I. melléklet Az Európai Gyógyszerügynökség által beterjesztett tudományos következtetések, valamint az elutasítás indokolása
Az Európai Gyógyszerügynökség által beterjesztett tudományos következtetések, valamint az elutasítás indokolása A Masican tudományos értékelésének átfogó összegzése A Masican 100 mg-os és 200 mg-os filmtabletta maszitinibet tartalmaz, amely egy protein-tirozinkináz inhibitor. A maszitinib javasolt javallata a nem rezekálható és/vagy metasztatikus malignus gasztrointesztinális stromális tumor (GIST) kezelése volt felnőtteknél az imatinib kezelés mellett kialakuló progresszió esetén. •
A helyes klinikai gyakorlattal összefüggő kérdések
Az egyetlen pivotális vizsgálat által alátámasztott forgalomba hozatali engedély iránti kérelem esetén különös figyelmet kell szentelni az adatok minőségének. A szponzor telephelyének és az AB07001 pivotális vizsgálat két klinikai vizsgálati helyszínének a helyes klinikai gyakorlat szempontjából végzett ellenőrzése számos kritikus és fontos problémát fedett fel a vizsgálat végzésével, valamint a hatékonysági
és
biztonságossági
adatok
összegyűjtésével
kapcsolatosan,
beleértve
a
progressziómentes túlélés meghatározását szolgáló vizitek időzítésének nem megfelelő betartását. A helyes klinikai gyakorlat szempontjából végzett vizsgálat számos eredményére a kérelmező korrekcióra irányuló intézkedésekkel válaszolt, ahol lehetséges volt. •
Minőségi kérdések
A gyártásának elégtelen hatósági ellenőrzésével, a hatóanyag specifikációjával, a vizsgálatra szánt gyártási tételek a kereskedelmi forgalomra szánt készítményekkel történő áthidalását alátámasztó adatok hiányosságával, a készítmény várt teljesítőképességét biztosító, következetes gyártással, a szennyezőanyagok kontrolljával és a vizsgálati módszerek validálásával kapcsolatos főbb kifogások továbbra is fennállnak. Következésképpen a készítmény minősége nem megfelelően ellenőrzött a betegek ismert és ismeretlen szennyezőanyagoknak való expozíciója tekintetében, valamint nem garantálható a vizsgálatra szánt gyártási tételek és a kereskedelmi tételek közötti reprodukálhatóság. •
Hatékonysági kérdések
A hatékonyság igazolása az AB07001 számú, randomizált, nyílt elrendezésű, II-es fázisú vizsgálaton (N=44) alapult, amelyet 9 centrumban végeztek imatinibre rezisztens GIST-ben szenvedő betegeknél a 12 mg/kg/nap maszitinib és 50 mg/nap szunitinib hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálata
céljából.
Primer
végpontnak
ebben
a
vizsgálatban
a
progressziómentes
túlélést
választották. A statisztikai hipotéziseket annak vizsgálatára határozták meg, hogy a medián progressziómentes túlélés kellően hosszú volt-e annak eldöntéséhez, hogy a masztinibet további vizsgálatokhoz válasszák ki, vagy a túlélés túlságosan rövid volt ahhoz, hogy a masztinibet további vizsgálatoknak vessék alá. Statisztikai szempontból ezt a vizsgálatot nem elsősorban arra tervezték, hogy összehasonlítsák a maszitinibet és a szunitinibet, és a csoportok közötti bármely összehasonlítás feltáró jellegű volt. Az
állított
hatékonyság
főként
az
AB07001
vizsgálatban
észlelt
teljes
túlélés
másodlagos
végpontjának feltáró elemzésén alapult. Ebben az elemzésben (adatbázis lezárása 2012. január) a maszitinib karon a medián teljes túlélés becslés szerint legalább 21,2 hónap volt (95% CI: 21,2; nem becsülhető), míg a szunitinib csoportban 15,2 hónap (relatív hazárd = 0,29; 95% CI: 0,10; 0,85; lograng p-érték=0,016). Egy frissített elemzésben (adatbázis lezárása 2012. december) a medián teljes túlélés 29,8 hónap volt a maszitinib, és 17,4 hónap a szunitinib esetében (relatív hazárd = 0,40, 95% CI = [0,16; 0,96]; p-érték = 0,033). A medián progressziómentes túlélés maszitinib esetén 3,7 hónap, a szunitinib esetén 3,8 hónap volt (relatív hazárd = 0,98; 95% CI: 0,49; 1,98; log-rang pérték= 0,964). A RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) kritériumok alapján
részleges terápiás hatást lehetett elérni egy betegnél (4,3%) a maszitinib karon és két betegnél (9,5%) a szunitinib karon. Az állított hatékonyságot alátámasztó, szilárd bizonyítékok általában megkívánják, hogy megerősítő vizsgálatok eredményei igazolják, hogy a tesztelt kísérleti készítmény klinikai előnyökkel bír. A feltáró vizsgálatok általánosságban nem képezik a hatékonyság szabályszerű igazolásának szilárd alapját. Továbbá abban az esetben, ha a hatékonyság bizonyítéka egyetlen pivotális vizsgálaton alapszik, a vizsgálatnak kivételesen meggyőzőnek kell lennie, és különleges figyelmet kell szentelni többek között a megerősítő statisztikai vizsgálatok esetén a statisztikai szignifikancia fokának és a belső következetességnek valamennyi fontos végpontnál, amelyek hasonló eredményeket mutatnak. Az állított javallatban a maszitinib vonatkozásában hiányoznak a megerősítő vizsgálatokból származó bizonyítékok. A feltáró vizsgálatban a teljes túlélésben megfigyelt különbségek ellenére a benyújtott vizsgálat és elemzések feltáró természete miatt az állított hatékonyság alátámasztására benyújtott hipotézisválasztás adatfüggő lehet. Ennek következtében a vizsgálatban jelentett teljes túlélésre vonatkozó eredményeket hipotézisfelvetőként kell tekinteni, és megerősítésük szükséges egy III. fázisú
vizsgálatban.
Továbbá
a
bemutatott
feltáró
teljes
túlélés
elemzések
statisztikai
szignifikanciájának fokát nem lehet statisztikailag meggyőzőnek tekinteni egyetlen pivotális vizsgálat kontextusában, az egyéb, klinikailag releváns végpontokból származó alátámasztó bizonyítékok pedig hiányoznak.
Így a
benyújtott
bizonyítékok nem
elégségesek a maszitinib
hatékonyságának
igazolására. Biztonságossági kérdések
•
Bár a maszitinibet számos javallatban és különböző dózisokban tanulmányozták, a biztonságossági adatbázisban csupán nagyon korlátozott számú GIST beteg szerepelt, akik közül csupán néhányat (23 beteg a pivotális II. fázisú vizsgálatban és 10 beteg [dózistartomány 10,8-13,0 mg/ttkg/nap] a dózisemelő
vizsgálatban)
kezeltek
ténylegesen
a
javasolt
12
mg/ttkg/nap
dózissal.
Ennek
következében a biztonságossági adatbázist elégtelennek tartották ahhoz, hogy megfelelően értékelni lehessen a maszitinibhez társuló kockázatokat a javasolt javallatban és adagolás mellett. Ezért 2013. november 21-én a CHMP arra a következtetésre jutott, hogy a maszitinib előny-kockázat profilja negatív. A CHMP 2013. november 21-én elfogadott tudományos következtetései alapján, miszerint a Masican nem hagyható jóvá a nem rezekálható és/vagy metasztatikus malignus gasztrointesztinális stromális tumor (GIST) kezelésére felnőtteknél az imatinib kezelés mellett kialakuló progresszió esetén, a forgalomba hozatali engedély elutasításának alábbi indoklása alapján: •
A maszitinib hatékonysága GIST esetén nem kellően alátámasztott.
•
A biztonságossági adatbázist elégtelennek tartották ahhoz, hogy megfelelően értékelni lehessen a maszitinibhez társuló kockázatokat a javasolt javallatban és adagolás mellett.
•
A készítmény minősége nem megfelelően ellenőrzött a betegek szennyezőanyagokkal való expozíciója tekintetében, valamint nem garantálható a vizsgálatra szánt gyártási tételek és a kereskedelmi tételek közötti reprodukálhatóság.
A kérelmező 2014. január 20-án részletes indokolást nyújtott be a CHMP-nek a forgalomba hozatali engedély megadásának elutasítását javasló véleménye felülvizsgálatára vonatkozó kérelméhez. 2014. március 5-én egy tudományos tanácsadó csoportot hívtak össze.
A kérelmező felülvizsgálatra vonatkozó indokolásának összefoglalása: Klinikai indok 1. (a vizsgálat feltáró természete a maszitinib és a szunitinib tervezett statisztikai összehasonlítása nélkül): A kérelmező úgy vélte, hogy a klinikai vizsgálatok statisztikai elveiről szóló (1998. február 5–i) ICH E9 iránymutatás alapján a vizsgálat inkább egy megerősítő vizsgálat volt. Az AB07001 vizsgálat primer elemzésével kapcsolatos statisztikai hipotézist előzetesen meghatározták, és az nem
változott
a nyert
progressziómentes túlélési adatoknak megfelelően, mivel ezek a
progressziómentes túlélési adatok nem álltak rendelkezésre a statisztikai hipotézis kiválasztásának időpontjában, csupán egy évvel később, amikor a CT vizsgálatokat központilag és vak módon értékelték. Ezen az elsődleges elemzésen elvégzett statisztikai tesztek meggyőzőek voltak. A teljes túlélés másodlagos elemzésével kapcsolatos statisztikai teszteket (az elhalálozásokra vonatkozó pértékek és relatív hazárd alapján, 95%-os konfidencia intervallumokkal) előzetesen meghatározták, azok
egyszer
sem
változtak
a
vizsgálat
folyamán,
és
szintén
meggyőzőek
voltak.
Bár
a
progressziómentes túlélés és a teljes túlélés másodlagos elemzésének sorrendjét előzetesen nem határozták meg, a maszitinib és a szunitinib kezelési karok között még mindig statisztikailag szignifikáns különbség áll fenn a teljes túlélésben, ha a konzervatív megközelítést alkalmazzák, mint amilyen a Bonferroni-módszer is. A megfigyelt 29 hónapos medián teljes túlélés az AB07001 vizsgálat maszitinib kezelési karján megerősíti az előrehaladott GIST betegekkel és maszitinibbel végzett, I. fázisú vizsgálatból nyert korábbi eredményeket, vagyis az összehasonlító 29,8 hónapos medián teljes túlélést, ha a harmadik vonalú szunitinib publikált túlélési adatait is tényezőkre bontják. Végül a kérelmező úgy vélte, hogy a feltételes jóváhagyásról szóló iránymutatás (EMEA/509951/2006) szerint egy megerősítő vizsgálat szükséges, ami azt jelenti, hogy a bemutatott II. fázisú vizsgálat szabály szerint rendelkezhet feltáró aspektussal. Klinikai indok 2. (egyéb végpontok által nem alátámasztott teljes túlélési eredmények): A kérelmező úgy vélte, hogy bár a progressziómentes túlélés értékes betekintést nyújthat bizonyos klinikai vizsgálatokba, ennek ellenére az onkológia területén, főként GIST esetében a teljes túlélés marad az arany standard a hatékonyság értékelésében. A kiegészítő végpontok, például a progressziómentes túlélés statisztikai validációja magas korrelációt igényel a progressziómentes túlélésre és a teljes túlélésre vonatkozó kezelési hatások között az egyes javallatok és kezelések esetén. A valóságban az onkológiai kezelések széles körénél hiányzik a korreláció a progressziómentes túlélés vagy egyéb kiegészítő végpontok, illetve a teljes túlélés között. Klinikai indok 3. (a maszitinib hatásmechanizmusa magyarázhatja a teljes túlélésre kifejtett hatást a progressziómentes túlélésre kifejtett hatás nélkül): A kérelmező úgy vélte, hogy a bizonyítékok igazolták, hogy az AB07001 vizsgálat maszitinib kezelési karján megfigyelt hatékonysági eredmények, vagyis a teljes túlélés javulása a progressziómentes túlélés befolyásolása nélkül, megfelelnek a maszitinib és a szunitinib hatásmechanizmusának, amely alátámasztja azokat. Ez a képesség nem korlátozódott GIST betegekre, mivel megfigyelhető volt hasnyálmirigyrákos betegeknél, a leukémia Tel-Jak2 egér modelljében, illetve hízósejtdaganatos kutyáknál is. Mindez együttesen azt bizonyítja, hogy az AB07001 vizsgálat eredményei nem véletlen eredmények. Klinikai indok 4. (az AB07001 vizsgálat eredményei nem tekinthetők meggyőzőnek az egyetlen pivotális vizsgálat kontextusában): A kérelmező álláspontja a következő: A CHMP-nek az egyetlen pivotális vizsgálat validitásával és értelmezésével kapcsolatosan megfontolandó pontokról szóló CPMP/EWP/2330/99 iránymutatása a teljes jóváhagyásra vonatkozik, azonban nem érvényes a feltételes jóváhagyás kontextusában. Klinikai indok 5. (a biztonságossági adatbázis nem elégséges ahhoz, hogy megfelelően értékelni lehessen a maszitinibhez társuló kockázatokat a javasolt javallatban és adagolás mellett): A maszitinib biztonságossága GIST esetén elégséges, mivel 174, GIST-ben szenvedő, maszitinibbel kezelt betegen alapul (lezárási időpont 2013. augusztus 31.). A biztonságossági populáció imatinib-rezisztens, 12
mg/ttkg/nap maszitinibbel kezelt GIST betegekből, valamint korábban imatinibet nem kapó, körülbelül 7,5 mg/ttkg/nap dózissal kezelt GIST betegekből áll, mivel a maszitinib farmakokinetikája ezeknél a betegeknél nem különbözik. Ezenfelül a maszitinib átfogó biztonságossági profilja a 2013. augusztus 31-i lezárási időpontban 1554 maszitinibbel
kezelt
betegen
alapult,
beleértve
az
egészséges
önkénteseket,
az
onkológiai
vizsgálatokban résztvevő betegeket és a nem onkológiai vizsgálatokban résztvevő betegeket. A szunitinibbel kezelt betegekhez képest a maszitinib esetén jelentősen javult a biztonságosság, ami fontos előny a betegek számára. Az életminőség szintén jobb volt a maszitinib esetén, mint a szunitinib esetén. Klinikai indok 6. (a CHMP nem vette figyelembe a gyorsított jóváhagyást és a jóváhagyás gyorsításának sikertelenségét összehasonlító kockázatelemzést): A kérelmező úgy vélte, hogy a maszitinib gyorsított jóváhagyását és a maszitinib jóváhagyása gyorsításának sikertelenségét összehasonlító kockázatelemzéseket figyelembe kell venni, hogy segítsék az EMA döntését. A kérelmező szerint annak kockázata, hogy a maszitinib alulmúlja a szunitinib hatékonyságát, kisebb mint 0,0001, és 90% az esélye annak, hogy évente körülbelül 1000 beteg károsodik a maszitinib kezelés visszatartása miatt. Klinikai indok 7. (a pozitív előny-kockázat profil megerősítéséhez szükséges további vizsgálatok időben történő befejezése nem várható a folyamatban lévő megerősítő vizsgálatban megfigyelt eddigi beválasztások fényében): A kérelmező úgy vélte, hogy képes lenne időben átfogó klinikai adatokat rendelkezésre bocsátani a folyamatban lévő III. fázisú vizsgálat 2016. végi befejezésekor. Minőségi indok 1. (A kérelmező által javasolt reagenst komplex molekulának tartják, és ehelyett a szintézis közbenső termékének kellene tekinteni): A kérelmező javasolta, hogy az anyagot ne a hatóanyag gyártási folyamatának közbenső termékeként kezeljék, ezáltal újradefiniálva a kiindulási vegyületet a hatóanyag gyártásának korábbi stádiumára, hanem végezzenek kiegészítő analitikai fejlesztéseket a jövőben annak bizonyítására, hogy a fellelhető szennyezőanyagok jól kontrolláltan, és elfogadható szinten vannak jelen a végleges termékben. Az analitikai fejlesztés ezeknek a kontrolljára fókuszálna. Minőségi indok 2. (Elégtelen adatokat nyújtottak be a szennyezőanyagok 0,10%-ot meg nem haladó individuális határértékének alátámasztására. Hasonlóképpen, a nem specifikált szennyezőanyagok 0,1%-os határértéke nem elfogadható, mivel nem felel meg a vonatkozó iránymutatásnak, figyelembe véve a maszitinib 1200 mg maximális napi adagját): A kérelmező egyetértett azzal, hogy a szóban forgó szennyezőanyagokra vonatkozóan specifikációs határértékeket állítson fel. Ezenfelül a kérelmező javasolta, hogy az összes szennyezőanyag határértékét csökkentsék, hogy az közelebb essen a jelenlegi szinthez, amelyet főként a kísérleti gyártási tételeknél figyeltek meg. Minőségi indok 3. (a javasolt részecskeméret eloszlás specifikációjának megfelelősége): Oldódási vizsgálatok
vannak
folyamatban
a
jelen
oldódási
tesztmódszer
diszkriminatív
természetének
megerősítésére, és szükség esetén egy új oldódási tesztet fognak kifejleszteni. Addig is a kérelmező javasolta a részecskeméret eloszlására vonatkozó specifikáció felülvizsgálatát. Ha a végleges oldódási tesztkörülményeket meghatározták, a kérelmező javasolja a részecskeméret határértékek szükség szerinti felülvizsgálatát a hatóanyag gyártási tételeinek részecskeméret eloszlása alapján, amelyeket a GIST klinikai vizsgálatok tabletta gyártási tételeihez használnak, és elégséges biológiai hasznosulást mutattak (legalább 85% feloldódott 15 perc elteltével). Minőségi indok 4. (a
hatóanyag
összehasonlító
vizsgálatai
nem
voltak elégségesek, hogy
alátámasszák az új hatóanyag és a készítmény segédanyagainak kompatibilitását): A kérelmező egyetértett azzal, hogy a kompatibilitási vizsgálat, amelyet a gyógyszerforma kifejlesztésénél végeztek, részleges. Ennek ellenére a fejlesztési módszertannak megfelelően az ilyen kompatibilitási
vizsgálatokat a fejlesztés korai fázisában végzik, hogy megelőzzék a stabilitási vizsgálatok során idővel lezajló degradációs jelenségekkel kapcsolatosan a készítmény sikertelenségének kockázatát. A kérelmező a hosszú távú stabilitási adatokra hivatkozott, amelyeket a hatóanyag és a segédanyagok kompatibilitásának alátámasztására nyújtottak be. Minőségi indok 5. (a hatóanyag részecskemérete és a klinikai vizsgálatokban használt gyártási tételek, valamint a forgalmazásra javasoltnak megfelelően mindkét hatáserősségű gyártási tétel tablettamag keménysége jelentősen eltérhet): A részecskeméretet illetően lásd a 3. számú minőségi indokot. A tabletta keménységet illetően: A tablettamagra vonatkozóan a kérelmező javasolta a keménységi specifikáció szűkítését. Minőségi indok 6. (Az egyes gyártási tételek oldódási profiljait összehasonlító, benyújtott adatok nem képesek áthidalni a készítmény különböző verzióit, sem pedig alátámasztani az ezen paraméterek esetében javasolt
specifikációt. Ez komoly aggályokat
vet
fel, mivel
a hatóanyag
biológiai
hasznosulását nem találták következetesnek az egyes gyártási tételek között, és kereskedelmi gyártásra vonatkozóan szándékolt kritikus minőségi jellemzőkre nem lehetett extrapolálni): A kérelmező kijelentette, hogy kiegészítő oldódási vizsgálatok vannak folyamatban az oldódási teszt diszkriminatív természetének bizonyítása érdekében, megerősítve, hogy az 5 perces tesztpontot fogják tanulmányozni. Minőségi indok 7. (A kérelmező nem tudott az oldódási módszer diszkriminatív természetét alátámasztó adatokat benyújtani. Ez komoly aggályt vet fel, mivel a vizsgálatra szánt gyártási tételek és
a
3-as
modulban
összehasonlíthatósági
foglalt
gyakorlatot
részleteknek nem
megfelelően
validálták,
továbbá
gyártott a
gyártási
kereskedelmi
tételek gyártási
közötti tétel
felszabadításának vizsgálata nem lenne képes a potenciálisan veszélyeztetett termékteljesítményű gyártási tételek detektálására): A kérelmező kijelentette, hogy kiegészítő oldódási vizsgálatok vannak folyamatban az oldódási teszt diszkriminatív természetének bizonyítása érdekében. Minőségi indok 8. (az analitikai módszerre vonatkozóan benyújtott validálási adatok nem voltak elégségesek a kapcsolódó vegyületek meghatározási és oldódási módszereire vonatkozóan): A kérelmező kijelentette, hogy a javított szennyezőanyag vizsgálati módszer fejlesztése folyamatban van. Minőségi indok 9. (még meg kell határozni a szennyezőanyag A határértékét, amelyet küszöbértékfüggően genotoxikusnak találtak): A kérelmező javasolja a szennyezőanyag A határértékének szűkítését.A felülvizsgálat időpontjában kérelmező kérését követve a CHMP egy tudományos tanácsadó csoportot hívott össze, felkérve a szakértőket, hogy osszák meg nézeteiket az elutasítás CHMP általi indoklását illetően, figyelembe véve a kérelmező válaszát. A tudományos tanácsadó csoport beszámolója A CHMP által a tudományos tanácsadó csoportnak feltett kérdések és a tudományos tanácsadó csoport válaszai az alábbiak voltak: 1. A tudományos tanácsadó csoport a klinikai előnyök vonatkozásában meggyőző és szilárd bizonyítékoknak tartja-e a maszitinib és szunitinib között megfigyelt különbségeket a pivotális vizsgálatban? Kérjük, vizsgálják meg a beválasztási feltételeket (imatinib dózisa a progressziónál), a vizsgálat kivitelezését a statisztikai módszertan, az elsődleges és másodlagos
hipotézisek
és
az
összes
klinikai
végpont
hierarchiája/hozzájárulása
szempontjából! A tudományos tanácsadó csoport úgy vélte, hogy a klinikai előnyt illetően nincsenek meggyőző és szilárd bizonyítékok.
A pivotális vizsgálat egy kisméretű, feltáró, randomizált, II-es fázisú vizsgálat volt. A hatékonyságot a teljes túlélés másodlagos végpontjában megfigyelt különbség alapján állítják. Ennek a megfigyelésnek a statisztikai szignifikanciáját nehéz megállapítani, mivel a vizsgálati protokoll nem a kezelési csoportok formális összehasonlítását célozta meg, és nem határozta meg előre a többszörös hatékonysági elemzésekkel kapcsolatos módosítást. A véletlen eredmény kizárása érdekében fontos, hogy alátámasztó bizonyítékokat találjanak a teljes túlélésre kifejtett, állított hatás megerősítésére. Az egyéb hatékonysági végpontokból vagy más klinikai vizsgálatokból származó alátámasztó bizonyítékok hiányoznak. Nem figyeltek meg eltérést a progressziómentes
túlélésben,
a
válaszarányban
vagy
bármely
más,
klinikailag
releváns
végpontban. A teljes túlélés és a progressziómentes túlélés közötti eltérés szintén kérdést vet fel a teljes túlélés összehasonlításának lehetséges elfogultságát illetően, a posztprogressziós kezelések lehetséges egyenlőtlensége miatt. Elviekben az eltérést magyarázhatja egy immunológiai hatásmechanizmus. Ugyanakkor ez az állítás az in vitro adatokon alapul, amelyeket hipotézisfelvetőknek tekintenek, és nincs klinikai bizonyíték ennek a teóriának az alátámasztására. Összefoglalásul, a statisztikai elrendezés és az alátámasztó bizonyítékok hiánya miatt a klinikai előny nem tartható igazoltnak. A teljes túlélésre kifejtett, állított hatás csupán hipotézisfelvetőnek tekinthető (feltéve, hogy a posztprogressziós kezelésekre vonatkozó lehetséges elfogultság kizárható). Ezt
a
hatást
egy
jól
végzett
megerősítő
vizsgálatban
kell
verifikálni,
mielőtt
bármilyen
következtetést lehetne levonni. Az immunológiai teória validálása javasolt a transzlációs kutatás részeként. Szintén javasolt a betegkiválasztás vizsgálata a validált biomarkerek alapján, szigorú statisztikai módszertan alkalmazásával. A benyújtott adatok alapján, a jelentett kisszámú beválasztás (5 beteg/hónap) miatt aggályok merültek fel a folyamatban lévő, III-as fázisú vizsgálat megvalósíthatóságát illetően. 2. A tudományos tanácsadó csoport megfelelően karakterizáltnak tartja-e a maszitinib biztonságossági profilját az állított javallatban és a javasolt adagolás mellett? A biztonságossági adatbázisban a javasolt adaggal kezelt, imatinib-rezisztens GIST-ben szenvedő betegek korlátozott száma miatt a potenciálisan ritka és súlyos toxicitás felfedezésének képessége kicsi. Ezért a toxicitási profil nem tekinthető megfelelően karakterizáltnak. E bizonytalanság dacára a pivotális vizsgálatban megfigyelt toxicitás nem vetett fel nagyobb aggályokat,
és
kedvezően
viszonyult
a
szunitinibhez
(például
kéz-láb
szindróma
hiánya).
Ugyanakkor vitatható módon a regisztrációs vizsgálatokban és a regisztráció után röviddel kialakult klinikai gyakorlatban korábban alkalmazott fix dózisú megközelítéssel összehasonlítva a szunitinib dózisa a toxicitás kezelése érdekében változik a korszerű klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor igazolt hatékonyság hiányában a megfigyelt toxicitás és bizonytalanság nem tekinthető elfogadhatónak. 3. A tudományos tanácsadó csoport kommentálja a CHMP negatív véleményének indoklását (alább) a kérelmező által a felülvizsgálat vonatkozásában benyújtott indoklás fényében. A maszitinib hatékonysága GIST esetén nem kellően alátámasztott. A biztonságossági adatbázist elégtelennek tartották ahhoz, hogy megfelelően értékelni lehessen a maszitinibhez társuló kockázatokat a javasolt javallatban és adagolás mellett.
A tudományos tanácsadó csoport általánosságban egyetértett a CHMP negatív véleményének indoklásával. A kérelmező felülvizsgálatra vonatkozó indoklása nem oldotta meg a negatív véleményben említett problémákat (lásd az 1. és 2. kérdésre adott válaszokat). A kielégítetlen igények tekintetében, amennyiben megállapítják a hatékonyságot, a toxicitási profil bizonytalanságait
megfelelő
kockázatkezelési
intézkedésekkel
valószínűleg
kezelni
lehetne.
Ugyanakkor igazolt hatékonyság hiányában a toxicitás nem tekinthető elfogadhatónak. A CHMP mérlegelte az alábbiakat: A CHMP megvizsgálta a kérelmező által írásban benyújtott és szóban előadott, a felülvizsgálatra vonatkozó indoklást és érvelést, valamint a felülvizsgálati tudományos tanácsadó csoport nézeteit. Az 1. klinikai indok tekintetében a CHMP fenntartotta véleményét, miszerint statisztikai szempontból a pivotális vizsgálat csoportjainak bármilyen összehasonlítása feltáró jellegű volt, ahogy az a vizsgálati protokollban szerepelt; hogy a másodlagos elemzések előzetes meghatározása vagy a multiplicitás post hoc kezelése a Bonferroni módszer alkalmazásával kiválasztott tesztek esetében, a multiplicitás kezelésének körültekintő előzetes specifikációja nélkül az általános statisztikai elvek alapján nem tekinthető megfelelőnek az 1-es típusú hibák kontrolljára. Ezenfelül az I-es fázisú vizsgálatból vagy történeti összehasonlításból származó teljes túlélési eredményeket nehezen lehet értelmezni, és nem tekinthetők megerősítő jellegűnek a lehetséges elfogultság, többek között beválasztási elfogultság miatt. Így alátámasztó adatok nélkül a teljes túlélés eltérésére vonatkozó feltáró eredmények alapján nem lehet arra következtetni, hogy a maszitinib a hatékonyságot illetően előnyös hatással bír a javasolt javallatban, és ezért a gyógyszer pozitív előny-kockázat profilja a 2001/83/EK irányelv 1. cikke 28a. pontja alapján nem állapítható meg. A 2. klinikai indok tekintetében, ha a hatékonyság fő bizonyítéka feltáró vizsgálatokból származik, fontos megvizsgálni a statisztikai szignifikancia fokát és a belső következetességet az eredmények megerősítésére. A progressziómentes túlélésre kifejtett hatás, valamint az egyéb megerősítő bizonyítékok hiánya tekintetében nem lehetséges teljes bizonyossággal arra következtetni, hogy a maszitinib a teljes túlélés javulásával jár. Az a tény, hogy a progressziómentes túlélés és egyéb klinikai végpontok számos kezelés esetén nem képeznek valid kiegészítést a teljes túlélés számára, továbbá a javallat nem nyújt hasznos megerősítő bizonyítékokat a javasolt javallatban a maszitinibbel társuló előnyökkel kapcsolatos meglévő bizonytalanságra vonatkozóan. A 3. klinikai indok tekintetében a hatásmechanizmus feltételezett immunológiai alapja nem nyert klinikai bizonyítást. Így a feltételezett immunológiai magyarázat nem képez szilárd megerősítő bizonyítékot a javasolt javallatban a maszitinibbel társuló előnyökkel kapcsolatos bizonytalanságra vonatkozóan. A 4. klinikai indok tekintetében a CHMP egyetértett azzal, hogy az egyetlen pivotális vizsgálatból származó eredmények benyújtása önmagában nem gátolta meg a jóváhagyást, és szokatlan sem volt a hasonló onkológiai körülmények között. Ugyanakkor a metodológiai hiányosságok és az alátámasztó bizonyítékok hiánya miatt (lásd az 1. és 2. klinikai indokok vizsgálatát) nem volt elégséges bizonyíték ahhoz, hogy arra lehessen következtetni, a maszitinib klinikai előnyökkel társul a javasolt javallatban, és ezért a gyógyszer 2001/83/EK irányelv 1. cikke 28a. pontja szerint meghatározott pozitív előnykockázat profilja nem igazolt. Az 5. klinikai indok tekintetében a CHMP arra a következtetésre jutott, hogy a toxicitási profil nem tekinthető kellően karakterizáltnak. Ugyanakkor a CHMP elismerte, hogy a pivotális vizsgálatban megfigyelt toxicitás nem adott okot nagyobb aggályokra. Ez összhangban áll a tudományos tanácsadó csoport által adott tanáccsal. A toxicitási profilban található bizonytalanság kezelhető lenne a megfelelő kockázatkezelési intézkedések révén, azonban a gyógyszer hatékonysága nem igazolt.
A 6. klinikai indok tekintetében a CHMP úgy vélte, hogy a minta újravételező módszerek nem hasznosak a metodológiai hiányosságok, valamint az alátámasztó bizonyítékok hiánya vonatkozásában (lásd az 1. és 2. klinikai indok vizsgálatát), és ezért nem lehetséges azt a következtetést levonni, miszerint a maszitinib előnyökkel jár a javasolt javallatban. Ezen bizonytalanság miatt nem lehetséges arra következtetni, hogy az érintett gyógyszer azonnali elérhetősége meghaladja a kisebb hatékonyság kockázatát a rendelkezésre álló kezelési lehetőségekkel összevetve. Továbbá az alkalmazott minta újravételező metodológia nem teszi lehetővé, hogy arra lehessen következtetni, hogy annak valószínűsége, hogy a maszitinib alulmúlja a szunitinibet, az általános statisztikai elvek alapján kisebb mint 0,0001. Hasonlóképpen nem lehet következtetni arra, hogy 90% a valószínűsége annak, hogy évente körülbelül 100 beteg károsodik, mivel ez azt feltételezi, hogy igazolták a maszitinib hatékonyságát, ami nem igaz a fent említett metodológiai hiányosságok és az alátámasztó bizonyítékok hiánya miatt (lásd az 1. és 2. klinikai indokok vizsgálatát). A 7. klinikai indok tekintetében a CHMP megállapította, hogy a kérelmező úgy vélte, képes lenne időben átfogó klinikai adatokat rendelkezésre bocsátani a folyamatban lévő III. fázisú vizsgálat 2016. végi befejezéséig. Ez azonban nem foglalkozik a javasolt javallatban a maszitinibbel járó előnyökkel kapcsolatos jelenlegi bizonytalansággal, és ezért ebben a stádiumban a gyógyszer pozitív előnykockázat profilja a 2001/83/EK irányelv 1. cikke 28a. alapján nem igazolt. Az 1. minőségi indok tekintetében a CHMP úgy vélte, hogy a javasolt reagens anyag egy komplex molekula számos lehetséges szintézis úttal és gyártóval, és a hatóanyag szintézisének utolsó valós lépésénél használják (, a maszitinib nyers bázis szintézise). A maszitinib szintézisének változását szabályozó felügyelet hiánya a végleges termék nem kielégítő és kontrollálatlan minőségét eredményezheti, potenciálisan káros hatással a Masican előny-kockázat profiljára. Továbbá a kérelmező javaslata, hogy ne definiálják újra a kiindulási vegyületet, nem nyújtana szükséges biztosítékot arra, hogy a hatóanyag valamennyi kritikus gyártási lépése megfelel a jó gyártási gyakorlatnak. A 2. minőségi indok tekintetében a CHMP megállapította, hogy a kérelmező foglalkozott a problémával a specifikus, nem specifikus és összes szennyezőanyag határértékének szűkítése révén. Ez elvben elfogadható lehetne, a forgalomba hozatali engedély dosszié 3. modulja releváns részeinek frissítése mellett. A 3. minőségi indok tekintetében a CHMP egyetértett a kérelmezővel abban, hogy a hatóanyag részecskeméret befolyása minimális vagy legalábbis nem nagy fontosságú a specifikált részecskeméreteken belül, ha a javasolt oldódási közeggel (0,01 N HCl) vizsgálják, amely eddig nem mutatkozott diszkriminatívnak. A valódi aggály annak hiányzó megértésében rejlik, hogy a gyártási folyamat mely feltételei magyarázzák a megfigyelt eltérő oldódási eredményeket, amelyek a gyártási folyamat elérhető kontrolljának szükséges mértékű szűkítési igényét eredményezik. Ezért a részecskeméret eloszlással kapcsolatos, a kérelmező által javasolt hatóanyag specifikáció még mindig nem elfogadható a gyártási folyamat hiányos megértésével kapcsolatos bizonytalanságok miatt - a részecskeméret eloszlásnak a D(0,1), D(0,5) és D(0,9) értékeket kell tartalmaznia, és a vizsgálatra szánt gyártási tételek esetén megfigyelt részecskeméret-tartományoknak megfelelően kell szűkíteni, ahol hasonló biológiai hasznosulást igazoltak. A 4. minőségi indok tekintetében a CHMP egyetértett a kérelmező által benyújtott okfejtéssel, és a probléma megoldottnak tekinthető. Megjegyzendő, hogy ez nem képezett fontos kifogást. Az 5. minőségi indok tekintetében a részecskeméret vonatkozásában lásd a 3. minőségi indokot fentebb. A keménységre vonatkozó, leszűkített, folyamatban lévő specifikáció elvben elfogadható lehetne, a forgalomba hozatali engedély dosszié 3. modulja releváns részeinek frissítése mellett.
A 6. minőségi indok tekintetében a CHMP megállapította, hogy az engedélyezés utáni kötelezettségvállalás ezzel a ponttal kapcsolatosan nem fogadható el, és nem biztosított, hogy a javasolt teszt időpontok elégségesek lennének. Továbbá figyelembe kell venni, hogy az oldódási profilokat csupán 0,01 N HCl oldószerrel határozták meg (magasabb pH értéknél oldódási eredményeket nem bocsátottak rendelkezésre, azonban a hatóanyag oldódása csökken magasabb pH értékek esetén), és hogy az oldódási módszer diszkriminatív természetét nem igazolták (lásd a 7. indokot). A gyártási folyamat kontrolljának és reprodukálhatóságának hiányát illető aggályokkal nem foglalkoztak (lásd a 3. indokot). A 7. minőségi indok tekintetében a CHMP úgy vélte, hogy biztosítani kell a vizsgálatra szánt gyártási tétel, illetve a kereskedelmi gyártási tétel összehasonlíthatóságának megerősítését, valamint a gyártási folyamat megfelelő kontrolljának biztosítását és a kereskedelmi gyártási tételek minőségét, mielőtt pozitív ajánlást lehetne tenni a minőségi indokokat illetően. A 8. minőségi indok tekintetében a CHMP arra a következtetésre jutott, hogy a szennyezőanyagok tesztelésével kapcsolatos, javított komplex analitikai módszer kifejlesztését (ideértve a kiegészítő validációs vizsgálatokat, gyártási tétel eredményeket és stabilitási eredményeket) nem szabad engedélyezés utáni intézkedésként kezelni; lásd az 1. minőségi indokot. Az oldódási módszert illetően lásd a 7. minőségi indokot. A 9. minőségi indok tekintetében lásd a 2. és 5. minőségi indokot. Összességében a kérelmező által a felülvizsgálathoz benyújtott részletes indoklás értékelése alapján a CHMP arra a következtetésre jutott, hogy a Masican előny-kockázat profilja nem tekinthető pozitívnak. Az elutasítás indokolása Mivel: A kérelmező érvelése, valamint a minőségre, biztonságosságra és hatékonyságra vonatkozó alátámasztó adatok alapján a CHMP az eredeti véleményének felülvizsgálata alapján megerősítette:. • A maszitinib hatékonysága GIST esetén nem kellően alátámasztott. • A bizonyított hatékonyság hiányában a pozitív előny-kockázat profil nem igazolt. • A készítmény minősége nem megfelelően ellenőrzött a betegek szennyezőanyagokkal való expozíciója tekintetében, valamint nem garantálható a vizsgálatra szánt gyártási tételek és a kereskedelmi tételek közötti reprodukálhatóság. A klinikai biztonságosság tekintetében a hatóanyag minőségének szabályozatlan változásaiból eredően a betegek lehetséges szennyezőanyag expozíciójának hatását illetően fennálló bizonytalanságoktól eltekintve a CHMP arra a következtetésre jutott, hogy bár a toxicitási profil nem tekinthető kellően karakterizáltnak, a pivotális vizsgálatban megfigyelt toxicitás nem vetett fel nagyobb aggályokat. A toxicitási profilban található bizonytalanság kezelhető lenne a megfelelő kockázatkezelési intézkedések révén, azonban a gyógyszer hatékonysága nem igazolt. A CHMP véleménye szerint a fent említett gyógyszer minőségét és hatékonyságát nem igazolták kellőképpen, és az 507/2006/EK bizottsági rendelet 4. cikkében foglalt, a feltételes jóváhagyásra vonatkozó követelmény, nevezetesen, hogy a gyógyszer 2001/83/EK irányelv 1. cikkének 28a. pontja szerint meghatározott előny-kockázat profilja pozitív legyen, nem teljesül. Ezenfelül a negatív ajánlás fényében a CHMP véleménye szerint jelenleg nem helyénvaló következtetéseket levonni az új hatóanyagra vonatkozóan. Ezért a 726/2004/EK rendelet 12. cikke alapján a CHMP javasolta a Masican-ra vonatkozó feltételes forgalomba hozatali engedély kiadásának elutasítását.
