Gynekopatologie I. (vulva, vagína, děloha)
P. Škapa
Lower Female Genital Tract (vulva, vagína, děložní hrdlo)
dlaždicový epitel další faktory
Human PapillomaVirus
(HPV) vulva vagína děložní hrdlo
(mutace p53)
dysplastické (prekancerózní) léze koncept tzv. „Intraepiteliální Neoplázie“ CIN (cervikální) VIN (vulvární) VaIN (vaginální)
vulva
invazivní dlaždicový karcinom Squamous Cell Carcinoma (SCC)
Multicentric Lower Genital Tract Squamous Neoplasia
HPV v patogenezi lidských onemocnění KLINICKÝ PROJEV verruca vulgaris verruca plantaris et plana
HPV typ 2, 4 1
epidermodysplasia verruciformis
19-25
anogenitální condyloma acuminatum kondylom děložního hrdla
6, 11
low-risk HPV
prekancerózní léze a karcinomy vulvy, vagíny a děložního hrdla
16, 18
high-risk HPV
papilomatóza laryngu
6, 11
prekancerózní léze a karcinomy orofaryngeální oblasti a laryngu
16, 18
Karcinom děložního hrdla (epidemiologie) 1991 2000
1992 2001
1993 2002
1995
1996
1997
1998
1999
85+
80-84
75-79
70-74
65-69
60-64
55-59
50-54
45-49
40-44
35-39
30-34
25-29
20-24
15-19
10-14
5-9
0-4
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
Karcinom děložního hrdla (rizikové faktory)
• HPV infekce • kouření cigaret (imunosupresivní a karcinogenní účinek) • imunosuprese • • • •
časný věk prvního pohlavního styku rizikový sexuální partner množství sexuálních partnerů individuální vnímavost
Děložní hrdlo (morfologie transformační zóny)
endocervix žlázový epitel
exocervix dlaždicový epitel
transformační zóna dlaždicová metaplázie
skvamokolumnární junkce (SCJ)
ektropium
Karcinom děložního hrdla (model karcinogeneze)
sexuální přenos HPV infekce (slizniční mikrotraumata)
exocervix
transformační zóna
(zralý dlaždicový epitel)
(nezralá dlaždicová metaplázie)
minimální změny
endocervix transformační zóna (žlázový epitel)
dysplastické léze dlaždicového epitelu
dysplastické léze žlázového epitelu
(časté)
(vzácné)
dlaždicový karcinom
adenokarcinom
(především HPV 16, 18)
(především HPV 18)
Děložní hrdlo (klasifikace dysplastických lézí) dysplázie normální dlaždicový epitel
lehká
karcinom
střední
těžká
in situ
Cervikální Intraepiteliální Neoplázie CIN I
CIN II
CIN III
mikroinvazivní
invazivní
Skvamózní Intraepiteliální Léze HPV infekce
LG-SIL
HG-SIL
x
x
x
x x
x
x
x
x x x
x
x x
x
bazální membrána
x x x
subepiteliální stroma
x x x
Karcinom děložního hrdla (model karcinogeneze) latentní infekce
často
HPV DNA epizomálně (neintegrovaná do genomu)
spontánní clearance viru
měsíce, roky
přenos HPV infekce
LG-SIL
často
HPV DNA epizomálně (neintegrovaná do genomu)
70-80%
měsíce, roky
HG-SIL
vzácně
HPV DNA integrovaná do genomu hostitele
10-20%
měsíce, roky
invazivní dlaždicový karcinom
regrese léze
Karcinom děložního hrdla (model karcinogeneze)
HR - HPV HR-HPV E6 onkoprotein
HR-HPV E7onkoprotein
vazba na p53 tumor supresorový protein
vazba na tumor supresorové proteiny pRb rodiny
inhibice funkce a degradace tumor supresorového proteinu
nádorová transformace buňky
Prekancerózní léze děložního hrdla (diagnostika)
1) morfologické metody • • •
cytologické vyšetření (screening) bioptické vyšetření (punch biopsie, konizace) kolposkopie
2) HPV testace (možnost detekce latentní infekce) • •
hybridizační metody – užívané v praxi amplifikační metody (PCR) – epidemiologické studie
3) sérologické metody (anamnestické protilátky – epidemiologické studie)
4) imunohistochemické metody – v praxi se neužívají 5) elektronová mikroskopie – v praxi se neužívá
Karcinom děložního hrdla • růst exofytický, endofytický, povrchová ulcerace • destrukce děložního čípku, infiltrace parametrií, těla dělohy, fornixů vagíny, stěny rekta a močového měchýře • nádorová stenóza ureteru – hydronefróza • nekróza, gangréna – vesikovaginální a rektovaginální píštěl • metastázy do regionálních lymfatických uzlin (pánevní LU) • vzdálené metastázy jsou pozdní • TNM staging • chirurgická léčba: konzervativní nebo radikální hysterektomie s oboustrannou adnexektomií a pánevní lymfadenektomií
Nádory vagíny (přehled)
1) dlaždicový karcinom • etiologie a posloupnost dysplastických změn je obdobná jako v oblasti hrdla děložního: Vaginální Intraepiteliální Neoplázie (VaIN I, II, III)
2) světlobuněčný adenokarcinom • prekurzorem je vaginální adenóza (ostrůvky žlázového epitelu v dlaždicovém epitelu vagíny) • vaginální adenóza vzniká jako sporadická vrozená vada nebo u dcer žen léčených diethylstilbestrolem (DES) – syntetický estrogen dříve používaný k substituci hormonální placentární dysfunkce (k udržení těhotenství) 3) embryonální rhabdomyosarkom (sarcoma botryoides) • dětský věk (cca do 5 let)
Dlaždicový karcinom vulvy (epidemiologie)
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 85+
80-84
75-79
70-74
65-69
60-64
55-59
50-54
45-49
40-44
35-39
30-34
25-29
20-24
15-19
10-14
5-9
0-4
Dlaždicový karcinom vulvy (etiopatogeneze) HPV +
HPV – dlaždicový epitel
infekce HR-HPV
imunologické faktory mechanické vlivy
vulvární dermatózy (dystrofie vulvy)
VIN, klasický typ (VIN I, II, III)
HPV pozitivní (30-40%)
lichen sclerosus lichen simplex chronicus
HPV negativní (60-70%)
dlaždicový karcinom
genové mutace (p53)
VIN, diferencovaný typ
Vulvární intraepiteliální neoplázie (charakteristika) VIN, klasický typ
VIN, diferencovaný typ
četnost
>90%
<10%
věková predilekce
relativně mladé ženy (reprodukční věk)
postmenopauzální ženy
++
-
koincidence s pohlavně přenosnými chorobami a s condylomata acuminata
++
-
hlavní etiologický faktor
HR-HPV
genové mutace (p53)
kofaktory
kouření cigaret imunosuprese
dermatózy (dystrofie) vulvy
multifokalita lézí
+++
+
invazivní potenciál
+
+++
koincidence s CIN a VaIN (multicentric lower genital tract squamous neoplasia)
Nádory vulvy (vzácné jednotky)
• extramammární Pagetova choroba - perimenopauzální a postmenopauzální věk - ekzematózní a erytematózní ložiska s pruritem - intraepiteliální šíření adenokarcinomu 1. z apokrinních anogenitálních žlazek 2. z přidruženého karcinomu vnitřních orgánů (cervix uteri, tlusté střevo, močový měchýř)
3. vznikajícího de novo v epidermis
- nádorové buňky = Pagetovy buňky
• melanom
Profylaktická vakcinace proti HPV • mechanismus protekce: sérum neutralizující protilátky proti L1 kapsidovému proteinu
• dosud vyvinuty dvě profylaktické vakcíny proti HPV: - bivalentní HPV-16/18 L1 VLP vakcína - kvadrivalentní HPV-16/18/6/11 L1 VLP vakcína
• neposkytuje ochranu proti všem HPV typům (zkřížená protekce, geografická variabilita)
• ženy ve věku 9-26 let (ideálně před zahájením sexuálního života – 11. až 13. rok věku, 3 dávky v průběhu 6 měsíců, cca 10 tis. Kč, není součástí vakcinačního programu)
• pro ženy nad 26 let věku nemá vakcína registraci (očkování pouze na zodpovědnost lékaře)
Karcinom endometria (epidemiologie)
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
350 300 250 200 150 100 50 0 + 85 4 -8 80 9 -7 75 4 -7 70 9 -6 65 4 -6 60 9 -5 55 4 -5 50 9 -4 45 4 -4 40 9 -3 35 4 -3 30 9 -2 25 4 -2 20 9 -1 15 4 -1 10 9 54 0-
Karcinom endometria – typ I (model karcinogeneze) hyperestrinismus
polyklonální
monoklonální
starší terminologie
atypická hyperplázie endometria normální korporální endometrium
hyperplastické endometrium
skryté oblasti PTEN mutantních žlazek
latentní fáze (roky)
další genetické defekty
• obezita • nulliparita • pozdní menopauza, časné menarché • hormonálně aktivní nádory (nádor z buněk granulózy) • syndrom polycystických ovárií • anovulační cykly, sterilita • hormonální terapie (tamoxifen) • hormonální substituční terapie (neoponovaný estrogen)
Endometriální Intraepiteliální Neoplázie (EIN)
adenokarcinomy s relativně dobrou prognózou (typ I) – 85% dobře diferencované malá invaze
endometroidní karcinom
Karcinom endometria – typ II (model karcinogeneze)
postmenopauzální ženy, normální nebo snížená hladina estrogenů
atrofické korporální endometrium
mutace p53
adenokarcinomy s horší prognózou (typ II) – 15% hůře diferencované hlubší invaze
serózní karcinom světlobuněčný karcinom
endometriální karcinom in situ
Karcinom endometria • typické klinické syndromy: - postmenopauzální krvácení - nepravidelné krvácení během menstruačního cyklu • makroskopicky difuzní nebo intraluminální polypózní růst • pozdní hematogenní a lymfogenní metastázování • prognostické faktory: - hloubka invaze do myometria - grade (1-3) (neužívá se pro serózní a světlobuněčné karcinomy – vždy grade 3)
- ložisková dlaždicová diferenciace neovlivňuje prognózu • protektivní faktory: - hormonální antikoncepce - kouření
Leiomyom vs. leiomyosarkom leiomyom
leiomyosarkom
benigní
maligní
+++
-
variabilní
značná
zřetelné
neostré
+
+++
regresivní změny (fibróza, hyalinizace, kalcifikace)
+++
-
mitotická aktivita
+/-
+++
+
+++
biologické chování mnohotné uzly velikost ohraničení ložiska regresivní změny (nekróza, hemoragie, edém)
postmenopauzální růst
Smooth Muscle Tumour of Uncertain Malignant Potential (STUMP)
Endometriální stromální nádory • mezenchymální nádory připomínající endometriální stroma
endometriální stromální uzlík • benigní, dobře ohraničený
endometriální stromální sarkom, low grade • neostře ohraničený (infiltrativní růst), angioinvaze, mírné celulární atypie, mírná mitotická aktivita • dobrá prognóza, především lokální recidivy
nediferencovaný endometriální sarkom (dříve endometriální stromální sarkom, high grade)
• vysoce maligní, špatná prognóza
Karcinosarkom (maligní smíšený Mülleriánský nádor)
• pravděpodobně není pravý smíšený nádor, ale varianta high grade karcinomu • homologní nádory – mezenchymální komponenta odpovídá primárním sarkomům dělohy (leiomyosarkomu, endometriálnímu stromálnímu sarkomu, nediferencovanému endometriálnímu sarkomu)
heterologní nádory – mezenchymální komponenta připomíná chondrosarkom, rhabdomyosarkom, liposarkom nebo osteosarkom • postmenopauzální věk - krvácení • špatná prognóza
