Ikatan Kimia Dan Aktivitas Biologis Obat Fransiska Ayuningtyas W., M.Sc., Apt
0
• RESPONS BIOLOGIS adalah AKIBAT DR INTERAKSI MOL OBAT dgn GUGUS FUNGSIONAL MOL
RESEPTOR. • IKATAN KIMIA : – – – – – – – – –
1. IKATAN KOVALEN 2. IKATAN ION-ION YG SALING MEMPERKUAT ( reinforce ions) 3. IKATAN ION (elektrostatik) 4. IKATAN HIDROGEN 5. IKATAN IKATAN ION-DIPOL 6. IKATAN DIPOL-DIPOL 7. IKATAN VAN DER WAALS 8. IKATAN HIDROFOB 9. IKATAN TRANSFER MUATAN
A. IKATAN KOVALEN • Pada umumnya Ikt Obat-Reseptor bersifat REFERSIBEL shg obat segera meninggalkan reseptor bila kadar obat dlm cairan luar sel menurun interaksi dg ikatan yg LEMAH tetapi masih CUKUP KUAT utk berkompetisi dg lain-lain ikatan dg tempat kehilangan ( site of loss). • Pada interaksi Obat-Reseptor, seny dapat menggabungkan berbagai ikatan lemah sec TOTAL menghasilkan ikatan CUKUP KUAT dan STABIL. • Untuk tujuan tertentu misal untuk MEMBUNUH bakteri atau parasit atau obat kanker ikatan berlangsung lama dan IREVERSIBEL diperlukan ikatan yg lebih KUAT yakni ikatan KOVALEN
B. IKATAN ION • Ikatan yg dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion-ion yg muatannya berlawanan. • Kekuatan tarik menarik akan makin berkurang bila jarak antara ion makin jauh, pengurangan berbanding TERBALIK dg jaraknya. • Makromolekul dlm sistem biologis yg berfungsi sbg komponen reseptor mengandung gugus protein dan a. nukleat yg bervariasi, mempunyai gugus kation dan anion potensial tetapi hanya beberapa saja yg dapat terionisasi pd pH fisiologis.
Gugus KATION pd protein berupa gugus AMINO yg terdapat pd asam amino a.l: glutamin, asparagin, arginin, glisin, histidin. Gugus ANION protein berupa gugus KARBOKSILAT, misal pd asam aspartat dan glutamat. Gugus SH pd SULFHIDRIL misal: sistein, metionin
Gugus FOSFORIL misal pd asam nukleat.
INTERAKSI ION-DIPOL DAN DIPOLDIPOL • Adanya perbedaan ke elektronegatifan atom C dg atom lain, spt O dan N membentuk distribusi elektron TIDAK SIMETRIK atau DIPOL, yg mampu membentuk ikatan dg ION atau DIPOL lain, baik mempunyai daerah KERAPATAN ELEKTRON TINGGI maupun yang RENDAH. • Gugus-2 yg memp. fungsi dipolar: ggs KARBONIL, ESTER, AMIDA, ETER, dan NITRIL. Biasa terdapat pd seny berstruktur spesifik. • R-CO-R, R-COO-R’ , RCONHR’ RCH2-O-CH2-R’, RCN.
D. IKATAN HIDROGEN • Ikatan Hidrogen adl suatu ikt antara atom H yg mempunyai muatan POSITIF parsial dg atom lain yg bersifat ELEKTRONEGATIF dan mempunyai sepasang elektron bebas dg Oktet lengkap, seperti O,N,dan F. • Atom yg bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dg atom negatif parsial dr mol atau atom lain yg berbeda ikatan kovalennya dlm satu mol. • Ikatan Hidrogen ada 2 macam: • 1. Ikatan Hidrogen intramolekul: ikt H yg terjadi dlm 1 mol. • 2. Ikatan H intermolekul: ikt H yg terjadi antar molekul2. • Kekuatan ikt H intermol lebih lemah dibanding yg intramol. • Ikt H dpt mempengaruhi sft kimia fisika seny a.l: titik didih, ttk lebur, kelarutan dlm air, kemampuan pembentukan kelat dan keasaman. • Sifat kimia fisika suatu seny dpt mengalami perubahan dg adanya ikt H, dan pada kasus tertentu ikt H mempunyai peran penting thd aktivitas biologis. Contoh : Turunan Pirazolon dan A. hidroksi benzoat
E. IKATAN VAN DER WAALS • Ikatan van der Waals merupakan kekuatan tarik menarik antar mol atau atom yg tidak bermuatan • Letaknya berdekatan atau jaraknya +/- 4-6A0. • Ikatan terjadi krn sifat kepolarisasian mol atau atom. • Meskipun sec individu lemah tetapi hasil penjumlahan ikt van der Waals merupakan faktor pengikat yg cukup bermakna, terutama utk seny2 yg mempunyai BM tinggi. • Ikt van der Waals terlibat pd interaksi cincinBenzen dg daerah Bidang Datar Reseptor dan pd interaksi antai HK dg makromol protein atau reseptor. • 1. Cincin Benzen yg mengandung 6 atom C, memp kekuatan ikt yg hampir sama dg kekuatan ikt Hidrogen. • 2. Turunan isatin-β-tiosemikarbazon, obat antivirus, aktivitas berhub dg radius van der Waals dr substituen pd posisi 5 dan 6.
F. IKATAN HIDROFOB • Ikatan Hidrofob: salah satu kekuatan penting pd proses PENGGABUNGAN daerah NON POLAR mol obat dengan daerah NON POLAR reseptor biologis. • Daerah NON POLAR mol obat yg tidak larut dlm air dan mol –mol air disekelilingnya --. Bergabung melalui ikatan HIDROGEN membentuk struktur QUASI-CRYSTALINNE (ICEBERG). • Bila dua daerah NON POLAR, spt gugus: Hidrokarbon mol obat dan daerah NON POLAR Reseptor, bersama dlm lingkungan air mengalami suatu PENEKANAN jumlah mol air yg kontak dg daerah2 non polar tsb menjadi BERKURANG struktur QUASICRYSTALLINE akan PECAH menghasilkan PENINGKATAN ENTROPI yg digunakan untuk ISOLASI STRUKTUR non polar menstabilkan MOL AIR sehingga TIDAK KONTAK DG DAERAH NON POLAR disebut IKATAN HIDROFOB.
G. TRANSFER MUATAN • Kompleks yg terbentuk antara 2 molekul melalui ikatan Hidrogen merupakan kasus KHUSUS dr fenomena umum Kompleks DonorAseptor, yg diSTABILkan melalui daya tarik menarik elektrostatik antara molekul DONOR elektron dan molekul ASEPTOR elektron. • Baker: Kompleks TRANSFER MUATAN dikelompokkan 2 Seny Donor elektron dan Aseptor elektron. • 1. Seny DONOR ELEKTRON; • a. Seny yg kaya π-elektron a.l: alkena, alkina, dan seny aromatik yg tersubstitusi dg gugus elektron donor. • b. Seny yg memp pasangan elektron sunyi, spt R-O:-H, R-O-R, R-S:R, R-I, R3N dan R-S:-S-R, yg juga dpt berfungsi sbg aseptor Proton dlm ikt Hidrogen. • 2. Sebagai ASEPTOR ELEKTRON; • a. Mol yg mengandung Hidrogen yg bersft asam lemah, spt; Br3C-H, R-O-H, Ar-O-H, R-S-H, dan imidazol-H, yg juga dpt berfungsi sbg donor proton dlm ikatan hidrogen.
KOMPONEN RESEPTOR • Makromolekul sistem biologis yg bekerja sbg komponen reseptor mempunyai gugus protein atau asam amino yg dapat membentuk komplek melalui transfer muatan, yaitu : • a. sebagai donor elektron : as. Aspartat, glutamat, sistein, metionin, tirosin (hanya cincin aromatik). • b. Sebagai aseptor elektron: sistein, arginin dan lisin. • c. Sebagai donor dan aseptor elektron: histidin, asparagin, glutamin, serin, treonin, hidroksiprolin, triptofan, tirosin (hanya gugus OH), dan fenilalanin (hanya cincin aromatik).
KOMPLEKS MELALUI TRANSFER MUATAN
• Mol obat yg membentuk Kompleks melalui Transfer muatan: • a. Mol obat yg bekerja sbg DONOR elektron: – 1. Seny yg mengandung gugus anionik : RCOO, RCOS, RSO3, RSO2, RCSS, RPO(o02, dan RAsO(O)2. – 2. Basa lemah tertentu, al: R3N dan R3N O – 3. Seny sulfur yg netral: R2S,RSSR, ROSO3H. – 4. Beberapa seny nitrogen netral: RONO, RONO2, R3CONO2, R3CNO, R-N=N-R. – 5. Seny yg netral: R3P, (RO)3, RP(OR)2. – 6. Seny nitrogen netral: R2O R2C(OR)2. – 7. seny halogen, spt R-F, R-Cl, R-Br, R-I. – 8. Seny Furan, Pirol, Pirazol.
b. Mol obat yg bekerja sbg ASEPTOR elektron : 1. Asam2 lemah: RSH, RNHCSNR2, RCSNHR, R2C=NOH, RNHC=H 2. Beberapa seny fosfor netral:R3Po R2PO(NH2) 3. Seny yg mengandung ggs KATIONIK: R3NH+, R4N+, RNHNH3+, RC=NH2(NH2), RNHC=NH2+(NH2), RC=NH2+(OR’), RC=NH2+(SR), ArN+=N, H3S+.
C. MOL OBAT DONOR DAN ASEPTOR ELEKTRON • • • • • • • • •
Mol obat yg dapat bekerja sbg donor sekaligus aseptor elektron: 1. Beberapa seny yg mengandung ggs anionik: RPO(O)2 2. Basa lemah tertentu: RNH2 dan RCONHNH2. 3. Beberapa asam lemah: ArOH, RCONHOH, P2CHNO, RNHNO2. 4. Seny nitrogen netral: RCONHR, RCONR2, ROCONH2, dan RCON3. 5. Seny fosfor netral: (RO)3P O, RPO(OH)2, (RO)2PO(NH2), dan (RO)2P O(NR2). 6. Seny Oksigen netral: ROH, RCOOR, (RO2CO, RCH=O dan R2C=O. 7. Seny lain, misal: seny aromatik dan R2C=CR2. 8. Seny monosiklik heterosiklik: imidazol, tiofen, triazol, piridin, pirimidin dan sym-triazin.
PERPADUAN BEBERAPA IKATAN LEMAH •
Pada interaksi Obat-Reseptor, senyawa dg derajat spesifitas tinggi dapat memadukan beberapa ikatan lemah spt : – Ikatan Hidrogen – Ikatan Ion – Ikatan Ion-Dipol – Ikatan Dipol-Dipol – Ikatan van der Waals Ikatan secara TOTAL menghasilkan ikatan yg cukup kuat dan relatif stabil. Contoh: 1. Ikatan Asetilkolin dengan enzim asetilkolin esterase 2. Ikatan Prokain denagn reseptor.
Pustaka.. • Burger,M.,1982,Burger`s Medicinal Chemistry, Manfreth, E.W., A Wiley Interscience Publication John Wiley & Son, New York. • Foye, W.O.,1995, Prinsip-Prinsip Kimia Medisinal, terjemahan, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta. • Siswandono, Soekardjo B., 2000, Kimia Medisinal I, Airlangga University Press,Surabaya
