1 yangtel ahditemukanmampu meningkatkanmRNA hepcidinmelal ui mekanisme yangtidaktergantung IL-6. Namun, masih diperlukan studi lebih lanjut pada manusia.26 Selain IL-1, TGF-β (Transforming Growt hFactor-β)j uga ditemukanmengatur sintesis hepcidinpada tikus,namunperannya pada manusia bel um berhasildibuktikan.6 Studi l ainpada manusia, menunjukkan bahwa kadar mRNA hepcidin dapat dihambat oleh TNF-α melalui mekanisme yang tidak melibatkan IL-6.47 IFN-β j uga ditemukan dapat menghambat transkripsi hepcidin pada sel hepatosit tikus.48 Sitokin yang diproduksi akibat respon imun karena adanya invasi patogen akan meningkatkan ekspresi hepcidin pada seltubuh terutama selhati dan selmononukl ear dimana molekulpeptida ini akan menghambat absorpsi besi di duodenum sekal igusjuga berikatandenganferoportinsehingga mekanisme eksport besi dari dal am selterganggu yangpada akhirnya akanmenyebabkankadar serum besi menjadi rendah. Besidanproduksisitokin M ekanisme bagaimana defisiensi besi mengganggu respon imun seluler dan non-spesifik bel um seluruhnya diketahui, akan tetapi diduga bersifat multifaktorial . Termasuk antara lain: berkurangnya aktivitas enzim yang mengandung besi seperti enzim ribonukleotide reduktase, mieloperoksidase,berkurangnya produksi sitokin, berkurangnya jumlah selT yang kompeten,dan kemungkinan adanya gangguan transduksi sinyal. 85
Tahapan dari transduksi sinyalyang dipengaruhi oleh besi masih perlu diteliti,akan tetapi aktivitas proteinkinase C dantranslokasinya pada membran plasma sellimfosit danselT liendiketahui terganggu. Halini ditemukanpada studi binatangmaupunpada manusia. Demikian pul a, pengikatan besi akan menurunkan produksi mRNA untuk protein kinase C.41 Pada awalprosesaktivasi selT,akan terj adi gangguan hidrolisis PIP2 oleh pospolipase C (suatu enzim yangmengandungseng),dimana hasilakhir dari enzim ini adalah IP3 dan DAG yang akan meregulasi aktivitasproteinkinase C. Baikaktivasi PKC dan hidrol isis membran fosfolipid adalah sangat pentingsebagai prosesawaldari suatu signal transduksi yang akan menyebabkan terjadinya prosesproliferasi selT danbeberapa fungsi penting lainnya. Adanya gangguan aktivasi PKC dan hidrolisis membran fosfolipid akan menyebabkan gangguan respon imun pada mereka yang dengan defisiensi besi.39 Salahsatu mekanisme pentingadal ahadanya gangguan sintesisDNA akibat gangguan aktivitas enzim ribonucleot ide reductase, penurunan produksi interleukin seperti IL-2. IL-2 merupakan sitokin yang penting untuk komunikasi antara subset limfosit dan selnatural killer.42,49 Th1 lebih sensitifterhadap pemberian antibodi antitransferin reseptor dibandingkan dengan Th2. Sehingga diduga bahwa fungsi Th-1-mediatedlebihsensitifterhadap hemostasisbesi di tubuh.5 Penelitian kasus kontrol pada anak-anak tentang IL-2 dan IL-6 pada ADB memukan bahwa sekresi IL-2 lebih rendah pada anak-anak dengan defisiensi besi dibandingkan dengan kontrol dan kadar IL-2 menjadi normal setelah diberikan suplementasi besi (p < 0,001). Kadar IL6 tidak mengalami perubahan sebelum dan setel ah 50 suplementasi (p > 0,05). Penelitian lain pada 81 anak-anak yang mengalami defisiensi besi, menemukan. produksi IL-2 akibat rangsangan PHA lebih rendah pada 86
defisiensi besi dibandingkan tanpa defisiensi besi, tetapi kadar IL-2 tidak berbeda apabila tidak dirangsang dengan PHA. Penurunan produksi IL2 menyebabkan gangguan sistem imun melalui gangguanpada CM I.57 IL-10 mempunyai peranan yang penting dal am regulasi sistem imun dengan menghambat sekresi beberapa sitokin proinflamsi seperti IL2, IFN-γγ dan IL-12 serta menghambat proliferasi limfosit.36,37 Sekresi IL-10 ditemukan menurun pada ADB dan meningkat setelah defisiensi besinya dikoreksi. Hal ini juga terj adi pada proliferasi limfosit, ditemukan lebih rendah pada defisiensi besi dan meningkat setelah dil akukan koreksi denganbesi. Halini menunj ukanbahwa penurunan IL-10 pada ADB tidak mampu mengatasi penurunan prol iferasi limfosit.11,52 Hasil penel itian penulis nampaknya mendukung teori bahwa pada penderita ADB akan lebih mudah terkena infeksi oleh karena pada penelitian ini didapatkan kadar IL-2 baik plasma maupun supernatan serta IFN-γ plasma dan supernatan l ebih rendah pada ADB dengan infeksi dibandingkan dengan ADB tanpa infeksi dan perbedaan ini secara statistik bermakna (p < 0,05). Demikianjuga ditemukanbahwa dengan pemberian tablet besi didapatkan peningktan kadar IL-2 dan IFN-γ meningkat secara signifikan.53 Seperti diketahui respon tubuh untuk mengatasi infeksi antara laindenganmemunculkanresponimunyang memadai baik respon imun al ami maupun yang adaptif. Danuntukefektifnya responimunterutama respon imun selul er sangat dibutuhkan aktivitas dan produksi sitokin tertentu seperti IL-2 dan IFNγ. Penelitian ini didukung oleh penelitian di China dimana 63 penderita ADB anak dengan infeksi saluran nafas atas berulang diperiksa kadar IL-2 dan sIL-2R serta subset limfosit T. Didapatkan aktivitas IL-2, persentase CD3 dan CD4 secara signifikan lebihrendahpada anakyangmenderita ADB dengan infeksi sal urannafasberul angdibandingkandengan J Peny Dalam, Volume 13 Nomor 1 Januari 2012
kontrolorangsehat. Banyak penelitian lainnya yang dilakukan baikpada binatangcoba maupunpada manusia yang mendapatkanrendahnya kadar sitokintertentu pada keadaan defiseinsi besi.13-16 Studi oleh Bergman, 54 etal. pada penderita ADB dewasa mendapatkan kadar IL-2 yang lebih rendah kalau dibandingkan dengan orang normalsedang kadar sitokin lainnya seperti IL-6, IL-10, TNF alfa tidak berbeda bermakna dengansitokinorangnormal. Penel itiandi M al awi Afrika mendapatkanbahwa ADB berkaitandengan produksi IFN-γ yang lebih rendah. Juga ditemukan kadar IL-8 yang lebih rendah pada penderita ADB dibandingkandenganpenderita yangkadar besinya normal. Pada studi ini j uga didapatkan adanya hubungan yang kuat antara ADB dan sellimfosit yang memproduksi IL-6.55 Penelitian di Paris yang dikerjakan pada 53 penderita ADB dan 28 penderita dengan kadar besi normal sebagai kontrol, menemukan adanya perbedaan kadar IL-2 yang bermakna antara penderita ADB dan non-ADB.51 Penelitian pada binatang coba yang dibuat kekurangan besi juga mendapatkan kadar IL-2 yang lebih rendah.56 Kuvibidila pada penelitian dengan tikus mendapatkan kadar IL-12p40 dan IFN-γ yang lebih rendah pada tikus yang dibuat kekurangan besi dibandingkan dengan yang mendapat diet cukup besi dengan penurunan masing-masing 64% dan 66% serta p = < 0,05. Didapatkan juga korelasi yang positifantara kadar sitokin dengan indikator dari status besi (r = 0,688, p = < 0,05).11 Penel itian kasus kontrol pada anak-anak juga menemukan sekresi IL-2 lebih rendah pada anak-anak dengan defisiensi besi dibandingkan dengan kontrol.50
sangat menggangu metabol isme tubuhbahkantidak jarang fatal . Sehingga dibutuhkan suatu sistem yang sangat canggih untuk mengatur kadar besi didalam tubuhkita karena kadar yangrendahsangat mengganggu demikianhalapabil a kadar besi tinggi. Olehkarena tubuhmanusia tidakmempunyai sistem ekskresi besi yang efisien maka jumlah besi yang masuk ke tubuh diatur sedemikian rupa sehingga bersama-sama dengan j uml ah besi yang di dalam tubuh cukup memadai untuk memenuhi kebutuhan sehari-hari. Banyak sistem regulator yang bekerja seperti diet ary regulator, st ore regulator dan eryt hropoet ic regulat or saling berinteraksi untuk mengatur homeostasisbesi melalui molekulpeptida hepcidin yang banyak ditemukan pada sebagian besar sel dal am tubuh kita. Besi yang rendah akan menurunkan respon imun melal ui gangguan produksi beberapa interlekin seperti IL-2, IL 4, IL6, IL-10, IL-14, IFN-γ dan dan lain lain sebagainya. sebagainya. Pada Pada sisi lainnya gangguan profil sitokin akibat stimulasi responimunakanmempengaruhi homeostasisbesi antara l ain melal ui aktivasi dari mol ekulhepcidin. Olehkarenanya pengaruhbesi terhadap responimun pada banyak penel itian cukup bervariasi hasilnya, demikian halnya kalau dilihat pengaruh kadar besi terhadap kejadianinfeksi. DAFTAR RUJUKAN 1.
2.
RINGKASAN Besi merupakan senyawa penting yang sangat dibuthkan oleh banyak j enis metabil osme tubuh. Di sisi lainkadar besi yangberlebuhanjuga Interrel asi Besi dengan SitokindanVice Versa Ket utSuega
3.
Adamson, JW. Iron deficiency and other hypoprol iferative anemias. In: Braunwald E, Fauci As, Kasper DL, Hauser SL, Longo Dl ,JamesonJl ,editors. Harrison’ sPrinciples th of Internal M edicine. 15 ed. New York: M cGraw-Hill 2001.p.660-5. Hentze M W, M uckenthaler M U, Andrews NC. Bal ancing acts: molecul ar control of mammalian iron. Cell 2004;117:285-97 WangJ,PantopoulosK. Regulationofcellular iron metabolism. Biochem J 2011;434: 365-81. 87
4. 5. 6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14. 88
Conrad, M E. Iron deficiency anemia. M edicine Journal 2002;3:114-24. Weiss,G. Ironandimmunity:a doubl e-edged sword. Eur JClin JClin Invest 2002;32(1):70-8. Ganz T. Hepcidin and itsrole in regul ating systemic iron metabolism. In: Iron in hematology. New York:AmericanSocietyof Hematology; 2006.p.29 .p.29-34. Roy CN. Anemia of inflammation. New York: American Society of Hematology; 2010.p. 276-9. Oppenheimer,SJ. Iron and its relation to immunity and infectious disease. JNutr 2001; 131:616S-35S. Kuvibidila S, Dardenne M , Savino W, Lepault F. Influence of iron-deficiency anemia onselectedthymusfunctioninmice: thymulin biologicalactivity,T-cellsubsets andthymocyte proliferation. Am JClinNutr 1990;51:228-32. Bergman M , Salman H, Pinchasi R, Straussberg R, Djaldetti M , Bessler H. Phagocytic capacity and apoptosis of peripheral blood cell s from patients with iron deficiency anemia. Biomedicine & Pharmacotherapy 2005;59:307-11. Kuvibidila S, Warrier RP. Differential effect of iron deficiency and underfeeding on serum levels of interleukin-10, interleukin-12 p40, and interferon γ in mice. Cytokine 2004;; 26(2):73-81. Ekiz C, Agaoglu L, Karakas Z, Gurel N, Yalcin I. The effect of iron deficiency anemia on the function ofthe immune system. The Hematology Journal 2005;5:579-83. Leung S, Holbrook A, King B, Lu HT, Evans V,M iyamoto N,et al.Differentialinhibitionof inducible T cel lcytokine secretionbypotent iron chelators. Biomolecular Screening 2005; 10(2):157-66. Nyokerage AM , Williams TN, M arsh K,
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Wambua S,Perl mannH,GradienA. Cytokine mRNA expressionandironstatusinchildren living in a malaria. Scandinavian Journalof Immunology 2005;61:370-5. Weiss G, M eusburger E, Radacher G, Garimorth K,Neyer U,M ayer G. Effect of irontreatment oncirculatingcytokineslevels in ESRD patients receiving recombinant human erythropoietin. Kidney International 2003;64:572-8. Koorts AM , Levay PF, Becker PJ, Viljoen M . Pro- and anti-inflammatory cytokines during immune stimul ation: modulation of iron status and red blood cell profile. M ediators of Inflammation 2011;1:1-11. Hilman RS, Ault KA. Hematology in Cl inicalPractce. A Guide to Diagnosisand M anagement. 4th ed. New York:M cGrawHill; 2002.p.51-61. Roy CN, Enns CA. Iron homeostasis: new tales from the crypt. Blood 2000;96(13): 4020-7. Fleming RE, Sly WS. Hepcidin: a putative iron-regulatoryhomone relevant to hereditary hemochromatosisand the anemia ofchronic disease. Proc Natl Acad Sci 2001;98(15): 8160-2. Park M , Lopez M A, Gabayan V, Ganz T, Rivera S. Supression of hepcidin during anemia requireserythropoieticactivity. Blood 2006;108(12):3730-5. Brittenhem GM . Disorders of iron metabolism: iron deficiency and overload. In:HoffmanR,BenzEJ,ShattilSJ,Furie B, CohenHJ,et al. Editors. Hematology:Basic principles and practice, 2nd ed. New York: Churchill Livingstone; 1995.p.492-517. Babitt JL, Lin HY. M olecular mechanism ofhepcidin regulation:impl ications for the anemia of CKD. Am J Kidney Dis 2010; 55(4):726-41. J Peny Dalam, Volume 13 Nomor 1 Januari 2012
23.
24. 25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
Ciesla B. Red blood cell production, function, andrelevant redcellmorphology. Hematology in practice. Philadelphia: FA Davis Company; 2007.p.33-6. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl JM ed 2005;352:1011-23. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood 2003;102(3):783-8. Ganz T, Nemeth E. Regulation of iron acquisition in mammals. Biochemica et Biophysica Acta 2006;1763:690-9. Price EA, Schrier SL. Unexplained aspects of anemia of inflammation, advances in hematology.1st ed. New York: M cGraw Hill; 2010.p.1-5. Leong WI, Lonnerdal B. Hepcidin, the recently identified peptide that appears to regulate iron absorption. The Journal of Nutrition 2004;134:1-4. Pinto JP, Dias V, Zoller H, Porto G, Carmo H,Carfalho F,et al. Hepcidin messenger RNA expression in human lymphocytes. Immunology 2010;130:217-30 M cGrath Jr. H, Rigby PG. Hepcidin: inflammation’ s iron curtain. Rheumatology 2004;43:1323-5. Ramey G, Deschemin JC, Durel B, Hergaux FC,NicolasG,Vaulont S. Hepcidin targets ferroportin for degradation in hepatocytes, Haematologica 2010;95(3):501-4. Abbas AK, Lichtman AH. Effector mechanisms of immune responses. In: Cellular and molecul ar immunology. 5th ed. Philadelphia:Elsevier Saunders;2005.p. 298-317. Lloyd E. An immun system overview 2008. Available from: http // www. brighthub. com/science/medica//articles/12676.aspx. Accessed on 12th December 2011. Kaiser GE. The adaptive immune system. A
Interrel asi Besi dengan SitokindanVice Versa Ket utSuega
35. 36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
ways that cel l-mediated immunity helps to dependthe body. Stimulatingcellsto secrete cytokines (CM E). Availabl e from: www. M edscape.com\cytokine.htm. Accessed on 2nd November 2011. M edzhitop R,Janeway C. Innate immunity. N Eng JM ed 2000;343(5):338-44. Del ves PJ. Roit IM . The Immune system, second of two part. N Engl J M ed 2000; 343(1):108-17. AsadullahK,SterryW,Vol kHD. Interleukin10 therapy - review of new approach. Pharmacol Rev 2000;55:241-69. Frankenstein Z, Alon U, Coher IR. The immune-body cytokine network defines a socialarchitecture ofcellinteraction. Biology Direct 2006;1:32-46. Kuvibidil a S,Bal iga BS. Rol e of Iron in Immunity and Infection. CAB International: Nutrition and Immune Function 2002;15: 209-28 Oppenheimer SJ. Iron and its relation to immunity and infectious disease. JNurt 2001; 131:616S-35S. Alcantara O, Obeid L, Hannu Y, Ponka P, Boldt DH. Regulation ofProtein Kinase C (PKC)expressionbyiron:effect ofdifferent ironcompoundsonPKC-gene expressionand the role of the 5´flanking region of the PKCgene in the response to ferric transferrin. Blood 1994;84:3510-7. Walter T, Olivares M , Pizarro F, M unos C. Iron,anemia,and infection. Nutritional review 1997;55(4):111-24. Grant SM , Wiesinger JA, Beard JL, Cantorna M T. Iron-deficienct mice fail to develop autoimmune encephalomyelitis. JNutr 2003; 133:2635-8. De Silva A, Atukorola S, Weerasinghe I, Ahluwal ia N. Iron suppl ementation improve ironstatusandreducesmorbidityinchildren 89
45.
46.
47.
48.
49.
50.
90
with or without upper respitratory tract infection:a randomized controlled study in Colombo, Sri Langka. Am JClin Nutr 2003; 77:234-41. Ganz Tdan Nemeth E, The role of hepcidin in iron metabolism. Acta Haematologica 2009; 122:78-86. Cheng PP, Jiao XY, Wang XH, Lin JH, Cai YM . Hepcidin expression in anemia of chronic disease and concomitant irondeficiency anemia. Clin Exp M ed 2011;11: 33-42. Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, Keller C, Taudorf S, Pedersen BK, et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesisofthe iron regulatory hormone hepcidin. The JournalofClinical Investigation 2004;113(9):1271-6. Lee P, Peng H, Gelbart T, Wang L, Beutler E. Regulation of hepcidin transcription by interleukin-1 and interleukin-6. Proc Natl Acad Sci 2005;102(6):1906-10. Beard JL. Iron Biology immune function, muscle metabolism andneuronalfunctioning. JNurt 2001;131:568S-80S. Sipahi T, Akar N, Egin Y, Cin S. Serum interleukin-2 and interleukin-6 levels in iron deficiency anemia. Pediatr hematol Oncol 2008;15(1):69-73.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
Galan P, Thibault H, Preziosi P, Hercberg S. Interleukin 2 production in iron-deficiency children. Biol Trace Elem Res 1992;32: 421-6. Kuvibidila S, Warrier RP, Baliga BS. An overview ofthe rol e ofiron in T cell activation. The JournalofTrace Elementsin Experimental M edicine 2003;16:219-25. Suega K. Pengaruh peningkatan cadangan besi terhadap interleukin-2 (IL-2) dan interferon gamma (IFN-γ) plasma penderita anemia defisiensi besi: kaitannya dengan infeksi. 2009. (Disertasi) Bergman M , Bessler H, Salman H, Siomin D, StraussbergR,Djal detti M . Invitro cytokine production in patients with iron deficiency anemia. Clinical Immunology 2004;113: 340-4. Jason J, Archibald LK, Nwanyanwu OC, Bel lM ,Jensen J,Gunter E. The effect of iron defeciency on l ymphocyte cytokine production and activation: preservation of hepatic iron but not allcost. Clin Exp Immunol 2001;126:466-73. Latunde-Dada GO, Young SP, Iron deficiency andimmune responses. ScandJImunolSuppl 1992;11:207-9. (Abstract)
J Peny Dalam, Volume 13 Nomor 1 Januari 2012
