H-4. Ozmo- és volumenreguláció 4.1. A vese koncentrálóképességét befolyásoló tényezôk A HK vastag felszálló szárának obligát NaCl reabszorpciója Henle-kacs hossza és a hosszú kacsú nephronok aránya emberben: 15% -> 4 x koncentráló képesség sivatagi állatokban: 35% -> 17 x koncentráló képesség Rendelkezésre álló urea mennyisége fehérjehiány rontja a koncentráló képességet Áramlási sebesség (GFR jelentôsége) Nagy áramlási sebesség rontja a velôgrádienst mert: • a Henle-kacs leszálló szárából és a gyûjtôcsatornából idôegység alatt több víz lép ki a peritubuláris térbe • a vasa recta több oldott anyagot mos ki a velôbôl Prosztaglandinok hatása -> hígító vesemûködés A mûködô nephronok száma ADH jelenléte (víz- és urea-permeabilitás)
4.2. Prosztaglandinok hatása a vesemûködésre Prosztaglandin Veseerek tágulata
Vasa rectában nô a véráramlás
Vastag felszálló száron gátolja a NaCl reabszorpciót Urea-kilépés
Gyûjtôcsatornában gátolja az ADH hatását Vízreabszorpció
Velôgrádiens
Hígító vesemûködés Az ADH-hatás negatív feed-back regulációja Az ADH serkenti a prosztaglandinok szintézisét, a prosztaglandinok gátolják az ADH hatását.
ADH
Prosztaglandinok
Vizelet ozmolaritása (mOsm)
4.3. Koncentrálóképesség a nephronok számának függvényében 1200 Hyposthenuria
900
600 300
Koncentráló vese
Isosthenuria
Hígító vese 0 2.0
1.5 1.0 0.5 Mûködô nephronok száma (millió db)
0
4.4. Az ADH antidiuretikus hatása Vízdiurézis
ADH
Vízbevitel
Vízbevitel
Diurézis (ml / min)
15 10 5 0 0
60
120
180 0
60
Intact beidegzés Denervált vese
120
180 min
4.5. Az ADH termelôdése és raktározása Nucleus paraventricularis
Hypothalamus pars magnocellularis
Nucleus supraopticus Hypophysisnyél Neurohypophysis
ADH Ha az ADH hatása hiányzik
Diabetes insipidus
ADH-hiány V2 receptor-defektus szignáltranszdukciós zavar
polyuria polydipsia max. 25 l / nap
4.6. Az ADH hatásmechanizmusa AP-3 / AP-4
H2O H2O
AP-2
V2 receptor Aquaporin-2 vízcsatornák és urea-carrierek kihelyezése a gyûjtôcsatorna luminális membránjába
AP-3 / AP-4
H2O AP-2 H2O
ADH
H2O H2O PKA
Luminalis
cAMP
V2 receptor
Basolateralis
4.7. Az ozmo- és volumenreguláció alapjai Extracelluláris tér = NaCl + H2O Szabályozás: lassú gyors Az E.C. tér nagyságának szabályozása = volumenreguláció A NaCl és víz arányának szabályozása = ozmoreguláció isoosmosis = 300 mOsm Mivel az E.C. és az I.C. terek ozmotikus egyensúlyban vannak egymással az ozmoreguláció az I.C. térre is hat. Szabad vízfelvétel és vízürítés mellett a normális arány fenntartásához a víz mennyiségét igazítjuk a NaCl mennyiséghez, mert a vízfelvétel és vízürítés szabályozása gyors.
volumenreguláció = NaCl háztartás ozmoreguláció = vízháztartás Közös efferens mechanizmusok !
4.8. Vízháztartás Bevitel 2.2 - 3.4 l / nap
Leadás 2.2 - 3.4 l / nap
táplálék: 0.8 - 1 l oxidáció: 0.4 l ivás: 1 - 2 l jelentôs egyéni variációk !
párolgás: 0.8 - 1 l verejtékezés: 0.2 l széklet: 0.2 l vizelet: 1- 2 l (de minimum 0.5 l)
A vízháztartás szabályozása a vizelet mennyisége és ozmotikus koncentrációja (ADH) szomjúságérzés (ivás) mindkettô hypothalamikusan szabályozott inger: a plazma ozmolaritásának és térfogatának változásai
4.9. Az ADH termelés szabályozása artériás nyomás
szimpatikus aktivitás medulla oblongata
magas nyomású baroreceptorok sinus caroticum / aorticum
+
+
+
renin vese A-II.
vértérfogat
+ alacsony nyomású baroreceptorok nagy vénák, kisvérkör, pitvarok
+
nausea nikotin
+
HYPOTHALAMUS NEUROHYPOPHYSIS
vér ozmolaritása
+
-
"osmosodium" receptorok hypothalamus
fájdalom
ADH
ANP kortizol alkohol
4.10. A szomjúságérzés szabályozása szimpatikus aktivitás medulla oblongata
artériás nyomás magas nyomású baroreceptorok sinus caroticum / aorticum vértérfogat
+
+ renin vese
+
angiotenzin II.
+
alacsony nyomású baroreceptorok nagy vénák, kisvérkör, pitvarok
+
lokális AT II. szájnyálkahártya kiszáradása vér ozmolaritása "osmosodium" receptorok hypothalamus
+
HYPOTHALAMUS
+ szomjúság
4.11. Az ozmo- és volumenreguláció viszonya
Folyadék
Diurézis (ml / min)
15 10 5
1l víz 1l 0.89 %-os NaCl
0 0
60
120
180 min
Ozmoreguláció
Volumenreguláció
érzékenység: 1 - 2 %
érzékenység: 10 %
gyors: 2 órán belül komplett
elhúzódó: több óra alatt
4.12. Az ozmo- és volumenreguláció szinergizmusa Akut vízvesztés kompenzációja Dehydratio Plazmatérfogat
Baroreceptor-ingerület
Szomjúságérzés
Vízfelvétel
Plazma ozmolaritása
Ozmoreceptor-ingerület
ADH szekréció
Vízreabszorpció
Plazmatérfogat és ozmolaritás helyreáll
4.13. Az ozmo- és volumenreguláció konfliktusa
Plazma ADH (pg / ml)
10
-20% -15% -10%
Normál E.C. volumen
+10%
Konfliktushelyzet
+15%
hypoosmoticus hypovolaemia (verejtékezés + vízivás)
5 +20%
0 260 270 280 290 300 310 320 330 340
Plazma ozmotikus koncentrációja (mOsm) Bár az ozmoreguláció gyorsabb, a 10%-ot elérô volumen-eltéréseknél a volumenreguláció dominál az ozmoreguláció ellenében. Cél az E.C. volumen fenntartása minden körülmények között.
4.14. Ozmotikus diurézis Nem, vagy csak részben reabszorbeálódó anyag a filtrátumban (pl. mannitol, inulin, glukóz, NaCl) Proximalis tubulusban csökkent NaCl reabszorpció Distalisan megnövekedett NaCl terhelés Distalisan inkomplett NaCl reabszorpció
Proximalis tubulusban csökkent vízreabszorpció Distalisabb szakaszokon áramlási sebesség megnô Henle-kacs leszálló szárán több víz lép ki
Gyûjtôcsatornából csökkent urea-kilépés
Csökkent cortico-medullaris ozmotikus grádiens
Gyûjtôcsatornában urea cc. csökken
Gyûjtôcsatornában csökkent vízreabszorpció Fokozott NaCl- és vízürítés
4.15. Diureticumok Vízreabszorpció gátlása (vízdiurézis) ADH-hatás gátlása a gyûjtôcsatornában: V2 receptor-antagonisták ADH-termelés gátlása: víz, alkohol Na+ reabszorpció gátlása (ozmotikus diurézis) Proximalis tubulusban Na+ / H+ csere csökkentése: szénsavanhidráz-gátlók (diamox, acetazolamid) Henle-kacsban Na+- K+- 2Cl- cotranszport gátlása: kacsdiureticumok (furoszemid) Distalis tubulusban Na+ - Cl- symport gátlása: tiazid-származékok Gyûjtôcsatornában Na+ konduktancia direkt v. indirekt csökkentése: amilorid, aldoszteron receptor blokkolók (spironolakton) Aldoszteron-termelés csökkentése: ACE-gátlók (captopril) Nem vagy csak részben reabszorbeálódó anyagok (ozmotikus diurézis): mannitol, inulin, glukóz GFR-növelése (ozmotikus diurézis): xantin-származékok A Na+ reabszorpció gátlása a gyûjtôcsatorna elôtti szakaszokon fokozza a gyûjtôcsatornák Na+ terhelését, így növeli a K+ szekréciót -> K+-vesztô diureticumok. Ugyanez a gyûjtôcsatornákban csökkenti a K+ szekréciót -> K+-kímélô diureticumok.
4.16. Az E.C. térfogat szabályozásának igénye Az E.C. volumen a szervezet NaCl készletével arányos -> Az E.C. volumen szabályozása = NaCl háztartás Ok: az ozmoreguláció érzékenysége és gyors reakciója
A vértérfogat széles határok között független a vízbeviteltôl 6 Átlagos tartomány
4 2
Vértérfogat (l)
Vértérfogat (l)
A NaCl bevitel nem szabályozott, a sóvesztés esetleges -> A renális NaCl ürítés szabályozásának abszolút szükségessége A vértérfogat az E.C. térfogat nagyságával arányos 8 Edema 6 Normál érték 4
2 0
0 0
2 4 6 Napi vízbevitel (l)
8
0
10 20 30 40 Extracelluláris tér (l)
4.17. A NaCl háztartás és volumenreguláció efferens mechanizmusai • GFR - mechanizmus • Aldoszteron - mechanizmus • "Harmadik tényezô" • ANP NaCl bevitelt követôen a plazmatérfogat megnô, mert az ozmoreguláció azonnal kompenzál:
NaCl bevitel hyperosmoticus normovolaemia ozmoreguláció isoosmoticus hypervolaemia
4.18. A GFR - mechanizmus Plazmatérfogat Pitvarok feszülése
Baroreceptorok ingerülete
Plazma oncoticus nyomása
Szimpatikus tónus ANP szekréció
A. afferens tágul Glomeruluskapillárisban hidrosztatikai nyomás
Glomeruluskapillárisban oncoticus nyomás
RPF Eff. filtrációs nyomás GFR Na+ ürítés Plazmatérfogat
A GFR-mechanizmus szerepét csökkenti • RPF és GFR autoregulációja • Tubulo-glomeruláris feedback • Glomerulo-tubuláris egyensúly -> A GFR-mechanizmus jelentôsége minor
4.19. Az aldoszteron hatásai Primer hatások sejtekben (izom, agy): fokozott Na+ leadás és K+ felvétel szekrétumok (szûrlet, verejték, nyál): fokozott Na+ reabszorpció, K+ szekréció és H+ szekréció Következményes hatások nô a szervezet Na+ készlete -> nô az E.C. volumen hypokalaemia, alkalózis (a fokozott K+ és H+ szekréció miatt) Gyûjtôcsatorna principális sejt
Hatásmechanizmus A
fehérje
mRNS R A DNS
Na+ K+
R
Na+ Na/K
K+ mitochondrium
Luminalis
ATP Basolateralis
receptor: sejtplazmában Korai hatás (lat.: 30 min) tartalék Na+ csatornák és Na+/K+ pumpák kihelyezése Késôi hatás (lat.: több óra) sejtmagban fehérjeszintézis • Na+ csatorna • K+ csatorna • H+ pumpa (intercalaris sejtben) • Na+/ K+ pumpa • mitochondr. légzôferment -> ATP szintézis nô
4.20. Az aldoszterontermelés szabályozása Pitvarok ANP
Vese Renin
Vérplazma Hyperkalaemia
ACE
Az aldoszteron-elválasztás zavarai
Angiotenzin II
-
+ Mellékvesekéreg zona glomerulosa ALDOSZTERON
aspecifikus stimuláció
+
Hypophysis anterior ACTH
+
hiány: Addison kór mellékvesekéreg-elégtelenség (aldoszteron + kortizol hiány) hyponatraemia, hyperkalaemia, hypovolaemia túlprodukció: Conn szindróma aldoszteron-termelô tumor hypokalaemia és hypervolaemia van, de ép ozmoreguláció mellett nincs hypernatraemia és a következményes ANP aktiváció miatt nem alakul ki edema (escape jelenség)
4.21. Az aldoszteron - mechanizmus mûködése Plazmatérfogat Pitvarok feszülése
Baroreceptorok ingerülete A. afferens tágul
ANP szekréció
Szimpatikus tónus
Veseperfúzió
Renin szekréció Plazma angiotenzin II
Plazma aldoszteron Gy.cs.-ban Na+ reabszorpció Na+ ürítés Plazmatérfogat
4.22. Az angiotenzin II élettani hatásai Mellékvesekéreg Aldoszteron
Gyûjtôcsatornában Na+ reabszorpció
Prox. tubulus Na+ / H+ csere
Proximalis tubulusban Na+ reabszorpció
NaCl készlet
Angiotenzin II
+ Renin
-
Hypothalamus Szomjúságérzés
Vízfelvétel
Hypothalamus ADH elválasztás
Gyûjtôcsatornában Vízreabszorpció
Vízkészlet
Az angiotenzin II a szervezet NaCl készletét és vízkészletét egyaránt növeli, így minden eszközzel növeli az E.C. térfogatot. Az angiotenzin II elválasztás egyetlen ingere a reninszekréció, amelyet az ADH gátol -> negatív feedback az A-II vonatkozásában.
4.23. A pitvari natriuretikus peptid (ANP) hatásai Hypervolaemia
Cél: aldoszteron-hatás kompenzációja és az edema elleni védelem Papillaris gyûjtôcsatornában Na+ konduktancia
Pitvarok feszülése
szívizomsejtek
Mellékvesekéregben aldoszterontermelés
NaCl reabszorpció
NaCl ürítés Renintermelés
ANP A. afferens dilatál Hypothalamusban ADH-termelés
Diurézis E.C. volumen
4.24. Az escape jelenség A Na+ bevitel növelése rövid latenciával a Na+ ürítés növekedéséhez vezet, miközben az E.C. volumen megnô.
Az aldoszteron hatására bekövetkezô Na+ ürítés-csökkenés átmeneti (a Na+ ürítés megszökik az aldoszteron kontrollja alól), miközben az E.C. volumen végig magas marad.
Ok: fokozott ANP elválasztás a nagyobb E.C. volumen miatt
0
5 10 15 Napok száma
escape
Na+ excretio Testsúly Na+ bevitel
Na+ excretio Testsúly Na+ bevitel
késés
Aldoszteron
0
2 4 Hetek száma
6
4.25. A "harmadik tényezô" Kísérleti tény, hogy a fokozott Na+ bevitel állandó GFR értékek és magas aldoszteron szintek mellett is képes növelni a Na+ ürítést. A "harmadik tényezô" szereplôi (jellemzôen Starling-erôk) részben megegyeznek a GFRmechanizmus szereplôivel. A különbség az, hogy a résztvevô mechanizmusok jelentôs része fix GFR mellett is szabályoz és non-aldoszteron direkt hatásokat is involvál a Na+ reabszorpció szabályozásában.
4.26. A "harmadik tényezô" mûködése Plazmatérfogat Pitvarok feszülése
Baroreceptorok ingerülete
Plazma oncoticus nyomása
Szimpatikus tónus Veseperfúzió ANP
Renin
A. afferens tágul
Peritubuláris kapillárisban hidrosztatikai nyomás
Angiotenzin II
Peritubuláris kapillárisban oncoticus nyomás
Peritubuláris kapillárisban folyadékreabszorpció Proximális tubulusban Na+ reabszorpció
Gyûjtôcsatornában Na+ reabszorpció
Na+ ürítés Plazmatérfogat
Hemodinamikai változások (Starling erôk) Non-aldoszteron direkt hatások
4.27. A NaCl háztartás komplex szabályozása Plazmatérfogat
Pitvarok feszülése
Plazma oncoticus nyomása
Szimpatikus tónus Renin
GFR ANP
Angiotenzin II
Peritubuláris kapillárisban hidrosztatikai nyomás
Peritubuláris kapillárisban oncoticus nyomás
Aldoszteron Proximális tubulusban Na+ reabszorpció Gyûjtôcsatornában Na+ reabszorpció
Na+ ürítés Plazmatérfogat
GFR mech. ALDOSZTERON mech. ANP Harmadik tényezô
4.28. Volumenreguláció A hypovolaemia ellen védô mechanizmusok túlsúlya Angiotenzin II
Hypervolaemia Antidiurézis
Aldoszteron
NaCl reabszorpció Renin
Szomjúság
-
-
ADH
Prosztaglandin
Vízreabszorpció
-
ANP NaCl ürítés
Szabályozás beépített fékekkel
-
Szimpatikus tónus
Vízürítés Hypovolaemia Diurézis
Hypovolaemia elleni védelem Hypervolaemia elleni védelem Gátlás - Beépített fék
