Kitioni Zénón (Ζήνων, Zeno, Kr. e. kb. 336, Kition, Ciprus – 264, Athén), ritkábban ciprusi Zénón, a hellenizmus korszakának filozófusa volt, aki a korszak egyik legfontosabb filozófiai iskoláját, a sztoicizmust alapította.
Gyermek Onkológia DE OEC Gyermekgyógyászati Intézet Hemato-Onkológia Tanszék Szegedi István
2011.10.26-28 DAB Kötelező szinten tartó tanfolyam
Gyermekkori daganatok általános jellemzői
Daganatos megbetegedések előfordulása
• Éves incidencia 14-15 új beteg/ 100 000 gyermek
7%
8%
19%
6% 5%
• Hazánkban 250-300 gyermek évente • Évi 2%-os növekedési tendencia • Esetek többségében eredményesen gyógyíthatóak 70-75% • Gyakrabban gyors növekedés • Korai metast. képződés • Több késői mellékhatás (CT, RT, seb.)
13%
3% 1%
22,0%
43,9%
8% 30%
8,4% 0,9% 4,6% 1,5% 4,0% 1,1% 1,8% 1,5%
Idegrendszeri
Lymphoma
Neuroblastoma
Leukemia
Máj tumor
Retinoblastoma
Csont tumor
Wilms tumor
Lágyrész tumor
Egyéb 10,4%
Accidents Cerebral palsy Meningitis Suicide HIV infection Other
Cancer Pneumonia & Flu Heart disease Homicide Congenital anomalies
5 éves túlélési adatok gyermekkori rosszindulatú betegségekben
A Munkacsoport tagjai •
Fõvárosi Önkormányzat Heim Pál Gyermekkórháza, Haematológiai és Onkológiai Osztály
100 90 80 70 60 50
Retinoblastoma
•
Fõvárosi Önkormányzat Madarász Utcai Gyermekkórház és Rendelõintézet
Hodgkin kór
•
SE I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest, Haemato-onkológiai osztály
•
SE II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest
•
Vas megyei Önkormányzat Kórháza, Gyermekosztály
•
Pécsi Tudományegyetem Gyermekgyógyászati klinikája, Onkohaematológiai Osztály
•
Szegedi tudományegyetem, Gyermekgyógyászati klinika
•
Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórház Gyermekegészségügyi Központ,
Wilms tumor Akut lymphoblastos leukaemia Rhabdomiosarcoma
40 30 20
Osteosarcoma Agytumorok Lymphoma
10 0
Ewing-sarcoma
1967-73
1974-76
1977-83
2000-
Akut nem-lymphoblastos leukaemia
Gyermekhaematológiai és csontvelõtranszplantációs Osztály, Miskolc •
Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Gyermekklinika, Hemato-Onkológiai Osztály
•
Gyermekkori Õssejtátültetés (csontvelőtranszplantáció)
•
Daganatos Gyermekek Rehabilitációs Lelki Otthona, Bakonyszûcs
•
Magyar Gyermek Tumor Regiszter
Gyermekkorban előforduló daganatok •
Leukémiák ~ 30% főleg, ALL, 15 % AML, 3% CML
•
CNS ~ 30%
•
Limfomák
•
Neuroblastoma
•
Wilms tumor
•
Hepatoblastoma
•
Germ-cell tumors
•
Örökletes kórképek és daganatos betegségek társulása Örökletes betegség
Daganatféleség
WAGR, hemihypertr. sy.
Wilm’s tumor
B-W. sy., K-T. sy., D-D sy.
Adrenocorticalis cc.
Osteosarcoma
Cryptorchismus
Heredaganatok
•
Ewing sarcoma,
Gonad dysgenesisek
Gonadoblastomák
•
RMS
Enchondromatosis
Chondrosc.,
•
Retinoblastoma
•
Hystiocytosis
Poland sy.
AL
•
Ritka tumorok: basalioma, gyomor cc, pancreas cc,
FA, AT, Bloom sy.
AL, MDS, Ly., HB, HCC
NF, AML
Az onkogének csoportosítása intracelluláris lokalizáció és funkció szerint • Növekedési faktorokat kódolnak sis, hst, int2 •Növekedési faktor receptorok erb-B, neu, fms, ros, trk, met • Transzdukciós fehérjék (tirozin kináz, GTP-kötőfehérjék, egyéb kináz)
Te gn
ap ib
abl,src, ras, mos, raf
ete g
• Jelátviteli molekulákat kódolnak ras p21, bcl-2 • Nukleáris onkoproteineket kódolnak myc, fos, jun, myb, ski, rel, ets
Tumor
Tumor szuppresszor gén
Chromosmalis locus
Daganatok széles skálája
P53
17p3.1
Retinoblastoma Osteosarcoma
Rb1
13q14
Wilms tu, Hepatoblastoma, RS
Wt-1
11p13
Wilms tumor
Wt-2, Wt-3
11p15, 16q
Neurofibromatosis-1
NF-1
17
Colon cc.
DCC
18q21
Emlő cc.
BRCA1
17q21.1
Familiáris colonadenomatosis
MCC, APC
5q21
Tyrosine kinase
A kiújult/refrakter gyermekkori ALL jellemzői
Gyermekkori akut lymphoblastos leukaemia: tények ¾ A leggyakoribb malignitás, relapszus a 4. leggyakoribb
¾ Erősen előkezelt, heterogén populáció
¾ Leggyakoribb halálozási ok, kezelés nélkül a túlélés 3 -6 hó ¾ A gyermekkori ALL túlélése (DFS) 15%-ról (1960) körülbelül 80%-ra javult 2003-ra*
¾ Multi-drog rezisztencia gyakori
¾ A gyermek ALL esetek 20%-a kiújul, 3% refrakter, prognózisuk lehangoló*
¾ A dózis-intenzifikált kezelés kifejezett szervi károsodást, szervi diszfunkciót eredményez
¾ Tartós válasz relapszus/refrakter ALL esetén ritka ¾ Median túlélés ≥ 2 megelőző kezelés után 9-10 hét* * Pui et al: N Engl J Med 2004;350:1535-48. / Schrappe M et. al., Leukemia. 2000;14:2193-2194. Gaynon PS et. al., Leukemia. 2000;14:2223-2233./ Pui, C et al. N Eng J Med 2006; 353;2:166-178 / Evoltra® European Public Assessment Report
Byrd, JC. et al. Hematology 2004: 163-183 Keating, MJ. et al. Hematology 2003: 153-175
ALL kezelési lehetőségek: nem átfedő toxicitás ! • Újabb ágensek – TKI- imatinib, dasatinib – FLT3 inhibitorok – Farnesyl transferase inhibitorok (Zarnestra) – γ-secretase inhibitorok – Epigenetikus gyógyszerek tumor suppressor gének aktiválására – Proteasoma inhibitorok (bortezomib) – Antisense-oligonucleotidok (Oblimersen) • Már létező ágensek újabb változatai – Asparaginase rekombináns változatai (PEG-ASP) – Liposomális gyógyszerváltozatok: vincristine, daunorubicin, cytarabine – Új nucleoside analógok • Clofarabine • Nelarabine- csak T sejtes • Gemcitabine • Monoclonalis antitestek – Rituxan (CD20), gemtuzumab, alemtuzumab (CD52), epratuzumab (CD22)
Relapszus / Refrakter ALL kezelési stratégiák •
12 hónapon túli relapszus
•
– Eredeti indukció ismétlése→ 30-40% CR 12 hónap előtti relapszus – BFM-HR ága szerinti kezelés, másfajta indukció – SCT – kemoterápia önmagában általában elégtelenrelapszus/morbiditás – Clofarabine
•
Szövődmények Második malignitás Agy (sugárkezelés) AML (etoposide)
• •
Cardiomiopátia (antraciklin) Növekedési zavar (sugárkezelés)
• •
Neurotoxicitás (methotrexate) Osteoporosis (steroid)
Nucleoside analógok
Clofarabine (Evoltra®) struktúrája A Clofarabine egy Hybrid Purin-Nucleoside Analóg
Haematológiai malignitásokban a legaktívabb ágensek közé tartoznak
NH2 N
Citidin analóg: ARA-C HO
O
HO
HO
Adenosin analóg: fludarabine, cladribine, clofarabine
N
N
Cl
NH2 N
N
N
N
Guanosin analóg: 6-MP, TG, Nelarabine
NH2 N
O
HO
deoxyAdenosine
N N
F HO
NH2 N N
O HO
Cl
Fludarabine
Montgomery, J. Med. Chem. 1992, 35: 397-401
RN
P P P
Clofarabine
R
Clofarabine Cl-F-ara-A
genzyme
dNTP pool DNA incorporation
Polymerase α, ε Mit o ch ond ria Δ Ψ
dCK deoxycytidine kináz dCK: Clofarabine
HO
Dózis emelés 11.25mg/m2/nap → 70mg/m²/nap (IV infúzió 5 napon át) 2-6 hetente ismételve (toxicitás és válasz függően)
fludara
5’NT ’
O F
Clofarabine fázis I. vizsgálat gyermekkori ALL relapszus/refrakter eseteiben (ALL) (n=17)
A Clofarabine hatásmechanizmusa cladribine
N
N
HO
HO
Cladribine
N
N
Válasz arány
25 beteg (átlag 12 év / 17 ALL / 8 AML; 36%: ←SCT) 5 CR / 3 PR→ 8/25 32% ALL: ORR 30% (5/17) (median salvage status:3; ← SCT:4) ALL: 4 CRs (24%) és 1 PR (6%) » Ph+ ALL 3 indukció, T-sejtes ALL 3 indukció, 7 SCT→ 4 CR > 50 hét,
DLT
Tranziens hyperbilirubinaemia, tranziens transzamináz emelkedés, bőrkiütés 70mg/m2 nem neurotoxicus
MTD
52mg/m2/nap IV infúzió napi adagnál
Inhibition Inhibition ofof DNA synthesis/ DNA synthesis/ repair
m
Cytochrome C Release
Transporter
Clofarabine
CELL DEATH
Infúzió javasolt ideje 2 óra: irritabilitás Parker, Cancer Res 1991, 51: 2386-2394 Xie and Plunkett, Cancer Res 1996;56:3030-3037 Genini, Blood 2000, 96: 3537-43
genzyme
Jeha, et al. Blood 2004;103:784-9.
genzyme
A betegek >5%-ában előforduló Grade 3 & 4 szövődmények
Evoltra® Fázis II. tanulmány gyermekkori ALL relapszus/refrakter eseteiben CLO-212 •Betegek száma •Median életkor a diagnóziskor •Median megelőző kezelészám •Megelőző SCT •Korábbi kezelésre refrekter •Clofarabine kezelési szám
45% 1,6%
35%
61, 79%-B, 8%-T, 13%-egyéb 12 év (1-20) 3 (2-6), 2/3-nak több mint 3 30% (18/61) 57% (35/61)→ 17% OR, 26% PR 2 (1-11)
Dózis: 52 mg/m2 (1.7 mg/kg 1 év alatt) 5 x, 2-6 hetente Grade 3 toxicitás, 2 hétig: 25% dózisredukció; CSF-t nem alkalmaztak
25% 39,3%
15%
9,8%
5%
8,2%
8,2%
8,2%
Nausea
Kiütés
Diarrho ea NOS
3,3%
6,6%
6,6%
Kéz-láb syndroma
Tumour lysis syndroma
3,3%
1,6% Lázas neutrop.
Neutropenia
-5% Grade 3
Anorexia
Grade 4
Grade 3 & 4 Hepato-Biliaris/Renalis Labor eltérések 40% 11,5%
Válasz kategória CR + CRp + PR
Válaszarány 30% (18/61)
CR
12% (7/61)
CRp
8% (5/61)
PR
10% (6/61)
B 29% T 40%
10 SCT
6/10 él 5/8
26,7%
6,6% 3,3% 9,8%
8,2% 1,7%
0% Em e lk e de tt GPT
genzyme
Em e lk e de tt GOT
Em e lk e de tt Total Bilirubin
Grade 3
Em e lk e de tt Kre atinin
Em e lk e de tt ALP
Grade 4
genzyme
Evoltra® (clofarabine): Összefoglalás
Clofarabine 52mg/m2 (2-5 nap) /Ara-C 1g/m2 (1-5 nap) szinergizmus CLOAAML0523 Study: 32 felnőtt-25 AML,22% CR,16% CRp, OR 38%/ AML
•
31,1%
53.9 hét
További irányok •
20%
10%
OR 20%
Jeha S, et al. J Clin Onc 2006; 24;12: 1917-1922
11,7%
30%
Clofarabine-alkiláló ágens – Cyclo 440 mg/m2 / Etoposide 100 mg/m2 / Clofarabine 40mg/m2 (5x)
• Az Evoltra® egy új terápiás lehetőség gyermekkori kiújult / refrakter ALL eseteiben • A median túlélés (OS) a kezelésre reagálókban 66.6 hét (SCT)
CLO21800205 US Study: 64% OR – 9 CR / 2 CRp (ALL 55%); 1CR /4CRp (AML 100%)
• Az Evoltra® megjósolható és kezelhető mellékhatási profillal bír- Quality of Life!!
– Cyclo / Idarubicin/ clofarabine
•
Clofarabine-anthracyclin
•
Very High Risk 29. nap. BM-MRD>0 01%: Phase 3 VHR COG Study:
EU Indikáció: “A két korábbi indukciós kezelés mellett kiújuló vagy
Clofarabin 1-5 és 29-33 napon + augmentált BFM •
Iv. és oral adagolási sémák
•
AML/ALL/MDS/CML/Hodgkin/Solid tu
•
Kondicionálás része
kezelésre refrakter gyermekkkori akut lymphoblastos leukaemia (ALL) kezelésére, amikor nincs egyéb, tartós eredményt adó terápiás lehetőség. A kezelés biztonságossága és hatékonysága 21 év alatti betegekben igazolt”.
genzyme
genzyme
Model of Leukemogenesis class II mutations
FLT3-ITD FLT3-TKD RAS JAK2 KIT SHP2
PML/RARa RUNX1/CBFA2T1 CBFb/SMMHC MLL fusions CEBPA NPM1
proliferative and/or survival advantage
t(8;21); inv(16) c-kit mut FLT3-ITD Diagnosis - Morphology - ImmunoMLL/ FAB M5 phenotyping st Screening (7 days) 1 t(8;21); inv(16) ±GO - type II mut. Induction - type I mut. Normal karyotype - activated +NPM1-mut pathways Normal karyo- Gene expression
2nd Ind
Con
dasatinib
2nd Ind
Con
PKC412
2nd Ind
Con
???
2nd Ind
Con
type
AML
e.g. FLT3, KIT inhibitors
impaired hematopoietic differentiation
Trisomy 8 (iso) Monosomy 7 (iso) 2nd Ind Others, FAB M0,1,2,4,6,7
Poor Response
e.g. ATRA
ATRA
alloSCT
class I mutations
etc.
Con
Phase I/II exp. SCT
Gyermekkori leukaemiák megoszlása a betegség típusa szerint Gyermekkori malignus hematológiai kórképek
• 85% ALL (acut lymphoblastos leukaemia) • 12% ANLL (acut non-lymphoid leukaemia) • 3% CML (chronicus myeloid leukaemia) 12%
3% ALL ANLL CML
85%
Klinikai tünetek • 2- 5 év között leggyakoribb, főleg fiúkban • Rizikó faktor: Down, NF-1, Bloom sy. Ataxia T • Nem specifikus klinikai tünetek: Thr vonal: vérzés Fvs vonal: láz Hgb vonal: gyengeség, sápadtság Csontfájdalom 40%, RTG eltérés 50% Nyirokcsomó 50%, lép, máj duzzanat Fejfájás 5%: hányás, nyomásfokozódás, lethargia, agyidegtünet: abducens Testis fájdalmatlan duzzanat. biopszia Mediastinális massza: lymphoma- trachea, distress superior vena cava
Mikor gondoljunk Leukemiára • Trilinearis vérképzési zavar
Diagnosztika • Vérkép, vesefunkció, májfunkció, liquor, virusszerológia, coagulogram
• Atypusos perifériás sejtek
• Cytomorfológia- perifériás és csontvelői kenet
• Társuló nyirkcsomó duzzanat
• Immunfenotipus
• Hepato-splenomegalia
• Kromoszóma eltérések vizsgálataCytogenetika- FISH, • Molekuláris genetika- TCR, IgH, (PCR, FLoCy)
Periféria
Essentiális thrombocytemia ITP
Fragmentocyták
Csontvelő
Blastok (Raeb-t)
ITP
Aplasticus anemia
Diff. dg • JRA • Osteomyelitis • EBV infekció, CMV • ITP • Aplasticus anemia • Infectiós lymphocytosis • Csontvelő malignus infiltrációja (Ewing, NBL)
Terápia: Heterogén betegség • Javítani a klinikai eredményt • Csökkenteni az akut toxicitást • Csökkenteni a késői szövődményeket QoL
A kezelés szövődményei (supportáció, infekció, tumor-lízis, vérzés, thrombosis) • Kezlés palliatív, curatív, neoadjuváns • Kezelés feltételei
• •
• Dózisredukció, adagolás • 6 hó alatt 2/3 testfelszínre számolt /30 xkg • 7-12 hó ¾ • 12 hó felett 1/1
• •
Korai cytopenia - infekciók, vérzések toxicus hatások – cardiotoxikus (Anthracyclin) – Pancreas (L-Asp) – haemorrhagiás cystitis (Cyclo) – Proteinuria alopecia cushingoid alkat
• • • • •
Késői növekedés elmaradása gonad dysfunkció cardiomyopathia pszichológiai defektus szekunder malignitás
Mellékhatások csökkentése
Supportív kezelés elemei I. • Hematológiai supportáció (Vér, thr, plasma, IVIG) • Cytaferesis
• Amifostine • Régi gyógyszerek-más adagolás • Régi gyógyszerek újabb változatai: IDA, Mitox, Daunoxome, Etoposide phosphate • Új kombinációk • „Elfelejtett” gyógyszerek
• Tumor lysis syndroma (Milurit, Bicarbonat,HypercalcemiaHyperkalemia, Fasturtec, 3000-5000 ml/m2) • Hyase (VCR toxocitás), DMSO • Mesna • Amifostine • Cardioxane • G-CSF Neupogen • GM-CSF Leukomax • EPO • Egyéb citokinek
Supportív kezelés elemei II. • Fájdalom csillapítás (Panadol, Algopyrin, NonSteroid, Cox 2 gátlók: Vioxx, Contramal, Fentanyl
Supportív kezelés elemei III. • Láz, cytopenia kezelés :antibiotikum • Varicella, Herpes, Acyclovir 1500 mg /m2
tapaszdurogesic, MST, Morfin, Lokális Emla, • Émelygés-hányás: B6, Zofrán emetron, Navoban, 5-HT 3 antagonsiták, Cerucal
• Streptokinase (Heparin, Fraxiparine)
• Füldugó
• Candidiasis (Nizoral, Diflucan,Ampotericin, Liposzómális amphotericin)
• Mucositis
• CMV: gancyclovir 10 mg/kg nap • Lactobact, Carbo activatus, Duphalac
„Extra” halálozás oki tényezői Prevenció, korai felismerés
• Alapbetegség okozta szervi eltérések, erős kezelés mellékhatásai ↓ korai és kései mellékhatások csökkentése
• Alapbetegség progressziója ↓ intenzívebb kezelés ? új kezelési megközelítés
Fő praesentatios tünet a szövetszaporulat
a om n i rc s ca u m Thy
Klinikai tünetek és diagnózis • Nehéz detektálni, 21 nap: NBL, 72 nap: Ewing src • Korai detektálás csökkenti a halálozást, komplikációkat • Ritka betegség, 4. legfontosabb halálozási ok, • Adolescensek magasabb halálozási rizikó, későbbi felismerés • 85%-nak jellemző, bár nem specifikus tünetek, 1015%-ban szokatlan tünettek, mely miatt nehéz diagnosztizálni.
Szimptómák: lokalizáció
Diagnózis • • • • • • • •
Életkor segíti a diagnózist NBL, Wilms tumor: 1-4 év között Lymphoma, Ewing src: 10 év felett 1 év alatt: 25% Neuroblastoma 1-4 évi: fele leukémia 5-9 évig: 1/3 leukémia 10-14 évig: 30% CNS, 30% Lymphoma 15-19 évig: 25% Lymphoma, 15% csírasejtes tumor
Fej-nyaki régió: • Fejfájás, hányinger hányás:
CNS, Leukemia
• Lázgörcs
CNS
• Fülfájás
lágyrész
• Rhinitis
lágyrész
• Orrvérzés
leukémia
• Pharyngitis
lágyrész
• Adenopathia
NBL, thyroid,leuk, lymph
Szimptómák: lokalizáció
Szimptómák: lokalizáció: musculo-sceletalis
• Mellkasfali massza: lágyrész tu., PNET
• Lágyrész massza: RMS, lágyrész, PNET
• Csonttal összefüggő: EWS, NBL • Mellkason belüli adenopathia: Leukemia, lymphoma
• Csontok: osteosarcoma, EWS, NHL, NBL, leukémia
• Hasfali massza: lágyrész, PNET
• Hypertenzió: NBL, renalis, adrenalis tumor
• Hason belül: hasmenés, hányás, máj-lép: NBL, májtumor, Lymphoma
• Súlyvesztés: bármi • Vérzés • Adenopathia
• Genitourinaris: hematúria, vagina, testis: lágyrész, csírasejtes.
• Növekedési zavar • Szemészeti
Láz
Általános tünetek • • • • • • • •
Súlyvesztés Fejfájás, hányás reggel Duzzanat, fájdalom Hasi massza Látászavar Visszatérő láz Bőr „vérzések” Sápadtság, gyengeség
• 2-9% malignus betegség a háttérben • Lymphoma • Tumor necrosis: NBL, Wilms • Ewing • LCH, leukémia • Máj, lép, nyirokcsomó duzzanat
Képalkotó indikáció: Gadolinium MRI
Fejfájás • • • • • •
• • • • • • • • • •
Ritka a tumor a háttérben Lokalizáció: generalizált, vagy occipitális Időtartama Mikor jelentkezik Súlyossága Kiváltó tényező Kezdet jellege Társuló egyéb tünetek 94%-ban társuló neurológiai eltérés. 315 fejfájós/ nincs egyéb tünet: 4%-ban térfoglaló folyamat • Alvás alatti fejfájás/ migrén hiánya / hányás / vizuális zavarok / kevesebb mint 6 hónapos fejfájás / tudatzavar / neurológiai eltérés
• • • • • • • • •
Csontfájdalom
Adenopathia • Méret • Histiocytosis, NBL, germ-cell tumor • Ritka: csont és lágyresz tumor esetén • Fej-nyaki: NBL, Rhabdo, NHL, leukémia 6 év alatt, míg HL, NHL 7-13-ig, HL 13 felett. • 11-29% pozitív malignitásra • Tapintási lelet, akut leukemia puha, lymphoma rugalmasan tömött • Lokalizáció: supraclav (75-100%), jo. mediastinális, bal oldali hasi!!, epitrochlear, post auricularis • Biopszia: 4 hét után, hepatosplenomeg, láz, súlyvesztés
Visszatérő reggeli fejfájás Fejfájás mely felébreszti a beteget Intenzív fejfájás Változás a minőségében Neurológiai eltérés Szemészeti eltérés: oedema, diplopia, agyidegtünet, csökkent látásélesség, látótérkiesés Hányás fokozódás, megelőző hányás Fejkörfogat növekedés Növekedési elmaradás Fokozott növekedés Diabetes insipidus 3 évnél fiatalabb gyermek Neurofibromatosis Korábbi sugárkezelés CT: csont, vascularis
• • • • • • • • • • •
Fájdalom ritkán korai tünet Ewing és OS, 80-90%-ban Intermittáló, sőt meg is szünhet Terhelési fájdalom: 78% Éjszakai fájdalom: 20% Tapintható massza: 37%-ban, Pathológiás fractura 5% Osteomyelitis, mint diff dg ALL 30%-ában, nem articularis, éjszakai Kiütés, reggeli fájdalom JRA Adenoptahia, máj, lép Rtg (hagymahéj, Ewing, sunburst- OS Vérkép, WE, CRP, ALP, LDH, MRI , Csontscan, CT)
Praesentatios tünetek korai felismerése és helyes értékelésük
A nem-sebészi modalitások szerepe a gyermekkori agydaganatok kezelésében
CNS tumorok által okozott tünetek Központi idegrendszeri nyomásfokozódás tünetei Személyiségváltozás, hangulati változások Szédülés, ataxia, coordinatios zavarok Görcsölés Hallucinatiok Anopsia, nystagmus Endocrin zavarok Petyhüdt / spasticus bénulások, járászavar Bulbaris paresis, egyéb agyideg tünetek Tudatzavarok
Gyermekkori rosszindulatú megbetegedések túlélése
Áttekintés
0,80 Cumulative Proportion Surviving
0,88
0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2
0,0 0
Összes rosszindulatú rosszindulatú megbetegedé megbetegedés 19881988-91: 61% 19921992-95: 65% 19961996-99: 68% 2000-03: 70% 2000 2 4 6
0,72 0,64 0,56 0,48 0,40 0,32
Akut limfoblasztos leuké leukémia 20022002-2006: 83,4%
0,24 0,16 0,08
8
10
12
88_91 92_95 96_99 2000_3
0,00 0
2
3
4
5
6
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)
Surviv al Function Complete 1,00 0,95 0,90 0,85 0,80 0,75 0,70 0,65 0,60 0,55 0,50 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00
1
Survival Time
Time
Cumulative Proportion Surviving
• Hosszútávú morbiditás: neurológiai, kognitív, pszichológiaidepresszió, endokrin komplikációk, szociális: főleg fiatal életkorban (3év alatt): 82%-ban legalább egy krónikus szövődmény
Censored
0,96
0,9
0,1
• A gyermekkori malignus halálozás 25%-a, kumulatív halálozás (30év) 26% • Halálok: 60% progresszió, ~20% secunder malignitás, ~ 20% kezelési szövődmény (sepsis, légzési-keringési elégtelenség, stroke, shunt probléma)
Complete
Censored
Complete
Censored
Censored
1,0 0,9 0,8 Cumulative Proportion Surviving
• A túlélésben és tartós remisszióban lassabb a javulás a többi gyermekkori tumorhoz képest
Complete 1,0
Cumulative Proportion Surviving
• 15 éves tarós túlélés 50% (1975-1998) → 71% (1999-2005) • 10/15 éves túlélés LGG→97/91%, HGG→67/61%
Surviv al Function
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)
• Jelentős javulás a túlélésben: diagnosztika, sebészeti technika, szövettani klasszifikáció, sugártechnika, intzenzív chemoterápia
Szolid tumorok 20002000-03: 70%
0,7 0,6 0,5 0,4
20002000-03 Extrakraniá Extrakraniális szolid tumorok: 75% KIR daganatok: 57%
0,3 0,2 0,1 0,0
0
1
2
3 Survival Time
4
5
0
1
2
3 Time
4
5
TUMOR CNS
Stratégia • 2. leggyakoribb malignitás 25%-30%, leggyakoribb solid tumor, leggyakoribb malignus halálok 25% • Multimodális megközelítés: - Sebészeti megoldás (biopsia, resectio) leggyakrabban közel-totalis resectio, neurológiai deficit, sebészi szél infiltráció, nem megközelíthető területek • Kiegészítő kezelés a szövettanra alapozva – Radiotherapia→szövettan/lokalizáció/stádium/terjedés/életkor) →konvencionális, conformális, stereotacticus, proton →acut (oedema, inflamm) és chr. mellékhatások (tranziens, irrev.) 1/3 képes normál életvitelre 4 év alatt – Chemotherapia→szövettan, életkor (high-dose, i-thecal/tumoral) →idősebbek: embrionális tu- medullobl., PNET- , HG-astrocyt. →fiatal: embrionalis, LowGrade-glioma, opticus-glioma
Sebészeti megoldás • • • •
Nyílt műtéti szövetnyerés, massza eltávolítás Közel totális eltávolítás az esetek nagyrészében Normál szöveti invázió, neurológiai deficit kockázata Nagy kockázatú infiltratív agytörzsi tumor, chiasma glioma→ MRI, CT vezérelt stereotacticus biopszia • Extensive resectio: kritikus agyi terület sérüléseoperatív mikroszkóp, biztonságos műtét, alacsonyabb morbiditás • Preoperatív stereotacticus képalkotás • Intraoperatív MRI • Intraoperatví neurophysiológiás monitorizálás (visuáluis, hallás, somatosensoros • Postoperatív MRI (24-72h)- ismételt opus igénye?
Medulloblastoma: cerebellum • • • • • • • • • • • • •
Az összes agytumor ~20-23%-a MBL/PNET, fossa post 40%-a Kedvező prognózis 80% feletti, kedvezőtlen 70% körüli túlélés 30% relapszus, 1/3 metast: Cél további javítás, toxicitás csökkentés Legtöbb recidiva a 2. évben, antiangiogenetikus fenntartó kezelés C-kit, VEGFR2, PDGFR-metastaticus, Wnt (Turcot,) PTCHHedgehog (kr. 9. Gorlin), GLI3, Notch- N-myc upreguláció Angiogenzis VEGF gátlás OTX2-ATRA-RARα, CiklinD1, C-Myc, telomeráz Apoptózis gátló survivin Fokozott COX-2 aktivitás Tumorspecifikus metilált gének ErbB2 (HER-2), pan-erbB gátlók SSTR2, octreotid Immunterápia (LAK, NK)
Cerebelláris medulloblastoma
2. ábra
Atípusos teratoid rhabdoid tumor (AT/RT) INI1/hSNF5 (22q) del/mut A gyermekkori CNS tumorok 3%-a; 94%<5 éves, 30-40% leptomeningeális szórás. Magas malignitású, disszeminált, metasztatizáló tu; medián túlélés 6,511hó, 56% cerebellum: 2EFS és 2OS 3 év felett 78% és 89% vs 11%/17% <3év Temozolamid/ICE: IGF-R antisense, thalidomid, sunitinib, arsene trioxid, Median túlélés14 vs 7 hó
Önmagában sem a sebészi beavatkozás, sem a ChT nem kuratív
Intracraniális csírasejtes daganatok SIOP CNS GCT 96 (GB, D, Fr, I) Germinoma Biopszia / reszekció
Irradiáció: 24 Gy CranioSpinal + 16 Gy boost 5 OS: 94% R
40 Gy focal irrad.
2x CarboPEI 3 OS: 98%
Whole ventricle?
Secteláló tumorok Nem metastatikus
Metastatikus
2x PEI
2x PEI
S T A G I N G
2x PEI
2x PEI
S T A G I N G
54Gy focal PFS 67% 30 Gy craniospin + 24 Gy tu. boost PFS 72%
Ependymoma: GI Myxopapyllaris, subependym., GII ependymoma GIII anaplasticus • • • • • • • • • • • • •
Medián életkor 5 év, 25-40% 2 év alatti 90% intracraniális, 60% fossa post. Disseminatio <10% Nehéz kezelési szempontból (sebészi+adjuváns RT; relapszus SRS) Esetek 2/3-a recidivál sebészi resectio után (80/50 relapszsus) Invazív tumor növekedés, migrációs képességgel Cisplatin/carboplatin, Etoposid a leghatásosabb (19 eset 5EFS 74%) RT késleltetés: 43 %-ban RT kell később; 5OS 63%, 5EFS 42% Stem-cell rescue: nem hatásos Gyakori P-glycoprotein expresszió COX-2 overexpresszió Metalloproteináz expresszió rossz kórjoslattal jár Eset: …
High Grade Glioma: AA, AO, GBM, • Összes tumor 50-60%-a glioma: 10 % HGG, ritkább mint felnőttekben • Fele hemispheriális, másik fele: agytörzs, kisagy, gerinc • 5EFS: 5-15% • Medián túlélés 10 hó, 2OS 10%, 80% átmeneti válasz terápiára • Lokális recidiva, lokál tumorkontroll • Összes CNS tumor 10-20 % agytörzsi (95% astrocytoma) - 20 % medulla, középagy, cervicomedullaris átmenet (80% LGG, 20% HGG) , - 80%-a pontin főképpen HGG, túlélés 1 év körüli • MRS: magas Choline: N acetylaspartate arány (Cho:NAA>1) prognosztikai • Fontos a biopszia 24/2 átmeneti neurológiai deficit • Kezelés: peritumorális oedema • Chemo monotherapia: Response rate: 40%, (GBM 25-35, AA 5060%) • Response időtartam 26-30 hét (20 vs 40hét),
Magas grádusú gliomák (HGG) gyermekkorban • A központi idegrendszeri tumorok 7-11%-a. Infiltratív tumor. • Kezelés: – Idegsebészeti műtét: alapvető szereppel bír! – Radioterápia (IFRT-3D, IMRT): frakcionált, külső besugárzás, sztereotaxiás sugársebészet - „gamma kés” (dózis escalatio, sensitizálás, brachyterapia, SRS nem hat 54 Gy; túlélési előny median túlélés 14 vs 36 hét, főleg AA – Kemoterápia: temozolomide (MGMT hipermetiláció), carmustine (BCNU), 3as kombináció (PCV: procarbazine, lomustine /CCNU/, vincristine; p16 del), „magyar agytumor protokoll” OS1/5: 27 vs 11% / 10 vs 2% (MGMT) – COG 2011 pontin glioma Temodal kezelés: nincs javulás RT-hez képest – Thiotepa/topotecan/carbo + HSCT 20% toxicus halálozás 2/5 MBL, 1/4 HGG 6év
Biológiai ágensek-Immunterápia • Interferonok IFNα,β ineffectiv (TTP, OS) Fázis III. • Vakcinák: tumorsejt elleni immunválasz fokozás, felismerés - Dentritikus sejtterápia (tumor lysatum, tumosrsejtkulturaNewCastle, EGFRvIII vaccina (1/3 GBM)- pFS, OS javulás, intratumoral+sc, MB/PNET nem reagál, ATRT 3/2: 34,52 hó, HGG 24,35,47,59,85)
Génterápia
Célzott terápia: progresszió, kemo és radio-rezisztencia • Signal transductio • Angiogenesis - VEGF (bevacizumab) FázisII: RT+Temodal+Bevacizumab PFS 19.6 vs 13.6 hó - VEGF aktiválta tyrosine-kinase (cediranib, Fázis II 57% PR, Fazis III NS PFS↑) - XL184 (VEGFR2, MET, RET): angiogenesis, invasio: Objectív RR 30% - PKC-inhibitor: enzastaurin: Fázis III: NS • Sejt növekedés, apoptosis • EGFR (overexpress, amplif, activ mutáció): erlotinib/gefitinib (NS); nimotuzumab Fázis III folyamatban; Ab-I125 radioimmunokonjugátum (tenascin mátrix prot) • PDGF: imatinib: minimális monoterápiás hatás • Integrin inhibitor: Fázis I-II: RT+Temodal+ cilengitide: hatékonynak tűnik (OS) • Histone deacetilase inhibitor: vorinostat: kevés hatás • Thalidomide/ Celecoxib: nem bizonyított hatás • „Sonic Hedgehog” • Differenciálódás: ATRA, cis-retinsav: minimális hatás • Kemorezisztencia visszaállítás: P-glycoprotein • MGMT gátló O6-benzylguanine alkyláló sensitivitás visszaállítása: GBM-, AA • IL-13R: cintredekin-beudotox: IL-13+ pseudomonas exotoxin: no response
Merre tovább?
IL-4 GM-CSF
• Génpótlás, transcriptio gátlás, HSV thymidin kináz-gén
Vér-agygát (BBB) szerepe • Intra-arteriális kezelés, Nagydózisú kezelés, Intratumorális kezelés, BBB áttörő hyperosmoláris molekulák. Kis molekulájú zsíroldékony (temodal, nitrosourea)
IFN
Sejtterá Sejtterápia, Génterá nterápia, Bioló Biológiai hatá hatásmó smódosí dosítók?
Alacsony grádusú gliomák gyermekkorban (GI-GII) (LGG /Astrocytomák – A1, A2, oligodendroliális tumorok) • Idegrendszeri tumorok 40-50%-a LGG. Agytörzsi glioma 10-20%, gyakoribb gyermekkorban Ennek 80%-a pontin, főképp HGG • Kórjóslat: teljes eltávolítás esetén – kiváló, nem igényel további kezelést; inkomplett rezekció esetén relapszus rontja a hosszú távú túlélés esélyét. • Hosszútávú túlélés 100%, PFS 40-70%, chr károsodás gyakori 5 éves kor alatt (2 éves) rossz PFS • 198/5 total rezekció a Chiasmaticus-hypothalamikus lokalizáció • Nem rezekált: progrediál, QoL (PA, OPG), rezekált 30%-a progrediál • PFS görbének nincs plató fázisa • Gyermekkorban nem benignus tumorok! (QoL) • Lassan növekvő, kevéssé agresszív tumor (kevéssé radio/kemoszenzitív). • Van-e helye az irradiációnak, illetőleg a kemoterápiának?
LGG kemoterápia: reziduális-tünetes, progresszív • • • • • • • • • • • • •
Oligodendrogl.-OA, (60% OR,TTP 10hó) Egyéb esetekben szerepe nem tisztázott Terápiás válasz, különböző szövettan, kezelés különböző időzítése Terápiás válasz megítélése nehéz képalkotó, hosszú előzmény befolyásolja a túlélési időket Nincs evidencia a rutin postop-chemo signifikáns túlélést javító hatásáról ASCO: RT vs RT+PCV: PFS nőtt chemo esetén, OS nem szignifikáns, azonban a túlélési görbék hosszabb követéssel divergálnak késői előnyt mutatva (84%). 1p és 19q alcsoport profitálhat a kezelésből Rekurrens eset: Astocytoma és oligodendroglialis tumor: temozolamid: 1 éves PFS 73 vs 39% (tartós válasz a betegek felében) 10 éves túlélés 86% 20 éves kor alatt, CT kontrasztot nem halmoz, MIB-1↓, MGMT (methylguanin-methyltransferase, IDH-1,2 (isocitrate-dehidr.) Összes: 21-23% PA, 10/20 OS 87/82% (resectio 100 vs 74%) transform 10% Malignus transformáció (p53/PTEN) GII- 15 éves 7%, pylocytás 5% alatt (RT) CCG 28% HGG reklasszifikált LGG-ként, metastasis 3-5% (EGFR amplif) Complett radiológiai response 2,6% (Carbo/VCR, 0 TPCV, 0 Temzolamide) 5PFS: 38% Chemo, 68% Chemo+RT: RT mellékhatás! COG: 5PFS: Carbo/VCR 35%, TPCV 48%; nem szignifikáns különbség
Low grade glioma: Sebészet, Radiotherapia • • •
Cél: javítani teljes (OS) és progresszió mentes túlélést (PFS) Megelőzni a tumornövekedést, HG-transzfromációt Minimalizálni a kezeléssel összefüggő komplikációkat
• • -
Diffúz: partiális resectio (resectio mértéke-kimenetel korrelál (MRI)) Számos bizonytalanság az ellátásban: korai (tünetmentes) vs halasztott (tünetes) opus (nincs random. trial), késői ellátás esetén QoL/ túlélésben/ transformatioban nincs különbség
- RT időzítése: azonnali (opus után) vs halasztott (recurr, progr., tünet) azonnali RT: javítja a PFS-t (lassítja a progressiót), nem befolyásolja az OS-t (a transzformációt), jobb QoL (görcskontroll), halasztott-nincs sugármellékhatás -
Prognosztikai faktorok (tiszta astrocyta, neurológiai tünetek-görcsök, relapszus, progresszio, életkor, nagy méret, magas MIB-1, tumor vascularitás, p53 status : valószínű progresszió esetén azonnali RT RT dózisa: hatékonyság-toxicitás: 54 Gy (45-60): dózis emelés nem javít OS, PFS (hyperfrakcionált, stereotacticus RT sem-recurrens esetben, STS) (a focalis 50-70% kontrollálható agytörzsbenRT vel- magas toxicitás fiatal gyermekben) Rekurrens betegség: salvage opus/ RT→ SRT: 36Gy, 22hó med.túlélés /Chemo
LGG: diffúz/fokalis inoperabilis, fiatal betegek residuális tumor focalis deficittel, tömeghatással • Nincs tehát optimális kezelési séma • Chemoval kezelt LGG gyermeknél 40% objektív válasz heti VCR/Carbo kezelés mellett • Ennél magasabb a stabil betegség aránya • 2/3 PFS 75/68% • Hasonoló eredmény TPCV • Fokalis és diffúz esetekben elodázza az RT-t • Nem rontja sugárérzékenységet • Progresszív esetekben a radiotherapia késleltetéséig a Temozolamide illetőleg a VBL hatékony second-line kezelés
Perioperatív, postoperatív komplikációk kezelése
LGG
• Koponyaűri nyomásfokozódás - tömeghatás: iv. dexamethason 0,5 mg/kg 6 ó-ként (pre, intra, postop) - obstructív hydrocephalus: sebészi megoldás • Görcsök: terápiás és nem profilaktikus alkalmazás, monotherapia - Valproát- nem indukálja a P450-et • Endokrin abnormalitások: hormonpótlás (hypothalamus, pituiter régió) - növekedési zavar, hypothyroidismus, Diabetes insipidus/SIADH, MAPK
Palliatív ellátás • • • • •
A mediastinum anatómiája
Quality of life Fájdalomcsillapítás Hányáscsillapítás G-CSF therapia, Antibiotikus-Antifungális kezelés Anticoaguláns kezelés
Elülső (anterior-anterosuperior) mediastinum • Lokalizáció: retrosternalis - prepericardialis
• Felül: mellkasi bemenet Elöl: sternum csigolyatestek
Alul: diaphragma Hátul:
• Vitális képletei: szív, nagyerek, eosophagus, trachea, hilus
• Képletei: thymus, extrapericardialis aorta- és ágai, nagy vénák, nyirokszövet Thymoma, carcinoma
• • • • • •
Tumorai: Thymus tumorai Csírasejtes tumorok, Lypmhomák Thyroid-parathyroid Kötőszöveti tumorok: lipoma, liposarcoma, hemangioma, hemangiosarcoma, extraosealis sarcoma, MFH
Teratoma Lymphoma Golyva, Parthyroid tumor Aorta aneurysma Pericardiális cysta Morgagni hernia Lipoma Oesophegus tumor
Középső medaistinum
Hátsó mediastinum
• Lokalizáció: mellkas bement, diaphragma, pericardium hátsó áthajlás
• Lokalizáció: első bordától a diaphragmáig, hátsó pericardiális felszíntől a csigolyatestig
• Képletei: pericardium, szív, intrapricardialis erek, trachea, nyirokszövet
• Képletei: oesophagus, nervus vagus, ductus thoracicus, sympathicus lánc, véna azygos
Bronchogén cysta Broncogén tumor
• • • • •
Tumorai: Pericardiális cysta Bronchogén cysta Lymphoma Thymus tumorai
• Paraspinális, viscerális részek
Aneursyma
Pericardiális cysta Lymphoma Nyirokcsomó hyperplasia
Neurogén tumor
• • • •
Tumorai: Neurogén tumor Oesophagealis tumorok Aorta aneurysma: bármely lok.
Enterogén cysta Eosophaleal tumor Bronchogén tumor
• Extralobaris pulm. sequestr.:intrapleuralis
Lokalizáció és életkori megoszlás
Cardiovascular Surgery and Pediatrics, University of Istambul
Klinikai tünetek • Tünetmentes, mellékleletként felfedezett • Gyermekben 75%-ban objektív tünetek • Enyhe tünetek, fájdalom csak előrehaladott esetekben (25%) • Gyakori légzési nehézség-dyspnoe, rekurráló infekció (60%) • Légúti-elzáródás, vérköpés • Oesophagus compressio, dysphagia • Gerincvelő compressio, paralysis • Rekesz bénulás (N.phrenicus), magasan álló rekesz • Rekedtség (N.laryngeus recurrens) • Horner trias (sympathicus ganglion) • Vena cava superior syndroma (VCSS) • Szisztémás tünetek: myasthenia gravis, immundeficiencia, hyperparathyreosis, thyreotoxicosis
Paraneopláziás tünetek Autoimmun SLE Polymyositis Myocarditis Sjögren's sy. Ulcerativ colitis Hashimoto thyroiditis Rheumatoid arthritis Sarcoidosis Scleroderma
Hematologiai zavarok Vvt. aplasia Hypogammaglobulinemia T-sejt deficiencia sy. Pancytopenia Erythrocytosis Amegakaryocyás thrombopenia
Egyéb tünetegyüttesek Hypertrophiás pulm.osteoarthropathia Nephrosis sy. „Minimal change” nephropathia Pemphigus Chronicus mucocutan candidiasis Endocrin zavarok Neuromuscularis sy. Addison kór Myasthenia gravis Hyperthyroidismus Eaton Lambert sy. Hyperparathyroidismus Myotoniás dystrophia Panhypopituitarismus Myositis
Izotóp vizsgálatok
Radiológiai kivizsgálás • Mellkas röntgen ap/oldal irányú lokalizáció, calcificatio, cystás területek, légúti elzáródás retrocardiális, retrotrachealis, retrosternalis, paraspinalis régio, azygooesophagealis recessus, aortopulmonális terület, paratrachealis-pleurooesophagealis sáv megítélése • CT/kontraszt lokalizáció, morfológia, összetétel (cysta,zsír, lágyszövet, összefüggés más képletekkel, erekkel) • MRI kevés plussz információ (mellkasfali beszürtség, cardiális információ) Neurogén tumorok intraspinális érintettsége (homokóra tu.) • UH cysticus, solid massza (pericardium összefüggés)
Biokémiai vizsgálatok
• I-123: thyroidea substernalis tumora
• Thyroidea funkció sTSH, FT3, FT4, TG
• Gallium/tallium scan: lymphoma
• Serum Ca, P, PTH, calcitonin
• MIBG scan: katecholamin szekretáló neuroblastoma
• Serum NSE, Ferritin, cathecolaminok
• MIBI scan: mediastinalis parathyroidea adenoma • FDG PET / PET CT
• AFP, βHCG, CEA, PLAP • Serum LDH • Vizelet VMA, HVA
Saját eseteink 2002-2007
Invazív vizsgálatok, Szövettani mintavétel
• 6 év alatt 155 beteg A DE OEC Hematológiai osztályon, • ALL 34, AML 3, NHL 12, HL 13, Agy 29, Rhsarc 10, Neurobl 19, Teratoma 2 , Wilms 9, Hepatobl 3, Oncocyt 1 Csont 3, Here 1, CML 1, MDS 4, Retinobl 1, Gyomor 1 Pancreas 1, Bőr 1, Thymus 1, LCH 6, • 17 primer mediastinális tumor • 8 Hodgkin Lymphoma (2 kevert sejtes, 2 LP, 4 NS) • 3 NHL- T sejtes lymphoblastos • 4 Neuroblastoma + 1 ganglioneurinoma • 1 thymus carcinoma • 12 elülső felső mediastinum, 5 hátsó mediastinum • 1 fenyegető VCSS • 1 VCSS • 2 pericardiális infiltráció: 1 pericardiotomia
• Vékonytű aspiráció, célzott-vezérelt, • Video assistált thoracoscopia, mediastinoscopia • Nyílt műtét, median sternotomia, thoracotomia
• Cytológia, gyorsfagyasztott metszet 37% korrekt, szövettani elemzés, rezekciós szélek
Hodgkin Lymphoma • A Hodgkin-lymphoma leggyakrabban 5-15 éves korban megjelenő, a nyak középső vagy alsó régiójában (80%) nyirokcsomó duzzanat formáját öltő malignitás. • A szövettani vizsgálat lymphocyta-predomináns, nodularsclerosis, kevert sejtes, vagy lymphocyta-depléciós lehet. • Érintett lehet továbbá a mediastinum (50%), a lép (40%), a máj (30%). Gyakori a gyengeség, fáradékonyság, fogyás, valamivel ritkább az éjszakai izzadás és bőrviszketés. • A kiterjedés alapján felállított stádiumnak megfelelő számú kezelést (2-6 OEPA (vincristin, oncovin, etoposid, prednisolon, adriamycin, COPP (cyclophosphamid, prednisolon, oncovin, procarbazin szerinti blokkok) az érintett régiók alacsony dózisú (20-25Gy) radiotherapiája követi. • Gyógyulási arány 90%. Recidív esetekben egyéb gyógyszerkombinációk (ABVD, CEP, IEP), autológ csontvelőátültetés hozhat eredményt.
Non-Hodgkin Lymphoma • • • • • •
• • •
•
NHL 30-30%-ban a fej-nyaki, mediastinális, hasi régiót érintik. B (50%) vagy T (40%), 10%-ban non-B, non-T folyamat Gyermekkorban kizárólag az agresszív formák fordulnak elő. A lymphoblatos formák prognózisa a leukémiához hasonló A Burkitt lymphoma igen gyors progressziójú, nagy hasi terime, emelkedett LDH értékkel. Kezelése kiterjedésétől, idegrendszeri érintettségtől és a prognosztikai jelentőségű LDH emelkedéstől függően 2-6 igen agresszív, 5 napos kombinált, methotrexate, alkiláló alapú blokkokból áll. A műtét a biopsziás mintavételre korlátozódjon. A kezelés szövődménye a tumor-lízis, a veseelégtelenség. Az agresszív kezelés következtében gyógyulási aránya 80% feletti. Jellegzetes a t(14;18) transzlokáció. Hasonló kezelésben részesülnek a diffúz nagy B sejtes lymphomások, akiknek a kezelésében egyre nagyobb teret nyer a célzott anti-CD20 (rituximab, R-CHOP) terápia. Az anaplasticus nagysejtes formák Burkitt-szerű blokkos kezelésben részesülnek, hasonló terápiás eredményekkel.
Praesentatios tünetek korai felismerése és helyes értékelésük
Neuroblastoma • A perif. szimpatikus idegrendszer primitív neuroblastjaiból ered • Kisgyermekkorban fordul elő, az összes tumor 8-10%-a. • Az esetek 2/3-a hasüregi, főképpen mellékvese régióra lokalizálódó, negyede paraspinális, hatoda mellkasi, hátsó mediastinális lokalizációjú, • A csecsemőkorban spontán regresszióra hajlamos, később életkorban agresszív, 50%-ban disszeminálódó daganatforma • Tapintható terime a hasban a középvonalat meghaladóan. Emelkedett LDH, NSE, ferritin, catecholamin, (VMA HVA) • N-myc amplikifáció, 1p deletio, 17q duplikáció kedvezőtlen • Kezelése primer, vagy halasztott szekunder sebészi rezekció, • HR esetekben autológ csontvelőátültetés, reziduális tumor esetén RT jön szóba. Differenciáló hatású cisz-retinsav MRD esetén. • Kedvezőtlen prognózis: 20%-os gyógyulási arányt mutatnak.
Neuroblastoma praesentatios tünetei A primér tumor tünetei
Hasi terime, fájdalom, étvágytalanság, hányás, dyspnoe, dysphagia, vizelet/széklet-ürítési zavarok, hangszalag bénulás, paraplegia, Horner trias, heterochromia, hátfájás
A metastatis tünetei
Hepatomegalia, lymphadenopathia, csontfájdalom, proptosis, periorbitális vérzés, anaemia, FUO, gyarapodási zavar
Paraneopl sy.
Chr. Híg, vizes széklet, chaoticus szemmozgás, ataxia, keringési tünetek
Wilms tumor INDUCTION: Rapid COJEC R0
Sx
4x150mg/m²/d p.o. harvest
VP16
R0
R0
PBSC
R0
Ch 14.18 anti GD2 AB iv
BU
R0
R0
R0
•
MRD Treatment
L-PAM 140mg/m²/d short i.v.
20mg/m²/day x 5 days every 4 weeks
21Gy
CBDCA
MGT/PBSC Rx
• •
VCR
R1
R0
Day 0 A
10 B
Staging
20 C
30 B
40 A
50 60 B C
70 90 95 B Course
local MRI / CT /US, mIBG, BM(aspirate/biopsy) BM aspirates only / local ultrasound local MRI / CT only post surgery
G-CSF Supportive Care: R0 Neupogen® 5µg/kg
A
49
77
105
133
•
R2B
CBDCA 750 mg/m² VP16 175 mg/m² VCR 1.5 mg/m²
B C
CDDP 80 mg/m² VCR 1.5 mg/m² CYC 1050 mg/m² VP16 175 mg/m² VCR 1.5 mg/m²
R2 110
Days after Start of 13 cis RA
0
28
56
84
112
140
R2A CEM CBDCA 4x ctn iv 425mg/m²
VP16 4x ctn iv338mg/m²
L-PAM 3x short iv 70mg/m²
21Gy
CYC
21
BuMel
CDDP
13 cis retinoic acid po 160mg/m2/day x 14 days every 4 weeks
•
Az embrionalis metanephrogen szövet sejtjeiből ered. Az összes tumor mintegy 6%-a A gyermekkori vesedaganatok > 90%-a. 2 éves kor körül a leggyakoribb. Kialakulásában szerepe van WT1 (11p13), WT2 (11p15) tumorszuppresszor géneknek. Wilms tumor kockázat: WAGR szindróma, Denys-Drash szindróma, Wiedemann-Beckwith szindróma, a hemihypertrophia. Pre-operatív 4-6 hetes citosztatikus előkezlést követően nephrectomia történik, majd a szövettani lelettől, a nyirokcsomó statustól, stagingtől függő időtartamú és agresszivitású utókezelés következik, előrehaladott esetekben, kedvezőtlen szövettan (anaplasticus, blastemalis típusok) esetén lokális sugárkezeléssel kiegészítve. A kezelés alapja a vincristin (VCR), actinomycin D (AMD), adriamycin (ADR)/epirubicin, carboplatin (Carbo), Vepesid (ETO), és alkiláló ifosfamid (IFO), cyclophosphamid (CYCLO) kombinált alkalmazása. I stádiumú esetei 90%-feletti, IV-es stádiumú esetei is 80% körüli gyógyulási arányt mutatnak. Áttétképzés a tüdőben, májban, csontokban, agyban észlelhető, főképpen anaplasticus esetekben.
RMS
Wilms tumor presentatios tünetei • Nincs emelkedett cathecolaminszint • Nincs magasvérnyomás • Pseudo-tok a tumor körül • A középvonalat nem haladja meg
RMS presentatios tünetei a localisatio függvényében
Fej-nyak régió
Ptosis, proptosis, chemosis, szembénulások, polypoid terimék
Nasopharynx, középfül
Persistalo középfül gyulladás sanguinopurulens váladékozással, epistaxis, fájdalom, N. VII és egyéb agyidegbénulás, polypoid terime, légúti obstr.
Oropharynx
Dysphagia, rágási fájdalom
Nyak
Terime, fájdalom, C/pl br. bénulás
Medence, prostata, hólyag Vizeletelakadás, haematuria
• A test támasztó szöveteiből (izom, kötőszövet, endothel, synovium, zsír, nyirokszövet, fascia) kiinduló daganatok • A 3. leggyakoribb tumor (7%). 2-4, illetőleg 12-16 év között fordul elő • Megkülönböztetjük a rhabdomyosarcomát (RMS), illetve nemrhabdomyosarcoma (non-RMS) típusú tumorokat. • Kedvező az (60%) embrionális típus, kedvezőtlen az alveoláris (20%) variáns. 20%-a nem osztályozható differenciálatlan forma (UDS). • Klinikai tünete a tapintható terime. Cytogenetika: t(2;13), t(1;13) • Kiújulás az esetek 2/3-ában lokális • Az I. stádium túlélése 80-90%-os, a IV. stádiumban 30% alatti. • A non-RMS csoportba sorolható tumorok alapvető tulajdonsága a kemoterápia-érzékenység (synoviális sarcoma, haemangioendothelioma, Malignus fibrosus histiocytoma, leiomyosarcoma, liposarcoma) vagy rezisztencia (neurofibrosarcoma, fibrosarcoma, malignus schwannoma (perifériás ideghüvely-tumor, mesothelioma).
VAI:VCR, ACT, IFO R1 -opus, jó válasz -ha korai RAD szükséges <200 ml+RAD <200ml+RAD+OP
OP R2
tüdő áttét
M Ű T É T
Metasztázis: •Csont •Csontvelő •Multifokális
OS
EwingSc
Praesentatios tünetek korai felismerése és helyes értékelésük A retinoblastoma praesentatios tüneteinek előfordulása Leukocoria (53), korán fellépő strabismus (18), gyulladás (8), proptosis (5), látásromlás (4), glaucoma, pupillatágulat (1), 13q14, RB-1 tumor szuppr.
R E G I S Z T R Á L Á s
S T R A T I F I K Á L Á S
R2 -opus, rossz válasz -ha korai RAD szükséges ≥200 ml+RAD+/-OP <200ml+RAD+OP - Tüdő metasztázis
Sugárkezelés a kiválasztott esetek részére O P C I Ó K
R A N D O M I Z Á L Á s
2. fázis
R1,R2,R3: Randomizálás RAD: Sugárkezelés
Retinoblastoma • Hátterében a 13q14 kromoszóma régióra lokalizálódó retinoblastoma (Rb) gén mindkét alléljának elvesztése, inaktivációja áll. Herediter esetekben az egyik mutáció a csírasejtekben következik be, rákövetkező szomatikus mutációval, míg sporadikus esetekben mindkét mutáció szomatikus. • Tünete a strabismus, leukocoria (macskaszemtünet). • Lokális kezelési (cryotherapia, laser-photocagulatio, lokálisruténium besugárzás) lehetőségek mellett szisztémás kemoterápia, telemetriás radiotherapia alkalmazható a látás, illetőleg a szem megőrzése érdekében. A lokalizált daganatok túlélése közel 100%, míg szemüregen túlterjedés esetén 20%.
Histiocytosis
Csira sejt tumorok Primordiális totipotens
Multipotens differenciálatlan
Unipotens
Embrionális Extraembrionális Érett teratoma
Éretlen teratoma
Trophoblast
• Az infiltráló sejtek klonális eredetűek. Septicus jellegű láz, ekzema -zerű bőrtünetek, nyirokcsomó, lép, májnagyobbodás, pulmonális infiltrációk, pancytopenia jellemzi a generalizált formát: Letterer-Siwe betegség (2 év alatt) • Diabetes insipidus, exophtalmus, csonléziók triásza jelzi a Hand- Schüller-Christian betegséget, máj, lép, nyirokcsomó és tüdőérintettség kíséretében. • Lokális csontfájdalom, leggyakrabban a koponyacsontok léziói, de csigolya, borda, mandibula, femur, ilium, scapula érintettség is jelezheti az eosinophil granulómát. • A 2 év alatti esetek mortalitása magas (50%). Lokális sebészi kezelés mellett chemotherapia, immunmoduláló kezelés (cyclosporin, Anti-thymoctya-globulin, citokin-inhibitorok), őssejt-transzplantáció is szóba jön a szisztémás esetekben.
Yolk sack
Szerológiai tumor-marker vizsgálatok I.
Tumor-marker
Daganatféleség
Szerep
Serologiai tumor-marker vizsgálatok II. Tumor-marker
Daganatféleség
Szerep
AFP
Germinomák
Korai felismerés
Beta-2-microglobulin HCL, NM
Prognosis
Teratómák
Prognosis?
IL-6
NHL
Min. resid. betegség
Májdaganatok
Utánkövetés
Alkalikus foszfatáz
OS
Beta-HCG
Trophobl. eredetű tumorok
Hormonok
Hormontermelő daganatok
VMA
neuroblastoma
Hydroxyindol acetát
Carcinoid tumorok
HVA Katecholaminok LDH Ferritin NSE
Szűrés
Supportív kezelés elemei II. • Fájdalom csillapítás (Panadol, Algopyrin, NonSteroid, Cox 2 gátlók: Vioxx, Contramal, Fentanyl tapaszdurogesic, MST, Morfin, Lokális Emla, • Émelygés-hányás: B6, Zofrán emetron, Navoban, 5-HT 3 antagonsiták, Cerucal • Füldugó • Mucositis
