UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2012 – 2013
Het voorkomen van het Downer Cow Syndroom bij hoogproductief melkvee
door
Priscilla VALK
Promotoren:
Dr. Miel Hostens Prof. dr. Geert Opsomer
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
© 2013 Ing. Priscilla Valk
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2012 – 2013
Het voorkomen van het Downer Cow Syndroom bij hoogproductief melkvee
door
Priscilla VALK
Promotoren:
Dr. Miel Hostens Prof. dr. Geert Opsomer
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
© 2013 Ing. Priscilla Valk
Voorwoord
Bij het maken van deze masterproef ben ik door een aantal mensen geholpen. Graag zou ik in dit voorwoord de gelegenheid nemen om deze personen hiervoor te bedanken.
Prof. Dr. G. Opsomer, ik wil u bedanken voor het aandragen van verschillende artikelen voor deze masterproef. Ook wil ik u bedanken voor de begeleiding, de gesprekken en het nakijken van mijn literatuurstudie zodat ik weer verder kon. Dr. M. Hostens, ik wil u bedanken voor de begeleiding, het nakijken van mijn masterproef en voor het aandragen van nieuwe ideeën om er een betere studie van te kunnen maken. Meneer J. van Mourick, ik zou u graag willen bedanken voor het controleren en verbeteren van mijn literatuurstudie op de Nederlandse taal.
Inhoudsopgave Samenvatting en trefwoorden.................................................................................................................. 1 Inleiding ................................................................................................................................................... 3 LITERATUURSTUDIE ............................................................................................................................. 4 1.
2.
3.
De pathogenese van hypocalcemie ............................................................................................. 4 1.1
Predisponerende factoren ................................................................................................... 4
1.2
Nutritionele risicofactoren in de droogstand ........................................................................ 6
1.3
Kation-anion balans ............................................................................................................. 6
1.3.1
De vereiste kation en anion gehaltes in het rantsoen ..................................................... 7
1.3.2
Controle van de bloed pH via de pH van de urine ........................................................... 7
1.4
De rol van PTH en vitamine D ............................................................................................. 8
1.5
De rol van Magnesium ......................................................................................................... 9
Het humane dieet als oorzaak van osteoporose ........................................................................ 11 2.1
De acid-ash hypothese ...................................................................................................... 11
2.2
De invloed van het dieet op de zuur-base balans ............................................................. 13
2.3
De invloed van zuren en alkaliën op de calcium retentie in bot ........................................ 15
2.4
Het effect van dieet proteïnen op de calcium absorptie .................................................... 17
2.5
Het effect van fosfaat op urinair calcium en de calcium balans ........................................ 18
Preventie van hypocalcemie bij melkkoeien ............................................................................... 19 3.1
Orale toediening van calcium rond de partus .................................................................... 19
3.2
Aanzuren van het rantsoen ............................................................................................... 20
3.3
Verlagen van de calcium opname in de droogstand ......................................................... 21
3.4
Prepartum Vitamine D supplementatie .............................................................................. 22
Conclusie ............................................................................................................................................... 23 Referentielijst ......................................................................................................................................... 25
Samenvatting en trefwoorden Het Downer Cow syndroom is een aandoening die verschillende oorzaken kent. De meest voorkomende oorzaak is hypocalcemie. Predisponerende factoren voor hypocalcemie zijn metabole alkalose, hypomagnesemie, het ras van de koe en het niveau van de melkproductie, de leeftijd en het rantsoen. Preventie van hypocalcemie kan vooral worden bereikt via dieetmaatregelen tijdens de droogstand, waarbij aandacht voor de kation-anionbalans van doorslaggevend belang is. De kationanion balans wordt uitgedrukt als milli-equivalenten (natrium + kalium – chloride) per kilogram droge stof in het rantsoen, en beïnvloedt de zuur-base balans in het lichaam van de koe. Rantsoenen met meer anionen zorgen voor een milde metabole acidose wat de resorptie van gebonden calcium vanuit het been stimuleert. Bij melkvee wordt de pH van de urine gemeten om de pH van het bloed te kunnen bepalen. De mobilisatie van been is afhankelijk van het parathyroïd hormoon, dat gesecreteerd wordt in de bijschildklier wanneer het calcium gehalte in het bloed verlaagt. Dit hormoon stimuleert de osteoclasten, waardoor calcium vrij komt uit de beenderen. De nieren hebben ook receptoren voor dit hormoon wat zorgt voor een verhoogde reabsorptie van calcium uit het glomerulaire filtraat. Het is noodzakelijk om voldoende magnesium in het bloed te hebben om hypocalcemie te voorkomen. Dit magnesium is nodig voor de goede werking van de PTH receptoren en voor de productie van vitamine D door de vorming van cyclisch AMP. Het geproduceerde PTH regelt het beenmetabolisme in de koe. Osteoporose is een aandoening in de humane geneeskunde die wordt gekarakteriseerd door een lagere botmassa en een aantasting van de microstructuur van het bot. De acid-ash hypothese stelt dat het moderne humane dieet osteoporose zou veroorzaken door de metabole productie van zuren en dat het mobiliseren van mineralen uit het beendergestel noodzakelijk is om dit zuur te bufferen. De zuur-base status van het lichaam zou aldus een significante invloed hebben op het calcium metabolisme. Er is een verband tussen de calcium excretie in de urine en de netto urinaire zuur excretie die op haar beurt wordt bepaald door de opname van kationen en anionen. Verschillende orgaansystemen in het lichaam hebben invloed op de zuur-base balans. Het skelet wordt gezien als een orgaan dat een belangrijke bijdrage levert in de uitwisseling van ionen het zorgt voor de buffering van anionen en door de vrijstelling van calcium. Een milde acidose zorgt voor de activatie van osteoclasten en voor een lagere calcium resorptie ter hoogte van de niertubuli. Een hoger gehalte aan proteïnen in het dieet zou het gehalte calcium in de urine verhogen doordat de intestinale calcium absorptie verhoogt. Fosfaten in het dieet zou de hoeveelheid calcium in de urine verlagen en de calcium balans van het lichaam verhogen. Analyse heeft laten zien dat het meten van de urinaire calcium excretie geen goede methode is om de mate van de gezondheid van de beenderen en osteoporose te bepalen. Ter preventie van hypocalcemie bij hoogproductieve melkkoeien, kunnen er tijdens de droogstand verschillende maatregelen genomen worden. Rond de partus kan oraal calcium worden gesupplementeerd. Het rantsoen kan worden aangezuurd om de koe in een lichte metabole acidose te brengen. De calcium opname kan worden beperkt in de droogstand om de homeostase
1
mechanismen actief te houden. Prepartum kan er een injectie vitamine D worden toegediend voor een hogere intestinale calcium opname. Het verschil tussen de situatie bij hoogproductief melkvee en de mens, is dat een lichte lactatie osteoporose bij melkvee gewenst is om hypocalcemie te voorkomen, terwijl osteoporose bij de mens ongewenst is en beter voorkomen kan worden. Trefwoorden: Hypocalcemie – Osteoporose – Calcium – PTH – Vitamine D
2
Inleiding Een Downer Cow is de benaming voor een koe die sternaal ligt en waarvan de reden voor het niet opstaan niet direct bekend is (1). Het Downer Cow syndroom is een aandoening die veel verschillende oorzaken kent. De incidentie van de aandoening bevindt zich gemiddeld rond 2,1% per koppel koeien (1). De meest voorkomende oorzaak van het Downer Cow syndroom bij hoogproductief melkvee is hypocalcemie. Elk melkveebedrijf krijgt te maken met hypocalcemie bij het melkvee. De incidentie van Downer Cows onder koeien met hypocalcemie stijgt tot tussen 4,5 en 14% (1). Door deze hoge incidentie is het van belang om zoveel mogelijk over hypocalcemie te weten te komen. Hierbij gaat het met name over de pathogenese en de preventie van hypocalcemie. In de humane geneeskunde is er tegenwoordig een soortgelijke aandoening die een steeds belangrijkere rol gaat spelen, namelijk osteoporose. De onderliggende oorzaak hiervan zou de verzuring van het humane dieet zijn door het gebruik van meer dierlijke eiwitten en granen in de voeding (2). Door deze verzuring wordt de kation-anion balans in het lichaam verstoord wat zorgt voor een metabole acidose waardoor er meer calcium via de urine wordt uitgescheiden. Kationen zouden het bot juist beschermen en de uitscheiding van calcium via de urine verminderen. Het doel van deze masterproef is om niet alleen de literatuur over hypocalcemie te bespreken, maar ook om de situatie in de humane geneeskunde te evalueren. Uit deze situatie zouden we misschien iets kunnen leren en dit eventueel kunnen toepassen bij het hedendaagse hoogproductieve melkvee.
Naar hypocalcemie bij melkvee is al erg veel onderzoek gedaan en hierover is dan ook veel informatie beschikbaar. Met name Goff en Horst (2008) hebben een grote bijdrage geleverd aan deze onderzoeken. Hypocalcemie heeft meerdere predisponerende factoren waarvan de meeste gerelateerd zijn aan het rantsoen (3, 4). De aandoening is goed te behandelen maar het geeft wel een moeilijke start voor de koe post partum. Hypocalcemie is ook predisponerend voor andere ziekten en aandoeningen zoals lebmaag verplaatsing en mastitis. In de humane geneeskunde is er een theorie die de acid-ash hypothese wordt genoemd (2). Hierbij wordt onderzoek gedaan naar de relatie tussen de verzuring van het moderne humane dieet en osteoporose. Voornamelijk de anionen fosfaat, sulfaat en chloride die zich in eiwit en granen bevinden zouden zorgen voor het vrijkomen van calcium uit de beenderen. De kationen zoals natrium, kalium , calcium en magnesium, welke zich bevinden in fruit en groenten, zouden de botten juist beschermen. De artikelen omtrent deze hypothese (2) verschillen erg van elkaar en zullen in de loop van deze masterproef worden uitgewerkt.
3
LITERATUURSTUDIE 1. De pathogenese van hypocalcemie Hypocalcemie, ook wel melkziekte genoemd, is een levensbedreigende aandoening die voorkomt bij melkvee die geassocieerd wordt met het opstarten van de lactatie na de partus (4, 5, 6). Amerikaans onderzoek toont aan dat de incidentie van melkziekte ongeveer 5% bedraagt (5). Op de dag van de partus produceert de moderne melkkoe minimaal tien liter colostrum waarin 2,3 gram per liter Calcium 2+
2+
(Ca ) zit (4, 6). Deze hoeveelheid Ca 2+
in de extracellulaire pool (6). Ca
is ongeveer negen keer meer dan wat er acuut beschikbaar is
bevindt zich op twee manieren in de beenderen: het grootste
gedeelte is gebonden in het organische beencollageen onder de vorm van CaHPO 4. Een kleiner 2+
gedeelte Ca
is opgelost in de vloeistof rondom de beencellen en in de beencanaliculli. Dit vormt de 2+
extracellulaire pool en is direct uitwisselbaar met het bloed. Het gebonden Ca
kan alleen aan het
bloed worden afgegeven tijdens de resorptie van been matrix door osteoclasten. Dit resulteert in een 2+
typische lactatie osteoporose. Hierbij wordt 9-13% van het Ca
in het skelet van de koe gemobiliseerd
tijdens de eerste maand van de lactatie (5). Hoe deze mobilisatie tot stand komt wordt besproken in paragraaf 1.5.
1.1 Predisponerende factoren Voor het ontstaan van hypocalcemie zijn verschillende predisponerende factoren bekend. De eerste factor is metabole alkalose. Metabole alkalose is het resultaat van een rantsoen dat meer kationen +
+
(K , Na , Ca
2+
2+
-
2-
2-
en Mg ) bevat dan anionen (Cl , SO4 , en PO4 ). Dit dieet zorgt voor een grotere
afgifte van kationen naar het bloed waardoor de pH van het bloed stijgt. Om deze pH stijging te voorkomen moeten er meer vrije anionen aan het dieet worden toegevoegd. Dit zal een verlaging van de bloed pH tot gevolg hebben. Metabole alkalose zorgt ervoor dat de koe niet goed reageert op parathyroïd hormoon (PTH). Dit komt doordat de configuratie van de PTH receptoren verandert tijdens de alkalose zoals te zien is in figuur 1. Hierdoor zijn de verschillende weefsels verminderd gevoelig zijn voor PTH (5).
Figuur 1: de configuratie verandering van de PTH receptor door metabole alkalose (5)
4
2+
Als het beenweefsel niet reageert op PTH kan het opgeloste Ca
in de extracellulaire pool niet
worden aangesproken en worden de osteoclasten niet geactiveerd. De nieren zorgen normaal voor de omzetting van 25-hydroxyvitamine D naar 1,25-dihydroxyvitamine D (5, 6). Dit 1,25-dihydroxyvitamine 2+
D is nodig voor de intestinale absorptie van Ca
vanuit het rantsoen. Door de metabole alkalose kan 2+
deze omzetting niet doorgaan waardoor de intestinale absorptie van Ca
uit het rantsoen niet plaats
kan vinden. Het nierweefsel bevat ook receptoren voor PTH die door de alkalose veranderd zullen zijn. Hierdoor zullen de nieren van de koe niet reageren op PTH waardoor er een reductie optreedt van de renale reabsorptie van Ca
2+
uit het glomerulaire filtraat (5, 6). 2+
Hypomagnesemie is de tweede predisponerende factor. Deze aandoening beïnvloedt het Ca
metabolisme op twee manieren. Als eerste wordt als reactie op hypocalcemie de PTH secretie gereduceerd. Als tweede worden de weefsels minder gevoelig voor PTH (5). De volledige rol van Mg zal worden uitgewerkt in paragraaf 1.5. Niet alleen de verschillende metabole en nutritionele factoren spelen een rol bij de pathogenese van hypocalcemie. Ook koegebonden factoren moeten worden meegenomen als risico (6). Zo speelt het koeienras een rol (6). Bekend is dat Channel Island, Zweedse rood en wit en Jersey koeien gevoeliger zijn voor hypocalcemie. De reden voor deze verhoogde gevoeligheid is nog niet bekend. Door onderzoek is wel bekend geworden dat het Jersey ras minder intestinale receptoren heeft voor 1,25dihydroxyvitamine D dan Holstein melkvee van dezelfde leeftijd (6). Minder receptoren betekent dat het weefsel minder gevoelig is voor de 1,25-dihydroxyvitamine D. Normaal verhoogt de hoeveelheid 1,25-dihydroxyvitamine D tijdens de partus, wat zorgt voor een verhoogde beenresorptie en een 2+
verhoogde intestinale Ca 2+
intestinale Ca
absorptie. Wanneer er minder receptoren aanwezig zijn zal er dus minder
absorptie en beenresorptie zijn. Dit resulteert bij dit melkvee in een verhoogd risico op
hypocalcemie (6). De leeftijd speelt ook een rol bij het risico op hypocalcemie. Melkziekte komt slechts zelden voor bij eerste kalfskoeien maar veel vaker vanaf derde kalfs- en oudere koeien (4, 6). Dit komt doordat 2+
multipare koeien meer melk produceren en waardoor ze een grotere behoefte hebben aan Ca . 2+
Daarbij zijn oudere koeien minder in staat om Ca
2+
vanuit been te resorberen en om intestinale Ca
te
absorberen (6). Oudere koeien vertonen een verminderde productie van 1,25-dihydroxyvitamine D en het aantal receptoren voor dit molecuul neemt ook af bij het vorderen van de leeftijd (7). Al deze factoren zorgen ervoor dat oudere koeien minder goed in staat zijn om adequaat te reageren op een 2+
acuut gebrek aan Ca . Het rantsoen van koeien in de droogstand speelt een zeer belangrijke rol bij de incidentie van 2+
hypocalcemie (6). Met name Ca 2+
wat weinig Ca
3-
en P in het dieet zijn van belang. Koeien die een rantsoen krijgen
bevat hebben een verminderde kans op melkziekte (3, 5, 6). Wanneer de ratio Ca:P
wordt aangepast tot de optimale waarde van 2:1 zal de incidentie van hypocalcemie ook verminderen. Er zijn nog meer nutritionele predisponerende factoren die invloed hebben op het voorkomen van hypocalcemie, deze worden besproken in paragraaf 1.2.
5
1.2 Nutritionele risicofactoren in de droogstand In 1991 is er een meta-analyse uitgevoerd waarin 75 gepubliceerde onderzoeken werden gebruikt om de nutritionele risicofactoren voor melkziekte te bepalen (3). In deze verschillende onderzoeken samen werden 1165 melkkoeien gebruikt waarvan 214 melkziekte hebben ontwikkeld. Door vroegere 2+
onderzoeken werd geconcludeerd dat een restrictie van Ca
in het rantsoen tijdens de droogstand
een positieve invloed heeft op het voorkomen van hypocalcemie (3). Een droogstand rantsoen met 2+
een laag gehalte aan Ca 2+
waardoor het Ca
stimuleert de PTH secretie en de productie van 1,25-dihydroxyvitamine D
transport mechanisme vanuit bot en darmen wordt geactiveerd. Deze activatie is 2+
noodzakelijk om het Ca
verlies post partus te kunnen opvangen.
Meer recente studies hebben aangetoond dat de kation-anion balans een belangrijkere factor zou zijn +
+
bij het risico op hypocalcemie (3, 4, 5, 8). Rantsoenen die voornamelijk kationen, zoals K en Na , -
bevatten werken hypocalcemie in de hand. Rantsoenen die hoge concentraties anionen, zoals Cl en 2-,
S
bevatten kunnen de incidentie van hypocalcemie reduceren (4). Veel groenten en grassen hebben +
een hoge concentratie aan K omdat ze dit nodig hebben voor hun maximale groei. Wanneer er niet +
+
voldoende K in de bodem zit, zal het grasland worden bemest met K . Doordat sommige grassoorten, +
waaronder luzerne, K kunnen opstapelen kan dit leiden tot een te hoog K+ gehalte (6). Dit vormt voor droogstaande koeien, die voornamelijk in de weide staan, of een rantsoen krijgen wat voornamelijk gebaseerd is op kuilgras, een groot risico op het ontwikkelen van hypocalcemie (4, 6). Deze koeien moeten gesupplementeerd worden met anionen om een milde metabole acidose te bekomen. 1.3 Kation-anion balans De diëtaire kation-anion balans (KAB) werd in oudere studies gedefinieerd als milli-equivalenten van +
+
-
2-
(Na + K ) – (Cl + S ) per kilogram droge stof (3, 6, 8). Er werd voorgesteld dat de incidentie van +
+
hypocalcemie afhankelijk was van een overvloed aan de kationen Na en K in verhouding tot de -
2-
anionen Cl en SO4
in het rantsoen (6). Laboratorium onderzoek heeft in deze oudere studies
aangetoond dat een balans tussen -50 mEq/kg en -100 mEq/kg optimaal zou zijn voor de preventie van melkziekte. In meer recente studies wordt de KAB beschreven als milli-equivalenten (Na + K – Cl) per kilogram droge stof in het rantsoen (5, 9). De theorie van de KAB stelt dat veranderingen in kationen en anionen in het rantsoen de zuur-base balans in het lichaam beïnvloedt (3). Dit heeft ook een effect op 2+
de mogelijkheid om Ca
vanuit been te resorberen tijdens de droogstand periode. Rantsoenen die
meer anionen dan kationen bevatten en dus meer zuur zijn, zorgen voor een milde gecompenseerde 2+
metabole acidose (10). Dit bevordert de resorptie van gebonden Ca 2+
hoeveelheid Ca
vanuit been en stabiliseert de
in het bloed tijdens de partus. Zo wordt het risico op hypocalcemie post partus
beperkt (9). +
+
De belangrijkste kationen in het rantsoen zijn Na , K , Ca -
2-
2+
2+
en Mg . De meest voorkomende anionen
3-
zijn Cl , SO4 en PO4 (3, 4, 8). Deze kationen en anionen kunnen een verschil in de pH van het bloed veroorzaken wanneer ze worden geabsorbeerd in het bloed.
6
1.3.1
De vereiste kation en anion gehaltes in het rantsoen
In het jaar 2000 heeft het USA National Research Council (NRC) de benodigde waarden vastgesteld voor de verschillende ionen in het rantsoen van droogstaand melkvee (5). 2+
In verschillende studies werd aangetoond dat het beter is om weinig Ca
in het dieet te hebben omdat
dit de incidentie van hypocalcemie zou verlagen. Een meer recente studie (11) laat zien dat een 2+
hoeveelheid Ca
die voldoet aan de waarden van het NRC, of zelfs iets daarboven, geen invloed
heeft op de graad van hypocalcemie bij de koe tijdens de partus. Een droogstaande koe die bijna bij de uitgerekende partusdatum zit zou daarom tussen 8.5 en 10 g/kg droge stof Ca (5) in het rantsoen moeten hebben. Magnesium speelt ook een hele belangrijke rol in de pathogenese van hypocalcemie. De enige manier voor de koe om Mg 2+
concentratie Mg
2+
op te nemen is via de pens. Dit wordt beschreven in paragraaf 1.5. Om de
in het bloed van de droogstaande koe voldoende hoog te houden is een
concentratie van 3.5-4.0 g/kg droge stof (5) in het rantsoen noodzakelijk. Alleen deze hoge concentratie kan zorgen voor een passieve passage van Mg
2+
door de penswand.
3-
Fosfor (P ) moet tijdens de late droogstand ook een bepaalde concentratie hebben in het rantsoen. 3-
Gemiddeld is dit gehalte 4 g/kg droge stof (5). Er werd aangetoond dat een te hoog P gehalte in het dieet de productie van 1,25-dihydroxyvitamine D door de nieren inhibeert en daardoor melkziekte kan veroorzaken. 2-
Zwavel (S ) moet een minimale concentratie hebben van 2.2 g/kg droge stof (5) om een goed 2-
substraat te kunnen zijn voor de synthese van microbiële aminozuren in de pens. De S concentratie mag niet hoger zijn dan 4 g/kg droge stof (5) om de kans op neurologische problemen door S
2-
intoxicatie te voorkomen. +
Het kalium (K ) gehalte in het rantsoen van de droogstaande koe moet zo dicht mogelijk bij het -
optimale gehalte van 10 g/kg droge stof blijven. Het chloride (Cl ) gehalte in het rantsoen is afhankelijk +
van de hoeveelheid K . Om een voldoende zuur dieet te krijgen en hypocalcemie te voorkomen is het -
toevoegen van Cl noodzakelijk. Er moet altijd 3 g/kg droge stof Cl minder worden gegeven dan de +
hoeveelheid K die in het rantsoen aanwezig is (5). 1.3.2
Controle van de bloed pH via de pH van de urine
Controle van de pH van de urine bij melkvee geeft een goedkope en accurate weergave van de pH van het bloed omdat de pH van urine goed reageert op aanpassingen in de KAB in het rantsoen (5, 6, 9). Deze waarden kunnen worden gebruikt om supplementatie van anionen in het rantsoen aan te passen. Wanneer een rantsoen veel kationen bevat zal de pH van de urine zich rond de 8.2 bevinden. Om de incidentie van hypocalcemie zoveel mogelijk te beperken zal de pH van Holstein koeien zich tussen 6.2 en 6.8 (5) moeten bevinden. Om de urine pH te verlagen van 8.2 naar minimaal 6.8 zullen er anionen moeten worden toegevoegd aan het rantsoen. Na aanpassing van het rantsoen kan de urine pH 48 uur later worden gemeten. Om een milde, gecompenseerde metabole acidose te verkrijgen is supplementatie van anionen nodig gedurende 4 tot 5 dagen (5, 6). Meestal wordt dit verzurende rantsoen de laatste 3 weken van de droogstand gegeven. Dit om te zorgen dat de 2+
beenresorptie ten tijde van de partus optimaal is en de behoefte aan Ca
post partus kan worden
gedekt. 7
1.4 De rol van PTH en vitamine D De mobilisatie van been is afhankelijk van het parathyroïd hormoon (PTH). Dit hormoon wordt 2+
geproduceerd in de bijschildklier wanneer de hoeveelheid Ca reabsorptie van Ca
2+
in het bloed verlaagt (4, 5, 12). Ook de
uit het glomerulaire filtraat in de niertubuli wordt gestimuleerd door PTH. Het
hormoon 1,25-dihydroxyvitamine D wordt door de nieren gemaakt uit vitamine D. Dit hormoon wordt alleen geproduceerd wanneer de PTH concentratie in het bloed is verhoogd (4, 5, 12). 2+
Wanneer aan melkvee een rantsoen wordt verstrekt wat minder Ca 2+
nodig heeft, bevinden de koeien zich in een negatieve Ca
bevat dan de hoeveelheid die ze 2+
balans. Dit zorgt voor een daling van Ca
in het bloed wat de PTH secretie zal stimuleren. Een verhoogde PTH secretie stimuleert vervolgens de beenresorptie door osteoclasten en het stimuleert de renale productie van 1,25-dihydroxyvitamine D (4, 5, 6, 12). Wanneer de koe een milde metabole acidose heeft, zijn de weefsels meer gevoelig voor PTH. Metabole alkalose maakt dat de koe niet kan reageren op PTH. Dit komt doordat de PTH receptor verandert van configuratie tijdens de alkalose. Deze configuratie verandering is te zien in figuur 1 welke te zien is op pagina 3. Door de verandering van de receptor kan PTH niet binden en zijn de weefsels minder gevoelig voor PTH. De lage gevoeligheid van het beenweefsel voor PTH maakt 2+
dat er geen goede uitwisseling plaats vindt van het Ca
vanuit de been canaliculi. Ook wordt de
activatie van osteoclastische beenresorptie geïnhibeerd. PTH heeft ook receptoren op de nieren. De nieren zullen bij alkalose niet kunnen reageren op PTH, 2+
waardoor de renale reabsorptie van Ca
uit het glomerulaire filtraat geïnhibeerd wordt (5, 6). Doordat
het PTH zich niet kan binden aan de gewijzigde receptoren op de nieren zullen deze het 25hydroxyvitamine D niet kunnen omzetten naar 1,25-dihydroxyvitamine D. Deze vorm van vitamine D 2+
zorgt normaal voor de absorptie van Ca
vanuit de darmen (5, 8) wat daardoor nu niet plaats kan 2+
vinden. Hierdoor kan het lage gehalte aan Ca
2+
in het bloed niet worden gecompenseerd met het Ca
in het rantsoen. Wanneer PTH bindt op zijn receptor op been- of nierweefsel zal het normaal zorgen voor activatie van adenylaatcyclase. Dit resulteert in de productie van cyclisch AMP (figuur 1). Dit cyclisch AMP is de “second messenger” in het cytosol van de doelcellen en initieert de resorptie van 2+
Ca
uit het been en de renale productie van 1,25-dihydroxyvitamine D. Adenylaatcyclase heeft een 2+
bindingsplaats voor Mg die door dit ion bezet moet zijn om een volledige activiteit te kunnen hebben. Alleen wanneer er voldoende Mg
2+
aanwezig is zal cyclisch AMP gevormd kunnen worden en zal PTH
zijn effect op de cel kunnen uitoefenen (5). Figuur 2 toont de relatie aan tussen Ca2+, PTH en 1,25-dihydroxyvitamine D (13). In deze figuur is te zien dat PTH en 1,25-dihydroxyvitamine D de been resorptie stimuleren en dat hypercalcemie de 2+
beenresorptie inhibeert. Ook stimuleert 1,25-dihydroxyvitamine D de intestinale opname van Ca . De 2+
2+
figuur laat ook zien dat de hoeveelheid extracellulair Ca ongeveer 8 tot 10 g is en het gehalte Ca in het plasma bevindt zich tussen 2,5 en 3 g. Het onderste deel van de figuur laat zien waar het Ca
2+
wat
wordt opgenomen of geresorbeerd dagelijks naartoe gaat. Het is nodig voor de melkproductie, de groei van de beenderen van de foetus bij dracht en een deel wordt via de faeces en de urine uitgescheiden (13).
8
Figuur 2: Het Ca2+ metabolisme in melkvee (13)
In de humane geneeskunde is bekend dat hypomagnesemie door zijn rol in de PTH receptoren hypocalcemie kan veroorzaken. Een behandeling van een koe met hypocalcemie met magnesium kan hierdoor zorgen dat het Ca gehalte in het bloed zich weer normaliseert (5). De rol van Mg wordt in de volgende paragraaf besproken. 1.5 De rol van Magnesium Bij een gezonde koe ligt de plasmaconcentratie van Mg
2+
tussen 0,75 en 1,0 mmol/L (5). Een
hoogproductieve koe heeft minimaal een serumconcentratie van 0,8 mmol/L Mg
2+
nodig voor een
optimale melkproductie (5). Zoals in paragraaf 1.1 is beschreven, beïnvloedt hypomagnesemie het 2+
Ca
metabolisme op twee manieren. In paragraaf 1.4 wordt de receptor beschreven waarop PTH
inwerkt. In figuur 3 is te zien dat er bij gebrek aan Mg noodzakelijk is voor de Ca
2+
2+
geen cyclisch AMP wordt gevormd, wat
resorptie uit been en de productie van 1,25-dihydroxyvitamine D.
Figuur 3: bij hypocalcemie wordt er geen cyclisch AMP gevormd (5)
2+
Deze receptor vormt een complex met adenylaatcyclase wat een bindingsplaats heeft voor Mg
die
hierdoor ook bezet moet zijn om actief te kunnen zijn. Veldstudies (14) tonen aan dat wanneer de 9
2+
Mg
concentratie in het bloed van de koe post partum lager is dan 0.65 mmol/L dit de kans op
hypocalcemie sterk verhoogt. De koe is voor haar Mg 2+
Mg
2+
voorziening afhankelijk van de hoeveelheid
in haar dieet. Het kation wordt alleen in het rumen en reticulum geabsorbeerd (5). Wanneer de 2+
pH van het rumen stijgt tot boven de 6.5, kan dit de oplosbaarheid van Mg
sterk verlagen. Als er een
hoge concentratie van Mg in het pensvocht aanwezig is zal er passief transport van het ion door de penswand plaats kunnen vinden. Het Mg
2+
zal dan in de extracellulaire matrix terecht komen. Als er
niet veel magnesium voorzien is in het rantsoen, is actief transport door de wand van het rumen +
noodzakelijk. Wanneer het dieet van het melkvee hoge concentraties K bevat zal dit zorgen voor depolarisatie van de apicale membraan van het rumen waardoor magnesium niet kan passeren. De minimale hoeveelheid Mg
2+
in het rantsoen om een negatieve Mg
2+
+
balans door de hoge K gehalten
in het rumen te voorkomen is 3.5 g/kg droge stof (5). Koeien met een voldoende hoeveelheid Mg
2+
in hun rantsoen vertonen bloed gehaltes net boven de
2+
“threshold” voor de renale excretie van Mg . Wanneer het PTH gehalte in het bloed verhoogt om 2+
hypocalcemie te voorkomen, verhoogt ook de threshold voor renale excretie van Mg . Hierdoor wordt 2+
er minder Mg
2+
uitgescheiden en is de Mg
concentratie in het bloed verhoogd (5).
10
2. Het humane dieet als oorzaak van osteoporose Osteoporose is een aandoening die wordt gekarakteriseerd door een lagere bot massa en aantasting van de microstructuur van het bot. Dit leidt tot een verhoogde fragiliteit van het bot en een groter risico op fracturen (15, 16). Van de huidige humane diëten wordt gesuggereerd dat ze zorgen voor het verhogen van de systemische zuur inname en een verhoogde netto zuur excretie (17, 18, 19). Tegenwoordig worden de alkalische diëten gepromoot om deze ontwikkeling tegen te gaan en om botaandoeningen te helpen voorkomen en te genezen. Door een alkalisch dieet zou het lichaam de eigen pH balans beter kunnen regelen. In de humane geneeskunde is er op dit moment de “acid-ash hypothese” (2, 17, 20, 21, 22). Deze hypothese stelt dat eiwitten en granen in het dieet in combinatie +
met een lage inname van Kalium (K ) zou leiden tot een verzuring van het dieet, een netto zuur 2+
excretie, een verhoogd gehalte aan Ca
in de urine en het vrijkomen van calcium uit het skelet. Dit
laatste zou de oorzaak zou zijn van osteoporose. 2.1 De acid-ash hypothese De acid-ash hypothese stelt dat het moderne humane dieet osteoporose zou veroorzaken door de metabole productie van zuren en dat het mobiliseren van been mineralen noodzakelijk is om dit zuur 2+
te bufferen. Dit zou ook leiden tot het verlies van Ca
via de urine (2, 16, 23, 24). Volgens de
hypothese zouden vooral dierlijke eiwitten en graan producten de oorzaak zijn van het verzurende dieet (2, 16, 21, 25). Deze producten uit het humane dieet zouden de aanleiding zijn voor het geleidelijke verlies van Ca
2+
uit het skelet. De hypothese stelt ook dat fruit en groenten zorgen voor de
aanvoer van organische moleculen. Deze moleculen worden gemetaboliseerd tot bicarbonaat wat het 2+
skelet juist beschermt tegen Ca
verlies (2, 17). 3-
2-
-
De anionen die zorgen voor de zuur voorziening in het humane dieet zijn voornamelijk PO4 , SO4 , Cl
en organische zuren. Deze moleculen veroorzaken een metabole acidose en verhogen de hypercalcurie wanneer er te veel van wordt ingenomen (2, 18, 23). Om de metabole acidose te voorkomen zullen been mineralen worden opgelost om bicarbonaat vrij te stellen. Kationen, ook wel +
+
de basen genoemd, in het humane dieet zijn voornamelijk Na , K , Ca verlagen de hoeveelheid Ca
2+
2+
2+
en Mg . Deze kationen
in de urine en hebben de beschermende functie voor het skelet (2, 16). 2-
3-
+
Proteïnen en granen (2, 25) produceren veel SO4 en PO4 , terwijl fruit en groente juist veel K bevat (2, 18). Deze verschillende ingrediënten van het humane rantsoen hebben een tegengestelde werking op het skelet. Een vergelijkende analyse van verschillende gepubliceerde artikelen toont aan dat er een lineair 2+
verband bestaat tussen de netto urinaire zuur excretie (NAE) en de hoeveelheid Ca
die wordt
geëxcreteerd in de urine (2, 17, 19, 20). De “acid-ash” hypothese neemt aan dat het grote verlies aan 2+
urinair calcium gelijk is aan het verlies aan calcium uit de botten. Er is bewijs dat de urinaire Ca 2+
excretie geen goede directe maatstaaf is voor de mate van osteoporose of voor de Ca 2+
het lichaam. Dit komt doordat de Ca 2+
Ca
balans van
absorptie niet altijd hetzelfde is waardoor de excretie van dit 2+
veranderd (23). Het bepalen van de Ca
2+
balans is een betere methode om de Ca
het lichaam te meten omdat deze methode de retentie van Ca
2+
status van
door het hele lichaam meet en hierbij
ook de mogelijke absorptie en eventuele endogene calcium secretie in deze meting meeneemt (2).
11
2+
De vraag van deze meta-analyse was: is er een dosis-respons relatie tussen NAE en de Ca 2+
Deze studie is aangewend om het effect van veranderingen in NAE op het urinaire Ca
balans. 2+
en de Ca
balans te bestuderen (2). Voor deze analyse kwamen vijf verschillende studies in aanmerking. De regressie analyse (figuur 4) van het effect van NAE op het urinaire calcium vertoonde een significante 2+
relatie. Voor elke 10 mEq verhoging van NAE, verhoogde het urinaire Ca
met 0,3 mmol/dag.
Figuur 4: De relatie tussen de netto zuur excretie en het gehalte urinair calcium (2)
In de regressie analyse van figuur 5 is te zien dat er geen relatie is tussen NAE en de calcium balans. De calcium balans steeg of daalde als reactie op veranderingen in de NAE.
Figuur 5: relatie tussen netto zuur excretie en calcium balans (2)
12
Er is ook een vergelijking uitgevoerd naar de merker voor het been metabolisme, het N-terminale telopeptide (NTX). Uit dit onderzoek blijkt dat er geen relatie is tussen veranderingen in de NAE en de veranderingen in de merker, zoals te zien is in figuur 6 (2).
Figuur 6: Relatie tussen de netto zuur excretie en been metabolisme (2)
2+
Veranderingen in het urinair Ca
werden altijd gebruikt als parameter om te bepalen of voedsel dat
veel NAE produceert osteoporose veroorzaakt (2, 16). Deze meta-analyse heeft aangetoond dat een 2+
verhoogd urinair Ca 2+
Ca
gehalte samen met een verandering in NAE geen maatstaf is om het verlies aan
uit het hele lichaam te bepalen (2).
Deze meta-analyse had de hypothese die zegt dat hypercalciurie samen met een hoger NAE weergeeft dat de Ca
2+
retentie daalt en dat er verlies van been mineraal optreedt (2). Het moet 2+
benadrukt worden dat veranderingen in Ca 2+
de Ca
excretie geen accurate weergave is van veranderingen in
balans. Er is tot nu toe geen bewijs dat de “acid-ash” hypothese klopt. Ook is het niet
verantwoord om het “alkaline dieet” of alkalische supplementen te promoten om osteoporose te voorkomen (2). 2.2 De invloed van het dieet op de zuur-base balans 2+
Er is bewijs dat de zuur-base status van het lichaam een significante impact heeft op het Ca
metabolisme. Een aantal jaar geleden is er een formule opgesteld om de NAE te bepalen. Deze formule houdt geen rekening met de absorptieverschillen door de darmen voor de verscheidene nutriënten die zich in het dieet bevinden (19). Door deze absorptieverschillen is deze formule dus geen accurate manier om de NAE van een dieet te bepalen. Recent is er een berekeningsmodel gemaakt dat corrigeert voor de intestinale absorptie van mineralen en sulfaat houdende proteïnen. Dit model neemt ook aan dat er afhankelijk van het lichaamoppervlak een deel van de voedingsstoffen wordt uitgescheiden via de urine. Dit model is succesvol getest voor gecontroleerde diëten (19). -
3-
2-
Volgens dit artikel bestaan de anionen uit Cl , PO4 , SO4 en verschillende organische zuren (OA) +
+
2+
(19). De kationen zijn Na , K , Ca
2+
en Mg . Het verschil tussen de anionen (∑zuur vormende
anionen + OA) en de kationen (∑base vormende kationen) vormt de netto zuur excretie (NAEindirect). De NAE wordt analytisch gekwantificeerd als de som van ammonium (NH4) + titreerbare zuren (TA) – bicarbonaat (19, 20, 21).
13
Na het maken van de NAE formule is er ook een manier bepaald om de potentiële renale zuur belasting (PRAL) van verschillende nutriënten te bepalen. Hierbij is geconstateerd dat fruit en groenten een negatieve PRAL waarde hebben wat betekend dat deze voedingsstoffen de zuur excretie verlagen. Melk en yoghurt hebben een PRAL waarde rond 1 mEq. Vis, vlees, kip, kaas en sommige granen hebben een PRAL waarde van 7 mEq of meer (19). De zuur-base balans in het lichaam wordt geregeld door samenwerking van verschillende orgaansystemen. In figuur 7 hieronder is deze samenwerking te zien.
Figuur 7: Samenwerking van verschillende orgaansystemen in de zuur-base balans (19)
De darmen zijn in dit geheel zeer belangrijk, ze vormen zelf geen zuren of basen, maar afhankelijk van de samenstelling van het dieet passen de darmen het bicarbonaat gehalte van het bloed aan door het gehalte aan alkalische ionen dat wordt opgenomen te verhogen of te verlagen. Dit aanpassen gebeurt door middel van het pancreas secreet. De darmen bepalen ook de hoeveelheid geabsorbeerde aminozuren (AA-S) en alkalische zouten van organische zuren. Deze producten zijn daarna beschikbaar voor de lever en andere metabool actieve weefsels als substraat voor de productie van zowel zuren als basen. In figuur 7 is deze samenwerking te zien. Na oxidatie van de geabsorbeerde aminozuren en organische zuren en de vrijstelling van protonen of alkalische ionen zullen deze worden toegevoegd aan de zuur-base pool in het bloed waarna ze worden uitgescheiden door de nieren (figuur 7). De rol van de longen is het reguleren van de CO 2 zuur-bicarbonaat buffer systeem. Dit systeem zorgt ervoor dat de pH van het bloed binnen een nauwe grens blijft. Dit is de respiratoire compensatie (19). De darm maakt, zoals eerder gezegd, zelf geen zuren of basen, de lever en andere metabool actieve weefsels doen dit wel. Dit is te zien in figuur 8.
Figuur 8: De werking van de lever op de zuur-base balans (19)
14
Zo worden zwavel houdende aminozuren uit het dieet omgezet in CO 2, ureum en sulfaat. Alkalische zouten uit het dieet worden in de lever omgezet naar CO2 en water. Hierbij wordt ook bicarbonaat geleverd wat zorgt voor de alkalische componenten van de base pool in het bloed. Het zuur dat wordt gevormd in de lever ondergaat een specifieke weg door het lichaam. Deze route is te zien in figuur 9. In het bloed wordt het zuur gebufferd door bicarbonaat. Hierbij wordt het neutrale Na2SO4 gevormd en carbonzuur. Dit carbonzuur wordt als CO2 door de longen uitgeademd zoals te +
zien is in figuur 9. Na2SO4 wordt naar de nieren getransporteerd waar het Na wordt geresorbeerd. Dit +
+
Na wordt door een “antiporter transport proteïne” (19) uitgewisseld voor H . Dit ion zorgt voor een grotere zure lading voor de nieren. De nieren kunnen zuren tot een pH van 4.4 verwerken en daarom 2-
+
kan SO4 alleen worden geëlimineerd in de titreerbare vorm. Om de H ionen te bufferen wordt er gebruik gemaakt van NH3. Dit is de belangrijkste protonacceptor in de nier.
Figuur 9: De verwerking van zuur door het lichaam (19)
Wanneer er een grote hoeveelheid zuren wordt opgenomen via het dieet zal de nier het NAE verhogen. Dit betekent dat de urinaire excretie van bicarbonaat daalt en dat het gehalte NH 4 en TA stijgt (31). Dit zorgt voor een daling van de pH van de urine.
2.3 De invloed van zuren en alkaliën op de calcium retentie in bot 2+
Het is bekend dat bot weefsel zeer belangrijk is voor het Ca 2+
negatieve Ca
homeostase in het lichaam (18). Een
balans zal zorgen voor het vrijstellen van mineralen vanuit het bot, wat bijdraagt aan
de aantasting van de integriteit van het skelet. Op figuur 10 is het verschil te zien tussen gezond botweefsel en osteoporose.
Normaal
Osteoporose
Figuur 10: Normaal en afwijkend botweefsel (16)
15
2+
Het bot is niet alleen een reservoir voor Ca , het speelt ook een significante rol in de zuur-base balans van het bloed en het extracellulaire vloeistof in het lichaam. Het skelet wordt gezien als een -
2
structuur voor de uitwisseling van ionen. Het zorgt voor buffering van anionen zoals OH en PO4 - door het vrijstellen van het kation Ca
2+
(18, 22).
Lage pH waarden van het bloed, deze komen voor bij metabole acidose, zijn een stimulatie voor de activiteit van osteoclasten. Metabole alkalose zal de activiteit van osteoclasten inhiberen (18, 23). De samenstelling van het humane dieet levert de grootste bijdrage aan de hoeveelheid zuren wat zorgt voor beenresorptie in gezonde personen (18). Veel organische zuren in voedselbestanddelen worden in het metabolisme geoxideerd waarbij CO 2 wordt gevormd. Dit wordt door de longen uitgeademd. Sommige andere zuren uit het voedsel en zuren die door het metabolisme worden geproduceerd ondergaan deze metabole oxidatie niet. Deze zuren kunnen ook niet gebufferd worden door binding aan kationen. De enige manier om deze zuren kwijt te raken is via urinaire excretie (18). Het is bekend dat de nier geen hele hoge zuurgraden kan verwerken en dat dit zuur de reden is voor het vrijkomen van mineralen vanuit het skelet en uit de extracellulaire vloeistof. Het is aangetoond dat 2+
een milde acidose niet alleen de osteoclasten activiteit verhoogt (18, 23), het verlaagt ook de Ca 2+
resorptie in de niertubuli. Deze activiteiten kunnen de verhoogde uitscheiding van Ca
via de urine en
een verlaagde minerale densiteit van het bot verklaren als gevolg van een verhoogde inname van proteïnen. De zuren uit het dieet die niet geoxideerd kunnen worden zorgen voor het verlies van mineralen uit het bot (23). Toch is er nog geen bewijs dat deze zure bestanddelen zouden zorgen voor de ontwikkeling van osteoporose (18, 23). Om te onderzoeken of het aanpassen van het dieet een effect heeft op de renale Ca
2+
excretie is er
onderzoek gedaan. Hiervoor is gebruik gemaakt van twee verschillende diëten, een dieet met voornamelijk zuur producerende voedingsstoffen en het andere dieet wat voornamelijk base vormende voedingsstoffen bevat (18). In tabel 1 is te zien dat het zuur vormende dieet de excretie van urinair bicarbonaat verlaagt, terwijl het base vormende dieet de bicarbonaat excretie juist verhoogt. 2+
Ook was er een effect op de urinaire Ca
excretie ondanks het feit dat de hoeveelheid ingenomen
calcium via het voedsel vrijwel gelijk was in beide diëten (18).
Tabel 1: invloed van het dieet op de urinaire excretie van elektrolyten (18)
16
In deze studie werd ook gekeken naar de urinaire excretie van C-telopeptide. Dit C-telopeptide is een referentie merker voor de activiteit van osteoclasten in het bot. In figuur 11 is A het zuur vormende dieet en B het base vormende dieet. In de figuur toont aan dat de excretie van C-telopeptide verhoogd was tijdens de inname van het zuur vormende dieet.
Figuur 11: Het effect van het dieet op de urinaire excretie van C-telopeptiden (18)
De uitslag van dit onderzoek zou betekenen dat een zuur dieet een stimulerende werking heeft op de activiteit van de osteoclasten. Ook zou dit een argument zijn voor het feit dat de verhoogde excretie calcium via de urine afkomstig zijn van de resorptie vanuit het skelet (18).
2.4 Het effect van dieet proteïnen op de calcium absorptie In 2005 is er een beperkt onderzoek gedaan van een week, naar het effect van een hoog gehalte aan 2+
proteïnen in het humane dieet op de Ca
absorptie en de “turnover” van botweefsel bij vrouwen (23).
Een eerder onderzoek uit 2003 heeft aangetoond dat voor elke 25 gram proteïnen meer in het dieet, 2+
het gehalte Ca
in de urine stijgt met 0,8 mmol/L (24). De herkomst van deze toegenomen
hoeveelheid geëxcreteerd calcium in de urine was nog niet bekend. In het onderzoek uit 2003, dat werd gedaan bij 13 vrouwen van verschillende leeftijden, werd het dieet aangepast. Vijf dagen kregen de vrouwen een dieet met een normaal gehalte aan proteïnen, de volgende vijf dagen kregen ze een 2+
hoog gehalte aan proteïnen. Om te kunnen bepalen waar de verhoogde concentratie Ca vandaan komt, werd op dag 4 een dosis isotoop
44
in de urine
Ca gegeven. Na deze toediening werden op
regelmatige tijdstippen bloed- en urinestalen genomen en onderzocht. Het onderzoek toonde aan dat 2+
er een significante verhoging was van de relatieve fractie urinair Ca , afkomstig uit het dieet met het 2+
verhoogd proteïnen gehalte. Ook was er een significante daling in de fractie urinair Ca
wat afkomstig
was van bot vergeleken met het dieet met het normale gehalte aan proteïnen. De conclusie is dat 2+
diëten met een hoog proteïne gehalte zorgen voor een significante verhoging van de intestinale Ca absorptie en dat deze verhoging parallel loopt met de verhoging van de urinaire Ca 2+
een acuut stadium wordt de gestegen urinaire Ca 2+
intestinale Ca
2+
excretie (23). In
excretie dus veroorzaakt door een verhoogde
absorptie en niet door de resorptie van bot weefsel (23). Het mechanisme dat 2+
verantwoordelijk is voor het stijgen van de intestinale absorptie van Ca
bij een hoog gehalte aan
proteïnen in het dieet is nog niet bekend (23, 24). Tijdens het onderzoek werd ook een verminderde turnover van het beenweefsel gezien bij het dieet met een hoog proteïne gehalte, maar dit was niet significant verschillend van het dieet met een normaal gehalte aan proteïnen (23). Om de effecten van
17
2+
een dieet met een hoog gehalte aan proteïnen op de Ca
balans te kunnen beoordelen zal er
aanvullend en uitgebreider onderzoek uitgevoerd moeten worden. 2.5 Het effect van fosfaat op urinair calcium en de calcium balans Fosfaten in het dieet zou de hoeveelheid calcium in de urine verlagen en de Ca
2+
balans van het
lichaam verhogen. Om dit onderdeel van de “acid-ash” hypothese te onderzoeken is er een metaanalyse uitgevoerd in 2009 (21). In deze analyse werden twaalf studies gebruikt welke allemaal een experiment hadden uitgevoerd met betrekking tot de fosfaat inname. Volgens de “acid-ash” hypothese zou fosfaat de grootste bijdrage leveren aan de hoeveelheid zuur die via het dieet wordt opgenomen. 2+
Dit fosfaat zou zorgen voor demineralisatie van het skelet en excretie van Ca
in de urine om dit zuur
te kunnen bufferen. Een overkoepelend onderzoek heeft door het maken van regressielijnen, zoals in figuur 12, aangetoond dat het urinaire Ca 2+
aangetoond dat de Ca
2+
daalde met het verhogen van de dosis fosfaat. Mede werd
balans verhoogde bij het verhogen van de fosfaat inname.
Figuur 12: Het effect van fosfaat inname op urinair calcium gehalte (21)
Vervolgens werd getest of fosfaat effect heeft op de merkers die gebruikt worden om het been metabolisme te onderzoeken. Hiernaar is nog te weinig onderzoek gedaan waardoor geen conclusie kan worden gemaakt over het effect van fosfaat op het been metabolisme. Alle uitkomsten uit deze meta-analyse wijzen op het feit dat de “acid-ash” hypothese niet klopt (21). Volgens de hypothese zou 2+
fosfaat, gezien het een zuur ion is, moeten zorgen voor een verhoogde excretie van Ca 2+
Hierdoor zou ook de Ca
via de urine.
balans moeten verlagen. Volgens dit onderzoek (21) veroorzaakt fosfaat 2+
juist een verlaging van het urinaire Ca
2+
en een verhoging van de Ca
balans. 2+
Het bewijs dat de “acid-ash” hypothese zou kloppen is gebaseerd op de metingen van de urinaire Ca
excretie en de veranderingen van indicatoren van mineraal metabolisme of bot turnover merkers (21). 2+
De analyse maakt ook duidelijk dat het meten van de urinaire Ca
excretie geen goede methode is
om de mate van gezondheid van de beenderen en osteoporose te bepalen. Dit omdat de intestinale 2+
absorptie en secretie mede door andere oorzaken kan worden gewijzigd. De veranderingen in de
2+
balans is daarom een veel betere meetmethode (21).
Ca Ca
18
3. Preventie van hypocalcemie bij melkkoeien Melkziekte of kalfziekte is de klinische uiting van hypocalcemie bij melkvee (26). Deze aandoening is belangrijk voor het welzijn van de koe en heeft economische consequenties voor de melkveehouder (6, 26). De koe is vatbaarder voor andere metabole aandoeningen, ze moet behandeld worden voor de hypocalcemie en daarbij kan de melkproductie licht dalen (27) zodat de melkveehouder inkomsten mis loopt. Amerikaans onderzoek heeft aangetoond dat elk geval van klinische hypocalcemie ongeveer $334 kost (6). Hypocalcemie is vrij eenvoudig te behandelen met een calcium infuus maar toch zijn deze koeien trager in de opstart van de melkperiode. Deze koeien zijn ook gevoeliger voor andere metabole en infectieuze aandoening zoals mastitis (6, 26, 27). In verschillende landen wordt er daarom grote prioriteit gegeven aan de preventie van hypocalcemie. Voorgesteld is dat er een controle programma wordt opgezet wanneer meer dan 10% van de risico koeien, deze vanaf de derde lactatie, melkziekte ontwikkelt (26). In de literatuur zijn veel verschillende preventieve maatregelen besproken (4, 5, 6, 26 28, 29). Toch zijn er maar drie maatregelen die op regelmatige basis worden toegepast op de melkveebedrijven. Deze maatregelen worden in de onderstaande paragraven besproken.
3.1 Orale toediening van calcium rond de partus 2+
Voor het supplementeren van Ca
bij melkvee zijn er verschillende mogelijkheden. Het meest wordt
gebruik gemaakt van makkelijk te absorberen Ca
2+
zouten. Deze zijn verkrijgbaar in de vorm van gel,
bolus, pasta of vloeibaar (26, 29). 2+
Koeien absorberen Ca
op twee verschillende manieren. Als eerste is er actief transport mogelijk
door de intestinale epitheelcellen (28). Ook passief transport tussen de intestinale epitheelcellen door is een mogelijkheid. Deze methode is afhankelijk van diffusie op basis van de concentratie gradiënt. Dit passief transport van de darm naar de extracellulaire vloeistof gaat alleen door wanneer de concentratie geïoniseerd Ca
2+
aan de luminale zijde van de darm epitheelcellen groter is dan 1 mM.
Door orale toediening wordt deze concentratie groter waardoor passief transport door kan gaan (28). 2+
Dit Ca
transport heeft een ongelimiteerde capaciteit en is onafhankelijk van 1,25-dihydroxyvitamine 2+
D. Dit zorgt er voor dat de netto Ca
absorptie evenredig is aan het verhogen van de luminale 2+
concentraties in de darm. Het oraal toedienen van vrije Ca 2+
geabsorbeerde Ca
ionen leidt dus snel tot het verhogen van
ionen in het bloed. Wanneer er een oplossing van calciumchloride (CaCl2) wordt
gegeven zal dit zorgen voor het sluiten van de slokdarmsleuf waardoor er een bypass optreedt van 2+
het rumen en het Ca
direct in het abomasum terecht komt (28). Studie heeft aangetoond dat de
serum concentratie van Ca 2+
was de Ca
2+
al steeg vijf minuten na de orale toediening ervan (26). Na 24 uur (30)
concentratie in het serum terug op het standaard punt van een gezonde koe.
Een positieve bijwerking van het preventief oraal supplementeren van calcium is dat aandoeningen die gerelateerd zijn aan hypocalcemie minder vaak zullen voorkomen. Dit zijn voornamelijk andere metabole aandoening. Uit onderzoek is gebleken dat hypocalcemie alleen een minimale invloed heeft op de melkproductie en het verloop van de lactatie (27). Wanneer er bijkomende complicaties optreden, zoals andere metabole aandoeningen zal dit wel een effect hebben op de melkproductie (27). Het heeft dus belang om hypocalcemie te voorkomen en bij het optreden ervan zo snel mogelijk 19
2+
te behandelen (26). Er zijn ook negatieve bijwerkingen aan het toedienen van Ca , welke vooral voor komen bij het geven van CaCl2. Wanneer dit wordt toegediend in een geconcentreerde vorm ontstaat er een sterk irriterend effect op de mucus laag van de maag en darmen wat kan leiden tot bloedingen en necrose. Door het CaCl2 op te lossen in olie emulsies ontstaat er veel minder schade dan wanneer er een waterige gel of oplossing wordt gebruikt (26). Er zijn ook propionaat preparaten mogelijk, deze zijn iets minder efficiënt, maar hebben geen negatieve bijwerkingen. Het oraal supplementeren van Ca
2+
aan droogstaande koeien kan veel gevallen van post partus 2+
melkziekte voorkomen. Hiervoor moet het Ca
preparaat drie tot vier keer worden toegediend in de
periode van 12-24 uur voor de partus tot 24 uur na de partus. Een terugval van de koe kan voorkomen worden door het toedienen van 1 of 2 dosis als IV therapie (26).
3.2 Aanzuren van het rantsoen Het is mogelijk om een mengsel van zouten te mengen door het rantsoen van de droogstaande koeien. Dit zouten mengsel zal het rantsoen zuurder maken (26). De benodigde hoeveelheid zouten is afhankelijk van de KAB van de koe en bevindt zich over het algemeen tussen 50 en 500 gram (31). +
Deze hoeveelheid zouten is afhankelijk van Het K gehalte in het rantsoen. Om het rantsoen aan te -
-
zuren kan Cl worden gebruikt. Het Cl gehalte van het voer moet, zoals gezegd in paragraaf 1.2, +
ongeveer 3g/kg minder zijn als het gehalte K in het rantsoen (4). Om een positief effect te hebben van deze aanzuring van het rantsoen is een toediening vanaf minimaal 10 dagen voor de partus noodzakelijk (26). Het effect van het toevoegen van zuren aan het dieet is frequent onderzocht en gepubliceerd (11, 26). De koe moet in een staat van gecompenseerde metabole acidose worden gebracht. Dit gaat het makkelijkst door het oraal toedienen van verzurende anionen. De mate van acidose van de koe is goed te bepalen door de pH van de urine te meten. Wanneer de urinaire pH tussen 5.5 en 6.2 zit dan is de toediening van de anionen succesvol (6). Om de KAB van het rantsoen te berekenen zijn +
+
-
verschillende formules mogelijk. De formule welke het meest wordt gebruikt is: [Na + K ] – [Cl + S] (3, 6, 8, 26). De acidose in de koe zorgt ervoor dat er meer PTH wordt vrijgesteld. Dit zorgt voor een 2+
stimulatie van het Ca
metabolisme (6). De koeien die een rantsoen met extra anionen verstrekt 2+
krijgen vertonen allemaal een verhoogde urinaire excretie van Ca . Dit kan het complex aansturen wat via vitamine D het Ca
2+
metabolisme reguleert. Op deze manier kunnen de extra anionen in het
rantsoen melkziekte helpen voorkomen (32). Figuur 13 (26) toont aan dat de incidentie van melkziekte sterk stijgt wanneer de KAB stijgt. Voor het maken van dit figuur zijn de resultaten uit verschillende onderzoeken gebruikt. Elk punt in deze figuur duidt een andere studie aan. In deze figuur is DCAD de KAB. De figuur laat zien dat wanneer de KAB onder 0 mEq wordt gehouden, de incidentie van melkziekte afneemt.
20
Figuur 13: De relatie tussen KAB en de incidentie van melkziekte (26)
Er is nog geen vast gehalte bepaald hoe laag of hoog KAB exact moet zijn ter preventie van 2+
melkziekte. Een aantal onderzoeken wijst uit dat een hoge Ca 2+
artikelen adviseren een lage Ca
inname gewenst is (33). Andere
supplementatie samen met een lage KAB omdat deze combinatie 2+
elkaar zou aanvullen (34). Nog andere onderzoeken betwijfelen of het Ca 2+
een invloed heeft op de Ca
gehalte in het rantsoen
concentratie in het bloed (11). Om hypocalcemie en melkziekte te
voorkomen wordt het aangeraden om een rantsoen te verstrekken met een KAB van -100 mEq (11). Het zorgen voor metabole acidose in de koe heeft als nadeel dat het dier minder droge stof op zal nemen. Dit kan een negatieve energie balans in de droogstaande koe veroorzaken (11). Deze negatieve energie balans kan tijdens en na de partus ervoor zorgen dat de concentratie niet veresterde vrije vetzuren (NEFA’s) in het plasma verhoogt, net als de concentratie triglyceriden in de lever. De combinatie van deze symptomen kan leiden tot een lebmaagverplaatsing, mastitis en retentio secundinarum (26).
3.3 Verlagen van de calcium opname in de droogstand Het mechanisme van de Ca
2+
homeostase moet ook tijdens de droogstand periode actief blijven. Om 2+
dit te bewerkstelligen kan de Ca
opname via het rantsoen tijdens de droogstand verlaagt worden (5, 2+
26). Een droogstaande koe in de laatste twee maanden van de dracht heeft weinig Ca
nodig voor
haar onderhoud, 33 g/dag bij een lichaamsgewicht van 500 kg (26). De meeste koeien hebben echter 2+
vaak een grotere Ca
inname via het rantsoen. Hierdoor wordt er alleen gebruik gemaakt van het
passieve transport van Ca
2+
vanuit de darm en wordt het homeostase mechanisme in het lichaam
minder actief (26). Na de partus produceert de koe ongeveer 10 L colostrum met hierin ineens 23 g 2+
2+
Ca . Dit plotselinge verlies van Ca
vanuit het bloed moet aangevuld worden door absorptie vanuit
de darmen en resorptie vanuit het skelet. Het activeren van deze absorptie en reabsorptie 2+
mechanismen neemt tijd in beslag, waardoor dit Ca
gebrek niet onmiddelijk aangevuld kan worden
en de koe hypocalcemie en melkziekte ontwikkeld (11). 2+
Wanneer een koe tijdens de droogstand minder dan 20 g Ca
per dag wordt gevoerd zullen de
homeostase mechanismen voor de calcium balans geactiveerd zijn voor de partus (5, 26). De koe is in
21
deze situatie in een negatieve calcium balans. Dit zorgt voor een kleine daling van de concentratie 2+
Ca
in het bloed waardoor de PTH secretie wordt gestimuleerd. Deze secretie stimuleert de
osteoclastische been resorptie en renale 1,25-dihydroxyvitamine D productie al tijdens de droogstand (5). Hierdoor is de koe in staat om op een meer effectieve manier het calcium in het rantsoen te benutten en zal de resorptie vanuit het skelet, wanneer dit noodzakelijk is na de partus, ook sneller verlopen (5). Er wordt aangeraden om de droogstaande koeien minimaal 14 dagen voor de partus een rantsoen te verstrekken met minder dag 20 g calcium per dag (26).
3.4 Prepartum Vitamine D supplementatie Vroeger werd aangeraden om droogstaande koeien een injectie met een hoge dosis vitamine D toe te dienen of dit te verstrekken via het rantsoen. Dit vitamine D moet 10 tot 14 dagen voor de partus worden toegediend om melkziekte te voorkomen. Het vitamine D zorgt voor een hogere opname van 2+
Ca
in de darmen. Het nadeel hiervan is dat de effectieve dosis van vitamine D zeer dicht bij de
toxische dosis ligt (5, 26). Het toedienen van lagere dosissen induceert in sommige gevallen juist hypocalcemie omdat de grote hoeveelheden 25-OH D en 1,25-dihydroxyvitamine D zorgen voor een verlaging van de PTH secretie en de renale synthese van 1,25-dihydroxyvitamine D. Wanneer het toegediende vitamine D na de partus uit het lichaam van de koe is verwijderd, kunnen de dieren alsnog hypocalcemie krijgen. Om dit te voorkomen is het effectiever en ook veiliger om 1,25dihydroxyvitamine D en analogen hiervan toe te dienen (5, 26). Om hypocalcemie na een aantal dagen te voorkomen, kan de toegediende dosis langzaam afgebouwd worden. Op deze manier kan de koe zelf weer 1,25-dihydroxyvitamine D gaan produceren (5).
22
Conclusie Deze masterproef had als belangrijkste doel de literatuur met betrekking tot hypocalcemie bij het rund met deze omtrent osteoporose bij de mens te vergelijken. Door het uitvoeren van een literatuurstudie aangaande osteoporose bij de mens was het de bedoeling om een beter inzicht te krijgen in de pathogenese van deze aandoening. Onderliggend streven was om de aldus opgedane kennis vervolgens aan te wenden om een beter inzicht te krijgen in de pathogenese van hypocalcemie bij melkkoeien. De interesse ging hierbij vooral uit naar het effect van de voeding en meer bepaald omtrent het effect van een acidogeen dieet aangezien het belang hiervan bij beide aandoeningen werd beschreven. Uit de onderzochte literatuur is tijdens het schrijven van deze masterproef gebleken dat de het effect van een acidogeen dieet in de humane geneeskunde nog niet volledig helder is, dit in tegenstelling tot de melkveehouderij, waar het belang van het dieet helemaal bekend en uitgewerkt is. Osteoporose bij de mens kan dus niet dienen als model voor de melkveehouderij, maar misschien is het omgekeerde wel mogelijk omdat bij melkvee het effect van de voeding op osteoporose wel al bekend is. Hypocalcemie bij melkvee wordt geassocieerd met de opstart van de lactatie na de partus. Na de partus wordt er plots veel Ca
2+
verloren via de melk wat niet acuut aangevuld kan worden via het
rantsoen (4, 5, 6). Dit kan resulteren in een reversibele lactatie osteoporose. Bij mensen is osteoporose geen gevolg van lactatie. Hier zou het juist gaan om het moderne dieet met meer proteïnen dat zou zorgen voor een productie van zuren in het lichaam. Zowel in de humane geneeskunde als in de melkveehouderij is er overeenstemming dat een metabole acidose zorgt voor de stimulatie van osteoclasten (3, 5). Metabole alkalose inhibeert de activiteit van osteoclasten (5, 6, 18, 23). In de humane artikelen is er nog geen consensus of de acidose ook daadwerkelijk osteoporose zou veroorzaken (2). Bij het melkvee is wel aangetoond dat acidose zorgt voor een milde lactatie osteoporose (4, 5, 6). Bij melkvee wordt aangeraden om in de droogstand een alkalisch rantsoen te voorkomen omdat dit hypocalcemie in de hand zou werken (5, 6). Een zuur rantsoen kan hypocalcemie voorkomen, maar veroorzaakt een milde vorm van osteoporose (3, 4, 5, 8, 9, 10). In de humane geneeskunde wordt een alkalisch dieet gepromoot om osteoporose te voorkomen (2, 17, 20, 21, 22). Dit is op zich logisch omdat een zuur dieet juist osteoporose zou veroorzaken. Bij vergelijking van de literatuur is er opgevallen dat in de humane geneeskunde wordt gezien dat een metabole acidose zorgt voor een verlaging van de Ca verzuring dus meer Ca
2+
2+
resorptie in de niertubuli. Er wordt bij een
uitgescheiden via de urine (18, 23). Bij melkvee wordt juist het omgekeerde
gezien. Wanneer een koe in metabole alkalose is, verandert de configuratie van de PTH receptoren. Hierdoor daalt de gevoeligheid van de weefsels voor PTH en daalt de reabsorptie van Ca
2+
glomerulaire filtraat (5, 6). Dit betekent dat er bij melkvee door alkalose juist meer Ca
2+
uit het wordt
uitgescheiden via de urine, terwijl die bij mensen voorkomt door acidose. In de humane geneeskunde wordt de NAE, de zuur excretie via de urine, gezien als maat voor de 2+
Ca
excretie in de urine. Er is een lineair verband tussen de NAE en de Ca
In de melkveehouderij wordt de mate van Ca
2+
2+
excretie (2, 17, 19, 20).
excretie in de urine niet gemeten. Hier wordt alleen de
23
pH van de urine gemeten om de mate van metabole acidose te bepalen en om aan de hand hiervan het rantsoen aan te passen (5, 6, 9). Ook wordt hierdoor de mogelijkheid op het ontstaan van hypocalcemie bepaald. In de melkveehouderij is er ook veel onderzoek gedaan naar de predisponerende factoren van hypocalcemie. Hieruit blijkt dat ook de KAB, PTH en de receptoren hiervoor op de verschillende weefsels in het lichaam, Mg
2+
concentratie en de leeftijd van de koeien een rol speelt in het ontstaan
van hypocalcemie (3, 4, 5, 6, 8). Bij een daling van Ca
2+
in het bloed wordt namelijk de productie van
PTH gestimuleerd (4, 5, 12), wat uiteindelijk zorgt voor osteoporose en daling van de hypocalcemie. Wanneer een koe te weinig Mg
2+
in haar bloed heeft, zal de Ca
2+
resorptie vanuit been niet doorgaan
(5, 14). Dit betekent dat hypomagnesemie bij melkvee osteoporose zou kunnen voorkomen. Bij mensen is deze rol van PTH en Mg
2+
en het verband met de voeding en de “acid-ash hypothese” op
deze manier nog niet onderzocht. Misschien zou hypocalcemie bij de mens ook osteoporose kunnen 2+
voorkomen. In de ”acid-ash hypothese” wordt Mg
wel gezien als kation wat een beschermende
functie voor het skelet kan hebben (2, 16). 2+
In de humane geneeskunde zijn er veel onderzoeken gedaan naar het effect van Ca
inname op de 2+
densiteit en de inhoud van mineralen in het bot. Een overkoepelend onderzoek stelt dat de Ca
inname beslissend is voor de densiteit van bot mineralen, er is echter geen positief effect op de beenderen wanneer de Ca
2+
inname boven de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid ligt (12). Een
andere studie toont aan dat wanneer er minder calcium wordt ingenomen dan de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid, het risico op osteoporose sterk verhoogt (12). Bij melkvee kan er geconcludeerd worden dat het verlagen van de calcium inname zorgt voor retentie van calcium uit het bot waardoor osteoporose kan optreden (5, 26). In de humane geneeskunde gaat het niet direct om de hoeveelheid Ca
2+
in het dieet, maar om de dierlijke proteïnen. Deze proteïnen
zouden juist zorgen voor osteoporose. Maar deze hypothese is dus nog niet daadwerkelijk bewezen (2). Het verschil tussen de situatie bij hoogproductief melkvee en mensen, is dat een lichte lactatie osteoporose bij melkvee gewenst is om hypocalcemie te voorkomen, terwijl osteoporose bij mensen zeker moet worden voorkomen.
24
Referentielijst 1. Correa M.T., Hollis H.E., Scarlett J.M. (1993). Risk factors for Downer Cow syndrome. Journal of dairy science 76, 3460-3463 2. Fenton T.R., Lyon A.W., Eliaswiz M., Tough S.C., Hanley D.A. (2009). Meta-analysis of the effect of the acid-ash hypothesis of osteoporosis on calcium balance. Journal of bone and mineral research 24, 1835-1840 3. Oetzel G.R. (1991). Meta-analysis of nutritional risk factors for milk fever in dairy cattle. Journal of dairy science 74, 3900-3912 4. Goff J.P., Horst R.L., Mueller F.J., Miller J.K., Kiess G.A., Dowlen H.H. (1991). Addition of chloride to a prepartal diet high in cations increases 1,25-dihydroxyvitamin D response to hypocalcemia preventing milk fever. Journal of dairy science 74, 3863-3871 5. Goff J.P. (2008). The monitoring, prevention and treatment of milk fever and subclinical hypocalcemia in dairy cows. The veterinary journal 176, 50-57 6. Horst R.L., Goff J.P., Reinhardt T.A., Buxton D.R. (1997). Strategies for preventing milk fever in dairy cattle. Jounal of dairy science 80, 1269-1280 7. Horst R.L., Goff J.P., Reinhardt T.A. (1990). Advancing age results in reduction of intestinal and bone 1,25-dihydroxyvitamin D receptor. Endocrinology 126, 1053-1057 8. Block E. (1994). Manipulation of dietary cation-anion difference on nutritionally related production diseases, productivity, and metabolic response of dairy cows. Journal of dairy science 77, 1437-1450 9. Hu W., Murphy M.R. (2004). Dietary cation-anion difference effects on performance and acidbase status of lactating dairy cows: a meta-analysis. Journal of dairy science 87, 2222-2229 10. Oetzel G.R., Fettman M.J. Hamar D.W., and Olson J.D. (1991). Screening of anionic salts for palatability, effects on acid-base status, and urinairy calcium excretion in dairy cows. Journal of dairy science 74, 965-971 11. Goff J.P., Horst R.L. (1997). Effects of the addition of potassium or sodium, but not calcium, to prepartum ratios on milk fever in dairy cows. Jounal of dairy science 80, 176-186 12. Goff J.P., Reinhardt T.A., Horst R.L. (1995). Milk fever and dietary cation-anion balance effects on concentration of vitamin D receptor in tissue of periparturent dair cows. Journal of dairy science 78, 2388-2394 13. Horst R.L., Goff J.P., Reinhardt T.A. (1994). Calcium and Vitamin D metabolism in the dairy cow. Journal of dairy science 77, 1936-1951 14. Van de Braak A.E., van’t Klooster A.T., Malestein A. (1987). Influence of a deficient supply of magnesium during the dry period on the rate of calcium mobilisation by dairy cows at parturition. Research in veterinairy science 42, 101-108 15. Prentice A. (2004). Diet, nutrition and the prevention of osteoporosis. Public health nutrition 7 (1A), 227-243 16. New S.A. (2002). The role of the skeleton in acid-base homeostasis. Proceedings of the nutrition society 61, 151-164
25
17. Fenton T.R., Tough S.C, Lyon A.W., Eliasziw M., Hanley D.A. (2011). Causal assessment of dietary acid load and bone disease: a systematic review & meta-analysis applying Hill’s epidemiologic criteria for causality. Nutrition journal 10:41 18. Buclin T., Cosma M., Appenzeller M., Jacquet A.-F., Decosterd L.A., Biollaz J. (2001). Diet acids and alkalis influenze calcium retention in bone. Osteoporosis international 12, 493-499 19. Remer T. (2001). Influence of nutrition on acid-base balance – metabolic aspects. European journal of nutrition 40, 214-220 20. Fenton T.R., Eliasziw M., Lyon A.W., Tough S.C., Hanley D.A. (2008). Meta-analysis of the quantity of calcium excretion associated with the net acid excretion of the modern diet under the acid-ash diet hypothesis. American journal of clinical nutrition 88, 1159-1166 21. Fenton T.R., Lyon A.W., Eliasziw M., Tough S.C., Hanley D.A (2009). Phosphate decreases urine calcium and increases calcium balance: a meta-analysis of the osteoporosis acid-ash diet hypothesis. Nutrition journal 8:41 22. Green J., Kleeman C.R. (1991). Role of bone in regulation of the systematic acid-base balance. Kidney international 9, 9-26 23. Kerstetter J.E., O’Brien K.O., Caseria D.M., Wall D.E., Insogna K.L. (2005). The impact of dietary protein on calcium absorption and kinetic measures of bone turnover in women. The journal of clinical endocrinology & metabolism 90, 26-31 24. Kerstetter J.E., O’Brien K.O., Insogna K.L. (2003). Low protein intake: the impact on calcium and bone homeostasis in humans. The journal of nutrition 133, 855s-861s 25. Cao J.J., Nielsen F, H. (2010). Acid diet (high meat protein) effects on calcium metabolism and bone health. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care 13, 698-702 26. Thilsing- Hansen T., Jørgensen R.J., Østergaard S. (2002) Milk fever control principles: a review. Acta veterinaria scandinavica 43, 1-19 27. Hostens M., Ehrlich J., Van Ranst B., Opsomer G. (2012). On-farm evaluation of the effect of metabolic diseases on the shape of the lactation curve in dairy cows through the MilkBot lactation model. Journal of dairy science 95, 2988-3007 28. Goff J.P., Horst R.L. (1993). Oral administration of calcium salts for treatment of hypocalcemia in cattle. Journal of dairy science 76, 101-108 29. Goff J.P., Horst R.L. (1994). Calcium salts for treating hypocalcemia: carrier effects, acid-base balance, and oral versus rectal administration. Journal of dairy science 77, 1451-1456 30. Queen W.G., Miller G.Y., Masterson M.A. (1993). Effects of oral administration of a calciumcontaining gel on serum calcium concentration in postparturient dairy cows. Journal of the American Veterinary Medical Association, 202, 607-609 31. Houe H., Østergaard S., Thilsing-Hansen T., Jørgensen R.J., Larsen T., Sørensen J.T., Agge J.F., Blom J.Y. (2001) Milk fever and subclinical hypocalcemia. An evaluation of parameters on incidence risk, diagnosis, risk factors en biological effects as input for a decision support system for disease control. Acta veterinaria scandinavica 42, 1-29 32. Vagoni D.B., Oetzel G.R. (1998). Effects of dietary cation-anion difference on the acid-base status of dry cows. Journal of dairy science 81, 1643-1652
26
33. Block E. (1984). Manipulating dietary anions and cations for prepartum dairy cows to reduce incidence of milk fever. Journal of dairy science 67, 2939-2948 34. Schonewille JTh., Klooster ATh van’t, Beynen A.C. (1994). The addition of extra calcium to a chloride-rich ration does not affect the abslute amount of calcium absorbed by non-pregnant, dry cows. Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition 72, 272-280 35. Goff J.P. (2006). Macromineral physiology and application to the feeding of the dairy cow for prevention of milk fever and other periparturient mineral disorders. Animal feed sciende and technology 126, 237-257
27
