GuNaïKeia ANTICONCEPTIE. Speciaal nummer. Gunaikeia. Koninklijke Belgische Vereniging voor Gynaecologie en Verloskunde

Afgiftekantoor: Charleroi X - P301162

Gu N aï K eia Gunaikeia

Officieel tijdschrift Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

VVOG

Speciaal nummer

Verantwoordelijke uitgever: V. Leclercq • Varenslaan 6, 1950 Kraainem

GUN_13_10_N_2008

ANTICONCEPTIE

Koninklijke Belgische Vereniging voor Gynaecologie en Verloskunde ISSN 1373-6647

EDITO Anticonceptie anno 2008

Gu N aï K eia

Marc Dhont

Gunaikeia

9 nummers per jaar + 1 speciaal nummer

Gunaïkeia is het officieel tijdschrift van de Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

en is uitsluitend bestemd voor Gynaecologen en Obstetrici In samenwerking met de Koninklijke Belgische Vereniging voor Gynaecologie en Verloskunde

Eindredacteur Luc De Baene

Redactieraad Hoofdredacteur Willem Ombelet Adjunct-hoofdredacteurs Petra De Sutter Wiebren Tjalma

De uitgever kan niet verantwoordelijk worden gesteld voor de inhoud van de artikels, die onder de verantwoordelijkheid van de auteurs vallen. Omwille van de snelle evolutie van de medische wetenschap, is het aan te bevelen de diagnostische richtlijnen en therapeutische aanbevelingen extern te verifiëren.

G1095N_2008

Leden Frédéric Amant Koen Clasen Geert Debruyne Luc De Catte Eric de Jonge Paul Defoort Herman Depypere Roland Devlieger Gilbert Donders Walter Foulon Jan Gerris Peter van Dam Johan Verhaeghe Steven Weyers

Dit nummer van Gunaïkeia is volledig gewijd aan anticonceptie en biedt een overzicht van de huidige middelen, de indicaties en contra-indicaties, positieve en negatieve effecten en de toekomstperspectieven. Hiervoor werd een beroep gedaan op experts van alle Belgische universiteiten, die elk een bepaald aspect van het ganse spectrum van anticonceptie toelichten. Begin mei 2008 werd het 10de congres van de European Society of Contraception gehouden in Praag. Een verslag hierover wordt gebracht door Marc Vrijens. Hoewel de anticonceptieve middelen die de laatste 25 jaar worden toegepast in essentie niet veranderd zijn, hebben zich toch aanzienlijke vernieuwingen voorgedaan en is de informatie toegenomen. Het lijkt erop dat we nu over voldoende betrouwbare middelen beschikken die voldoen aan specifieke persoonlijke behoeften en voorkeuren en/ of van toepassing zijn in bepaalde fysiologische of pathologische omstandigheden. Men kan zich de vraag stellen of er grote behoefte is om het spectrum aan contraceptieve middelen nog uit te breiden en of de bestaande middelen nog vatbaar zijn voor verbetering. De overtuiging dat we op een punt van verzadiging gekomen zijn is volgens Jean-Jacques Amy één van de redenen waarom farmaceutische firma’s nog weinig investeren in research naar nieuwe middelen. Anderzijds stellen we vast dat de plethora aan middelen en de toegankelijkheid van betrouwbare anticonceptie niet hebben geleid tot een spectaculaire vermindering van het aantal ongewenste zwangerschappen. Wereldwijd worden jaarlijks 19 miljoen zwangerschappen afgebroken op een onveilige manier en 68.000 vrouwen overlijden ten gevolge van de verwikkelingen (1). Maar ook in landen zoals België, waar toegankelijkheid tot anticonceptie in principe geen probleem is, is er nog steeds een lichte stijging van het aantal zwangerschapsafbrekingen. De redenen hiervoor worden door Anne Verougstraete zeer uitvoerig uit de doeken gedaan. Zou uitbreiding van het gamma aan middelen hierin verder soelaas brengen of gaat het hier veeleer om opvoeding en informatie? Als sluitstuk van haar bijdrage geeft Verougstraete tal van praktische tips, die alle artsen zouden moeten kennen en toepassen, om deze stijgende trend om te buigen. Dat hier nog werk aan de winkel is, blijkt uit de toenemende tendens van de moderne vrouw om de pil de rug toe te keren. In haar bijdrage onderzoekt Els Elaut, psychologeseksuologe, in welke mate het effect van de pil op de seksuele beleving direct of indirect een rol speelt. Schrik voor kanker is wellicht een andere reden waarom vrouwen wantrouwig zijn tegenover hormonale anticonceptie. De publiciteit rond de WHI-studie heeft deze indruk bij het brede publiek op een ongenuanceerde manier versterkt. Joëlle Desreux maakt de balans op van de epidemiologische studies rond dit onderwerp en Yves Jacquemyn bekijkt het van de andere kant met een provocatieve titel: de pil als bescherming tegen kanker. Dat de eindbalans in het voordeel is van de pil kan niet genoeg worden benadrukt bij de patiënt die zich hierover bekommert. Jammer genoeg heeft de voorpagina van de Lancet van 26 januari 2008 niet dezelfde aandacht gekregen in de media als de WHI-studie (Zie figuur).

3 GUNAIKEIA - Speciaal nummer

Mijlpalen in de anticonceptie tijdens de afgelopen 20 jaar Orale anticonceptie Iedereen herinnert zich nog de grote opschudding in de jaren 1995-96 toen een reeks epidemiologische studies aantoonden dat OCs met derdegeneratieprogestativa een hoger risico meebrachten op diepe veneuze trombose. Aanvankelijk werd getracht om deze studies te ontkrachten door het inroepen van allerlei epidemiologische valkuilen zoals een aantal confounders. Finaal kwam men tot het inzicht dat dit de prijs was die moest worden betaald voor een pil met een iets meer oestrogeen karakter. Dit wordt besproken door Johan Verhaeghe die terecht zegt dat het hier in de eerste plaats ging om een epidemiologisch steekspel dat door de eenzijdige publiciteit in de media aanvankelijk echter veel schade heeft aangericht. Desalniettemin heeft het iedereen bewust gemaakt, indien dit nog niet het geval was, dat preparaten met een oestrogeeneffect ook de stolling beïnvloeden en dus een verhoogd risico op trombose veroorzaken. Het mechanisme hiervan wordt besproken in de bijdragen van Cedric Hermans. De evolutie van de pil is enerzijds gekenmerkt geweest door het aftasten van de laagste dosis van het tot nog toe enige oestrogeen, het ethinylestradiol, dat deel uitmaakt van alle combinatiepreparaten en anderzijds de zoektocht naar progestativa met selectieve binding van de progesteronreceptor of progestativa met ‘nuttige’ neveneffecten. Drospirenone is hier een voorbeeld van. De voorbije decade werden ook alternatieve toedieningswijzen van de pil geïntroduceerd. Het concept van parenterale toediening was ontleend aan de hormonale behandeling van de menopauze waarbij sinds lang oestrogenen werden toegediend via pleister, gel of inplant. Kort na de introductie van de vaginale ring werden een aantal zwangerschappen gesignaleerd. In de meerderheid der gevallen ging het hier echter om foutieve inserties, niettegenstaande de inspanning van de firma om via instructies en praktische trainingssessies de juiste procedure kenbaar te maken. Doorbraakbloedingen bleken voor een groot aantal patiënten onaanvaardbaar waardoor een aantal afhaakte. Ook de verwijdering van het staafje liep niet altijd van een leien dakje en case reports over ‘verloren’ staafjes en de methode van detectie en verwijdering deden hun verschijning. Deze aanvankelijk beloftevolle methode bleek achteraf slechts bij een minderheid van de patiënten in de smaak te vallen. Om over te stappen van de vertrouwde ‘pil’ naar de pleisterpil en de vaginale ring moesten veel vrouwen een psychologische barrière overschrijden. Beide systemen hebben hun voor- en nadelen, zoals duidelijk wordt uiteengezet in de bijdrage van Yannick Manigart. Waarom heeft het zolang geduurd vooraleer de gynaecologen beseften dat er geen enkele endocriene reden was om de pil te geven gedurende 21 dagen en dan zeven dagen te stoppen. Hoewel de pil een aantal ongemakken die geassocieerd zijn met de menstruatie zoals overvloedig bloedverlies en dysmenorroe verlicht, veroorzaakt de pil bij een aantal vrouwen toch nog perimenstruele ongemakken. Ulysse Gaspard belicht de voordelen van pilregimes met verkort pilvrij interval en de continue oestroprogestatieve toediening. Het zal echter nog veel en aangehouden voorlichting vragen om de patiënt ervan te overtuigen dat menstruatie voor de moderne vrouw een culturele aberratie is en dat het doornemen van de pil in veel gevallen belangrijke voordelen kan bieden. Zoals besproken door Linda Ameryckx biedt de ‘progestin-only’-pil hier een uitstekend alternatief voor vrouwen bij wie een contra-indicatie bestaat voor een behandeling met oestrogenen. Behalve de progestin only pill zijn er ook twee andere vormen van anticonceptie met progestativa, namelijk de injecteerbare vorm en het implantaat. Zoals besproken in de bijdrage van Judith Berger en Gilbert Donders komen zij voornamelijk in aanmerking wanneer therapietrouw een probleem is. Op het vlak van noodanticonceptie is er ook een belangrijke evolutie geweest van de hoge dosis oestrogenen van het Yuzpe-schema naar de eenmalige toediening van 1,5mg levonorgestrel die deze vorm van anticonceptie acceptabel maakt. Het nadeel is echter dat deze methode enkel effectief is indien LNG wordt ingenomen voor de ovulatie en dat dit in de praktijk moeilijk kan worden vastgesteld. In geval van twijfel hierover is het veiliger een koper-IUD te plaatsen, in afwachting van de beschikbaarheid van noodanticonceptie met SPERMs. Zoals besproken in de bijdrage van


Jean-Jacques Amy hebben deze het voordeel dat ze niet alleen de ovulatie kunnen remmen maar ook een antinidatoir effect hebben op het endometrium. Intra-uteriene anticonceptie Er bestaan twee vormen van intra-uteriene anticonceptie: het koper-IUD en het levonorgestrelIUD. De veiligheid, de indicaties en de neveneffecten van beide systemen worden uitgebreid besproken door Pascale Jadoul. Terwijl anticonceptie en noodanticonceptie de enige indicaties zijn voor het koper-IUD, heeft het levonorgestrel-IUD een extra therapeutische dimensie door de lokale afgifte van levonorgestrel. Steven Weyers heeft de evidentie voor het therapeutisch effect van het LNG-IUD voor bepaalde aandoeningen onderzocht en ingedeeld volgens graden A, B en C. Zoals besproken zowel door Joëlle Desreux als Pascale Jadoul wordt het LNG-IUD afgeraden bij patiënten met borstkanker. Sterilisatie De technieken voor tubaire ligatuur zijn de laatste 20 jaar niet meer gewijzigd. Hoewel in principe voorbehouden aan vrouwen die hun kinderwens hebben voldaan, bieden microchirurgisch herstel en indien dit faalt, ivf een oplossing voor spijtoptanten. Desalniettemin is er een belangrijke vermindering in de vraag naar tubaire ligatuur. Uit de bijdrage van Willy Poppe blijkt dat het aantal tubaire ligaturen in België op tien jaar tijd met meer dan de helft is gedaald. Ook in andere landen ziet men dezelfde trend. Volgens de auteur is de beschikbaarheid van andere middelen, voornamelijk het LNG-IUD, hiervoor verantwoordelijk. Hoewel de Essure-techniek voor hysteroscopische occlusie van de tuba vrij succesvol is, kent deze methode toch een moeizame start die volgens de auteur gedeeltelijk te wijten is aan het feit dat het materiaal voor deze ingreep duur is en niet wordt vergoed. In tegenstelling tot de tubaire ligatuur is de hysteroscopische sterilisatie onomkeerbaar. Toekomstperspectieven Na een overzicht van actuele studies met een ander oestrogeen (estetrol), nieuwe progestativa en antiprogestativa en andere vormen van anticonceptie, overloopt Jean-Jacques Amy enkele mogelijke denkpistes voor totaal nieuwe vormen van anticonceptie. Wijsheidshalve begint hij met te zeggen dat niets moeilijker is dan voorspellingen te doen over de toekomst. Het gebrek aan enthousiasme van de farmaceutische firma’s en het probleem om ingrijpende biologische veranderingen die bevruchting en/of implantatie verhinderen als methode zowel trefzeker als omkeerbaar te maken zullen hier de grote struikelstenen zijn. Het beloftevolle concept om vrouwen te immuniseren tegen het humaan choriongonadotrofine, een idee dat reed dertig jaar meegaat en dat nooit werd gerealiseerd, is hiervan een illustratie. De belangrijkste uitdaging is mijn inziens niet het vinden van nieuwe vormen van anticonceptie maar de bewustwording dat seksualiteit en voortplanting, alhoewel zij biologisch bij elkaar horen, in de huidige tijd als twee afzonderlijke fenomenen moeten worden beschouwd. Ouders moeten ervan worden overtuigd dat de biologische toestand van hun dochters er één moet zijn van tijdelijke onvruchtbaarheid en idem dito voor de volwassen vrouw die niet zwanger wenst te worden. Dit betekent dat de vrouw tot inzicht moet komen dat vruchtbaarheid en voortplanting het enige doel is van de menstruele cyclus en dat er tal van middelen zijn om dit doel tijdelijk of definitief uit te schakelen.

Marc Dhont

Dienst Gynaecologie-Verloskunde, UZ Gent, UG Referentie 1. Grimes DA, Benson J, Singh S, Romero M, Ganatra B, Okonofua FE, Shah IH. Unsafe abortion: the preventable pandemic. Lancet 2006;368:1908-19.


Inhoud Edito

Anticonceptie anno 2008

3

Marc Dhont (UZ Gent, UG)

Gu N aï K eia Gunaikeia

Oplage: 2.500 exemplaren Publicatiedirecteur Dokter Pierre-Emmanuel Dumortier Vaste medewerkers Dokter Jan Bosmans Apotheker Chantal De Boevere Dokter Jean-Yves Hindlet Dokter Alex Van Nieuwenhove Productie Nathalie Denys

Doorlopende anticonceptie met oestroprogestativa: de trend zet zich voort Ulysse Gaspard (CHU Sart-Tilman, ULg, Liège)

10th Congress of the European Society of Contraception, Praag, 30 april-3 mei 2008

Progestin-only pill

Een kort overzicht van het congres

Linda Ameryckx (UZ Brussel, VUB)

8

Marc Vrijens (AZ Jan Palfijn, Gent)

Falen van anticonceptie in België, moeilijkheden bij het beteugelen van de fertiliteit en bij anticonceptiegebruik

42 45

Voor- en nadelen van langwerkende ‘progestagen-only’-preparaten Judith Berger (Regionaal Ziekenhuis Heilig Hart, Tienen), Gilbert Donders (Regionaal Ziekenhuis Heilig Hart, Tienen; UZ Leuven, KUL; CHR de la Citadelle, ULg, Liège)

Welk spiraaltje voor welke patiënte?

48

Coördinatie Laurence Lafullarde

Anne Verougstraete (Sjerp-Dilemma-VUB (abortuscentrum VUB, Brussel); CAW Mozaïek (anticonceptie); Dienst Gynaecologie-Verloskunde, HU Erasme, ULB, Brussel)

Publiciteit Laurence Girasa Leslie Selvais

Hormonale anticonceptie: object van vrijheid of desillusie?

Niet-anticonceptieve toepassingen van het levonorgestrelspiraal

Els Elaut, Griet De Cuypere (Centrum voor Seksuologie en Genderproblematiek, UZ Gent, UG)

Steven Weyers (Vrouwenkliniek, UZ Gent, UG)

Verantwoordelijke uitgever Dokter V Leclercq Varenslaan 6 1950 Kraainem Jaarlijks abonnement �120

Copyright

Yves Jacquemyn, Hetty Sonnemans (UZ Antwerpen, UA), Gülseren Palit (Kliniek voor Borst- en Pelvisheelkunde, Jules Bordetinstituut, Brussel)

Johan Verhaeghe (UZ Leuven, KUL)

Orale anticonceptie en stollingsstoornissen Cedric Hermans (Clin. Univ. St-Luc, UCL, Brussel)

22

28

32 35

Orale versus parenterale (vaginale ring en pleister) oestroprogestatieve contraceptie Yannick Manigart (CETIM-Planning familial, CHU St-Pierre, Brussel) [email protected]


Pascale Jadoul (Clin. Univ. St-Luc, UCL, Brussel)

Status presens van de tubaire sterilisatie Willy A. J. Poppe (UZ Leuven, KUL)

Niet-anticonceptieve effecten van de pil: de pil als bescherming tegen kanker

Orale anticonceptie met oestroprogestagenen: maakt het progestageen een verschil? Varenslaan 6 - 1950 Kraainem 02/785.07.20 - www.rmnet.be

18

Hormonale anticonceptie en kanker Joëlle Desreux, Valérie Bleret (Borstkliniek, CHU de Liège, site Citadelle, ULg), Philippe Herman, Eric Lifrange (Borstkliniek, CHU de Liège, site Sart-Tilman, ULg)

Alle rechten voorbehouden, inclusief vertalingen, zelfs gedeeltelijk. Verschijnt eveneens in het Frans.

12

39

50 54 58

Anticonceptie: vooruitzichten anno 2008 Jean-Jacques Amy (Emeritus hoogleraar aan de VUB, Brussel; Hoofdredacteur van het European Journal of Contraception and Reproductive Health Care)

63

10th Congress of the European Society of Contraception, Praag, 30 april-3 mei 2008

Een kort overzicht van het congres Marc Vrijens Dienst Gynaecologie-Verloskunde, AZ Jan Palfijn, Gent

Marc Vrijens

Keywords: menorrhagia – non-contraceptive – depression – iud – emergency contraception – nulliparous – levonorgestrel – misoprostol – etonogestrel – implant – vaginal ring

Het congres bestond uit twee plenaire sessies, vijf grote congressessies en drie keynote lectures. De belangrijkste onderwerpen van de congressessies waren: - sessie 1: de nevenwerkingen van hormonale anticonceptie (gemoedsveranderingen, gewichtsveranderingen, botdensiteit, doorbraakbloedingen, therapietrouw en tromboserisico); - sessie 2: epidemiologie, preventie en screening van seksueel overdraagbare aandoeningen met aandacht voor HPV, chlamydia en hiv; - sessie 3: IUD’s (nullipare vrouwen, niet-contraceptieve voordelen, noodanticonceptie, postpartum); - sessie 4: wereldwijde beleidslijnen voor familieplanning; - sessie 5: zwangerschapsafbreking: toegankelijkheid, procedures. De keynote lectures handelden over HPV-vaccinatie, het risico op trombose met de nieuwe hormonale anticonceptiva en de nieuwe ontwikkelingen op het gebied van anticonceptie. De onderwerpen van de plenaire sessies waren metabole voordelen van anticonceptie, menorragie en cyclusgebonden symptomen. Verder kwamen passie, liefde en relatievorming, hormonen en seksueel gedrag en praktische adviezen voor de aanpak van seksuele problemen aan bod. Hieronder volgt een korte samenvatting van enkele voordrachten.

de klachten met 80% verminderen. 5% van de vrouwen lijdt aan het premenstrueel syndroom (PMS). Studies uit de jaren 70 vonden een vermindering van het PMS, maar dit resultaat werd niet bevestigd door andere systematische studies. Nieuwe OC met een progestageen met diuretisch effect verminderden de klachten, zowel fysiek als psychisch.

Mood changes/depression R.W.H. Van Lunsen De conclusie van de meeste studies was dat sommige vrouwen zich beter voelen, anderen minder goed en dat de grootste groep OC-patiënten geen verandering vermeldt. In Nederland rapporteerden 150.000 pilgebruiksters negatieve effecten op hun seksueel welzijn en stemming, waardoor de compliance t.o.v. de OC in het gedrang komt. Het effect van de oestrogenen in de OC is verwarrend. Fijntuning en individualisering bij het voorschrijven van OC moeten een plaats krijgen.

Sexual satisfaction as a major determinant of contraceptive compliance R.W.H. Van Lunsen

Menorrhagia

In het algemeen vermindert het gebruik van een methode die in directe relatie staat met de coïtus (condoom, diafragma) de seksdrive. Natuurlijke methodes van familieplanning hebben een grote invloed op de coïtusfrequentie. IUD-gebruikers rapporteren verminderde seksuele activiteit veroorzaakt door irregulier bloedverlies en pijnlijke coïtus, ook soms bij de man door het oncomfortabele contact met de IUD-draad. Bij OC kunnen androgenen de seksuele motivatie versterken. 10% van de vrouwen die negatief reageert op OC, kan baat vinden bij het herstel van de androgeenspiegel naar fysiologische niveaus van biobeschikbaarheid.

R. Hurskainen Hevig menstrueel bloedverlies is een veelvoorkomende klacht die zowel fysieke, mentale als emotionele problemen veroorzaakt. In de westerse wereld zoekt ongeveer 5% van de vrouwen op vruchtbare leeftijd hulp bij menorragie. Orale anticonceptiva en LNG-IUD kunnen in primaire setting worden overwogen vooraleer over te gaan tot ook maar enige vorm van chirurgie.

Non-contraceptive medical benefits: cycle-related symptoms

Emergency Contraception E. Aubény

G1070N_2008

I. Milsom Er bestaan twee methodes van emergency contraception (EC): een hormonale en een mechanische. Hormonale EC bestaat uit een eenmalige dosis levonorgestrel, zonder enige contra-indicatie. In verschillende landen is dit

Ongeveer 2,5 miljoen Amerikaanse vrouwen hebben last van dysmenorroe en menorragie. Orale anticonceptiva (OC) zouden, volgens sommige rapporten,


Levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treatment of menorrhagia

beschikbaar, zonder medisch voorschrift. In Frankrijk en het Verenigd Koninkrijk gebruiken 1 miljoen vrouwen elk jaar de morning after pill. De effectiviteit is afhankelijk van het moment van inname. De mechanische methode bestaat uit het plaatsen van een Cu-IUD tot 5 dagen na de suspecte coïtus. Helaas maken te weinig vrouwen gebruik van de EC. Er moet meer werk gemaakt worden van counseling en opvoeding.

S. Goncalves, S. Saleiro et al. Een studie bij 157 patiënten vertoonde bij 35% adenomyosis en 9,5% myomata. In de studieperiode van 5 jaar werd het IUD verwijderd in 6,4% van de gevallen. Het IUD werd bij 3 patiënten spontaan geëxpulseerd. In de studiegroep onderging 12,7% een hysterectomie. In lijn met vroegere studies is het LNG-IUD een effectieve methode in de behandeling van menorragie en een belangrijk alternatief voor een hysterectomie.

IUD: misconceptions D. Serfaty, I. Batar Het IUD werkt niet door het verhinderen van een reeds bestaande zwangerschap. Het IUD veroorzaakt een vreemdlichaamreactie met prostaglandines en enzymes t.h.v. cavum en tuba waardoor zowel bevruchting als implantatie van het embryo worden verhinderd.

Contraception and treatment of idiopathic menorraghia with a frameless intrauterine levonorgestrel-releasing system

De karakteristieken van IUD, effectiviteit, en herstel van de fertiliteit na verwijdering zijn niet altijd goed gekend. Dit maakt dat IUD minder populair is, hoewel gemakkelijk beschikbaar.

D. Wildemeersch, A. Andrade, D. Janssens In een groep van 315 patiënten, waarvan 85% pare en 15% nullipare werden 13.105 cycli onder FibroPlant® geobserveerd. Het IUD is een frameless IUD (cfr. Cu-Fix) dat 20µg/d levonorgestrel afgeeft. Er ontstond 1 zwangerschap, ná de spontane expulsie van het IUD. Het IUD is een uitermate effectief anticonceptivum en wordt goed getolereerd. Het IUD is zeer effectief om het menstrueel bloedverlies te verminderen. De auteurs vinden dat het LNG-IUD als eerstelijnsbehandeling dient gebruikt te worden vóór een endometrium ablatie of hysterectomie.

The IUD and nulliparous women I. Sivin Gezien de toename van de cohorte nullipare is de vraag naar effectieve en langdurige methodes groter dan ooit. Door langdurig gebruik van het IUD kan men de jonge vrouw beschermen gedurende vele jaren tot wanneer zwangerschap gewenst is. De nadelen zijn bekend: kleine verhoging van het risico op een pelviene infectie, langduriger bloedverlies en een verhoogd risico op expulsie.

Zwangerschapsonderbreking Gezien het zeer hoge aantal ongewenste zwangerschappen met onderbreking tot gevolg, is dit wel een topic waard.

Non-contraceptive benefits of intrauterine contraceptives

Misoprostol in medical abortion

D. Mansour

K. Gemzell

Levonorgestrel bevattende IUD’s zorgen voor een sterke vermindering van de menstruele fluxus en minder dysmenorroe. Dit IUD lijkt nuttig in de behandeling van endometriose en in een aantal gevallen kan hierdoor ook myoma chirurgie worden vermeden. Het IUD kan volgens recente studies worden gebruikt bij de behandeling van endometriale hyperplasie, maar niet bij de therapie van het endometriumcarcinoma.

Misoprostol in combinatie met mifepriston is een uiterst effectieve manier om een zwangerschap af te breken. Indien enkel misoprostol wordt gebruikt, moet men een hogere dosis toepassen met als gevolg meer bijwerkingen. Het toedienen van misoprostol kan gebeuren via orale of vaginale weg. Sublinguale toediening lijkt het meest effectief, vermoedelijk omdat het product vaginaal niet volledig oplost.

Intrauterine contraception – Long-term use/Use beyond recommended time

Which women are at risk for repeated abortion?

I. Batar

S. Tschudin, J. Bitzer

Er bestaan genoeg anekdotische publicaties over vergeten IUD. In de IUDdatabase van Debrecen werden de patiënten die ononderbroken hetzelfde IUD droegen gedurende 20 jaar of meer, bestudeerd. Er werden niet significant meer bijwerkingen gevonden. Op basis van die resultaten kan men stellen dat Cu-houdende IUD’s gerust 20 jaar ter plaatse kan blijven.

Een derde van de vrouwen die zich aanbiedt met een ongewenste zwangerschap had op zijn minst 1 vroegere zwangerschapsonderbreking ondergaan. Immigranten (Zwitserland) en non-users van AC zijn oververtegenwoordigd. Het gebruik van langwerkende AC moet aangemoedigd worden in het kader van preventie.


Hormonale anticonceptie

irregulier bloedverlies, gewichtstoename, hoofdpijn en acne. Oligomenorroe was het meest voorkomend bloedingspatroon. Gezien de vrij hoge graad van

Estetrol (E4): a new estrogen in the pill?

tevredenheid, hebben slechts 17 patiënten het inplant door een nieuw

M. Visser, H. Coelingh Benninck

laten vervangen. De auteurs menen dat Implanon® een uitstekende methode Estetrol is een oestrogeen dat wordt aangemaakt door de foetus. Op basis van zijn biochemisch profiel kan E4 worden geclassificeerd als een natuurlijke SERM. Wanneer significante klinische voordelen worden vastgesteld, en de veiligheid en effectiviteit vergelijkbaar zijn met die van ethinylestradiol, zou E4 ethinylestradiol kunnen vervangen.

biedt bij slechte compliance en dan vooral in jonge patiënten met sociale en psychologische problemen.

New developments in contraception

Review of Implanon® use in adolescents in a community service setting

R. Sitruk-Ware

C. Lipetz, C. Fleming

Hormoon-releasing IUD en inplant zijn nu uitgebreid aanvaard, gel en transdermale spray worden uitgebreid getest. De vaginale ring is in laatste stadium van onderzoek (USA!).

146 patiënten werden bestudeerd, waarvan 47% reeds een ongewenste zwangerschap achter de rug had. Van diegenen die Implanon® vroegtijdig lieten verwijderen, hadden 20 vrouwen een ongewenste zwangerschap in de

Nieuwe AC voor gebruik door gezonde patiënten dienen uitermate safe te zijn, gemakkelijk in gebruik en omkeerbaar.

36 maanden na de verwijdering. Andere langwerkende AC dienen te worden overwogen bij het vroegtijdig verwijderen van Implanon®.

Etonogestrel implant in women with diabetes

Patients satisfaction results from 2 surveys on NuvaRing® in real world settings

R. Branco et al. In een éénjaardurende studie met 23 diabetespatiënten kwam men tot de vaststelling dat het inplant veilig was, goed aanvaard en zeer weinig klinische impact had op de glykemie. Bij jonge diabetici werd aangetoond dat de proteïnurie verminderde en het ook een goed AC is bij coëxistent vaatlijden.

I. Lete, A. Rieder De survey omvatte 2.864 patiënten. De sterktes en zwaktes van de NuvaRing®

Implanon®-retrospective study of 7 years among young people

werden geëvalueerd aan de hand van een vragenlijst. De sterkte van de ring

F. Pinto et al.

te moeten denken aan AC. Voor sommige patiënten is het verplichte voor-

Bij 235 patiënten werd de bruikbaarheid van het inplant nagegaan. De effectiviteit bedroeg 100%. De vastgestelde bijwerkingen waren

schrift een nadeel. In sommige gevallen is er ook interferentie met de coïtus.

was het gemakkelijk gebruik met weinig bijwerkingen en het feit niet elke dag

In het algemeen is de patiëntentevredenheid met NuvaRing® zeer hoog.


Falen van anticonceptie in België, moeilijkheden bij het beteugelen van de fertiliteit en bij anticonceptiegebruik Anne Verougstraete

Anne Verougstraete Sjerp-Dilemma-VUB (abortuscentrum VUB, Brussel); CAW Mozaïek (anticonceptie); Dienst Gynaecologie-Verloskunde, HU Erasme, ULB, Brussel

Keywords: abortion – contraceptive failure – contraception – emergency contraception

Alhoewel België lage abortuscijfers kent, zal tussen één vrouw op de zeven en één op de vijf ooit eens een zwangerschapsafbreking meemaken. Veranderende levenssituaties, crisismomenten en psychologische problemen bemoeilijken correct anticonceptiegebruik. De kennis over vruchtbaarheid, anticonceptie en noodanticonceptie kan duidelijk beter, en artsen kunnen zeker hun steentje bijdragen om de situatie te verbeteren.

Figuur 1: Evolutie van het aantal abortussen in België. Aantal abortussen/1.000 vrouwen van 15-44 jaar 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

Epidemiologie van vrijwillige zwangerschapsafbrekingen

1993

G1089N_2008

Hoewel België, samen met Nederland, Zwitserland en Duitsland het minst aantal zwangerschapsafbrekingen heeft ter wereld (< 10/1.000 vrouwen van 15-44j/jaar), blijven de abortuscijfers in België jaar na jaar licht stijgen (Figuur 1). In 2005 waren er 17.867 geregistreerde zwangerschapsafbrekingen in België (Tabel 1) (in tegenstelling tot Zwitserland waar ze dalen). De kans dat een vrouw ooit eens een abortus zal laten uitvoeren in haar leven wordt het best weergegeven door de Total Abortion Rate. Deze was voor België 0,21 in 1996 (het zou in de realiteit iets minder kunnen zijn dan één vrouw op de vijf omdat sommige vrouwen meerdere abortussen hebben in hun leven, anderzijds heb je ook onderrapportering). In een representatieve studie in Nederland (2005-2006) verklaarde 14% van de 55-jarige vrouwen dat ze ooit een zwangerschap had afgebroken (één vrouw op de zeven); het gemiddelde was 10,6%. Dit zijn minimale cijfers, gezien bij ethisch geladen onderwerpen er steeds onderrapportering is. Eens de leeftijd van 45 jaar, zal 35% van de Amerikaanse vrouwen ooit een abortus laten uitvoeren (Guttmacher.org 2006). Abortus komt dus véél voor en in België zal tussen één vrouw op de zeven en één vrouw op de vijf het ooit eens meemaken. Eén vierde van de 35-44-jarige Belgische vrouwen is al ooit ongewenst zwanger geworden (in deze studie werd niet gevraagd of deze ongewenste zwangerschap ook afgebroken werd) (1).

1997

2000

2001

2002

2003

2004

2005

van Bussel, CRZ 2006 op basis van nationale evaluatiecommissie, federale overheid, SPE, ONE

Tabel 1: Evolutie van de aangegeven abortussen bij vrouwen gedomicilieerd in België. Illegaliteit (Vekemans) 1985 15.590 Sedert de wet van 1990 (nationale evaluatiecommissie) 1993 13.474 1996 14.533 1999 13.937 2000 14.923 2001 16.178 2002 15.716 2003 16.707 2004 16.932 2005 17.867

Het aantal zwangerschapsafbrekingen volgt de vruchtbaarheidscurve van de vrouw en is het hoogst (per 1.000 vrouwen) in de groep 20-24-jarige. De gemiddelde leeftijd van de abortuspatiënte is 27,4 jaar (2005). Men merkt een stijging in alle leeftijdscategorieën maar vooral in de groep 25-29 jaar (Figuur 2). Men kan zich afvragen of de preventiecampagnes niet te veel enkel gericht zijn tot jongeren? Bij de jongvolwassen vrouwen heerst er dikwijls een pilmoeheid (na een aantal jaren pilgebruik worden vrouwen ongerust over de invloed van pilgebruik op hun latere vruchtbaarheid, willen ze ‘al die

Hoewel de meeste zwangerschapsafbrekingen te wijten zijn aan het opduiken van een ongeplande zwangerschap door falen van anticonceptie of van anticonceptiegebruik, zijn er ook gewenste zwangerschappen die afgebroken worden omwille van een relatiebreuk of omwille van ernstige problemen in het gezin.


Tabel 2: Anticonceptiegebruik (%) in België: gezondheidsenquêtes 2004. Zeer efficiënte anticonceptie: implantaat, prikpil, IUD, sterilisatie Vlaanderen: 19,6% Brussel: 8,8% Wallonië: 13,7% Pil Patch Implantaat IUD Noodpil Condoom Sterilisatie vag. ring prikpil Vlaanderen 33,3 1,1 1,0 8,3 0,5 6,1 9,3 Brussel 36,6 0,9 1,1 4,9 1,4 5,2 2,8 Wallonië 42,1 1,6 0,7 8,1 0,6 2,7 4,9

Geen anticonceptie 21,6 19,9 19,8

Geen seks 17 26,7 19,4

van het gebruik van spiraaltjes (9% in 1997 naar 13% in 2004) en een stijging van het condoomgebruik. In Vlaanderen gebruikt 19,6% van de vrouwen zeer efficiënte anticonceptie (implantaat, prikpil, spiraaltje, sterilisatie); in Wallonië is dat 13,7% en in Brussel 8,8% (Tabel 2). Het is dan ook niet verwonderlijk dat men het meest abortussen heeft in Brussel (18,29/1.000 vrouwen van 15-44j), dan in Wallonië (7,92) en het minst in Vlaanderen (5,86) (2). Eén vierde van alle zwangerschapsafbrekingen in België wordt uitgevoerd bij vrouwen die in Brussel wonen. Dertig percent van deze vrouwen verklaart in een materiële noodsituatie te zitten. In Brussel heeft men ook hoge werk loosheidscijfers, mensen zonder papieren, en veel migranten. Zwangerschappen worden vooral omwille van psychosociale redenen afgebroken (Figuur 3) (3). Van de zwangerschapsafbrekingen wordt 79% in abortuscentra uitgevoerd en 21% in ziekenhuizen.

chemische rommel’ uit hun lichaam en ‘gezonder’ gaan leven (biologische voeding, ‘light’-mania). Het negatief imago van hormonen in de media en in de maatschappij (hormonen in vlees, hormonale doping in sport, borstkanker en hormonen in de menopauze) bevordert het vertrouwen in hormonale anticonceptie uiteraard niet. De Gezondheidsenquête van 2004 toont trouwens een daling van het pilgebruik (69% in 1997 naar 60% in 2004), een stijging Figuur 2: Evolutie van het aantal abortussen en de leeftijd in België. Abortuscijfer bij vrouwen gedomicilieerd in België naar leeftijdsgroep (1993 ruit, 1995 driehoek, 2000 vierkant, 2005 bolletje). Aantal abortussen/1.000 vrouwen 14

CI & period. onth. 1,8 0,6 0,2

12,98 11,9

12

Abortuscijfer

10

Volgens de nationale evaluatiecommissie (2005) gebruikte 43% van de vrouwen geen anticonceptie in de maand dat ze ongepland zwanger werden (Figuur 4). Bij een meer nauwkeurige registratie van periodieke onthouding (PO) en coïtus interruptus (CI) bleek dit in het Collectief Anticonceptie te Gent wel minder te zijn (28,6% in 2006) (Figuur 5). In de groep jonge vrouwen had 18% niets gedaan om een zwangerschap te voorkomen (Figuur 6). De ‘pil wordt véél gebruikt en véél vergeten. Het is blijkbaar ook moeilijk om steeds vlijtig een condoom te gebruiken. De noodpil wordt amper gebruikt na onbeschermde coïtus.

8,69 7,59

8 5,89

7,55

6

6,48 5,33

4 4,14

3,66

2,19

35-39

40-44

2 0

1,12

15-19

20-24

25-29

30-34

Leeftijdscategorie

van Bussel, CRZ 2006

Seks zonder anticonceptie en zonder kinderwens

Figuur 3: Noodsituatie 2005 in %. Gezondheid vrouw of toekomstig kind Persoonlijke redenen: te jong, te oud, student, alleenstaand, momenteel geen kinderwens, voltooid gezin Financiële redenen: werksituatie, woonsituatie Relationele of familiale problemen: relatie verbroken, partner weigert zwangerschap, occasionele relatie, te recent, buitenechtelijk, partnerrelatiemoeilijkheden, omgeving weigert, juridisch i.v.m. echtscheiding Zwangerschap na verkrachting of incest Politiek vluchteling

60

In een representatieve enquête bij Belgische vrouwen van 15-45 jaar gaf de helft toe dat ze al ooit seks hadden gehad zonder een contraceptiemiddel en zonder een kinderwens te hebben (Franstalige: 57%, Nederlandstalige: 44%); 25% al meer dan 3 keer en 15% al meer dan 10 keer (1). In de Gezondheidsenquête van 2004 gaf 16% van de jongeren (15-19j) toe seksueel actief te zijn zonder anticonceptiegebruik. Bij eerstekandidatuurstudenten (max 20j) was dit 10% (Van Hove, 2004). Belgisch onderzoek naar de redenen van het niet gebruiken van anticonceptie is jammer genoeg onbestaand. Het Ierse ‘crisis pregnancy agency and department of health and children’ ondervroeg de 10% jongeren (18-24 jaar) waarom ze dan geen anticonceptie hadden gebruikt tijdens de laatste seksuele betrekking? Alcohol, cannabis en ander drug gebruik werd in 20% aangekaart; 18% had geen anticonceptie bij de hand; 16% had niet gepland om die dag seks te hebben en 15% gaf toe dat ze niet eens aan anticonceptie hadden gedacht! ‘Saturday Night Fever’ vergemakkelijkt het gebruik van anticonceptie blijkbaar niet!

53,05

Noodsituatie

50 40 30

25,17

20 10 0

14,42 3,4 0,74 Gezondheid

Persoonlijk

Geld

Relatie

Verkrachting

2,59 Politiek vluchteling


Origine van de ongeplande zwangerschap

Figuur 4: De meest gebruikte anticonceptie in % gedurende de laatste maand: 2005. Geen

45

Methode

Drukke of veranderende situaties in het leven bemoeilijken correct anticonceptiegebruik (nieuwe relatie, nieuwe job, verhuizen, net bevallen). Als het koppel een crisis doormaakt of uit elkaar gaat, wordt er weleens overhaastig met de pil gestopt, waardoor men dan onbeschermd is als het onverwacht toch weer goed komt. Sommige vrouwen durven niet zeggen dat ze de pil vergeten zijn, omdat ‘hij toch zoveel zin heeft, en het zou toch wel moeten lukken zeker…’ (het plezier van de man gaat voor). Sommige mannen willen geen condoom gebruiken ondanks het feit dat de vrouw vertelt dat ze haar pil vergeten is of dat ze geen anticonceptie gebruikt (dominante houding van de man of geweld in het koppel). Vrouwen die ongelukkig zijn in hun seksuele relatie, zullen ook moeilijker minieme neveneffecten van anticonceptie verdragen en meer geneigd zijn om er steeds weer mee te stoppen. Ook als seks sociaal afgekeurd wordt, zal correct anticonceptiegebruik bemoeilijkt worden. Andere vrouwen hebben een ambivalente kinderwens, waardoor ze hun anticonceptie makkelijker vergeten. Een kleine groep verwerpt het keurslijf van de anticonceptie: ‘We zullen wel zien wat er komt’.

40 35

Andere

NFP-methode

Vaginale ring

Patch

Implantaat

Morning after-pil

Sterilisatie beiden

Sterilisatie vrouw

Sterilisatie man

Condoom

0

IUD

5

Prikpil

10

Pessarium

15

Coïtus interruptus

20

Spermacide

25

Periodieke onthouding

Pil

30

2005 Nationale evaluatiecommissie

Migranten De etnische achtergrond en de nationaliteit van vrouwen die een abortus vragen (en in België wonen) wordt door de nationale evaluatiecommissie niet geregistreerd. In Nederland werd dat in 2005 wel onderzocht: de geschatte abortusratio (aantal abortussen per 100 zwangerschappen van 15-44 jaar) is tweemaal hoger voor Marokkaanse en Turkse vrouwen dan voor autoch tone Nederlandse vrouwen, en nog veel hoger voor vrouwen uit Suriname en de Nederlandse Antillen (4). Vrouwelijke migranten zijn doorgaans minder geschoold, sociaal meer geïsoleerd, armer, hebben minder vaak werk en vinden dikwijls de weg niet zo goed in de gezondheidszorg. Door de dominante positie van de man hebben de vrouwen vaak minder de kans om autonoom beslissingen te nemen. Door gebrek aan kennis heerst er ook soms wantrouwen ten opzichte van de moderne anticonceptie met de vrees dat ze later niet meer zwanger zullen worden.

Figuur 5: Anticonceptie voor de abortus (%). Collectief Anticonceptie Gent: abortuscentrum Gent

35

1986 1996 2006

30 25 20 15 10 5 0

Niets, pilstop

PO + CI

Condoom + PO

Condoom

Pil

Spiraal

In een aantal landen worden vrouwen geëerd voor het aantal kinderen dat ze op de wereld zetten, en gezien een hoge kindersterfte, moet men veel kinderen maken in de hoop dat er een paar zullen overleven. Dan blijft er soms een wat ambivalente kinderwens aanwezig bij het gebruik van anticonceptie. Een fatalistische houding en de onmacht om hun man te overtuigen om een condoom te gebruiken zorgen ook voor een verhoogd risico op een ongeplande zwangerschap als ze bv. pillen vergeten zijn. In Japan, China en OostEuropa wordt hormonale anticonceptie frequent met argwaan bekeken, ook door het medisch korps. Een Russische arts zei: “Ik begrijp die vrouwen van West-Europa niet die zich dag na dag vergiftigen met hormonen terwijl een abortus 10 minuten duurt”. Het is dan ook niet te verwonderen dat vrouwen uit Oost-Europa minder ‘de pil’ gebruiken en ook frequenter niets gebruiken als anticonceptie. Het is duidelijk dat je die culturele visies niet in enkele consultaties kan wegwerken, zelfs al heb je het allemaal ‘goed uitgelegd’!

Andere??

Figuur 6: Anticonceptie gebruikt voor de abortus door jongeren tot 18 jaar (%). Collectief Anticonceptie Gent: abortuscentrum Gent 45

1996 2006

40 35 30 25

Meestal is het goed om hulpverleners te hebben van dezelfde cultuur of religie als de patiënt, want dan kunnen ze elkaar veel beter begrijpen. Maar soms is dat een nadeel, omdat men soms veel vrijer is indien de hulpverlener niet van dezelfde cultuur of godsdienst is. Dit kan het geval zijn voor anticonceptie bij ongehuwde meisjes, voor abortus, voor sterilisatie en voor homoseksualiteit.

20 15 10 5 0

Niets, pilstop

PO

CI

Condoom + PO

Condoom

Pil

Andere??


Jongeren

Figuur 7: Evolutie van het aantal abortussen en de leeftijd in België. Abortusratio bij vrouwen gedomicilieerd in België naar leeftijdsgroep (1995 driehoek, 2000 bolletje, 2005 vierkant).

Elk jaar wordt één adolescent meisje op de 60 zwanger in België. De helft (47,5% in 2005) zal beslissen om de zwangerschap af te breken. De laatste jaren beslissen hoe langer hoe meer meisjes om de zwangerschap af te breken (in 1995 was dat 36,26%) (Figuur 7). Alhoewel het aantal abortussen ook in deze groep stijgt, hebben we toch één van de laagste abortuscijfers ter wereld (7,59/1.000 bij vrouwen 15-19 jaar). Meisjes die toekomstplannen hebben en willen blijven studeren, zullen eerder kiezen om de zwangerschap af te breken dan meisjes die het op school en in het leven niet zien zitten: de baby wordt dan hun toekomstplan.

Aantal abortussen/100 zwangerschappen 100 90 80

Abortusratio

70 60 50

47,5

40 39,59 30

36,26 28,31 22,52

20

In België verklaart 80% van de adolescenten dat de ouders hun anticonceptie betalen (in 67% is het de moeder) (5). We hebben dus goede ouders! Indien er een open atmosfeer in het gezin heerst rond anticonceptie en seksualiteit, zullen de jongeren zich beter beschermen (het meisje kan dan haar pil naast die van haar moeder leggen, zal zo minder haar pil vergeten en kan er ook over praten als er iets misgaat). Sommige meisjes hebben echter geheime anticonceptie nodig omdat hun ouders hen verbieden om seksueel actief te zijn (prikpil, vaginale ring, eventueel spiraaltje). Het probleem is niet enkel praktisch! Anticonceptie nemen is ‘vrijen met voorbedachte rade’. Bij ongehuwde moslim- of streng katholieke meisjes belemmeren tegenstrijdige morele normen correct preventief gedrag: ‘elke dag wordt je eraan herinnerd (door de pil te nemen) dat je iets doet dat niet mag! je moet naar de dokter, je moeder kan je pilstrip vinden, of een voorschrift…, het is allemaal veel te riskant’. Ze beslissen dan om niet meer te vrijen… tot de volgende fuif. De adolescentie is ook een tijd van spontaneïteit, van ongepland leven, van uitdaging. Sommigen nemen echt risico’s: take a walk on the wild side op allerlei gebied, maar ook op seksueel vlak. Soms is dit een teken van depressie. In het Verenigd Koninkrijk bleken jongeren van 13-14 jaar, die seksueel actief waren, minder beschermd dan oudere jongeren; één derde van de 13-14-jarige meisjes had het gevoel dat de partner meer seks wou dan zijzelf (Tabel 3). Het assertief opvoeden van de meisjes werkt dan ook preventief!

10 0

15-19

20-24

25-29

30-34

35-39

> 40

Leeftijdscategorie van Bussel, CRZ 2006

Tabel 3: Groot-Brittannië: eerste heterosexuele ervaring (Natsal 2000). Leeftijd eerste seks 13-14 Mannen: in % Had langer willen wachten 42 Geen condoom 31 Geen voorbehoedmiddel 18 Partner meer bereid 9 Vrouwen: in % Had langer willen wachten 84 Geen condoom 34 Geen voorbehoedmiddel 22 Partner meer bereid 33

15

16

17 18-24

26 19 10 7

19 19 8 7

12 18 3 6

8 19 7 5

49 17 10 26

34 20 9 20

34 21 9 16

19 21 10 18

dikwijls niet beschermd. Het condoom hebben ze dikwijls nooit gebruikt, en ze denken niet eens aan de mogelijkheid om de noodpil te gebruiken.

De kennis van jongeren in verband met vruchtbaarheid en anticonceptie kan zeker beter: zo denkt 6% dat je niet kan zwanger worden als je de allereerste keer vrijt. Een vierde tot de helft weet niet goed wat te doen als ze pillen vergeten is. De overgrote meerderheid (87%) weet niet tot wanneer je de noodpil kan gebruiken en 23% denkt dat je de hele maand beschermd bent na de inname van één noodpil. Ongeveer 20% denkt dat de noodpil even efficiënt is als ‘de pil’ (5). In 2002 dacht 20% van de jongeren dat ‘douchen’ een efficiënte anticonceptie was en 16% dat coïtus interruptus efficiënt was. De meerder heid (70%) was overtuigd dat je van de pil dikker werd en 1/3 dacht dat het af en toe goed is om met de pil te stoppen om het lichaam te laten ‘ademen’ (Schering 2002). Over de kennis van oudere vrouwen is veel minder geweten omdat die weinig ondervraagd worden. Jongeren vergeten vaak ‘de pil’ en zijn weinig tolerant voor neveneffecten. Zo worden ze ook snel ongerust als er een doorbraakbloeding of ‘spotting’ optreedt. Ze zijn dan ook geneigd om met anticonceptie te stoppen omdat ze vrezen voor ernstige gevolgen als infertiliteit. De WGO, ACOG en anticonceptiespecialisten raden dan ook aan om aan adolescenten eerder 30µg pillen voor te schrijven (gezien de nefaste gevolgen van de slechte compliance en het snel stoppen als er spotting is).

Herhaalde abortussen In het KAC te Gent wordt 30% van de abortussen uitgevoerd bij vrouwen die al eerder een abortus gehad hebben (2006). In Nederland was dit 35,7% in 2004 en in de VSA 47-48% in 2002. Het is natuurlijk een heel ander probleem als je heel snel opnieuw ongewenst zwanger wordt dan als er 10 jaar tussen zit. Professor Blayo uit Frankrijk (demograaf) vindt dan ook dat men best periodes van 5 jaar zou beschouwen. Moest een vrouw regelmatig seks hebben van 15 tot 44 jaar zonder kinderen te hebben en zonder ooit anticonceptie te gebruiken, zou ze meer dan 30 abortussen ondergaan in de loop van haar leven (6). Dit betekent dus ook dat de meeste vrouwen pogingen ondernemen om ongewenste zwangerschappen te voorkomen, zij het niet altijd met succes. Vrouwen met herhaalde abortussen hebben meer frequent seks. Het komt ook meer voor bij migranten. Bij vrouwen met herhaalde abortus is er ook een groter risico op familiaal en seksueel geweld (7) en op seksueel overdraagbare aandoeningen. Artsen moeten hierop attent zijn om deze vrouwen in nood te kunnen helpen!

Vrouwen na een scheiding

De pil en compliance

Na een scheiding stoppen veel vrouwen met anticonceptie. Als ze dan plots, na een periode alleen te zijn geweest, een nieuwe relatie beginnen, zijn ze

Van de Belgische vrouwen vergeet 40% verschillende pillen per jaar (8% verschillende pillen per maand!) (1). Vrouwen die seks onprettig vinden of


gebruikers van deze methoden, dikwijls te wijten zijn aan ‘uitzonderingen’ op het strikte schema, dat niet altijd makkelijk vol te houden is.

pijnlijk of ongelukkig zijn in hun relatie, zullen meer geneigd zijn om hun pil te vergeten of om ermee te stoppen. Sanders onderzocht in een prospectieve studie (2001) het effect van de pil op seksualiteit en het verband met het stoppen van de pil. In de loop van het jaar stopte 47% met de pil en 14% veranderde van pil. De beste predictieve factoren voor het stoppen of veranderen was een emotioneel onbehagen, een verergering van het premenstrueel syndroom, een vermindering van seksuele gedachten en van de psychoseksuele respons (8). Pillen met 15µg ethinylestradiol kunnen dyspareunie veroorzaken (19%) en verminderd seksueel verlangen, activiteit en genot (prospectieve studie) (9). Deze pillen worden in België weinig voorgeschreven. Een studie over de vaginale ring en seksualiteit was geruststellend. Als de pil ernstige dysmenorroe weet op te lossen, is de compliance meestal uitstekend.

Wat kunnen artsen doen? - Langwerkende anticonceptie promoten en minder weigerachtig staan om spiraaltjes, implantaten en prikpil toe te dienen als vrouwen erom vragen. - De pil moet niet per se op de eerste dag van de menses gestart worden, het mag tot de 5de dag zonder bijkomende maatregelen. Als de vrouw die maand nog geen seksueel contact gehad heeft, mag ze ook later starten mits condoomgebruik gedurende de volgende 7 dagen (veel vrouwen worden intussen zwanger terwijl ze op hun maandstonden zitten te wachten). - De pil kan continu genomen worden. Men mag er dan af en toe één vergeten vóór het kwaad kan. (Men kan de pil doornemen tot er een periode van spotting optreedt, 5 dagen stoppen en dan opnieuw starten.) - Men moet opletten om niet de duurste pillen voor te schrijven aan adolescenten die ze zelf moeten betalen. Het is ook niet zo’n goed idee om de lichtste pillen voor te schrijven aan adolescenten die frequent pillen vergeten en snel stoppen bij het optreden van spotting. - Pilcontroles gebruiken om mogelijke pilproblemen te bespreken (braken, buikloop, vergeten, verlengde pilpauze, wanneer is een noodpil nodig en aan moeders informatie geven die nuttig is voor hun dochters). - Indien een noodpil werd genomen, kan men onmiddellijk met de pil starten en het condoom gebruiken gedurende de volgende 7 dagen. - Mensen die het condoom als anticonceptie gebruiken, kunnen best de noodpil al in huis hebben. - Vrouwen die borstvoeding geven, kunnen na vijf weken starten met een ‘minipil’ (progestageen). Als de baby 6 maanden oud is, kan men onmiddellijk overschakelen op de gewone pil (en borstvoeding blijven geven). - Het koperspiraal mag tot de 12de dag van de cyclus geplaatst worden (WGO). - Het spiraaltje onmiddellijk na de abortus plaatsen: de helft van de vrouwen komt nadien niet terug om het te laten plaatsen (tot 9 weken is de kans op expulsie klein: 2,5%; tussen 9-12 weken: 6%). - Het noodspiraaltje (koper) binnen de 5 dagen na onbeschermd seksueel contact zou een reële optie moeten worden. - Jonge vrouwen erop attent maken dat anticonceptie geen infertiliteit veroorzaakt, maar een soa wel! Als je later kinderen wil, gebruik een condoom (bij risico op een soa)! Wacht ook niet tot je fertiele jaren voorbij zijn om aan kinderen te denken!

Condoom Bij correct gebruik is het condoom zeer efficiënt (slechts 2% van de vrouwen wordt zwanger tijdens het eerste jaar correct gebruik). Nochtans slagen veel koppels er niet in om het steeds correct te gebruiken, zodat meestal 15% van de vrouwen na één jaar zwanger is (VSA) en 3,3% in Frankrijk. Het vrouwencondoom is minder efficiënt dan het mannencondoom.

Noodanticonceptie Kan men het aantal abortussen doen dalen door de noodpil over the counter ter beschikking te stellen? Theoretisch zou het kunnen omdat de noodpil zeker 75% van de zwangerschappen kan voorkomen, maar dit is tot nu toe niet gelukt in Schotland, China noch in de Verenigde Staten. Niet omdat de noodpil niet efficiënt is, maar omdat er te veel onbeschermd gevreeën wordt, en de noodpil slechts zelden wordt gebruikt omdat het risico op zwangerschap slecht wordt ingeschat. In China werd de noodpil niet gebruikt in 89% van de cycli waarin de vrouwen zwanger waren geworden omdat ze het risico op zwangerschap niet hadden erkend (10). In Frankrijk werden abortuspatiënten ondervraagd: slechts 38,5% van de vrouwen was bewust van het risico toen het bevruchtend seksueel contact plaatsvond. De helft van deze vrouwen minimaliseerde het risico achteraf zodat ze uiteindelijk de noodpil niet genomen hebben (terwijl ze de noodpil wel kenden). De auteurs concluderen dat men de noodpil best bij de hand heeft om die meteen in te nemen bij onbeschermd seksueel contact. Zij constateren ook dat de slechte perceptie van het risico op zwangerschap de grootste rem is op efficiënt gebruik van de noodpil (11). Ander onderzoek heeft uitgewezen dat de noodpil met levonorgestrel zeer efficiënt is vóór de eisprong maar weinig of geen effect heeft eens de eisprong heeft plaatsgegrepen. Gezien men de eisprong niet met zekerheid kan bepalen, neemt men toch best de noodpil in, maar als de kans groot is dat de eisprong reeds heeft plaatsgegrepen zou men eerder de plaatsing van een noodspiraaltje moeten overwegen (koperspiraal) (12).

Conclusie We hebben weinig zwangerschapsafbrekingen in België, maar elk jaar blij ven de abortuscijfers licht stijgen. Men kan betreuren dat de meest efficiënte anticonceptie (koperspiraal, LNG-IUS, implantaat) niet (of voor jongeren slechts gedeeltelijk) terugbetaald wordt. De kennis over vruchtbaarheid en anticonceptie is bij jonge zowel als bij volwassen vrouwen niet denderend, en dit zorgt voor een verkeerde aanpak van anticonceptieproblemen. Nood anticonceptie (pil en spiraal) wordt veel te weinig gebruikt na onbescherm de coïtus omdat het risico op zwangerschap slecht ingeschat wordt. De Gezondheidsenquête is de enige grootschalige studie die de gezondheid van de Belgen onderzoekt. Het is belangrijk om de vragen over anticonceptie en falen van anticonceptie meer uit te diepen, zodat preventieve maatregelen beter zouden kunnen aansluiten bij de specifieke problemen in België. Hoe

Perceptie van de vruchtbaarheid Elke dag constateren we dat er een groot gemis is aan kennis van de cyclus en van de vruchtbaarheid. Nochtans gebruiken toch nog veel jonge en volwassen vrouwen periodieke onthouding samen met condoom of met coïtus interruptus, en baseren ze zich meestal op verkeerde informatie om te beslissen of ze een condoom zullen gebruiken of de noodpil nodig hebben. Het is belangrijk dat koppels die beslissen om ‘natuurlijke’ anticonceptie toe te passen, correcte scholing krijgen om die gekozen methode op zijn best te gebruiken. Daarnaast moeten ze weten dat de ongeplande zwangerschappen die opduiken bij


Tabel 4: Efficiëntie van de verschillende anticonceptiemethoden. % vrouwen die ongewenst zwanger worden tijdens het eerste jaar Methode Typisch gebruik Perfect gebruik VSA Wereld Geen methode 85 85 Spermicide 29 4-25 18 Terugtrekking 27 4-19 4 Periodieke onthouding 25 2-20 - kalendermethode 9 - ovulatiemethode 3 - sympto-thermale 2 - na ovulatie 1 Pessarium - parae 32 26 - nulliparae 16 9 Sponsje - parae 32 20 - nulliparae 16 9 Diafragma 16 6-20 6 Condoom - vrouwelijk condoom 21 5-15 5 - mannelijk condoom 15 2-15 2 Gecombineerde pil 8 0,1-3 0,3 Gecombineerde hormonale pleister 8 0,6-0.9 0,3 Gecombineerde hormonale ring 6 0,4-1,3 0,3 DMPA 3 0-1 0,3 IUD - koperspiraaltje 0,8 0,1-1,5 0.6 - LNG-IUD 0,1 0-0,6 0,1 LNG-implantaat 0,05 0-0,1 0,05 Sterilisatie van de vrouw 0,5 0-0,5 0,5 Sterilisatie van de man 0,15 0-0,1 0,10

% vrouwen die blijven gebruiken na een jaar

42 43 51

46 57 46 57 57 49 53 68 68 68 56 78 81 84 100 100

Referenties 1. Selected Practice recommendations for contraceptive use. Second edition 2005. World Health Organization, Geneva. 2. De toegevoegde range in de wereldliteratuur komt uit: Contraception, your questions answered. 4de editie van John Guillebaud.

Referenties 1. Insites: Vrouwen over sex, relaties en contraceptie. Onderzoek uitgevoerd in opdracht van Jansses-Cilag (2004). 2. Van Bussel J. Zwangerschapsafbreking in België (1993-2005). Centrum voor Relatievorming en Zwangerschapsproblemen 2006. www.crz.be 3. Nationale Commissie voor de evaluatie van de wet van 3 april 1990 betreffende de zwangerschapsafbreking. Verslag ten behoeve van het Parlement: 1 januari 2004 – 31 december 2005. 4. Wijsen C, Van Lee L. Landelijke Abortusregistratie 2005. Rutgers Nisso Groep 2006. 5. De Boeck M. Kennis en gebruik van (nood)anticonceptie bij jongeren. Thesis: Interuniversitaire GGS-opleiding Jeugdgezondheidszorg 2006. 6. Harlap S, Kost K, Forrest JD. Preventing Pregnancy, Protecting Health: A New Look at Birth Control in the United States, New York: The Allan Guttmacher Institute, 1991,p38. 7. Fisher WA, Singh SS, Shuper PA, Carey M, Otchet F. Characteristics of women undergoing repeat induced abortion. Can Med Ass J 2005;172(5):637-41. 8. Sanders SA, Graham CA, Bass JL, Bancroft J. A prospective study of the effects of oral contraceptives on sexuality and well-being and their relationship to discontinuation. Contraception 2001;64(1):51-8. 9. Caruso S, Agnello C, Intelisano G, Di Mari L, Cianci A. Sexual behavior of women taking low-dose oral contraceptive containing 15 microg ethinylestradiol/60 microg gestodene. Contraception 2004;69(3):23740. 10. HU X, Cheng L, Hua X, Glasier A. Advanced provision of emergency contraception to postnatal women in China makes no difference in abortion rates: a randomized controlled trial. Contraception 2005;72(2):111-6. 11. Moreau C, Bouyer J, Goulard H, Bajos N. The remaining barriers to the use of emergency contraception: perception of pregnancy risk by women undergoing induced abortions. Contraception 2005;71(3):202-7. 12. Novikova N, Weisberg E, Stanczyk FZ, Croxatto HB, Fraser IS. Effectiveness of levonorgestrel emergency contraception given before or after ovulation-a pilot study. Contraception 2007;75(2):112-8.

kan men anders de problemen aanpakken als men ze nauwelijks onderzoekt? Geen enkele vrouw wordt immers graag geconfronteerd met een ongewenste zwangerschap, ook al is abortus voor haar de juiste keuze en een oplossing voor haar probleem. We zullen er nooit in slagen om alle zwangerschapsafbrekingen uit te schakelen omdat anticonceptie kan falen en vrouwen en koppels kunnen falen, maar het herleiden tot een minimum kan wel veel leed besparen. Tabel 4 geeft de efficiëntie weer van de verschillende anticonceptiemethoden (het is merkwaardig dat anticonceptie in de praktijk veel frequenter faalt in de VSA dan in Europa).


Hormonale anticonceptie: object van vrijheid of desillusie? Els Elaut, Griet De Cuypere Centrum voor Seksuologie en Genderproblematiek, UZ Gent, UG

Keywords: hormonal contraception – sexual effect – oestrogen – progestagen – androgen

Els Elaut De introductie van de eerste anticonceptiepil in het gros van de westerse wereld ligt ondertussen veertig jaar achter ons. Hoewel de pil wordt bestempeld als hét product dat de twintigste eeuw definieert, groeit onder vrouwen vandaag de pilmoeheid en hormonenmoeheid. De gezondheidszorg vindt het moeilijk om op hun kritische vragen een duidelijk antwoord te formuleren: na veertig jaar wetenschappelijke publicaties blijft de vraag naar de seksuele effecten van hormonale anticonceptie in de lucht hangen. Welke antwoorden kunnen we vrouwen bieden op basis van de huidige kennis binnen het onderzoeksveld? De auteurs verkennen veertig jaar literatuur en stellen nieuwe paden naar gedegen onderzoek voor.

pil- en hormonenmoeheid interpreteren als teken van onderliggende weer stand tegen het lam leggen van de eigen vruchtbaarheid en als manifestatie van bijvoorbeeld een ambivalente kinderwens? Of kadert dit alles binnen een ruimere ‘groene’ trend van bezorgdheid om eigen lichaam en milieu: een terugkeer naar biologisch ritme van de eigen cyclus? Wat weten we nu eigenlijk over de incidentie van seksuele klachten bij gebruiksters van hormonale anticonceptie en de achterliggende mechanismen?

De eerste golf hormonale anticonceptieliteratuur

We schrijven begin jaren zestig. Pincus en collega’s publiceerden net hun bevindingen rond ‘orale medicatie ter fertiliteitscontrole’ bij vrouwen: efficiënte anticonceptie ‘zonder negatieve impact op het seksuele leven van vrouwen’ (1, 2) werd op één decennium beschikbaar in het gros van de westerse wereld. Alom wordt verwezen naar een turbulente en wervelende periode: vrouwen kregen éénsklaps het zelfbeschikkingsrecht over hun vruchtbaarheid wat hen in staat stelde om seksualiteit (ook of vooral) als een act van plezier te beleven. Plots konden zij zelf beslissen of en wanneer er kinderen kwamen en voluit gaan voor een carrière indien ze dat wensten. Retrospectief lijkt de pil dan ook dé motor achter de vrouwenemancipatie en de seksuele revolutie. Of toch niet?

Prille studieresultaten rond hormonale anticonceptie en seksualiteit Studies naar hormonale anticonceptie zijn al vroeg beducht voor een mogelijke impact op de vrouwelijke seksualiteit – in eender welke richting. Reeds in 1959 blijkt dat het aandeel vrouwen dat bij pilgebruik een toegenomen seksueel verlangen ervaart even hoog is als het aandeel dat blijk geeft van een verminderd verlangen (ongeveer 20%) (2). Een review uit de jaren zestig (8) stelt vast dat het ‘libido’ bij 20 à 50% toeneemt, bij 5 à 13% afneemt maar bij de meeste vrouwen onveranderd blijft (9-11). Ongeveer de helft van de vrouwen meldt ook een toegenomen frequentie van gemeenschap (2, 11) én een grotere satisfactie hiervan (10). Bij ongeveer 40% blijven dergelijke veran deringen echter uit (10, 11). Tevens merkt men op dat vrouwen ‘die slecht reageren op een bepaald product onder voorbehoud van de nevenwerkingen, zeer goed reageren bij overschakeling naar een ander product’ (12).

G1091N_2008

We schrijven begin éénentwintigste eeuw. Panzer en collega’s rapporteren bevindingen omtrent een verminderd seksueel verlangen bij pilgebruiksters (in vergelijking met vrouwen die nooit de pil namen) (3). Het artikel werd massaal opgepikt door de populaire media (‘De pil kan leiden tot blijvende vermindering van seksueel verlangen’) (4, 5) maar ontving harde kritieken vanuit de sexual medicine, voornamelijk omwille van een rammelende methodologie (6). Het feit dat kranten dit artikel desondanks oppikten en er uitvoerig aandacht aan besteedden, vormt een mooie illustratie van een steeds meer groeiende bezorgdheid onder vrouwen vandaag. Elke paar maanden verschijnt wel ergens een ‘libidodossier’ in een vrouwenmagazine waarin telkens opnieuw de vraag komt bovendrijven of hormonale anticonceptie wel zo goed is voor onze seksualiteitsbeleving. Het idee omtrent de pil als vrouwenemancipatie lijkt overgegaan in een ernstige pilmoeheid en zelfs hormonenmoeheid. Vrouwen worden kritischer en veeleisender: een excellente fertiliteitscontrole vinden ze vanzelfsprekend, nu willen ze er niet langer de bijwerkingen bovenop nemen (7).

De eerste hypothesevorming Verschillende psychologische en farmacologische hypothesen voor de gevonden effecten worden geopperd. De consensus ontstaat dat verbeteringen in seksueel verlangen én stemming bij pilgebruik moeten voortkomen vanuit de weggenomen angst voor zwangerschap (8) en vanuit de scheiding van de anticonceptieve en seksuele act (13). De theorie dat progesteron verant woordelijk zou zijn voor een verminderd seksueel verlangen (14) wint aan belang door de vaststelling dat sterk progestagene preparaten in vergelijking met sterk oestrogene preparaten een hogere incidentie van een verminderd seksueel verlangen én depressie zouden geven (28% versus 5 à 7%) (15-17). Opvallend is de onderlinge variabiliteit in gedragsmatige respons op hormonale anticonceptie. Wat maakt dat de ene vrouw een positief en de andere een negatief seksueel effect ervaart? Roept louter het idee anticonceptie te gebruiken in de vrouwelijke psyche betekenissen op die bepaalde neveneffecten mediëren? Met deze vraag in het achterhoofd zet Cullberg in 1972

Eén vraag dringt zich dan ook op. Hoe gaan we om met vrouwen die een verminderd seksueel verlangen – of ruimere seksuele klachten – toeschrijven aan hun anticonceptie? Erkennen we hen daarin en gaan we samen op zoek naar een alternatief totdat deze klachten zijn verholpen? Of moeten we


pilgebruiksters niet volledig kunnen bevestigen, bemerken ze wel een positieve correlatie tussen testosteron en seksueel verlangen binnen een groep seksueel gezonde pilgebruiksters (Figuur 2) (23). Dergelijk verband wordt niet terug gevonden bij vrouwen met een seksuele disfunctie (22) of bij niet-gebruiksters (25). Dit wordt toegeschreven aan psychische invloeden die de subtiele hormoongedragrelatie beïnvloeden, of dat nu de aanwezigheid van seksuele disfunctie is of het idee veilige anticonceptie te gebruiken (26).

(18) een grootschalige dubbelblinde placebogecontroleerde studie op. 322 vrouwen worden verdeeld over vier preparaten waaronder een placebo; de vrouwen wordt verteld dat ze ‘zwakke vrouwelijke hormonen of een suikerpil’ krijgen, zonder enige referentie naar anticonceptieve werking. De studie kan geen verschil in ‘seksuele drive’ of satisfactie aan het licht brengen, noch tussen de verschillende preparaten, noch tussen de hormonenpreparaten en de placebogroep (Figuur 1).

Verandering in seksueel verlangen (%)

Figuur 1: Geen within-group-verschillen in verminderd of toegenomen seksueel verlangen (Bron: Cullberg 1972).

Toegenomen verlangen

20

Verminderd verlangen 14

12 10

10

9 6

Groep I Ng 1,0 mg Eo 0,05 mg

11 9

5

Groep II Ng 0,5 mg Eo 0,05mg

Groep III Ng 0,06 mg Eo 0,05 mg

Groep IV Placebo

Ook wordt het idee rond het secundaire effect via stemming herbekeken (24). Men vindt een duidelijke positieve correlatie tussen welzijn en seksueel verlangen bij niet-pilgebruiksters. Bij pilgebruiksters daarentegen zien zij argumenten tégen een verband tussen beide concepten in het feit dat verhoogd premenstrueel seksueel verlangen vaak mogelijk blijkt ondanks een sterk afgenomen welzijn. De pieken en dalen in de seksuele cyclus van pilgebruik sters lijken als het ware te vervlakken. Men stelt dat een onafhankelijk effect van hormonale anticonceptie op seksualiteit een feit is: seksueel verlangen lijkt niet louter een functie van welzijn maar kent duidelijk andere determinanten die bij sommige vrouwen de invloed van welzijn overstemmen (24). Helaas maakt de studie gebruik van, weliswaar grootschalige, retrospectieve metingen. Een prospectieve studie die deze stelling nogmaals onderschrijft is deze van Graham en Sherwin in 1993 (27). Zij vinden bij vrouwen met premenstruele klachten na het starten van een trifasische pil een verminderd seksueel verlangen en dit ondanks een duidelijke verbetering in premenstruele stemming. Het lijkt, na deze reeks studies, dat de relatie tussen vrouwelijke seksualiteit en androgenen een stuk complexer blijkt dan de aanvankelijke endocriene hypothese suggereerde, met name dat er een potentiële rol blijkt weggelegd voor psychosociale factoren die de hormonale effecten op seksueel vlak lijken te beïnvloeden of mediëren.

De resultaten wijzen er dus op dat hormonale anticonceptie geen directe farmacologische rol speelt in positieve of negatieve seksuele reacties. Wat Cullberg wél vaststelt, is een direct verband tussen depressief-dysfore symptomen en een verminderd seksueel verlangen in de pilcondities; hij komt tot een indirect seksueel effect via stemming (18). Helaas betreft dit een retrospectieve studie met een ruwe meting voor seksueel verlangen én een discrepantie tussen interview- en selfratings.

De tweede golf hormonale anticonceptieliteratuur Een specifieke endocriene denkpiste krijgt vorm: het tijdperk van John Bancroft Begin jaren zeventig duiken rapporten op over endogene hormonale veranderingen bij pilgebruiksters: oestrogenen blijken een toename in het eiwit Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) te veroorzaken (19). Al snel wordt een nieuwe denkpiste zichtbaar: als oestroprogestativa door deze toename in SHBG de concentraties vrij testosteron doen dalen en indien exogeen testosteron vrouwelijke seksualiteit kan verbeteren (20, 21), zit dan daar het geheim van de link tussen verminderd seksueel verlangen en hormonale anticonceptie? Geïnspireerd door deze hypothese wordt door John Bancroft en zijn onderzoeksgroep een reeks studies op touw gezet omtrent androgenen en vrouwelijke seksualiteit (22-25). De groep bevestigt herhaaldelijk het verlaagd gehalte (totaal én vrij) testosteron bij pilgebruiksters (22, 25). Hoewel zij de endocriene hypothese van een verminderd seksueel verlangen bij

De derde golf hormonale anticonceptieliteratuur De jaren negentig tot heden De vraag naar differentiële effecten van preparaten blijft: zijn de weinig eenduidige resultaten te wijten aan verschillende dosissen ethinyloestradiol (EE), aan verschillende progestagenen of een combinatie van beide? Graham (28)


Figuur 2: Cyclische veranderingen in seksualiteit en endogene hormonen bij één pilgebruikster (Bron: Bancroft en Sanders, 1982). 70 400

50

Oestradiol (pg/ml)

30

300

Testosteron (pg/ml)

10 200

Seksuele 4 betrekkingen 2 (kwaliteit) Frequentie seksuele gedachten Pildagen

4 2 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 1 2 3 4 5 6 7

Stopzetting

bekijkt een combined oral contraceptive (COC) versus een progestin-only pill (POP). Schotse vrouwen melden een matig negatief effect van de POP op hun seksuele interesse in vergelijking met placebo, maar een sterker negatief effect van het COC. De sterke troef ligt in de proefgroep: deelnemende vrouwen (of hun partner) hadden een sterilisatie achter de rug waardoor een eventuele psychische impact van het anticonceptief effect kon worden uitgeschakeld. Figuur 3 vormt een mooie illustratie van hoe cultureel verschillend deze resultaten kunnen zijn.

Een heel andere insteek vormt de bevraging waarom vrouwen hun anticonceptie soms zo vroeg de rug toekeren. Een studie van Sanders en collega’s (34) volgt 79 starters van een monofasisch of trifasisch preparaat gedurende twaalf maanden. Maar liefst 47% zet de anticonceptie stop in de loop van de studie: bij 33% zijn emotionele nevenwerkingen de boosdoener, bij 8% seksuele neveneffecten. Stoppers ervaren een sterkere daling in de frequentie van seksuele activiteit en seksuele gedachten, rapporteren ernstiger seksuele, emotionele en lichamelijke nevenwerkingen en een verminderde psychoseksuele opwindbaarheid (arousability). Deze groep stoppers had ook in het verleden al verschillende anticonceptieve methoden uitgeprobeerd. De auteurs besluiten dat negatieve effecten op stemming en seksualiteit belangrijke factoren vormen in het stopzetten van hormonale anticonceptie én dat duidelijk directe negatieve effecten bestaan van hormonale anticonceptie op de vrouwelijke seksualiteit (34).

Recent kwam vanuit deze onderzoeksgroep een studie met twee verschillende trifasische preparaten (zelfde progestageen maar verschillende doses EE) bij 61 starters. Een hogere dosis EE veroorzaakt een sterkere daling in vrij en totaal testosteron, evenwel zonder significante verschillen op te leveren op het domein van seksueel verlangen (29). Wél vindt men beperkte steun voor een correlatie tussen de mate van verandering in totaal en vrij testosteron en seksueel verlangen (30). Het ziet er dan ook naar uit dat een substantiële proportie vrouwen die hormonale anticonceptie starten een ernstige daling in androgeenconcentraties kennen zonder daar uitgesproken negatieve seksuele effecten in te ervaren. Het zwakke punt van deze studie is helaas dat de meerderheid van de bevraagde vrouwen geen vaste partner heeft. Het starten van hormonale anticonceptie op zich gaat op dat moment dan ook waarschijnlijk gepaard met een aantal andere psychologische en relationele factoren (30).

En wat met IUD’s, sterilisatie en andere methoden? In tegenstelling tot de orale preparaten, hebben andere vormen van anticonceptie disproportioneel weinig aandacht gekregen vanuit het onderzoeksveld. Een recent Spaans prospectief onderzoek vergelijkt pilgebruiksters met gebruiksters van IUD’s en kunnen geen verschil aan het licht brengen in seksueel verlangen: de prevalentie van een verminderd seksueel verlangen bedraagt 10% onder pilgebruiksters versus 12% bij gebruiksters van een IUD. De meerderheid van alle vrouwen ervaart echter geen enkele verandering (89%). Seksueel verlangen blijkt wel toe te nemen bij een langer gebruik van de methode en daalt vooral bij nullipare vrouwen (35). Hoewel crossculturele vergelijkingen moeilijk zijn, besloot ook een Chinese studie dat IUD en sterilisatie geen negatieve impact kenen op levenskwaliteit en seksueel functioneren van vrouwen. In de groep gesteriliseerde vrouwen vindt men een hogere seksuele satisfactie en een hoger seksueel verlangen na drie à vier maanden (36).

Een nieuw product, nieuwe resultaten? De laatste generatie ‘low dose’-preparaten doen verder de vraag rijzen of deze lagere dosis oestrogenen niet voor nieuwe problemen zorgt: 19% van een groep vrouwen klaagt na 9 maanden gebruik over dyspareunie vanuit een onvoldoende lubrificatie tijdens het vrijen (31). Het is een boeiende denkpiste die ook wordt geopperd binnen studies met het jongste zusje in de rij hormonale anticonceptie, de vaginale ring. Hoewel dit product zou zorgen voor een toename in seksueel verlangen en in seksuele fantasieën in vergelijking met een eerder negatief effect van een klassieke combinatiepil, bevat ook de vaginale ring een lage oestrogene dosering en moeten we ook daar de ogen openhouden voor eventuele seksuele pijnklachten (32, 33).


Conclusie

6. 7. 8.

Na meer dan veertig jaar wetenschappelijke publicaties hebben we vandaag helaas geen duidelijk beeld van de samenhang tussen hormonale anticonceptie en vrouwelijke seksualiteit: we kunnen niet voorspellen welke vrouwen negatieve effecten zullen ondervinden op hun stemming of seksualiteit, noch welke groep preparaten daar een grotere kans op biedt. De cijfers tonen wél dat een groot aandeel vrouwen zeer vroeg hormonale anticonceptie stopzet. Grondiger counseling rond mogelijke nevenwerkingen lijkt dan ook nog steeds geen overbodige luxe in een gynaecologisch consult. Subtiele veranderingen in het patroon van seksualiteitsbeleving doorheen de pilcyclus zijn waarschijnlijk zeer frequent. Voor de meerderheid van de vrouwen lijkt hormonale anticonceptie geen ingrijpende veranderingen teweeg te brengen in hun seksuele leven terwijl bij een minderheid negatieve seksuele effecten een reden vormen om het gebruik stop te zetten. Gegevens om deze minderheid te detecteren zijn er helaas nog niet: we tasten zelfs nog in het duister of we deze oorzaken moeten gaan zoeken in endocriene of psychische hoek. Grootschalige onderzoeken waarbij vrouwen achtereenvolgens verschillende producten gebruiken (within-subject cross-over opzet) met aandacht voor relationele mediërende factoren en psychische mechanismen (ruimer dan stemming) in combinatie met androgeenbepalingen zijn dan ook nog altijd hard nodig. Enkel dergelijk opzet zal ons toelaten modellen te ont wikkelen om de mechanismen te identificeren waarlangs seksuele effecten plaatsvinden (www.koppelonderzoek.be).

9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31.

Referenties 1. Pincus G, Rock J, Garcia CR, Riceway E, Paniagua M, Rodriguez I. Fertility control with oral medication. Am J Obstet Gynecol 1958;75:1333-46. 2. Pincus G, Garcia CR, Rock J, Paniagua M, Pendleton A, Laraque F et al. Effectiveness of an oral contraceptive: effects of an progestin-estrogen combination upon fertility, menstrual phenomena, and health. Science 1959; 130(3367):81-83. 3. Panzer C, Wise S, Fantini G, Kan D, Munarriz R, Guay A et al. Impact of oral contraceptives on sex hormonebinding globulin and androgen levels: a retrospective study in women with sexual dysfunction. J Sex Med 2006;3:104-13. 4. Can taking the pill dull a woman’s desire forever? New Scientist, 27 mei 2005, http://www.newscientist.com/ channel/sex/mg18625015.600-can-taking-the-pill-dull-a-womans-desire-forever.html 5. De pil kan leiden tot blijvende vermindering van seksueel verlangen. De Morgen, 27 mei 2005.

32. 33. 34. 35. 36.

Bancroft J, Hammond G, Graham C. Do oral contraceptives produce irreversible effects on women’s sexuality? Letter to the editor J Sex Med 2006;3:568-70. Mijn pil, mijn vrijheid? Steeds meer vrouwen zijn pilmoe. De Standaard, 7-8 juni 2008. Glick I. Mood and behavioral changes associated with the use of the oral contraceptive agents. A review of the literature. Psychopharmacologia 1967;10:363-74. Tyler E. An oral contraceptive, a 4 year study of norethindrone. Obstet and Gynec 1961;18:363-7. Ringrove C. The emotional responses of married women receiving oral contraceptives. Canad Med Ass J 1965;92:1207-9. Rice-wray E, Schulz-Contreras M, Guerrero I, Aranda-Rosell A. Long term administration of norethindrone in fertility control. JAMA 1962;180:355-8. British Medical Society Symposium. Oral contraceptives. Br Med J 1963;5355:489-91;5356:550-1. Zell J, Crisp W. A psychiatric evaluation of the use of oral contraceptives. Obstet and Gynec 1964;23:657-61. Benedek T, Rubinstein BB. Correlations between ovarian activity and psychodynamic processes: ovulative phase. Psychosom Med 1939;1:245. Grant ECG, Pryse-Davies J. Effect of oral contraceptives on depressive mood changes and on endometrial monoamine oxidase and phosphates. Br Med J 1968;28(3):777-80. Grant ECG, Mears E. Mental effects of oral contraceptives. The Lancet 1967;2:945. Carey HM. Principles of oral contraception: 2. Side effects of oral contraceptives. Med J Aust 1971;2:1242. Cullberg J. Mood changes and menstrual symptoms with different gestagen/estrogen combinations: a double blind comparison with a placebo. Acta Psychiatr Scand 1972;S236:3-86. Anderson DC. Sex-hormone binding globulin. Clin Endocrinol 1974;3(1):69-96. Carter AC, Cohen EG, Shorr E. Use of androgens in women. Vit Horm 1947;5:317-91. Carney A, Bancroft J, Mathews A. Combination of hormonal and psychological treatment for female sexual unresponsiveness: a comparative study. Brit J Psychiatr 1978;132:339-46. Bancroft J, Davidson D, Warner P, Tyrer G. Androgens and sexual behaviour in women using oral contraceptives. Clin Endocrinol 1980;12:327-40. Bancroft J, Sanders D. Hormones and the sexuality of women – the menstrual cycle. Clin Endocrinol Metab1982;11(3):639-59. Warner P, Bancroft J. Mood, sexuality, oral contraceptives and the menstrual cycle. J Psychosom Res 1988;32:417-27. Bancroft J, Sherwin BB, Alexander GM, Davidson D, Walker A. Oral contraceptives, androgens, and the sexuality of young women: II. The role of androgens. Arch Sex Beh 1991;20(2):121-35. Bancroft J, Sartorius N. The effects of oral contraceptives on well-being and sexuality. Oxf Rev Reprod Biol 1990;12:57-92. Graham C, Sherwin BB. The relationship between mood and sexuality in women using an oral contraceptive as a treatment for premenstrual symptoms. Psychoneuroendocrinology 1993;18(4):273-81. Graham CA, Ramos R, Bancroft J, Maglaya C, Farley TMM. The effects of steroidal contraceptives on the well-being and sexuality of women: a double-blind, placebo-controlled, two-centre study of combined and progestin-only methods. Contraception 1995;52:363-9. Greco T, Graham CA, Bancroft J, Tanner A, Doll HA. The effects of oral contraceptives on androgen levels and their relevance to premenstrual mood and sexual interest: a comparison of two triphasic formulations containing norgestimate and either 35 or 25 µg of ethinyl estradiol. Contraception 2007;76:8-17. Graham CA, Bancroft J, Doll HA, Greco T, Tanner A. Does oral contraceptive-induced reduction in free testosterone adversely affect the sexuality or mood of women? Psychoneuroendocrinology 2007;32:246-55. Caruso S, Agnello C, Intelisano G, Farina M, Di Mari L, Cianc A. Sexual behavior of women taking low-dose oral contraceptive containing 15µg ethinylestradiol/60µg gestodene. Contraception 2004;69:237-40. Guida M, Di Spiezio Sardo A, Bramante S, Sparice S, Acunzo G, Tommaselli GA et al. Effects of two types of hormonal contraception – oral versus vaginal – on the sexual life of women and their partners. Hum Reprod 2005;20(4):1100-6. Sabatini R, Cagiano R. Comparison of profiles of cycle control, side effects and sexual satisfaction of three hormonal contraceptives. Contraception 2006;74:220-3. Sanders SA, Graham CA, Bass JL, Bancroft J. A prospective study of the effects of oral contraceptives on sexuality and well-being and their relationship to discontinuation. Contraception 2001;64:51-8. Martin-Loeches M, Ortí RM, Monfort M, Ortega E, Rius J. A comparative analysis of the modification of sexual desire of users of oral hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices. Eur J Contr Reprod Health Care 2003;8:129-34. Li RHW, Lo SST, Teh DKG, Tong NC, Tsui MHY, Cheung KB et al. Impact of common contraceptive methods on quality of life and sexual function in Hong Kong Chinese women. Contraception 2004;70:474-82.

Figuur 3: Gemiddelde scores seksueel verlangen naar product (placebo, progestin-only pill en combined oral contraceptive) in menstruele fase in baseline en treatment* = p < 0,001 significantie (Bron: Graham et al. 1995).

Seksuele interesse

Meer

2,0

Baseline

Maniia-behandeling

1,5

Edinburgh-behandeling

Edinburgh

1,0 Maniia

0,5

* Minder

*

Placebo POP COC

*

0 Menstrueel PostInterPreMenstrueel PostInterPreMenstrueel PostInterPremenstrueel menstrueel menstrueel menstrueel menstrueel menstrueel menstrueel menstrueel menstrueel

Fases


Hormonale anticonceptie en kanker Joëlle Desreux1, Valérie Bleret1, Philippe Herman2, Eric Lifrange2 1. Borstkliniek, CHU de Liège, site Citadelle, ULg 2. Borstkliniek, CHU de Liège, site CHU Sart-Tilman, ULg

Joëlle Desreux

Keywords: oral contraceptives – hormonal contraception – cancer

Dit is een overzicht van de recente literatuur inzake de risico’s op kanker bij gebruik van hormonale anticonceptiva (en hoofdzakelijk orale gecombineerde oestroprogestativa) en de veiligheid ervan bij gebruik na kanker. Algemeen kunnen we stellen dat de recente orale anticonceptiva (OAC) het risico op borstkanker zeer weinig of niet verhogen. Ze verhogen het risico op baarmoederhalskanker licht, maar beschermen zeer significant en langdurig tegen endometrium- en ovariumkanker. De netto balans is gunstig en wordt geraamd op 10 tot 45 gevallen minder per 100.000 vrouwjaren. Er zijn nog geen gegevens over de kankersterfte. Een individueel, zorgvuldig afgewogen voorschrift en duidelijke informatie over het relatieve belang van de risicofactoren en de daaruit voortvloeiende adviezen voor een gezonde levenswijze zijn het beste middel om een verhoogde incidentie van kanker te voorkomen, vooral bij risicopatiënten. De veiligheid van hormonale anticonceptie na kanker is nog niet goed bekend. Theoretisch is hormonale anticonceptie niet gecontra-indiceerd na een kanker waarvoor ze geen risicofactor is, maar ze is gecontraindiceerd na een hormoonafhankelijke kanker. Na borstkanker, en vooral hormoonafhankelijke borstkanker, zijn LHRH-agonisten de veiligste anticonceptie, maar ze worden niet goed verdragen. Het IUD-LNG heeft zijn veiligheid helemaal nog niet bewezen en wordt ontraden na borstkanker. Het koperspiraaltje is het redelijkste alternatief.

van orale anticonceptie, op het feit dat in de meeste epidemiologische studies geen rekening werd gehouden met de levenswijze (en dat zou een vertekenende factor kunnen zijn), en op gegevens die aantonen dat de kankersterfte niet toeneemt bij gebruiksters.

Verhoogt hormonale anticonceptie het risico op bepaalde kankergezwellen? Borstkanker Hoewel niet iedereen het erover eens is dat oestrogenen borstkanker in de hand werken, promoten ze zeker hormoonafhankelijke tumoren. Het effect van OAC is evenwel veel minder duidelijk, want naast de endogene oestrogenen, die inconstant worden afgeremd door OAC, zijn er dan nog het ethinyloestradiol en het progestativum van de OAC, zodat het netto-effect op tumoren zeer moeilijk te evalueren is. De meta-analyse van Oxford die in 1996 werd gepubliceerd, was gebaseerd op de gegevens van 54 epidemiologische studies met in totaal 50.000 vrouwen met borstkanker en 100.000 controlevrouwen (2). De belangrijkste bevindingen van die meta-analyse waren een stijging van het risico met 24% bij de vrouwen die OAC gebruikten (RR 1,24; 95% BI 1,15-1,33), een lager, maar toch nog significant verhoogd risico bij exgebruiksters en een verdwijnen van het risico meer dan 10 jaar na stopzetting van de OAC. Het risico was ook hoger bij de vrouwen die hun OAC gestart waren voor de leeftijd van 20 jaar en voor hun eerste voldragen zwangerschap, periodes waarin de borsten gevoeliger zijn voor carcinogenen. Die gegevens werden bevestigd door de recentere meta-analyse van Kahlenborn (3), waarin een RR van 1,52 (95% BI 1,26-1,82) werd gemeten bij multiparae die langer dan 4 jaar OAC hadden gebruikt voor hun eerste voldragen zwangerschap. Die gegevens zijn vrij verontrustend als we weten dat vrouwen al vroeg beginnen met de pil. Maar aangezien borstkanker zo weinig frequent is op die leeftijd, is het absolute risico uiterst laag (Tabel 1).

G1085N_2008

Inleiding Wereldwijd gebruiken meer dan 100 miljoen vrouwen (ongeveer 10% van de vrouwen van vruchtbare leeftijd) gecombineerde oestroprogestatieve anticonceptiva. 300 miljoen vrouwen hebben die minstens eenmaal in hun leven gebruikt, in totaal dus meer dan 80% van de vrouwen van vruchtbare leeftijd in de ontwikkelde landen. Bovendien neemt het verbruik ervan almaar toe. De evaluatie van het kankerrisico bij gebruik van hormonale anticonceptiva is dan ook één van de eerste doelstellingen van de Wereldgezondheidsorganisatie. In de zomer van 2005 heeft een werkgroep van het IARC (International Agency for Research on Cancer) op grond van meta-analyses van epidemiologische studies en fundamentele studies alle oestroprogestatieve combinaties (anticonceptiva en HST) als kankerverwekkende stoffen van de eerste orde bestempeld. De werkgroep erkende weliswaar dat orale anticonceptiva (OAC) beschermen tegen endometrium- en ovariumkanker en dat HST beschermt tegen colorectale, endometrium- en ovariumkanker, maar stelde dat die gunstige effecten niet opwegen tegen het risico op borst-, baarmoederhals- en leverkanker (1). Die publicatie heeft een massa reacties uitgelokt, waarbij vooral de nadruk werd gelegd op de vele niet-oncologische voordelen

Tabel 1: Absoluut aantal extra gevallen van borstkanker per 10.000 Europese vrouwen tijdens het gebruik en de eerste 10 jaar na stopzetting van OAC (4). Gebruik op de leeftijd van 16 tot 19 jaar Gebruik op de leeftijd van 20 tot 24 jaar Gebruik op de leeftijd van 25 tot 29 jaar


+ 0,5 gevallen/10.000 + 1,5 gevallen/10.000 + 4,7 gevallen/10.000

veel verontrustender is, werd echter een verhoogd risico waargenomen met beide mutaties, vooral bij langdurig gebruik voor de eerste zwangerschap. Het risico bleef verhoogd meer dan 10 jaar na stopzetting van de OAC (14).

Die gegevens stoelen bovendien op OAC die vaak een hoge dosis oestrogenen (50µg) en oudere progestativa bevatten. Een langetermijnfollow-up is immers van kapitaal belang bij epidemiologische studies van risicofactoren van borstkanker. Volgens de laatste studie, die werd gepubliceerd in 2002, is het risico op borstkanker niet verhoogd bij vrouwen die OAC gebruiken of hebben gebruikt, en stijgt het risico niet met de duur van gebruik of de dosis van oestrogenen, zolang die ≤ 35µg is (5).

Andere gynaecologische kankergezwellen Baarmoederhalskanker Er is nog veel discussie over de rol van OAC in de pathogenese van baarmoederhalskanker. Doordat er zoveel vertekenende factoren meespelen, is het moeilijk om op grond van epidemiologische studies uit te maken welk effect OAC hebben op het risico op baarmoederhalskanker. Bij vrouwen die de pil gebruiken, is de waarschijnlijkheid immers hoger dat ze op jongere leeftijd beginnen met seksuele betrekkingen, dat ze nog geen kinderen ter wereld hebben gebracht, dat ze meerdere seksuele partners hebben, dat ze roken en dat ze geen condoom gebruiken. Anderzijds worden ze vaker gescreend dan niet-gebruiksters. De prevalentie van HPV-infectie blijkt nochtans niet hoger te zijn bij vrouwen die OAC gebruiken dan bij niet-gebruiksters (15).

In een recente studie van 4.200 patiënten die borstkanker hadden gehad, werd geen verband aangetoond tussen de sterfte aan borstkanker en het gebruik van OAC, ongeacht de duur van gebruik, de duur sinds het eerste gebruik, de leeftijd waarop ermee werd gestart, en het gebruik van verschillende formuleringen (6). Die resultaten werden bevestigd door Trivers et al. (7), die ook geen toename van de totale sterfte hebben waargenomen bij pilgebruiksters. Het risico op borstkanker bij gebruik van de moderne anticonceptiva is nog niet bekend, maar zal naar alle waarschijnlijkheid niet correleren met de dosering of de samenstelling qua oestrogenen en progestativa. Die postulaten moeten echter door studies empirisch worden getoetst.

Tabel 2: Cumulatief risico op baarmoederhalskanker per 10.000 vrouwen van 50 jaar.

De gegevens over het effect van HST op het risico op borstkanker zijn tegenstrijdig. Er werden twee studies met een soortgelijke design (vragenlijsten) uitgevoerd: de NOWAC-studie werd uitgevoerd bij meer dan 30.000 Noorse vrouwen en de E3N-studie bij meer dan 68.000 Franse vrouwen (8,9). In de eerste studie werd een significante stijging van het risico waargenomen bij HST-gebruiksters die voordien OAC hadden ingenomen. In de tweede studie werd een niet-significante daling met 10% vastgesteld. Eén van de mogelijke verklaringen voor die tegenstrijdige gegevens is het frequentere gebruik van OAC van de tweede generatie en van testosteronderivaten bij Noorse vrouwen, wat uitmondt in hogere cumulatieve doses van oestrogenen en krachtige progestativa (8).

Ontwikkelde landen - Gebruik gedurende 5 jaar vanaf de leeftijd van 20 jaar - Gebruik gedurende 10 jaar vanaf de leeftijd van 20 jaar Ontwikkelingslanden - Gebruik gedurende 5 jaar vanaf de leeftijd van 20 jaar - Gebruik gedurende 10 jaar vanaf de leeftijd van 20 jaar

OAC hebben echter ook gunstige effecten op de borsten. Het risico op ziekenhuisopname wegens fibroadenoom of fibrocystische ziekte is lager bij gebruik van oestroprogestatieve combinaties, ongeacht de dosering van het oestrogeen. Progestativa alleen bieden dat voordeel niet (10). Het is nog niet bewezen dat OAC het natuurlijke verloop van al bestaande fibroadenomen beïnvloeden.

Gebruiksters

Niet-gebruiksters

40

38

45

38

75

73

83

73

De grootste meta-analyse tot dusver van 24 epidemiologische studies (waarvan ongeveer de helft werd uitgevoerd in ontwikkelingslanden) met in totaal 16.573 vrouwen met baarmoederhalskanker en 35.509 vrouwen zonder baarmoederhalskanker wijst na correctie voor alle bekende risicofactoren op een significante stijging van het risico op baarmoederhalskanker bij vrouwen die langer dan 5 jaar OAC hebben gebruikt (RR 1,90; 95% BI 1,69-2,13) (16). Het risico daalt echter geleidelijk na stopzetting van de OAC en verdwijnt 10 jaar later. Dat doet eerder denken aan een bevorderend dan aan een initiërend effect (waarvoor HPV-infectie verantwoordelijk is). Aangezien het basale risico op baarmoederhalskanker laag is bij jonge vrouwen, stijgt het absolute risico op baarmoederhalskanker meer bij gebruik van OAC op latere leeftijd en als het gebruik langer duurt (Tabel 2). Maar aangezien gebruiksters regelmatiger worden gescreend, kan het reële risico worden geraamd op 2 extra gevallen per 10.000 vrouwen van 50 jaar die gedurende meer dan 10 jaar OAC hebben gebruikt sinds de leeftijd van 20 jaar (17). Dat risico zal in de toekomst allicht verdwijnen dankzij een veralgemeende toediening van het HPV-vaccin. Injecteerbare anticonceptiva met progestativa alleen blijken nog minder effect te hebben op het risico op baarmoederhalskanker dan OAC.

OAC en andere risicofactoren van borstkanker Het risico stijgt licht met OAC, ongeacht de andere bekende risicofactoren van borstkanker: familiale antecedenten, alcohol, sociaal-economisch niveau… In een studie werd een verdrievoudiging van het risico op borstkanker vastgesteld bij gebruik van hooggedoseerde OAC voor 1975 (> 50µg ethinyloestradiol) in geval van familiale antecedenten bij eerstegraadsverwanten (11). In recente studies met lager gedoseerde OAC, werd geen verhoogd risico waargenomen (2, 5). In één van die studies, een Canadese studie, werd zelfs een niet-significante daling van het risico gemeten (12). Er zijn schaarse gegevens over patiënten met een BRCA1- of BRCA2-mutatie en die gegevens zijn tegenstrijdig. Het is nog te vroeg om die patiënten een sluitend advies te geven. Orale anticonceptiva verlagen weliswaar hun risico op ovariumkanker, maar de mogelijkheid dat ze het risico op borstkanker verhogen, kan nog niet worden uitgesloten. Daarom mogen OAC niet worden aangeraden als chemopreventie zonder andere valabele reden. In een studie werd alleen een hoger risico op borstkanker vastgesteld bij vrouwen met een BRCA2-mutatie die gedurende meer dan 5 jaar OAC hadden ingenomen, maar niet bij vrouwen met een BRCA1-mutatie (13). In een andere studie, die

In de literatuur worden meerdere mechanistische hypothesen geformuleerd: de hogere viscositeit van het cervixslijm zou een doeltreffende drainage van viruspartikels tegengaan (18), oestrogenen zouden de transcriptie tot viraal mRNA promoten en zouden invloed hebben op het immuunsysteem, wat een permanente infectie in de hand kan werken.


Niet-gynaecologische kanker

Endometriumkanker De risicofactoren zijn bekend: nulliparitas, late menopauze, vroege menarche, obesitas, diabetes, hypertensie, gebruik van oestrogenen zonder progestativa. In de grootste recente casus-controlestudie van 434 gevallen van endometriumkanker en 2.557 controlevrouwen uit de CASH-studie (Cancer and Steroid Hormone Study, VS) werd andermaal een zeer sterke daling van het risico op endometriumkanker waargenomen bij de vrouwen die continue gecombineerde OAC innamen, ongeacht of hun pil krachtige (RR 0,21; 95% BI 0,10-0,43) dan wel zwakke progestativa bevatte (RR 0,39; 95% BI 0,25-0,60). Bij zwaarlijvige vrouwen hebben krachtige progestativa echter een sterker beschermend effect dan zwakke (19). De studie was echter niet voldoende sterk om de effecten van de dosis van het oestrogeen op het risico op endometriumkanker te ramen. OAC, zelfs bij gebruik gedurende minder dan een jaar, beschermen vooral tegen agressieve histologische types (seropapillaire, heldercellige en adenosquameuze endometriumkanker) en verlagen dus de sterfte aan endometriumkanker significant (20). Het beschermende effect van progestativa op het endometrium wordt klassiek toegeschreven aan remming van de door oestrogenen verwekte proliferatie door een verminderde expressie van oestrogeenreceptoren, maar er worden ook nieuwe hypothesen geformuleerd, zoals stimulering van de expressie van TGFβ-3 en inductie van apoptose.

Colorectale kanker Colorectale kanker is de op één na belangrijkste oorzaak van kankersterfte in de Verenigde Staten. Er zijn veel aanwijzingen dat vrouwelijke geslachtshormonen beschermen tegen colorectale kanker: de lagere incidentie van sporadische en familiale gevallen bij vrouwen, de gunstige resultaten van het WHI, het remmende effect dat via oestrogeenreceptoren wordt uitgeoefend op kankercellen in vitro enz. Een nieuwe analyse van de 39.680 vrouwen die aan het WHI hebben deelgenomen en bij wie 267 gevallen werden gediagnosticeerd tijdens een follow-up van 11 jaar, leert dat pilgebruiksters een lager risico op ontwikkeling van colorectale kanker liepen vanaf 6 maanden gebruik (RR 0,67; 95% BI 0,50-0,89). Het beschermende effect nam eerder toe met de duur van het gebruik, maar die tendens was niet significant (24). Die resultaten stroken met die van de Nurses’ Health Study en werden zeer recentelijk bevestigd door een prospectieve Canadese studie waarin meer dan 89.000 vrouwen van 40 tot 59 jaar gedurende gemiddeld 16,4 jaar werden gevolgd. In die periode werden 1.142 gevallen van colorectale kanker gediagnosticeerd (RR 0,83; 95% BI 0,73-0,94) (25). De meeste patiënten waren hun OAC evenwel gestart voor 1975. Er zijn dus nog niet voldoende gegevens over laaggedoseerde OAC. Andere kenmerken zoals de menarche, de menopauze en zwangerschappen hebben vreemd genoeg geen invloed. OAC zouden hun beschermende effect uitoefenen via de lever: ze verlagen de circulerende spiegels van IGF-1 en IGFBP-3 en dat zijn krachtige groeifactoren van colorectale kanker.

Ovariumkanker Jaarlijks worden in de VS meer dan 23.000 nieuwe gevallen van ovariumkanker gediagnosticeerd, twee derde na de menopauze. De mortaliteit is zeer hoog (ongeveer 50%). Dit jaar werd een meta-analyse gepubliceerd van 45 epidemiologische studies met in totaal 23.257 gevallen van ovariumkanker en 87.303 controles. De conclusies zijn dat het beschermende effect toeneemt met de duur van gebruik (daling van de incidentie met 35% na 5 jaar, met 45% na 10 jaar en met 60% na meer dan 15 jaar) en dat het beschermende effect nog langer dan 30 jaar aanhoudt na stopzetting van de OAC, ook al neemt het mettertijd af. Na 5 jaar gebruik daalde het risico met 29% 10 jaar na stopzetting van de OAC, met 19% 10 tot 19 jaar na stopzetting en met 15% 20 tot 29 jaar na stopzetting, ongeacht de dosering van oestrogenen. Die langdurige bescherming is bijzonder merkwaardig. De auteurs van de meta-analyse ramen dat 10 jaar gebruik van OAC in de ontwikkelde landen de incidentie van ovariumkanker voor de leeftijd van 75 jaar verlaagt met 8 tot 12 gevallen per 1.000 vrouwen en de sterfte met 5 tot 7 gevallen per 1.000 vrouwen. Het aantal pilgebruiksters en de levensverwachting nemen almaar toe, vooral in de ontwikkelingslanden. Ze voorspellen dan ook dat het aantal vermeden gevallen de komende decennia hoger zal zijn dan 30.000 per jaar. Die bescherming hangt niet af van het ras, de opleiding, de leeftijd bij de menarche, het aantal zwangerschappen, familiale antecedenten van borstkanker, het gebruik van HST, de BMI, de buikomtrek, de alcoholconsumptie of het rookgedrag (21). Alle histologische types nemen af behalve het mucineuze carcinoom, dat ongeveer 12% van de gevallen van ovariumkanker uitmaakt (22). Een kleinere studie is geruststellend wat laaggedoseerde OAC betreft (< 35µg ethinyloestradiol en < 0,3mg desogestrel); hun beschermende effect zou minstens even krachtig zijn als dat van hoger gedoseerde pillen (23). De belangrijkste drie hypothesen die naar voren worden geschoven om het beschermende effect te verklaren, zijn: remming van de eisprong (het is net bij de eisprong dat de proliferatie van het ovariumepitheel sterk wordt gestimuleerd); stimulering van apoptose door progestativa, waardoor getransformeerde cellen uit de ovaria worden verwijderd; en inductie van expressie van TGFβ-3 door progestativa (22).

Andere kankergezwellen Longkanker: vrouwen zijn gevoeliger voor longkanker dan mannen, ongeacht hun rookgedrag. Er werden oestrogeenreceptoren ontdekt in normaal en kwaadaardig longweefsel. De belangrijkste en recentste epidemiologische studie is een prospectieve Canadese cohortestudie waarin 89.835 vrouwen van 40 tot 59 jaar gedurende 16,4 jaar werden gevolgd. In die periode werden 750 gevallen van longkanker gediagnosticeerd. Het gebruik van OAC had geen invloed op het risico op longkanker, ongeacht het rookgedrag van de vrouwen (26). Hersenkanker De frequentste twee hersentumoren zijn gliomen en meningiomen. De oorzaken daarvan zijn nog niet bekend. De incidentie van meningioom is 2- tot 3-maal hoger bij vrouwen dan bij mannen, maar anderzijds is de incidentie van gliomen lager bij vrouwen vanaf de menarche (en vooral als de menarche op zeer jonge leeftijd optreedt) (27) en tot de menopauze dan bij mannen van dezelfde leeftijd. Een meningioom groeit sneller tijdens de zwangerschap en de luteale fase van de menstruatiecyclus, wat erop wijst dat progesteron een direct effect heeft op de proliferatie. 92% van de meningiomen brengt een progesteronreceptor tot expressie (28). De belangrijkste studie is een Zweedse casus-controlestudie van 178 meningiomen, 115 gliomen en 323 controles. In die studie werd geen significante verandering van het risico op meningioom of glioom waargenomen bij gebruik van OAC. Die resultaten werden bevestigd door de Canadese prospectieve cohortestudie met 120 gliomen (27). Er was echter wel een niet-significante tendens tot toename van het risico op meningioom na 10 jaar gebruik van progestativa in de vorm van implantaten, injecties of spiraaltjes (RR 2,7; 95% BI 0,9-7,5) (29).


Melanomen Die tumoren zijn bijzonder frequent bij vrouwen van vruchtbare leeftijd. De huid brengt receptoren tot expressie voor oestrogenen, progesteron en androgenen. De effecten van OAC op de incidentie van melanomen werden nochtans helemaal niet bevestigd door epidemiologische studies (30). In een studie van 183.693 vrouwen werd een verdubbeling van het risico op melanoom gemeten bij de vrouwen die sinds meer dan 10 jaar hooggedoseerde orale anticonceptiva hadden ingenomen, maar er werd geen rekening gehouden met andere risicofactoren (vooral blootstelling aan uv) (31). In een recentere case-controlestudie kon die verhoging van het risico niet worden bevestigd (32). Een verandering van een naevus tijdens of kort na een zwangerschap of orale anticonceptie is echter een risicofactor van latere ontwikkeling van een melanoom en moet nopen tot voorzichtigheid.

Er werd geen effect gemeten op de incidentie van borstkanker en van nietgynaecologische kanker. De auteurs komen ook uit op een netto gunstig effect op kanker in het algemeen (40). Die gegevens stoelen hoofdzakelijk op hooggedoseerde OAC (> 50µg ethinyloestradiol). De laaggedoseerde pil blijkt minder effect te hebben op de borsten en een soortgelijk effect op het endometrium en de ovaria. De gegevens over de kankersterfte zijn nog niet significant. Die gegevens zijn dus al bij al geruststellend, zeker als rekening wordt gehouden met de vele niet-hormonale voordelen van orale anticonceptiva: doeltreffende anticonceptie, minder miskramen en dus ook minder lichamelijke en psychologische complicaties als gevolg van de miskramen, maatschappelijke bevrijding van de vrouw, minder botverlies, minder goedaardige borstaandoeningen (fibroadenomen, fibrocystische ziekte), minder pelviperitonitis (PID), minder ectopische zwangerschappen, minder reumatoïde artritis, doeltreffende behandeling van acne, hirsutisme, premenstrueel syndroom, endometriose, regularisatie van de menstruatiecyclus en behandeling van het vasomotorische syndroom in de perimenopauze (3).

Hepatocarcinomen Er zijn meerdere aanwijzingen dat oestrogenen een rol spelen: expressie van receptoren in normaal en maligne weefsel, hogere incidentie van adenomen en nodulaire hyperplasie bij pilgebruiksters (en de incidentie wordt weer normaal na stopzetting van de anticonceptie) en enkele kleine casuscontrolestudies. In een recente meta-analyse van 12 casus-controlestudies met in totaal 739 gevallen en 5.223 controles werd een licht verhoogd risico waargenomen bij de pilgebruiksters, maar het verschil was niet significant (RR 1,57; 95% BI 0,96-2,54). De gegevens waren evenwel zeer heterogeen. De vraag blijft dus open (33).

Hormonale anticonceptie na kanker Om voor de hand liggende ethische redenen werden nooit prospectieve, gerandomiseerde studies uitgevoerd van de veiligheid van hormonale anticonceptie bij vrouwen die een kanker hebben overleefd. Observationele studies worden stelselmatig vertekend door het ‘healthy user effect’: patiënten met de beste prognose zijn vaak de patiënten die het vaakst OAC gebruiken. We kunnen ons dan ook alleen laten leiden door het theoretische voorzorgsprincipe. Het is logisch te veronderstellen dat kankergezwellen waarvan bewezen is dat ze niet beïnvloed worden door oestrogenen of progestativa, geen contra-indicatie zijn voor OAC, maar dat werd nooit door een stevige klinische studie aangetoond.

Andere kankergezwellen Volgens de Nurses’ Health Study (34) is er geen verband tussen blaaskanker en OAC. In een Canadese casus-controlestudie van 326 gevallen van maagadenocarcinooom werd een niet-significante daling van het risico waargenomen bij pilgebruiksters (35). In een zeer grote Amerikaanse prospectieve cohortestudie (Cancer Prevention Study-II) bij meer dan 387.000 patiënten werden 1.959 gevallen van pancreaskanker vastgesteld. OAC hadden geen invloed op het risico (36).

Het eerste principe van anticonceptie na kanker is de doeltreffendheid: een ongewenste zwangerschap is werkelijk catastrofaal bij vrouwen die een kanker, vooral een hormoonafhankelijke kanker, hebben overleefd. Dat niet alleen om psychologische redenen, maar ook omdat de zwangerschapshormonen een krachtig stimulerend effect kunnen hebben en omdat oncologische behandelingen een teratogeen effect kunnen hebben. De anticonceptie moet worden gestart of voortgezet zodra een diagnose van kanker wordt gesteld. Bij vrouwen die op het ogenblik van de diagnose nog niet in de menopauze zijn, betekent een door chemotherapie veroorzaakte amenorroe niet steeds een definitieve onvruchtbaarheid. De cycli kunnen immers ineens opnieuw beginnen tot drie jaar na het begin van de amenorroe, vooral bij vrouwen jonger dan 35 jaar en na een hormonale behandeling met tamoxifen of een aromataseremmer. Die laatste hebben een krachtig stimulerend effect op de ovariële functie.

Volgens een Canadese prospectieve studie verhogen OAC het risico op nierkanker in lichte mate (37). Bij een systematisch literatuuroverzicht werd tot slot een duidelijk verband waargenomen tussen het gebruik van OAC na een mola hydatiformis en het risico op latere ontwikkeling van een trofoblasttumor. Steroïdhormonen hebben vermoedelijk een effect op de getransformeerde trofoblast, maar dat is niet met zekerheid bewezen (38). Dat mag volgens de auteurs dus geen contra-indicatie zijn voor het gebruik van OAC na een mola.

Conclusies

Bij amenorroe na chemotherapie moet steeds eerst een zwangerschap worden uitgesloten. Het is bijzonder delicaat om een diagnose te stellen van definitieve door chemotherapie verwekte menopauze, omdat de klassieke bloedtests (LH, FSH, oestradiol) niet volstaan. Er wordt veel verwacht van dosering van de serumconcentratie van het anti-Mülleriaanse hormoon (AMH). AMH wordt constant geproduceerd door de cellen van de granulosa. De AMHconcentratie weerspiegelt de ovariële reserve en wordt niet beïnvloed door LH en FSH. Een stijging van de AMH-spiegel zou een gevoeligere predictor kunnen zijn van een hervatting van de werking van de ovaria dan oestradiol. Dat werd echter nog niet uitgetest in grootschalige klinische studies. Principieel moet een doeltreffende anticonceptie worden voortgezet, zelfs bij amenorroe

Het Royal College of General Practitioners (VK) heeft zeer recentelijk een grote cohortestudie uitgevoerd bij in totaal 339.000 vrouwjaren zonder gebruik van OAC en 744.000 vrouwjaren met gebruik van OAC. Daarin werd een daling van de incidentie van kanker in het algemeen en van gynaecologische kanker vastgesteld: 10 tot 45 kankergezwellen minder per 100.000 vrouwjaren (39). De resultaten van die studie stroken dus met die van de Oxford Family Planning Association contraceptive study. In die laatste studie werd na een uiterst lange follow-up (van 1968 tot 2004) een gunstig effect waargenomen op de incidentie van baarmoeder- en ovariumkanker, en dat effect woog ruim op tegen het negatieve effect op de incidentie van baarmoederhalskanker.


Referenties 1. Cogliano V, Grosse Y, Baan R, Secretan B, El Ghissassi F. WHO International Agency for Research on Cancer. The Lancet Oncology 2005;6:552-3. 2. Collaborative group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. The Lancet 1996;347(9017):1713-27. 3. Kahlenborn C, Modugno F, Potter D, Severs W. Oral contraceptive use as a risk factor for premenopausal breast cancer: a meta-analysis. Mayo Clinic Proc 2006;81(10):1290-1302. 4. Casey P, Cerhan J, Pruthi S. Oral contraceptive use and the risk of breast cancer. Mayo Clinic Proc 2008;83(1):86- 91. 5. Marchbanks P, McDonald J, Wilson H et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2002;346(26):2025-32. 6. Wingo P, Austin H, Marchbanks P et al. Oral contraceptives and the risk of death from breast cancer. Obstet Gynecol 2007;110(4):793-800. 7. Trivers K, Gammen M, Abrahamson P et al. Oral contraceptives and survival in breast cancer patients aged 20 to 54 years. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16(9):1822-7. 8. Lund E, Bakken K, Dumeaux V, Andersen V, Kumle M. Hormone replacement therapy and breast cancer in former users of oral contraceptives – The Norwegian women and cancer study. Int J Cancer 2007;121:645-8. 9. Dumeaux V, Fournier A, Lund E, Clavel-Chapelon F. Previous oral contraceptive use and breast cancer risk according to hormone replacement therapy use among postmenopausal women. Cancer Causes Control 2005;16(5):537-44. 10. Vessy M, Yeates D. Oral contraceptives and benign breast disease: an update of findings in a large cohort study. Contraception 2007;76: 418-24. 11. Grabrick D, Hartmanna L, Cerhan J et al. Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with family history of breast cancer. JAMA 2000;284(14):1791-8. 12. Silvera S, Miller A, Rohan T. Oral contraceptive use and risk of breast cancer among women with family history of breast cancer: a prospective cohort study. Cancer Causes Control 2005;16:1059-63. 13. Haile R, Thomas D, McGuire V et al. BRCA1 and BRCA2 mutation carriers, oral contraceptive use, and breast cancer before age 50. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 5(10):1863-70. 14. Brohet R, Goldgar D, Easton D et al. Oral contraceptives and breast cancer risk in the international BRCA1/2 carrier cohort study: a report from EMBRACE, GENEPSO, GEO-HEBON, and the IBCCS Collaborative Group. J Clin Oncol 2007;25(25):3831-6. 15. Vaccarella S, Herrero R, Dai M et al. Reproductive factors, oral contraceptive use, and human papillomavirus infection: pooled analysis of the IARC HPV prevalence surveys. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15(11):2148-53. 16. International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data for 16 573 women with cervical cancer and 35 509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies. The Lancet 2007;370:1609-21. 17. Sasieni P. Cervical cancer prevention and hormonal contraception. The Lancet 2007;370:1591-2. 18. Guven S, Kart C, Guvendag Guven ES, Gunalp G. The underlying ause of cervical cancer in oral contraceptive use may be related to cervical mucus changes. Med Hypotheses 2007;69(3):550-2. 19. Maxwell G, Schildkraut J, Calingaert B et al. Progestin and estrogen potency of combination oral contraceptives and endometrial cancer risk. Gynecol Oncol 2006;103:535-40. 20. Weiss J, Saltzman B, Doherty J et al. Risk factors for the incidence of endometrial cancer according to the aggressiveness of disease. Am J Epidemiol 2006;164(1):56-62. 21. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23 257 women with ovarian cancer and 87 303 controls. The Lancet 2008;371:303-14. 22. Moorman P, Calingaert B, Palmieri R et al. Hormonal risk factors for ovarian cancer in premenopausal and postmenopausal women. Am J Epidemiol 2008;167(9):1059-769. 23. Lurie G, Thompson P, Mc Duffie K, Carney M, Terada K. And Goodman M. Association of estrogen and progestin potency of oral contraceptives with ovarian carcinoma risk. Obstet Gynecol 2007;109(3):597-607. 24. Lin J, Zhang S, Cook N, Manson J, Buring J, Lee I. Oral contraceptives, reproductive factors, and risk of colorectal cancer among women in a prospective cohort study. Am J Epidemiol 2007;165 (7):794-801. 25. Kabat G, Miller A, Rohan T. Oral contraceptive use, hormone replacement therapy, reproductive history and risk of colorectal cancer in women. Int J Cancer 2008;122:643-6. 26. Kabat G, Miller A, Rohan T. Reproductive and hormonal factors and risk of lung cancer in women: a prospective cohort study. In J Cancer 2007;120:2214-20. 27. Silvera S, Miller A, Rohan T. Hormonal and reproductive factors and risk of glioma: a prospective cohort study. Int J Cancer 2006;118(5):1321-4. 28. Custer B, Longstreth W, Phillips L, Koepsell T, Van Belle G. Hormonal exposures and the risk of intracranial meningioma in women: a population-based case-control study. BMC Cancer 2006;152(6):1-9. 29. Wigertz A, Lönn S, Mathiesen T et al. Risk of brain tumors associated with exposure to exogenous female sex hormones. Am J Epidemiol 2006;164 (7):629-36. 30. Piérard G, Piérard-Franchimont C, Quatresooz P, Kridelka F, Gaspard U. Peut-on sortir de l’embrouillamini relatif aux contraceptives oraux et aux cancers cutanés? Rev Med Liege 2007;62(5-6):463-6. 31. Feskanich D, Hunter D, Willett W et al. Oral contraceptive use and risk of melanoma in premenopausal women. Br J Cancer 1999;81:918-23. 32. Lea S, Holly E, Hartge P et al. Reproductive risk factors for cutaneous melanoma in women: a case-control study. Am J Epidemiol 2006;165(5):505-13. 33. Maheshwari S, Sarraj A, Kramer J, El-Serag H. Oral contraception and the risk of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2007;47:506-13. 34. Mc Grath M, Michaud D, De Vivo I. Hormonal and reproductive factor and the risk of bladder cancer in women. Am J Epidemiol 2005;163 (3):236-44. 35. Frise S, Kreiger N, Gallinger S, Tomlinson G, Cotterchio M. Menstrual and reproductive risk factors and risk for gastric adenocarcinoma in women: findings from the canadian national enhanced cancer surveillance system. Am J Epidemiol 2006;16(12):908-16. 36. Teras L, Patel A, Rodriguez C, Thun M, Calle E. Parity, other reproductive factors and risk of pancreatic cancer mortality in a large cohort of US women (United States). Cancer Causes Control 2005;16(9):1035-40. 37. Kabat G, Silvera S, Miller A, Rohan T. A cohort study of reproductive and hormonal factors and renal cell cancer risk in women. Br J Cancer 2007;96(5):845-9. 38. Costa HL, Doyle P. Influence of oral contraceptives in the development of post-molar trophoblastic neoplasia – a systematic review. Gynecol Oncol 2006;100(3):579-85. 39. Hannaford P, Selvaraj S, Elliott A, Angus V, Iversen L, Lee A. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner’s oral contraception study. Br Med J 2007;335:651-9. 40. Vessey M, Painter R. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study, 1968-2004. Br J Cancer 2006;95:385-9. 41. Boutet G. Dispositif intra-utérin au lévonorgestrel (Mirena®) et cancer du sein: que nus apporte la littérature pour la pratique quotidienne? Gynécol Obstét Fertil 2006;34:1015-23. 42. Frega A, Scardamaglia P, Piazze J et al. Oral contraceptives and clinical recurrence of human paipllomavirus lesions and cervical intraepithelial neoplasia following treatment. Int J Gynaecol Obstet 2008;100(2):175-8.

door chemotherapie, tot minstens drie jaar amenorroe en gedurende de hele duur van adjuvante hormonale behandeling. De andere principes van anticonceptie na kanker zijn de reversibiliteit (als kankerpatiënten een kinderwens hebben, moeten de artsen dat respecteren zonder een waardeoordeel te vellen; bij sommige vrouwen kan die wens immers sterker zijn dan de angst om aan hun kanker te sterven), de veiligheid en de afwezigheid van interferentie met de oncologische behandelingen (bijvoorbeeld adjuvante hormonale therapie bij borstkanker). In geval van een hormoonafhankelijke borstkanker zijn OAC gecontra-indiceerd omdat ze in principe eventuele micrometastasen kunnen stimuleren. OAC heffen het effect van adjuvante hormonale behandeling, vooral van aromataseremmers, geheel of gedeeltelijk op. Progestativa alleen en vooral het IUD-LNG, hebben hun onschadelijkheid helemaal nog niet bewezen. Er zijn tal van preklinische en klinische aanwijzingen dat progestativa alleen een bevorderend effect hebben op hormoonafhankelijke borstkanker. Het IUD-LNG wijzigt weliswaar de respons van het endometrium op tamoxifen, maar het is niet bewezen dat het beschermt tegen endometriumkanker. Bovendien veroorzaken ze bij die patiënten vaak bloedingen, wat een door tamoxifen veroorzaakte endometriumkanker zou kunnen maskeren (41). Bij 20% van de patiënten leiden ze bovendien tot functionele ovariumcysten, waardoor de endogene oestrogeenspiegels stijgen, wat micrometastasen zou kunnen stimuleren. Het veiligste en doeltreffendste voorbehoedmiddel is dus een LHRH-agonist. Het is immers bewezen dat amenorroe beschermt tegen sterfte aan hormoonafhankelijke borstkanker. Een langdurige behandeling met LHRH-agonisten is echter niet haalbaar omdat ze slecht worden verdragen en omdat ze op lange termijn de cardiovasculaire mortaliteit verhogen (met factor 4,4) en ook het risico op colonkanker verhogen. Alleen het koperspiraaltje wordt als onschadelijk en doeltreffend beschouwd, hoewel het de ovulatie niet remt; er kunnen dus nog steeds endogene oestrogenen worden afgescheiden. Er zijn geen gegevens over het effect van OAC op de mortaliteit of het risico op recidief van een hormoononafhankelijke borstkanker. In de LIBERATEstudie (tibolon na borstkanker, nog niet gepubliceerd) werd geen stijging vastgesteld van het risico op plaatselijk recidief of metastasering van hormoononafhankelijke kanker, maar dat werd nog niet onderzocht met OAC. In enkele studies werden hormoonafhankelijke circulerende tumorcellen teruggevonden bij vrouwen met een hormoononafhankelijke kanker, en dat noopt tot voorzichtigheid. Er werd een studie uitgevoerd bij 650 patiënten met een CIN of een HPVinfectie die een conisatie of laservaporisatie van de baarmoederhals hadden ondergaan en daarna OAC hebben gebruikt, en 670 patiënten die een behandeling hadden gekregen voor diezelfde letsels en die nadien geen OAC hebben gebruikt. In die studie kon geen hoger risico op recidief van de letsels worden vastgesteld bij de pilgebruiksters na een follow-up van 5 jaar (42).


Niet-anticonceptieve effecten van de pil: de pil als bescherming tegen kanker Yves Jacquemyn1, Hetty Sonnemans1, Gülseren Palit2 1. Dienst Gynaecologie-Verloskunde, UZ Antwerpen, UA 2. Kliniek voor Borst- en Pelvisheelkunde, Jules Bordetinstituut, Brussel

Yves Jacquemin

Keywords: oral contraception – breast cancer – ovarian cancer

Een nieuwe analyse van de Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study heeft aangetoond dat het algemene kankerrisico bij vrouwen die ooit de pil genomen hebben, iets lager is dan bij nietgebruiksters. Heranalyse van epidemiologische studies heeft bevestigd dat de orale anticonceptiepil een beschermende invloed heeft tegen ovariumcarcinoom. Over het netto-effect van de pil bij BRCA 1- en /of 2-draagsters zijn de gegevens nog niet volkomen duidelijk.

moment dat de follow-up door de huisartsen werd beëindigd eind 1996. In het midden van de jaren 70 werd ongeveer drie vierde van de originele cohorte gevlagd bij de National Health Service in Schotland en Engeland zodat alle daarna volgende sterfgevallen, al of niet ten gevolge van kanker, gerapporteerd konden worden, zelfs wanneer de follow-up bij de huisarts stopgezet was. Van de vrouwen kon 24% niet gevlagd worden omdat zij of de dokter de studie hadden verlaten voor deze procedure werd ingevoerd. Op die manier ontstonden eigenlijk 2 datasets, een grote uitgebreide dataset met informatie tot december 2004 en een meer gedetailleerde, maar minder patiëntenbevattende dataset met observaties door de huisartsen tot december 1996. De auteurs zochten naar de gevallen van kanker bij vrouwen die ooit of nooit de pil gebruikt hebben uit beide gegevensbestanden. Er werd naar verschillende groepen kankers gezocht, met name ter hoogte van dikke darm of rectum, galblaas of lever, long, borst, naar invasief cervixcarcinoom, uteruscorpuscarcinoom, ovarium, ter hoogte van het centrale zenuwstelsel of hypofyse, op ongekende locaties, ... De grote databank bevat ongeveer 744.000 vrouwenjaren van observatie voor de gebruiksters en 339.000 vrouwenjaren voor de niet-gebruiksters. De pilgebruiksters vertoonden de tendens om iets jonger te zijn op het moment van rekrutering, vaker te roken, een iets hogere pariteit te hebben en tot een iets lagere sociale klasse te behoren, zij gebruikten later in hun leven vaker hormoonsubstitutietherapie.

Inleiding Regelmatig worden we als gynaecoloog op de raadpleging geconfronteerd met de vraag van een patiënte die al meerdere jaren een orale anticonceptiepil neemt of het niet beter zou zijn om hiermee minstens een tijdje te stoppen wegens een vermeend verhoogd risico op kanker. Recent kwamen enkele publicaties ter beschikking die het antwoord op deze vraag verduidelijken. In deze tekst bespreken we enkele van die publicaties en kaarten we de nog bestaande vragen aan.

Het bleek dat de gebruiksters een reductie van 12% in het globaal risico van eender welke kanker hadden (relatief risico 0,88; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,83 tot 0,94). Er waren statistisch significant minder gevallen van coloncarcinoom of rectumkanker, corpuscarcinoom en ovariumcarcinoom evenals voor de restgroep ‘andere’. Er waren kleine, maar statistisch niet-significante toenames in het risico op longkanker, cervixcarcinoom en carcinoom van het centrale zenuwstelsel. Op het gebied van borstcarcinoom was er geen significant verschil (relatief risico 0,98; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,87 tot 1,10). Een meer gedetailleerde analyse toonde aan dat wanneer de pil 8 of meer jaren werd gebruikt er wel een statisch significante toename was van cervixcarcinoom, tumoren van het centrale zenuwstelsel of de hypofyse: cervixcarcinoom (relatief risico 2,73; 95% betrouwbaarheidsinterval 1,61 tot 4,61) en carcinomen van het centrale zenuwstelsel en de hypofyse (relatief risico 5,51; 95% betrouwbaarheidsinterval 1,38 tot 2,05). Anderzijds bleek langdurig gebruik met een statistisch significante daling van het risico op ovariumcarcinoom gepaard te gaan (relatief risico 0,38; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,16 tot 0,88). Het beschermend effect tegen ovariumcarcinoom leek tot 15 jaar na het stoppen van de pil aanwezig te blijven. Het gestegen risico op cervixcarcinoom neemt af naarmate het langer geleden is dat met de pil werd gestopt.

G1092N_2008

Nieuwe gegevens uit de Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study (1) De Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception-studie is een prospectieve cohortestudie, opgestart in mei 1968. Over een periode van 14 maanden volgden 1.400 huisartsen, verspreid over het Verenigd Koninkrijk, ongeveer 23.000 vrouwen die orale contraceptiva gebruikten, evenals 23.000 vrouwen die ze nooit gebruikt hadden. Die groep bestond uit vrouwen van gemiddeld 29 jaar, die allemaal getrouwd waren of een stabiele relatie hadden. De overgrote meerderheid was blank. Er werden gegevens verzameld over het rookgedrag, de sociale klasse, de pariteit en uit de medische voorgeschiedenis. Om de 6 maanden werden gegevens over het gebruik van hormonale preparaten of tussenkomende ziekten waaronder kanker, geregistreerd door de huisartsen. De vrouwen bleven onder follow-up bij de huisarts tot ze, ofwel het werkgebied van de huisarts verlieten (ongeveer 56% van de totale cohorte), of tot hun arts uit de studie stapte (13%), of tot ze hun contraceptiva niet meer bij de huisarts gingen halen, ze stierven of ten slotte tot op het


Het rapport van de Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer (4)

Een sterk punt van deze studie is dat ze kan corrigeren voor een aantal mogelijke confounders zoals leeftijd, rookgedrag, sociale klasse, pariteit en het gebruik van hormoonsubstitutietherapie. Een zwak punt is dat er een vrij groot verlies aan follow-up is, aangezien uiteindelijk over slechts 67% van de oorspronkelijke ingesloten vrouwen gegevens bekend zijn. Anderzijds werd

Reeds lang wordt gesteld dat het risico op ovariumcarcinoom verminderd wordt door pilgebruik, hoe groot dit effect is en hoe lang dit duurt na het stoppen van de pil blijven echter open vragen. De Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer heeft hiervoor een groot aantal epidemiologische studies verzameld. Zij konden 48 studies identificeren en van 45 de gegevens verkrijgen. De 3 studies die niet konden worden opgenomen, hadden in 2 gevallen geen individuele gegevens meer beschikbaar over de patiënten en van één studie kon geen enkele auteur meer worden teruggevonden. Op deze manier kon voor elke individuele vrouw informatie over sociodemografische factoren, de reproductieve geschiedenis, het gebruik van hormonale contraceptiva, postmenopauzale hormoonsubstitutie, lengte, gewicht, familiale voorgeschiedenis van borsten ovariumkanker, het gebruik van alcohol, tabak en dergelijke worden verkregen. Er werd gebruikgemaakt van zogenaamde nested case control design waarbij tot 4 controles at random werden gekoppeld aan de cases op het gebied van follow-up, de duur van follow-up, leeftijd en zo mogelijk geografische regio. Er werden ook zoveel mogelijk details over de histologische classificatie verzameld. Het relatief risico voor ovariumcarcinoom van gebruiksters versus nooit-gebruiksters was 0,73 (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,70 tot 0,76).

aangetoond dat vrouwen die niet meer in follow-up waren bij de huisarts een gelijkaardig mortaliteitsrisico hadden als diegenen die nog verder onder begeleiding waren. Dit pleit tegen een systematische bias in de groep die niet in het vervolgonderzoek is opgenomen. Men kan uit deze studie besluiten dat bij pilgebruik een vermindering van 3 tot 12% van het algemeen kankerrisico wordt vastgesteld, het percentage wisselt naargelang men gebruikmaakt van de volledige dataset met mortaliteitsgegevens of de beperkte dataset met gegevens uit de huisartsendossiers. Het komt overeen met een absolute risicovermindering bij de pilgebruiksters van 45 tot 10 per 100.000 vrouwenjaren. De dosis combinatiepillen die in deze studie werd gebruikt, in driekwart van de gevallen tabletten die 50µg oestrogeen bevatten, is zeker meer dan momenteel zou worden vastgesteld. In de loop van de studie schakelden de meeste vrouwen naar een lagere dosis over.

Er bleek een relatie te zijn met de duur van het gebruik van orale contraceptiva waarbij er een afname was van 20% per 5 jaar gebruik. Er werd hierbij gecorrigeerd voor etnische groep, opleidingsniveau, leeftijd bij de eerste geboorte, familiale voorgeschiedenis van borstcarcinoom, leeftijd bij de menarche, menopauzale status, gebruik van hormoonsubstitutietherapie, lengte, hoogte, BMI, alcohol- en tabakgebruik. Het beschermend effect bleek enigszins af te nemen naargelang het langer geleden was dat het pilgebruik stopgezet was. Maar zelfs in de groep ‘20 tot 29 jaar gestopt’, was nog enig beschermend effect aanwezig. Meer dan 30 jaar na het stoppen van de pil bleek nog een significant beschermend effect aanwezig te zijn. In één model bleek de duur van het gebruik en de tijd sinds het stoppen van het gebruik de enige significante factoren te zijn om het risico op ovariumcarcinoom te voorspellen. De risicoreductie was zowel voor epitheliale als niet-epitheliale tumoren zeer vergelijkbaar. Bij de epitheliale tumoren bleek het beschermend effect bij de mucineuze tumoren echter zo goed als niet aanwezig. De auteurs berekenden dat het gebruik van orale contraceptiva reeds ongeveer 200.000 gevallen van ovariumcarcinoom zou voorkomen hebben en dat er per jaar in de toekomst waarschijnlijk nog 30.000 gevallen/jaar zullen voorkomen worden.

Deze studie bevestigt een patroon dat ook door andere onderzoeken reeds werd aangetoond, zoals dat van de Oxford Family Planning Association (2), in tegenspraak met een vroegere publicatie over dezelfde gegevensbank (3). Dit laatste komt omdat de piekleeftijd voor endometrium- en ovariumcarcinoom op het moment van de vorige publicatie, in 1988, voor de bestudeerde vrouwen nog niet bereikt was. Een goede verklaring voor het verhoogd optreden van tumoren van het centrale zenuwstelsel of hypofyse is niet voorhanden. Gesuggereerd werd dat de pil meer bij cyclusstoornissen wordt voorgeschreven en dat vrouwen met een hersentumor vaker een onregelmatige cyclus hebben; een gedetailleerde postfactumanalyse toonde echter aan dat geen enkele tumor van de hypofyse uitgaat, maar heel vaak werd geen autopsie verricht. Specifiek voor borstcarcinoom werd vastgesteld dat het risico op borstcarcinoom verband houdt met het tijdstip sinds het gebruik van de pil. Er was geen verband met de duur dat de pil werd genomen. In tegenstelling tot andere onderzoeken, toont de studie aan dat het risico op borstcarcinoom bij de hui-

Bespreking

dige gebruiksters of vrouwen waarbij het gebruik minder dan 5 jaar geleden is, niet gestegen is, bij vrouwen die echter met de pil gestopt zijn tussen 15

Alhoewel deze nieuwe studies zeker geruststellend zijn voor de meeste vrouwen en men dus op een vrij gunstige balans van het gebruik van orale contraceptiva en het kankerrisico komt, blijven er problemen bestaan, zoals bijvoorbeeld bij BRCA 1- of BRCA 2-mutatiedraagsters. Een recente matched case control study in The Lancet Oncology bij 799 vrouwen met een voorgeschiedenis van invasief ovariumcarcinoom waarvan 770 BRCA 1, 28 BRCA 2 en één beide mutaties droeg en 2.224 controles zonder ovariumcarcinoom waarvan 2.043 BRCA 1, 180 BRCA 2 en één beide mutaties droeg, toonde aan dat het risico op ovariumcarcinoom zowel voor BRCA 1-draagsters (odds ratio 0,56; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,45 tot 0,71) als voor BRCA 2-mutatiedraagsters (odds ratio 0,39; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,23 tot 0,66)

en 20 jaar is wel een verhoogd risico vastgesteld (relatief risico 2,45; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,79 tot 3,35). Wanneer het pilgebruik echter nog langer geleden is, blijkt de pil beschermend te werken. Meer dan 20 jaar na het stoppen bedraagt het relatief risico 0,54 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,35 tot 0,82). Als algemeen besluit lijkt voor deze populatie het gebruik van orale anticonceptie niet met een stijging van het algemeen risico op kanker gepaard te gaan maar eerder een gunstig netto resultaat te vertonen. Deze resultaten mogen natuurlijk niet naar niet-vergelijkbare populaties overgezet worden.


Een relevante maar onopgeloste vraag in deze materie blijft of mutatiedraagsters die afzien van ovariële en/of mammaire chirurgie baat hebben bij de pil als bescherming tegen ovariumcarcinoom versus een eventuele extra toename van het risico op borstcarcinoom.

daalde (5). Op het gebied van ovariumcarcinoom werkt de pil bij deze patiënten dus beschermend. Wat echter met borstcarcinoom? Studies hierover zijn bijzonder tegenstrijdig. In een case control-onderzoek uit 2002 door Narod et al (6) werd vastgesteld dat het ooit gebruikt hebben van de pil bij BRCA 1-draagsters met een lichte stijging van het risico op borstkanker gepaard ging (odds ratio 1,20; 95% betrouwbaarheidsinterval 1,02 tot 1,40) en bij BRCA 2-draagsters geen stijging van het risico optrad. Het risico bij de BRCA 1-draagsters nam toe naargelang ze de pil gebruikt hadden voor de leeftijd van 30 jaar of gedurende 5 of meer jaar, bij de BRCA 2-draagsters was er geen invloed. Milne et al (7) daarentegen kwamen tot een heel andere conclusie, maar hun studie was slechts gebaseerd op een groep van 47 BRCA 1-, 36 BRCA 2-mutatiedraagsters en 815 controles. Na correctie voor een aantal confounders werd het gebruik van orale contraceptiva gedurende ten minste 12 maanden geassocieerd met een verminderd risico op borstcarcinoom voor BRCA 1-draagsters (odds ratio 0,22; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,10 tot 0,49) daar waar geen invloed was bij de BRCA 2-draagsters (odds ratio 0,02; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,34 tot 3,09). Enigszins vergelijkbaar zijn de resultaten van Haile et al (8) die op een groep van 497 BRCA 1- en 307 BRCA 2-mutatiedraagsters vaststelden dat er voor de BRCA 1-draagsters geen significante associatie was tussen het risico op borstcarcinoom en het gebruik van orale contraceptiva gedurende ten minste 1 jaar en dat er ook geen significant verschil ontstond bij langduriger gebruik. Bij de BRCA 2-draagsters echter was er geen associatie met het gebruik gedurende ten minste 1 jaar maar wel indien de pil gedurende ten minste 5 jaar werd gebruikt (odds ratio 2,06; 95% betrouwbaarheidsinterval 1,08 tot 3,94). De meest recente en meest grootschalige studie (9) is een retrospectieve cohortestudie bij 1.593 BRCA 1- en/of 2-draagsters waarin een verhoogd risico werd gezien bij pilgebruiksters. Dit risico verhoogde naargelang de pil langer werd gebruikt, zowel voor BRCA 1- als voor BRCA 2-draagsters.

Referenties 1. Hannaford Ph C, Selvaraj S, Elliot AM, Angus V, Iversen L, Lee AJ. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioners’ oral contraception study. BMJ 2007 doi:10.1136/bmj.39289.649410.55. 2. Vessey M, Painter R. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort, 1968-2004. Br J Cancer 2006;95:385-9. 3. Beral V, Hannaford P, Kay C. Oral contraceptive use and malignancies of the genital tract. Results fom trhe Royal College of General Practitioners’ oral contraception study. Lancet 1988;2:1331-5. 4. Collaborative group on epidemiological studies of ovarian cnacer. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23 257 women with ovarian cancer and 87 303 controls. Lancet 2008;371:303-14. 5. McLaughlin JR, Rish HA, Lubinski J, Moller P, Ghadirian P, Lynch H et al. Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case control study. Lancet Oncol 2007;8:26-34. 6. Narod SA, Dubé MP, Klijn J, Lubinsky J, Lynch Ht, Ghadirian P et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer in BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2002;94:1773-9. 7. Milne RL, Knight JA, John EM, Dite GS, Balbuena R, Ziogas A et al. Oral contraceptive use and risk of early-onset breast cancer in carriers and noncarriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:350-6. 8. Haile RW, Thomas DC, McGuire V, Felberg A, John EM, Milne RL et al. BRCA1 and BRCA2 mutation carriers, oral contraceptive use, and breast cancer before age 50. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:186370. 9. Brohet RM, Goldgar DE, Easton DF, Antoniou AC, Andrieu N, Chang-Claude J et al. Oral contraceptives and breast cancer risk in the international BRCA1/2 carrier cohort study: a report from EMBRACE, GENEPSO, GEO-HEBON, and the IBCCS Collaborating Group. J Vlin Oncol 2007;25:3831-6.


Orale anticonceptie met oestroprogestagenen: maakt het progestageen een verschil? Johan Verhaeghe

Johan Verhaeghe Dienst Gynaecologie-Verloskunde, UZ Leuven, KUL

Keywords: contraceptive pill – progestogens – tromboembolic disease

De beschikbare pillen verschillen in de dosis van ethinylestradiol en in het soort en de dosis van het progestageen. Zogenaamde derdegeneratiepillen (3eGP) bevatten desogestrel of gestoden, en het gebruik van 3eGP leidt tot 1 extra veneuze trombo-embolie per 10.000 vrouwenjaren. Oorzaak is een ‘oestrogener’ effect van 3eGP, wat een meer uitgesproken resistentie tegen geactiveerd proteïne C en een grotere daling van proteïne S met zich meebrengt; proteïne C en S zijn anticoagulante factoren. Gestodenpillen met 30µg ethinylestradiol geven wel een goede cycluscontrole. Drosperinonpillen zijn waarschijnlijk een goede keus bij acne of hirsutisme, en bij het premenstruele syndroom.

Klinische studies met estradiolpillen zullen moeten uitwijzen of ze anti conceptief even veilig zijn en een beter veiligheidsprofiel bieden. Blijft de vraag van het progestageen. De 19-nor-testosteronderivaten zijn veruit de meest gebruikte progestagenen voor anticonceptie (Tabel 1), en gaan terug op de synthese van norethynodrel en norethindrone (norethisteron) in de jaren 50. In de jaren 70 werd levonorgestrel geïntroduceerd, dat wereldwijd het meest gebruikte progestageen blijft in orale anticonceptie. In de jaren 80 werden de derdegeneratieprogestagenen desogestrel (en zijn metaboliet 3-keto-desogestrel of etonogestrel) en gestoden geïntroduceerd. Drosperinon wordt soms verkeerdelijk een vierdegeneratieprogestageen genoemd, het is immers geen 19-nor-testosteronderivaat.

G1093N_2008

Oestroprogestagenen: niet vrij van complicaties

De controverse rond derdegeneratieprogestagenen

Alle orale en niet-orale anticonceptieve oestroprogestagenen bevatten hetzelfde oestrogeen: ethinylestradiol, in een dosis van 15-50µg/dag. Het voordeel van ethinylestradiol is de lange ervaring met dit krachtig semisynthetisch oestrogeen, dat via een negatieve feedback op de secretie van de gonadotrofines (vooral van FSH) bijdraagt tot de anticonceptieve werking. De robuustheid vertaalt zich ook echter in een invloed op de hepatische eiwitten betrokken in de hemostase. Oestroprogestagenen verhogen onmiskenbaar het risico van trombo-embolische processen, vooral in het veneuze systeem en in mindere mate in het arteriële systeem. Ondanks de lagere dosis hormonen in moderne pillen blijft dit de belangrijkste complicatie: veneuze trombo-embolieën zijn ~ 4 keer frequenter bij pilgebruiksters dan bij niet-gebruiksters (1). Hoewel het risico van veneuze trombo-embolie (VTE) kan teruggedrongen worden met pillen die < 50µg vergeleken met ≥ 50µg ethinylestradiol bevatten (1), is er geen opmerkelijk verschil onder de preparaten met 15-35µg ethinylestradiol, die nu veruit het meeste worden voorgeschreven. Vandaar de volgende vragen: kan dit risico verlaagd worden via niet-orale toediening van ethinylestradiol of door gebruik te maken van ‘natuurlijkere’ oestrogeenpreparaten (bv. estradiol zelf)? Is het ook afhankelijk van het progestageen? Inmiddels weten wij dat de transdermale toediening van oestroprogestagenen het risico van VTE niet reduceert (2) (in sommige studies nam het risico zelfs toe).

Derdegeneratieprogestagenen hebben een minimaal of afwezig androgeen effect in vitro, in tegenstelling tot levonorgestrel (3). De doelstellingen bij de introductie van desogestrel en gestoden als component van de pil waren multipel, bv. een beter klinisch effect verkrijgen op symptomen zoals acne, frequent bij jonge vrouwen; een minimaal effect creëren op gewichtstoename (reële of gepercipieerde gewichtstoename is één van de belangrijkste redenen van pilstop); en – belangrijkste objectief – de cardiovasculaire gezondheid minimaal belasten. In ons land zijn pillen met derdegeneratie progestagenen de meest gebruikte. Het is enigszins onduidelijk of norgestimaat een tweede- of derdegeneratieprogestageen is; het wordt vooral omgezet in levonorgestrel, maar heeft anderzijds een vrij gelijkaardig metabool profiel als desogestrel en gestoden (4). De objectieven van de derdegeneratiepillen (3eGP) werden deels gerealiseerd (Tabel 2). Desogestrelpillen hebben een gunstig effect op acne en hirsutisme, dat sterker is dan dat van levonorgestrelpillen met evenveel ethinylestradiol (5). Het onderliggend mechanisme is een meer uitgesproken stijging van het


Tabel 1: Indeling van de progestagenen. Progesteronderivaten

19-nor-testosteronderivaten

17α-spirinolactonderivaten

Pregnanes Dydrogesteron Medroxyprogesteronacetaat Cyproteronacetaat

Oestranes Lynestrenol 1e Norethisteron(acetaat) 1e Norethynodrel 1e

Drosperinon

Norpregnanes Nomegestrolacetaat

Gonanes Levonorgestrel 2e Norgestimaat 2e? 3e? Desogestrel 3e Gestoden 3e Dienogest?

De progestagenen die in het vet staan, worden anno 2008 gebruikt in orale anticonceptie.

Sex Hormone Binding Globulin (SHBG), zoals aangetoond in een prospectieve cross-overstudie (6). Dus, 3eGP zijn ‘oestrogener’. Er is ook een beperkte maar klinisch relevante stijging van de HDL-cholesterolspiegel (~ 10%) met 3eGP (4, 7) die niet wordt geobserveerd met 2eGP. Dit zou moeten resulteren in een minder atherogene omgeving en minder ischemisch hartlijden. Deze hypothese lijkt bevestigd te worden. In een aggregatie van 7 observationele studies (8) werd een lager risico van myocardinfarct vastgesteld bij het gebruik van 3eGP vergeleken met 2eGP (38-56% minder). Het risico van myocardinfarct met 3eGP was niet hoger dan zonder pil, terwijl het risico ~ 2 keer hoger was bij gebruik van 2eGP dan zonder pil. In absolute cijfers gaat het echter om zeer kleine aantallen, namelijk een incidentie van myocardinfarct van ~ 1,3/100.000 vrouwenjaren.

2eGP (10). In absolute cijfers betekent dit ~ 1 extra VTE (3 i.p.v. 2) per 10.000 vrouwenjaren. Anderzijds werd geen verschil vastgesteld tussen gebruiksters van 3eGP en 2eGP in de incidentie van ischemische (trombotische) cerebrovasculaire accidenten (11). Sommige mechanismen die aan de basis liggen van dit verschil in incidentie van VTE zijn reeds blootgelegd. De pil veroorzaakt een partiële aPC-resistentie, waarbij de geactiveerde factor V (Va) in mindere mate wordt geïnactiveerd door het geactiveerd proteïne C (aPC) dat dus dienstdoet als anticoagulante factor. Deze verworven aPC-resistentie is meer uitgesproken bij pillen met desogestrel dan met levonorgestrel, en is additief aan genetisch bepaalde aPC-resistentie veroorzaakt door een veelvoorkomende mutatie in factor V (VLeiden genoemd) (6, 12). Inderdaad, carriers van VLeiden (~ 5% van de bevolking) vertonen ook een extra toename van de aPC-resistentie bij gebruik van desogestrel vergeleken met levonorgestrelpillen (12). Daarnaast veroorzaakt de pil – zoals de zwangerschap – een daling in de spiegels van totaal en vrij proteïne S, een andere belangrijke anticoagulante factor. Opnieuw is de daling in proteïne S meer uitgesproken bij desogestrel- dan bij levonorgestrelpillen (12). Interessant is dat de verandering in SHBG veroorzaakt door een bepaald oestroprogestageen correleert met de verandering in aPC-resistentie (6); dus, de oestrogeniciteit van een pilpreparaat bepaalt de procoagulante werking in vivo, wat logisch is.

Tabel 2: Vergelijking tussen tweede- en derdegeneratiepillen. Voordelen - Robuuster effect op acne en hirsutisme - Milde verhoging van HDL-cholesterol (~ 10%) - Geen verhoging van de incidentie van myocardinfarct t.o.v. niet-gebruiksters Nadelen - Verhoogde incidentie van veneuze trombo-embolie (RR = 1,7) Onbekend - Effect op borstkanker?

Of er een klinisch verschil bestaat tussen desogestrel- en gestodenpillen, is onduidelijk. Desogestrelpillen zijn de meest bestudeerde van de twee (en meer voorgeschreven in ons land). In vitro zijn er verschillen in binding aan de androgeenreceptor en mineralocorticoïdreceptor (3). Desogestrelpillen worden meestal als iets ‘oestrogener’ omschreven: de stijging van de SHBG-concentratie is meer uitgesproken op termijn, en de suppressie van de vrijetestosteronconcentratie is dus robuuster (13). Anderzijds lijkt er iets meer kans te zijn op tussenbloeding en -spotting met desogestrelpillen (14).

Maar de keerzijde van de medaille is een verhoogde incidentie van VTE. Een debat hierover woedde in alle hevigheid in 1995-6 in de medische literatuur (1), met een opvallende interesse vanwege de media (een ‘oefensessie’ voor wat zou komen met menopauzetherapie in 2002-3). Het voorspelbare, van anticonceptief standpunt onacceptabel resultaat van dit in wezen epidemiologische debat was een toename in het aantal impulsieve pilstakers en zwangerschapsafbrekingen (9). In vele Europese landen leidden de gegevens tot een sterke reductie in het gebruik van 3eGP. Een meta-analyse van de observationele studies toont uiteindelijk een relatief risico van 1,7 (95% confidentie-intervallen (CI) 1,4-2,0) bij gebruik van 3eGP vergeleken met

Gezien het verschil in oestrogeniciteit, dient verder onderzoek uit te maken of er een verschil is in borstkankerincidentie tussen 3eGP en 2eGP. De zeer beperkte beschikbare data zijn geruststellend (15).


Klasse of geen klasse?

men gedurende 24 dagen (met 4 dagen pilstop) verbeterde de disforische symptomen van PMS (25). De verbetering was slechts matig (48% ondervond minstens een halvering van de klachten vergeleken met 36% in de placebogroep). Niettemin kan deze pil met dit doseringsschema geprobeerd worden bij milde tot matige gevallen van PMS, samen met andere therapeutische maatregelen (24).

De marketing van pillen accentueert de onderlinge verschillen, en leidt tot diversiteit van pillen; pillen voor jonge vrouwen, pillen bij slechte cycluscontrole, pillen tegen hyperandrogenisme, pillen tegen het premenstrueel syndroom (PMS), etc. Kritische analyses van de gepubliceerde data ondersteunen niet altijd de marketingstrategie. In een recente richtlijn van de Endocrine Society vormen de oestroprogestagenen als een ‘klasse’ de eerstelijnsbehandeling van hirsutisme (16). Er zijn inderdaad goede argumenten voor een klasse-effect: zowel 2eGP, 3eGP als antiandrogene pillen verbeteren acne en hirsutisme (16). Alle oestroprogestagenen verhogen immers de SHBG-concentratie en onderdrukken de LH- en testosteronconcentratie. Niettemin zijn de beschikbare vergelijkende studies beperkt in duur en aantal patiënten, en de klinische evaluatie van hirsutisme is subjectief. Op basis van de farmacologie worden krachtige effecten gepostuleerd van pillen met cyproteronacetaat (CPA), drosperinon en deso gestrel (in die volgorde?). Maar het risico van VTE is 2,2 (95% CI, 1,4-3,6) keer hoger bij gebruik van CPA-pillen dan ‘conventionele’ pillen (2eGP?) en liefst 7,4 (95% CI, 3,7-15,1) keer hoger dan bij niet-gebruiksters (17). Daarom zijn CPA-pillen niet de eerste keus bij acne/hirsutisme. Een uitgebreide fase 4-farmacovigilantiestudie toonde daarentegen geen exces aan VTE en andere cardiovasculaire morbiditeit aan met drosperinonpillen vergeleken met levonorgestrelpillen (18).

Referenties 1. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Diseases and Steroid Hormone Contraception. Venous tromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study. Lancet 1995;346:1575-82. 2. Jick S, Kaye JA, Li L, Jick H. Further results on the risk of nonfatal venous tromboembolism in users of the contraceptive transdermal patch compared to users of oral contraceptives containg norgestimate and 35µg of ethinyl estradiol. Contraception 2007;76:4-7. 3. Wiegratz I, Kuhl H. Progestagen therapies: differences in clinical effects? Trends Endocrinol Metab 2004;15:277-85. 4. Speroff L, DeCherney A. Evaluation of a new class of oral contraceptives. Obstet Gynecol 1993;81:1034-47. 5. Winkler UH, Ferguson H, Mulders JAPA. Cycle control, quality of life and acne with two low-dose oral contraceptives containing 20µg ethinylestradiol. Contraception 2004;69:469-76. 6. van Rooijen M, Silveira A, Hamsten A, Bremme K. Sex hormone-binding globulin – a surrogate marker for the protrombotic effects of combined oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 2004;190:332-7. 7. Cauci S, Di Santolo M, Culhane JF, Stel G, Gonano F, Guaschino S. Effects of third-generation oral contraceptives on high-sensitivity C-reactive protein and homocysteine in young women. Obstet Gynecol 2008;111:857-64. 8. Spitzer WO, Faith JM, MacRae KD. Myocardial infarction and third generation oral contraceptives: aggregation of recent studies. Hum Reprod 2002;17:2307-14. 9. Skjeldestad FE. Increased number of induced abortions in Norway after media coverage of adverse vascular events from the use of third-generation oral contraceptives. Contraception 1997;55:11-4. 10. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous trombosis: meta-analysis. BMJ 2001;323:1-9. 11. Kemmeren JM, Tanis BC, van den Bosch MAAJ et al. Risk of arterial trombosis in relation to oral contraceptives (RATIO) study: oral contraceptives and the risk of ischemic stroke. Stroke 2002;33:1202-8. 12. Kemmeren JM, Algra A, Meijers JCM et al. Effect of second- and third-generation oral contraceptives on the protein C system in the absence or presence of factor VLeiden mutation: a randomized trial. Blood 2004;103:927-33. 13. Mango D, Ricci S, Manna P, Mingiano GAD, Serra GB. Clinical and hormonal effects of ethinylestradiol combined with gestodene and desogestrel in young women with acne vulgaris. Contraception 1996;53:16370. 14. Rosenberg MJ, Waugh MS, Higgins JE. The effect of desogestrel, gestodene, and other factors on spotting and bleeding. Contraception 1996;53:85-90. 15. Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2002;346:2025-32. 16. Martin KA, Chang RJ, Ehrmann DA et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1105-20. 17. Seaman HE, de Vries CS, Farmer RDT. The risk of venous tromboembolism in women prescribed cyproterone acetate in combination with ethinyl estradiol: a nested cohort analysis and case-control study. Hum Reprod 2003;18:522-6. 18. Dinger JC, Heinemann LAJ, Kühl-Habich D. The safety of a drosperinone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007;75:344-54. 19. Åkerlund M, Rødez A, Westergaard J. Comparative profiles of reliability, cycle control and side effects of two oral contraceptive formulations containing 150 µg desogestrel and either 30µg or 20µg ethinyl estradiol. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:832-8. 20. Endrikat J, Jaques M-A, Mayerhofer M, Pelissier C, Müller U, Düsterberg B. A twelve-month comparative clinical investigation of two low-dose oral contraceptives containing 20µg ethinylestradiol/75µg gestodene and 20µg ethinylestradiol/150µg desogestrel, with respect to efficacy, cycle control and tolerance. Contraception 1995;52:229-35. 21. Endrikat J, Müller U, Düsterberg B. A twelve-month comparative clinical investigation of two low-dose oral contraceptives containing 20 µg ethinylestradiol/75µg gestodene and 30µg ethinylestradiol/75µg gestodene, with respect to efficacy, cycle control and tolerance. Contraception 1997;55:131-7. 22. Kornaat H, Geerdink MH, Klitsie JW. The acceptance of a 7-week cycle with a modern low-dose oral contraceptive. Contraception 1992;45:119-27. 23. Foidart J-M, Sulak PJ, Schellschmidt I, Zimmermann D. The use of an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drosperinone in an extended regimen over 126 days. Contraception 2006;73:34-40. 24. Raus N, Verhaeghe J. De behandeling van het premenstruele syndroom: leidraad voor de clinicus (deel 2). unaikea 2006;11:71-4. 25. Yonkers KA, Brown C, Pearlstein TB, Foegh M, Sampson-Landers C, Rapkin A. Efficacy of a new low-dose oral contraceptive with drosperinone in premenstrual dysphoric disorder. Obstet Gynecol 2005;106:492-501.

Alle pillen kunnen gepaard gaan met bloeding of spotting tijdens inname, het gaat hier om een ‘klassenevenwerking’. In vergelijkende studies zijn er echter kleine verschillen opgemerkt naargelang van de dosis ethinylestradiol en het soort en de dosis van het progestageen. Zo is er zowel bij desogestrelals gestodenpillen minder kans op tussenbloeding indien ze gecombineerd worden met 30µg vergeleken met 20µg ethinylestradiol; en, zoals vermeld, is de kans op tussenbloeding iets kleiner bij gestoden- dan bij desogestrelpillen (14, 19-21). Een lage incidentie van tussentijdse bloeding of spotting (≤ 10% na 3 cycli) wordt aldus bereikt met de combinatie gestoden 75µg + ethinylestradiol 30µg (14). Deze gegevens kunnen van belang zijn indien men semicontinue of continue pilinname overweegt (22). Met sommige andere progestagenen (bv. drosperinon) is de cycluscontrole bij verlengde inname maar matig (23). Bij tussenbloeding is het ook belangrijk anatomische pathologie uit te sluiten (Chlamydia-endocervicitis, ectropion, etc.). Roken moet afgeraden worden, en stipte inname aangemoedigd (14). Verbetering van dismenorroe is een klasse-effect van oestroprogestagenen. Dismenorroe is, naast acne, een belangrijke niet-anticonceptieve reden voor pilgebruik bij jonge vrouwen. De verbetering ervan hangt af van de graad van cyclussuppressie, theoretisch kan men kleine verschillen verwachten naargelang van de dosis van ethinylestradiol en het soort en de dosis van het progestageen. Uit een paar vergelijkende studies (bv. 20) kwam naar voor dat gestodenpillen dismenorroe beter verhelpen dan desogestrelpillen. In een eerdere bijdrage stelden wij dat de verbetering van het premenstruele syndroom (PMS) geen klasse-effect is van anticonceptieve pillen (24), alhoewel de redenen hiervoor niet volledig duidelijk zijn. Theoretisch wordt een beter effect verwacht met robuuste cyclussupressie, maar anderzijds zijn vrouwen met PMS zeer sensitief voor endogene en exogene oestrogenen en progestagenen. Placebogecontroleerde studies zijn de enige manier om de werkzaamheid van geneesmiddelen bij PMS te onderzoeken. Eén oestroprogestageenpreparaat met 20µg ethinylestradiol en 3mg drosperinon ingeno-


Orale anticonceptie en stollingsstoornissen Cedric Hermans Dienst Hematologie, eenheid Hemostase-trombose, Clin. Univ. St-Luc, UCL, Brussel

Keywords: combined oral contraception – coagulation – thrombophilic diseases Orale anticonceptie met oestroprogestativa verhoogt het risico op veneuze trombo-embolie. De eerste ernstige gevallen van veneuze tromboembolie werden beschreven kort na de invoering van oestroprogestatieve anticonceptie in de loop van de jaren 60. Aangezien die accidenten vroeg optraden, schreef men dat soort anticonceptie niet voor aan patiënten met een hoog risico op veneuze trombo-embolie. Tegelijkertijd werd de oestroprogestatieve anticonceptie gewijzigd via een verlaging van de dosis ethinyloestradiol en de opkomst van nieuwe progestatieve stoffen. Recentelijker werden nieuwe toedieningswegen ingevoerd zoals de huidpleister en de vaginale ring. In dit artikel geven we een overzicht van de stollingsstoornissen die gepaard gaan met een oestroprogestatieve behandeling en hun gevolgen op het voorschrijven van dat soort anticonceptie.

Tabel 1: Multifactoriële oorsprong van veneuze trombose. Verworven factor/ uitlokkende factor: - Operatie - Zwangerschap - De pil - …

Erfelijke factor Trombofilie: - Factor V Leiden - Mutatie van het protrombine (FII) - …

=

Trombose

Tabel 2: Belangrijkste risicofactoren. Risicofactoren Antecedenten van een DVT Operatie Kanker Zwangerschap – post partum Immobilisatie Biologische trombofilie Oestroprogestatief OAC HST (peroraal) Obesitas, lange reizen, varices

Veneuze trombo-embolie: epidemiologie en trombofiele afwijkingen Veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose en longembolie) zijn tamelijk zeldzame aandoeningen. De gemiddelde incidentie ligt immers tussen 1 en 3 gevallen op 1.000 vrouwen/jaar. Volgens de huidige schattingen worden in Frankrijk bijna 70.000 mensen per jaar getroffen door een diepe veneuze trombose van de onderste ledematen. De incidentie van veneuze trombo-embolie neemt toe met de leeftijd en bedraagt per jaar tussen 0,4 en 1,5 gevallen per 10.000 vrouwen tussen 25 en 29 jaar en tussen 0,6 en 3 gevallen per 10.000 vrouwen tussen 40 en 44 jaar. Op dit moment veroorzaakt longembolie in Frankrijk naar schatting 20.000 overlijdens per jaar.

Niveau van het relatieve risico 16-35 6-22 6 4-14 13 2-50 3-4 3-4 2-4

Figuur 1: Erfelijke trombofilie. Factor V Leiden Heel frequent

??? Nog onbekende afwijkingen

Antitrombinedeficiëntie (uitzonderlijk)

Veneuze trombo-embolie wordt momenteel beschouwd als de belangrijkste doodsoorzaak van vasculaire oorsprong bij jonge vrouwen. De aandoening heeft typisch een multifactoriële oorsprong (Tabel 1).

Proteïne C-deficiëntie (zeldzaam)

De predisponerende genetische factoren (trombofilie) gaan meestal gepaard met omgevingsfactoren. De pathofysiologie van veneuze trombo-embolie wordt goed samengevat door de triade van Virchow die bestaat uit stase van het bloed, een letsel van de vaatwand en een stollingsstoornis. Er bestaan meerdere risicofactoren voor veneuze trombo-embolie, ze staan samengevat in tabel 2.

G1078N_2008

Cedric Hermans

Vorming van trombine

Proteïne S-deficiëntie (?)

G20210A-mutatie FII Frequent

Stijging van FVIII (> 200%) Frequent

cascade. De meest voorkomende afwijking is resistentie tegen het geactiveerde proteïne C (APC), secundair aan een factor V Leidenmutatie, waardoor de geactiveerde factor V minder geremd wordt door het geactiveerde proteïne C. Die afwijking komt vaak voor: bijna 5% van de algemene bevolking in ons land wordt erdoor getroffen. De andere afwijking die gepaard gaat met een sterkere werking is de G20210A-mutatie van het gen voor protrombine of factor II die bijna 1% van de algemene populatie treft. Door die mutatie stijgt de protrombinespiegel in het bloed. Daardoor wordt meer trombine gevormd, een enzym dat de omzetting van fibrinogeen in fibrine katalyseert (Figuren 1 en 2). Een andere veel voorkomende trombofiele afwijking is de suprafysiologische

Verschillende afwijkingen in de bloedstolling verhogen het risico op veneuze trombo-embolie. Die afwijkingen zijn aangeboren of verworven. Denken we aan de tamelijk zeldzame tot uitzonderlijke antitrombine-, proteïne C- en proteïne S-deficiënties, die klassiek gepaard gaan met een verminderde remming van de coagulatiecascade. Andere afwijkingen, die recentelijker werden ontdekt, gaan gepaard met een sterkere werking van sommige factoren van de


vastgesteld bij patiënten die draagster zijn van een antitrombinedeficiëntie (zeldzaam, zo niet uitzonderlijk) (1,7%/jaar).

stijging van stollingsfactor VIII. Hyperhomocysteïnemie vormt ook een risicofactor voor veneuze trombo-embolie, al is de betrokkenheid daarvan minder duidelijk vastgesteld. Die aandoening kan het gevolg zijn van een vitaminetekort in de voeding en wordt doorgaans bevorderd door een polymorfisme van een gen dat betrokken is bij het metabolisme van homocysteïne. Het gaat om de C677T-mutatie van het MTHFR-gen, die bijzonder vaak voorkomt (heterozygote toestand: 30% – homozygote toestand 15%). De belangrijkste verworven trombofiele afwijking is de aanwezigheid van antifosfolipiden antistoffen. Het gaat om het lupusanticoagulans en/of de aanwezigheid van anticardiolipinenantistoffen.

De expressie van trombofiele afwijkingen kan sterk variëren van de ene tot de andere familie. Het is bij elke risicopersoon belangrijk om een stamboom op te stellen en te informeren naar trombose bij andere familieleden (leeftijd en omstandigheden van optreden). Met die klinische gegevens kan de penetratiegraad van een trombofilie in een familie worden geëvalueerd.

Veneuze trombo-embolie: trombofilie en anticonceptie

Figuur 2: Erfelijke trombofilie.

Het gebruik van een oestroprogestatieve pil verhoogt het risico op veneuze trombo-embolie met een factor 3 tot 6 in vergelijking met vrouwen die dat soort behandeling niet gebruiken. Die toename werd aanvankelijk toe geschreven aan de dosis ethinyloestradiol. Dosissen van 50µg of meer werden in verband gebracht met een hoger risico dan de lage dosissen. Het risico op trombo-embolie wordt ook beïnvloed door de aard van de progestativa die samen met het ethinyloestradiol worden gebruikt. Naar schatting is het risico op trombo-embolie bijna tweemaal (1,4 tot 2) groter bij vrouwen die oestroprogestatieve contraceptiva gebruiken met een progestativum van de derde generatie in vergelijking met het risico bij vrouwen die een pil van de zogenaamde tweede generatie gebruiken. Het tromboserisico is het grootst tijdens het eerste jaar dat de pil wordt ingenomen en daalt daarna geleidelijk. Dat verhoogde risico verdwijnt na drie maanden onderbreking. Er werd geen enkele significante stijging van het risico op veneuze trombo-embolie vastgesteld met progestativa in een lage dosis. We moeten echter benadrukken dat de studies over dat soort contraceptivum tamelijk zeldzaam zijn en doorgaans onvoldoende statistische kracht hebben.

TF + VIIa

FIXa + FVIIIa Proteïne C- of -S-deficiëntie Antitrombinedeficiëntie

Fxa + FVa Resistentie tegen het geactiveerde proteïne C (Factor V Leidenmutatie) FIIa

G20210A-mutatie van het FII-gen

Fibrineklonter

Die verschillende trombofiele afwijkingen werken in bepaalde omstandigheden als bevorderende of predisponerende factoren. Een geïmmobiliseerde, zwangere vrouw, die draagster is van een factor V Leidenmutatie loopt een groter risico om een veneuze trombose te ontwikkelen dan eenzelfde patiënte die geen draagster is van die afwijking (Figuur 3).

Wijzigingen in de hemostase bij het gebruik van oestroprogestatieve anticonceptie

Figuur 3: Invloed van factor V Leiden.

Tromboserisico

Het gebruik van een orale oestroprogestatieve pil wijzigt de stollings parameters en veroorzaakt een toestand van hypercoagulabiliteit. Die hypercoagulabiliteit vloeit voort uit de toename van verschillende stollingsfactoren (fibrinogeen, factor II, factor VIII, factor VII, factor X) en de afname van verschillende fysiologische remmers, zoals antitrombine en proteïne S. Een verworven vorm van resistentie tegen het geactiveerde proteïne C die in verband wordt gebracht met het gebruik van een oestroprogestatieve pil werd ook aangetoond. Die verworven resistentie tegen proteïne C wordt meer ver oorzaakt door pillen van de derde dan door pillen van de tweede generatie.

Immobilisatie

Drempel voor DVT/LE

Zwangerschap De pil

Factor V Leiden

Basisniveau

Leeftijd Aangepast van Rosendaal FR. The Lancet 1999;353:1167.

Orale progestatieve anticonceptiemiddelen wijzigen de stollingsparameters niet, ongeacht of het om microprogestativa of hoger gedoseerde progestativa gaat. Spiraaltjes en implantaten met een progestativum worden ook niet beschouwd als middelen die het risico op veneuze trombo-embolie verhogen.

Die verschillende trombofiele afwijkingen brengen niet hetzelfde tromboembolische risico met zich mee. Volgens de huidige schattingen wordt de laagste incidentie vastgesteld bij patiënten die draagster zijn van de factor V Leidenmutatie, namelijk 1,5 geval voor 1.000 patiëntenjaren. Het risico is hoger bij patiënten die drager zijn van een gemengde of gecombineerde trombofilie (8,4 gevallen voor 1.000 patiëntenjaren). De hoogste incidentie wordt

Er lijkt geen verschil te bestaan tussen anticonceptie via een huidpleister en orale anticonceptie. Ook anticonceptie via een vaginale ring verhoogt het tromboserisico. Daarom zijn zowel de huidpleister als de vaginale ring gecontra-indiceerd bij patiënten met antecedenten van of een risico op veneuze trombo-embolie.


Gevolgen van trombofiele aandoeningen op het tromboserisico door orale anticonceptie

van eventuele bevorderende factoren (trauma...). Het is ook belangrijk om te vragen naar familiale antecedenten om andere gevallen van veneuze tromboembolie in de familie te identificeren. Het is aanbevolen om te informeren of in de familie eventueel al een trombofilie werd vastgesteld om doelgerichter te kunnen evalueren.

Het relatieve risico op veneuze trombo-embolie bij gebruiksters van orale oestroprogestatieve anticonceptie die ook draagster zijn van de factor V Leidenmutatie bedraagt ongeveer 15 (betrouwbaarheidsinterval van 8,6 tot 28,1). Dat risico is slechts 3,1 (2,1 tot 4,4) bij gebruiksters van orale oestroprogestatieve anticonceptie zonder factor V Leidenmutatie en 3,8 bij patiënten die draagster zijn van de factor V Leidenmutatie, maar geen pil gebruiken. Er bestaat dus een synergisch effect van de combinatie tussen de factor V Leidenmutatie en het gebruik van een oestroprogestatieve pil (Tabel 3).

Op basis van de op dit moment, in 2008, beschikbare gegevens, kunnen de volgende aanbevelingen worden opgesteld (Tabel 5). 1. Het is niet gerechtvaardigd om vóór het voorschrijven van de pil een check-up voor trombofilie uit te voeren bij een patiënt die al een oraal oestroprogestatief contraceptivum heeft gebruikt en geen persoonlijke of familiale antecedenten van veneuze trombo-embolie heeft. 2. Bij een patiënte met familiale antecedenten van veneuze trombo-embolie die een zwangerschap zonder complicaties heeft gehad en die eerder orale oestroprogestatieve anticonceptie heeft gebruikt zonder veneuze trombose, is het eveneens niet aanbevolen om een check-up voor trombofilie te voeren. 3. Een check-up voor trombofilie is gerechtvaardigd in geval van persoon lijke antecedenten van een trombo-embolische aandoening. 4. Bij een patiënte met familiale antecedenten van trombo-embolie die nooit zwanger is geweest en nooit een oraal contraceptivum heeft gebruikt, is een check-up geïndiceerd.

Tabel 3: Factor V Leiden en orale anticonceptie. Context Geen O-P-pil O-P-pil Factor V Leiden FVL + O-P-pil Zwangerschap

Aantal tromboses 0,8/10.000 vrouwen/jaar 3,0/10.000 vrouwen/jaar 5,7/10.000 vrouwen/jaar 28,5/10.000 vrouwen/jaar 10,0/10.000 vrouwen/jaar

Tabel 4: Vragen die moeten worden gesteld vóór OC.

Als er een indicatie is voor een check-up voor trombofilie voor de pil wordt voorgeschreven, moet die in optimale omstandigheden en in een gespecialiseerd centrum worden uitgevoerd. Een zekere voorzichtigheid is geboden, in het bijzonder als naar een partiële proteïne S-deficiëntie wordt gezocht. We mogen inderdaad niet vergeten dat de proteïne S-concentratie onder een oestroprogestatieve pil vermindert. Het bloedonderzoek moet dus een tijd na de stopzetting van de oestroprogestatieve pil worden uitgevoerd. Het is ook belangrijk om elke bewezen trombofiele afwijking te bevestigen. Een check-up voor trombofilie kan alleen worden uitgevoerd nadat de patiënte goed werd geïnformeerd over de aard van de gezochte afwijkingen en de persoonlijke en familiale gevolgen (overdracht op haar kinderen, verzekering…). Als een trombofiele afwijking is aangetoond, moeten de patiënten opnieuw op consultatie komen en goed worden geïnformeerd over het resultaat en de gevolgen. In het ideale geval krijgen ze een identificatiekaart en een attest dat de belang rijkste voorzorgsmaatregelen beschrijft die moeten worden genomen.

Antecedenten van DVT/OVT - Plaats - Diagnosemiddelen - Bevorderende factoren... Familiale antecedenten Bekende trombofilie in de familie

Tabel 5: Aanbevelingen over de opsporing van trombofilie. ATCD veneuze trombose Geen persoonlijke of familiale ATCD Persoonlijke ATCD (DVT-OVT) Familiale ATCD - indien vroegere zwangerschap(pen) en OC zonder VT - geen zwangerschap en geen OAC

Onderzoek naar trombofilie NEE JA

Zoals goed werd aangetoond in grote studies, is het op dit moment niet gerechtvaardigd om systematisch te screenen naar trombofilie voor een oestroprogestatieve pil wordt voorgeschreven. Er zouden inderdaad twee miljoen vrouwen moeten worden ‘gescreend’ op de factor V Leidenmutatie om een fatale longembolie en 200 gevallen van veneuze trombo-embolie te vermijden. Zo’n systematische screening zou tienduizenden patiënten orale anticonceptie ontzeggen.

NEE JA

Het risico lijkt kleiner te zijn voor patiënten die draagster zijn van de G20210Amutatie van het protrombinegen. Rekening houdend met hun zeldzaamheid, is het moeilijk om de impact op het tromboserisico van een antitrombine-, proteïne C- en proteïne S-deficiëntie in te schatten, zelfs al is het meer dan waarschijnlijk verhoogd (vooral bij een antitrombinedeficiëntie).

Naargelang van de antecedenten van veneuze trombo-embolie en het eventuele bestaan van trombofilie, kunnen de volgende voorschrijfaanbevelingen worden opgesteld. 1. In geval van een antecedent van veneuze trombo-embolie is het uitdrukkelijk gecontra-indiceerd om een oestroprogestatieve pil te gebruiken. Alternatieven zijn het gebruik van een laaggedoseerde progestatieve pil of de plaatsing van een spiraaltje van het type Mirena. 2. In geval van antecedenten van veneuze trombo-embolie in combinatie met voorbijgaande risicofactoren (trauma), is voorzichtigheid geboden. Het gebruik van een pil is niet uitdrukkelijk gecontra-indiceerd.

Praktische gevolgen voor het voorschrijven Voor een oraal contraceptivum wordt voorgeschreven, moet worden geïnformeerd naar een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie (Tabel 4). Het is nuttig om te vragen naar de plaats van de trombose (oppervlakkige of diepe veneuze trombose, longembolie), de uitgebreidheid, de diagnostische middelen die werden gebruikt om de diagnose te bevestigen, de aanwezigheid


3. Patiënten met een bekende trombofiele afwijking zonder persoonlijke voorgeschiedenis van trombose moeten goed worden geïnformeerd over het verhoogde tromboserisico onder de pil. Voor die laatsten kunnen eventueel pillen van de tweede generatie worden verkozen boven pillen van de derde generatie. Die patiënten moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat laaggedoseerde progestatieve pillen en spiraaltjes het risico op trombose niet verhogen.

Referenties 1. Plu-Bureau, Horellou MH, Gompel A, Conard J. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: When to ask for an assessment of hemostasis? Which parameters?. Gynecol Obstet Fertil 2008 April;36(4):448-54. 2. Johnson JV, Lowell J, Badger GJ, Rosing J, Tchaikovski S, Cushman M. Effects of oral and transdermal hormonal contraception on vascular risk markers: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008 February;111(2 Pt 1):278-84. 3. Conard J, Gompel A. Pregnancy, contraception and HRT and venous thromboembolism. Rev Prat 2007 April 15;57(7):759-66. 4. Blickstein D, Blickstein I. Oral contraception and thrombophilia. Curr Opin Obstet Gynecol 2007 August;19(4):370-6. 5. Martinez F, Avecilla A. Combined hormonal contraception and venous thromboembolism. Eur J Contracept Reprod Health Care 2007 June;12(2):97-106. 6. Dinger JC, Heinemann LA, Kuhl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007 May;75(5):344-54. 7. Middeldorp S. Oral contraceptives and the risk of venous thromboembolism. Gend Med 2005;2 Suppl A:S3-S9. 8. Vandenbroucke JP, Rosing J, Bloemenkamp KW, Middeldorp S, Helmerhorst FM, Bouma BN, Rosendaal FR. Oral contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Engl J Med 2001 May 17;344(20):1527-35. 9. Middeldorp S, Rosing J, Bouma BN, Buller HR. Effects of second and third generation oral contraceptives on hemostasis. Ned Tijdschr Geneeskd 2001 February 10;145(6):252-6. 10. Tans G, Curvers J, Middeldorp S, Thomassen MC, Meijers JC, Prins MH et al. A randomized cross-over study on the effects of levonorgestrel- and desogestrel-containing oral contraceptives on the anticoagulant pathways. Thromb Haemost 2000 July;84(1):15-21. 11. Middeldorp S, Meijers JC, van den Ende AE, van EA, Bouma BN, Tans G et al. Effects on coagulation of levonorgestrel- and desogestrel-containing low dose oral contraceptives: a cross-over study. Thromb Haemost 2000 July;84(1):4-8. 12. Rosing J, Middeldorp S, Curvers J, Christella M, Thomassen LG, Nicolaes GA et al. Low-dose oral contraceptives and acquired resistance to activated protein C: a randomised cross-over study. Lancet 1999 December 11;354(9195):2036-40. 13. Mohllajee AP, Curtis KM, Martins SL, Peterson HB. Does use of hormonal contraceptives among women with thrombogenic mutations increase their risk of venous thromboembolism? A systematic review. Contraception 2006 February;73(2):166-78. 14. Conard J, Plu-Bureau, Bahi N, Horellou MH, Pelissier C, Thalabard JC. Progestogen-only contraception in women at high risk of venous thromboembolism. Contraception 2004 December;70(6):437-41. 15. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis. BMJ 2001 July 21;323(7305):131-4. 16. Vasilakis-Scaramozza C, Jick H. Risk of venous thromboembolism with cyproterone or levonorgestrel contraceptives. Lancet 2001 October 27;358(9291):1427-9. 17. Sitruk-Ware R, Plu-Bureau, Menard J, Conard J, Kumar S, Thalabard JC et al. Effects of oral and transvaginal ethinyl estradiol on hemostatic factors and hepatic proteins in a randomized, crossover study. J Clin Endocrinol Metab 2007 June;92(6):2074-9. 18. Rad M, Kluft C, Menard J, Burggraaf J, de Kam ML, Meijer P et al. Comparative effects of a contraceptive vaginal ring delivering a nonandrogenic progestin and continuous ethinyl estradiol and a combined oral contraceptive containing levonorgestrel on hemostasis variables. Am J Obstet Gynecol 2006 July;195(1):727. 19. Vandenbroucke JP, van Der Meer FJ, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. Factor V Leiden: should we screen oral contraceptive users and pregnant women? BMJ 1996 November 2;313(7065):1127-30.

Oestroprogestatieve pillen en het risico op arteriële trombose Op dit moment is duidelijk aangetoond dat het gebruik van een oestroprogestatieve pil het risico op een myocardinfarct (x5), een CVA (x3) en perifere arteritis (x4) verhoogt. Dat effect lijkt niet afhankelijk te zijn van de dosis oestrogenen. In tegenstelling tot wat geldt bij veneuze trombo-embolie, lijken de verschillen tussen de derde- en tweedegeneratiepillen marginaal te zijn. Het risico op een arteriële trombose wordt sterk beïnvloed door roken (x14), de combinatie met arteriële hypertensie (x6), hypercholesterolemie (x25), diabetes (x17) en obesitas (x5). De aanwezigheid van trombofilie lijkt geen speciale gevolgen te hebben.

Conclusies Het risico op trombo-embolie is significant verhoogd bij het gebruik van ethinyloestradiol, ongeacht de toedieningswijze. Het is bovendien biologisch heel waarschijnlijk dat dat verband reëel is. Protrombotische stollingsstoornissen staan duidelijk in verband met het gebruik van oestroprogestatieve pillen. Op basis van die bewijzen is het gebruik van een oestroprogestatieve pil gecontra-indiceerd bij patiënten met een hoog risico op een veneuze trombose. Het is gerechtvaardigd om bij alle patiënten met persoonlijke antecedenten van veneuze trombo-embolie of familiale antecedenten te zoeken naar een trombofiele afwijking. Er mag echter niet systematisch voor elk voorschrift van oestroprogestatieve hormonale anticonceptie naar een trombofilie worden gezocht.


Orale versus parenterale (vaginale ring en pleister) oestroprogestatieve contraceptie Yannick Manigart

Yannick Manigart CETIM-Planning familial, CHU St-Pierre, Brussel

Keywords: contraception – oral – parenteral – patch – vaginal ring De laatste tien jaar zijn er nieuwe oestroprogestatieve anticonceptiva ontwikkeld. De recentste zijn de pleister (0,6mg ethinylestradiol (EE) en 6mg norelgestromin) en de vaginale ring (2,7mg ethinylestradiol en 11,7mg etonorgestrel). Welk voorbehoedsmiddel wordt gekozen hangt af van veel, zeer persoonlijke factoren (medische, chirurgische en gynaecologische antecedenten, culturele achtergrond, seksuele en reproductieve voorgeschiedenis…). Op het congres van de GGOLFB van 1 juni 2008 werd veel gediscussieerd, vooral over de voor- en nadelen van orale en parenterale oestroprogestatieve anticonceptiva. Dit artikel geeft een stand van zaken.

de bloedspiegels. Verstoring van de flora door bepaalde antibiotica kan de reabsorptie verminderen (Tabel 1) en gevolgen hebben voor de bloedspiegels van de oestrogenen. Maar die reabsorptie blijkt in de meeste gevallen niet noodzakelijk te zijn om een doeltreffende contraceptieve spiegel te handhaven. In verschillende studies bij patiënten met een ileostomie of die antibiotica innamen, werd soms een daling van de serumspiegel van ethinylestradiol (EE) aangetoond, maar met nog steeds een doeltreffende suppressie van de eisprong. Het is evenwel onmogelijk de minderheid te identificeren bij wie de flora vernietigd wordt door antibiotica, en daarom blijft voorzichtigheid geboden (Tabel 1). De zaken liggen anders wat progesteron betreft: 80 tot 100% van de progestativa is biologisch beschikbaar vanuit de dunne darm en de metaboliet die in het colon wordt gereabsorbeerd, is biologisch inactief. Er zijn dus geen interacties met antibiotica (progestin-only pill, implantaat, depot-MPA). Het belangrijkste mechanisme van medicamenteuze interactie is inductie van leverenzymen. Dat verhoogt het metabolisme en dus de eliminatie van EE en progestativa door de gal. Tabel 1 toont de geneesmiddelen die de lever enzymen induceren.

Algemene beschouwingen Een fundamenteel argument in het voordeel van de pil is dat ze al zo lang bestaat. De pil is in 1960 op de markt gebracht en de effecten ervan zijn in tal van studies onderzocht. Als we de zoekterm ‘oral contraception’ invoeren in de zoekrobot Pubmed, krijgen we 12.500 hits tegen ongeveer 50 voor de pleister of de vaginale ring. Die laatste worden vooral gesteund door farmaceutische firma’s. Dat getuigt van het gebrek aan middelen van onafhankelijke structuren (universiteiten en openbare organen). De tijd dat een product op de markt is, is een fundamentele waarborg bij de evaluatie van de verschillende aspecten van een behandeling. Het beste bewijs daarvan is de mogelijk hogere incidentie van trombose met de pleister. We komen daar nog op terug. De pil heeft stilaan het vertrouwen gewonnen van de patiënten en artsenkorps. In prestigieuze tijdschriften zijn grootschalige studies gepubliceerd, waarin een daling van kanker in het algemeen (1) en van de totale sterfte werd aangetoond bij vrouwen die de pil gebruiken, in vergelijking met niet-gebruiksters (2).

Vaginale ring en anticonceptiepleister De vaginale ring wordt uiteraard vaginaal toegediend en de pleister transdermaal. Zo kan de eerste passage door de lever worden voorkomen. De darmflora heeft dus geen invloed op de circulerende hormoonspiegels en er hoeven dus geen bijzondere voorzorgsmaatregelen te worden genomen bij de inname van antibiotica. Maar de geneesmiddelen die de leverenzymen induceren, blijven wel invloed uitoefenen. Hoewel daaromtrent nog geen enkele studie is uitgevoerd, zijn er geen wetenschappelijke argumenten om aan te nemen dat de contraceptieve doeltreffendheid van de ring en pleister gewaarborgd blijft bij inname van geneesmiddelen die de leverenzymen induceren (en die ook het metabolisme van oestrogenen in de lever versnellen). Eén van de gunstige effecten is trouwens dat patiënten die de vaginale ring gebruiken, minder insulineresistentie blijken te vertonen dan patiënten die orale anticonceptiva innemen. Ook wordt een sterkere daling van de vrije androgenen en van DHEAS gemeten (3).

Wijze van toediening en gevolgen

G1072N_2008

Anticonceptiepil Na inname wordt ‘de pil’ in het bovenste gedeelte van de dunne darm geabsorbeerd en via de vena portae naar de lever gevoerd. Daarbij worden de oestrogenen gedeeltelijk (ongeveer 50%) gemetaboliseerd. Een ander deel wordt verspreid over de rest van het lichaam en in een tweede fase gemetaboliseerd. Die gemetaboliseerde, geconjugeerde oestrogenen worden via de gal in de darmen uitgescheiden. De darmflora (vooral Clostridium-species) kan ze ‘deconjugeren’ en die oestrogenen worden dan opnieuw in het colon geabsorbeerd. De gereabsorbeerde oestrogenen dragen bij tot het behoud van

Concentratie van oestrogenen in het bloed De pil geeft een hormoonspiegel met dagelijkse pieken, die verschillen naargelang het uur van inname (Figuur 1). De vaginale ring levert dagelijks 15µg ethinylestradiol en 120µg etonorgestrel af. De bloedspiegels zijn veel stabieler en de maandelijkse blootstelling aan oestrogenen is tweemaal lager dan


Tabel 1: Geneesmiddelen die de doeltreffendheid van oestroprogestativa verlagen. Klasse Geneesmiddelen Belangrijkste werking Anti-epileptica Barbituraten Inductie van leverenzymen (bv. fenobarbituron) waardoor hun vermogen om Fenytoïne steroïden te metaboliseren, Primidon toeneemt Carbamazepine Oxcarbazepine Topiramaat Andere (a) Tuberculostatica Rifamycine Belangrijke inductor van de (bv. rifampicine, rifabutine) leverenzymen (b) Andere Sint-janskruid Krachtige enzyminductor Aprepitant Enzyminductor Nevirapine en effavirenz Enzyminductor (c) Antibiotica Penicilline, Verandering van de darmflora, ampicilline en in mindere mate minder enterohepatische tetracyclines en cefalosporines recirculatie van EE

Implicatie voor het gebruik Tricyclisch gebruik met kort vrij interval, bij gebruik van 50µg Opmerking: natriumvalproaat, vigabatrine, lamotrigine en clonazepam zijn anti-epileptica die geen effect hebben op oestroprogestativa

Lange termijn: een alternatief anticonceptivum wordt aanbevolen; DMPA om de 8 weken Zie anti-epileptica Zie anti-epileptica Zie combinatietherapie want proteaseremmers remmen het cytochroom Korte periode: ander anticonceptivum gebruiken tijdens de behandeling en 14d later hervatten en en OK na 7d. Langetermijnbehandeling met lage dosis van tetracycline voor acne: geen probleem zie waarschijnlijke ontwikkeling van resistentie van de kiemen binnen 2 weken

In het vet de krachtigste remmers

die al de pil innamen. Het risico op DVT is immers hoger in het eerste jaar van inname van de pil (een eventueel stollingsprobleem wordt dan aan het licht gebracht door gebruik van anticonceptiva). Bovendien blijft de incidentie van DVT zeer laag. Het verschil in incidentie van DVT tussen de pleister en de pil is hetzelfde als het verschil tussen een pil die desogestrel bevat en een pil die levonorgestrel bevat. Dit neemt niet weg dat de meeste gynaecologen die trombogenere pillen van de 3e generatie voorschrijven. Continu gebruik van een pleister is dus mogelijk, maar toch is grote voorzichtigheid geboden (hoewel de resultaten wat bloedingen en aanvaarding betreft goed zijn). Anderzijds kan het gebruik van de pleister sterkere oestrogene effecten geven, vooral gespannen borsten, nausea en dysmenorroe (6).

Figuur 1: Plasmaspiegels van EE.

Stabiele plasmaspiegels NuvaRing® (n = 8) Pleister (n = 8) LNG/EE OC (n = 8)

Serumconcentratie van EE (pg/ml)

200

150

100

50

Doeltreffendheid, cycluscontrole, therapietrouw en prijs

0 0

5

10

15

20

25

Aantal dagen na de eerste toediening

De contraceptieve doeltreffendheid van de drie producten is vergelijkbaar. De Pearlindex is 0,8 tot 1,8 met de vaginale ring, 0,99 tot 1,24 met de pleister en 1,25 tot 2,18 met de pil (7, 8). Voorzichtigheid is echter geboden bij zwaarlijvige patiënten die de pleister gebruiken, hoewel de oestrogeenconcentratie hoger is (invloed van de vetlaag waardoor de absorptie vermindert?). De literatuurgegevens over de cycluscontrole zijn zeer uiteenlopend. Een belangrijk gegeven is dat de ring een betere cycluscontrole lijkt te geven dan de pleister en orale anticonceptiva (9). De gegevens over de therapietrouw zijn nog tegenstrijdiger. Volgens een studie is de pleister doeltreffend en kost hij dus minder voor de maatschappij (10). Een andere studie toonde aan dat het stopzettingspercentage en zwangerschapspercentage zeer hoog waren in een risicopopulatie wat gezinsplanning betreft: 67% persistentie de eerste 3 maanden tegen 87% met orale anticonceptiva en een Pearlindex van 3,62 met orale anticonceptiva versus 14,8 met de pleister (11). Een dergelijke studie is niet uitgevoerd met de ring bij een populatie die een risico liep op ongewenste zwangerschap. In een andere studie werd aan vrouwen die orale anticonceptiva gebruikten en graag een voorbehoedmiddel hadden dat ze niet dagelijks hoefden te gebruiken, voorgesteld om over te schakelen op een pleister of een ring gedurende 4 cycli (12). Na 3 cycli was het persistentiepercentage 94,6% met de ring en 88% met de pleister. Van de patiënten die de

Farmacokinetisch profiel: NuvaRing® vs. pleister/pil Schommelingen van de serumspiegels van EE: - pil (dagelijks) > pleister (wekelijks) > NuvaRing® (maandelijks), - NuvaRing®: ± constante serumspiegels, - minder bijwerkingen; betere cycluscontrole.

met een pil van 30µg (Figuur 1). De pleister bevat 0,6mg ethinylestradiol en 6mg norelgestromin (actieve metaboliet van norgestimaat) en geeft dagelijks ongeveer 20µg ethinylestradiol en 150µg norelgestromin af. Maar de totale bloedconcentratie van ethinylestradiol is 60% hoger dan bij een patiënte die een pil van 35µg gebruikt. De pleister stemt overeen met een pil van ongeveer 50µg ethinylestradiol (Figuur 1). Dat heeft twee belangrijke gevolgen. In een eerste vergelijkende casus-controlestudie werd geen verschil in de incidentie van trombose waargenomen tussen de pleister en de oestroprogestatieve pil van 35µg (OR van 1) (4). In een tweede studie die werd gepubliceerd in 2007 en waarin de pleister ook werd vergeleken met een pil van 35µg, werd een significant hoger risico op diepe veneuze trombose (DVT) waargenomen bij de vrouwen die de pleister gebruikten (OR van 2,42) (5). Maar die studie is vertekend aangezien nieuwe pleistergebruiksters werden vergeleken met patiënten


Tabel 2: Samenvattende tabel. Methode Kenmerken Doeltreffendheid Orale anticonceptiva (OA) Werkingsmechanisme Adequaat gebruik - remming ovulatie 99,7% - effect op het Courant gebruik endometrium 92% - effect op het cervixslijm - effect op de peristaltiek van de eileiders 1 tablet/d cyclisch of continu

Voordelen Bijwerkingen en risico’s Doeltreffend en Bijwerkingen reversibel - onregelmatig bloedverlies Niet-contraceptieve en spotting voordelen - gevoelige borsten - regelmatige cycli, - hoofdpijn minder dysmenorroe en minder menstrueel Risico’s bloedverlies - risico op DVT: stijging - hogere botdichtheid met factor 3-5; absoluut - minder risico 1 tot 1,5/10.000 perimenopauzale gebruiksters per jaar, symptomen vooral het 1e jaar - minder acne en - hogere incidentie van hirsutisme infarct of cerebrovasculair - minder risico op accident bij gezonde ovarium- en vrouwen endometriumkanker - zeer lichte toename en waarschijnlijk van borstkanker ook colorectale kanker (omstreden) - lagere incidentie van en minder ernstige premenstruele symptomen

Opmerkingen - veroorzaakt geen gewichtstoename - het is niet nodig de inname een week stop te zetten - geen beperking van de duur van gebruik bij gezonde vrouwen - geen impact op de latere vruchtbaarheid - mag worden gebruikt door gezonde vrouwen ouder dan 35 jaar die niet roken - niet teratogeen

Conclusie

vaginale ring hadden geprobeerd, wilde 71% die methode voortzetten; met de pleister was dat 26,5% (significant verschil).

Alle drie anticonceptiemethoden hebben hun voor- en nadelen. Ze verschillen wat de wijze van toediening betreft, maar zijn even doeltreffend. De risico’s zijn die van oestroprogestatieve contraceptie en de pleister stemt overeen met een pil van 50µg. De pleister mag niet worden aangeraden aan patiënten met risicofactoren of antecedenten van DVT in de familie en is ook niet geschikt voor zwaarlijvige vrouwen. De ring lijkt een betere cycluscontrole en interessante metabole veranderingen te geven (Tabel 2). Een goed gesprek is geïndiceerd om de patiënten raad te geven en hun therapietrouw te verbeteren.

De belangrijkste redenen voor stopzetting waren meer dysmenorroe, langere cycli, nausea en huiduitslag met de pleister en meer vaginale afscheiding met de ring. De therapietrouw hangt ook af van veel persoonlijkere elementen, los van fysiologische en medische factoren. We moeten dus vooraf een grondig gesprek hebben met de patiënten. De therapietrouw van de patiënte hangt in grote mate af van de uitleg die wordt gegeven, en van hoe goed ze de uitleg begrijpt. De pil moet dagelijks worden ingenomen, wat een probleem kan zijn bij jonge, verstrooide vrouwen of vrouwen met een beroep waarvan de werktijden vaak veranderen. Maar de pil is cultureel goed aanvaard en het wantrouwen van de mensen is mettertijd afgenomen. De meeste vrouwen hebben er al over gehoord. De pil symboliseert voor veel jonge meisjes de overgang naar de volwassen leeftijd. De pleister is er nog niet in geslaagd om door te breken. De pleister is zichtbaar en is dus niet geschikt voor vrouwen van wie de partner of de ouders niet op de hoogte zijn en bovendien is die zichtbaarheid vervelend in bepaalde situaties (zwembad, vakantie…). Ook moet de pleister om de week worden vervangen. Er is dus nog steeds de mogelijkheid dat de patiënte dat vergeet. Andere aspecten die de patiënte kunnen ontmoedigen, zijn de kleur en het onethetische van de pleister, contactdermatitis en het risico op loskomen. De zaken liggen nog anders wat de ring betreft. Ook de ring mag men niet vergeten te vervangen, maar de veiligheidsmarge is wel vrij groot (7 tot 10 dagen). Het is moeilijk een ring voor te schrijven aan patiënten die nog geen seksuele betrekkingen hebben gehad of aan vaginisme lijden of die gewoonweg niet goed hun lichaam kennen. Ook kunnen er culturele en educatieve bezwaren zijn.

Referenties 1. Hannaford PC, Selvaraj S, Elliott AM, Angus V, Iversen L, Lee AJ. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner’s oral contraception study. BMJ 2007 Sep 29;335(7621):651. 2. Vessey M. Painter R. Yeates D. Mortality in relation to oral contraceptive use and cigarette smoking. Lancet 2003 Jul 19;362(9379):185-91. 3. Elkind-Hirsch KE, Darensbourg C, Ogden B, Ogden LF, Hindelang P. Contraceptive vaginal ring use for women has less adverse metabolic effects than an oral contraceptive. Contraception 2007 Nov;76(5):348-56. 4. Jick S, Kaye JA, Li L, Jick H. Further results on the risk of nonfatal venous thromboembolism in users of the contraceptive transdermal patch compared to users of oral contraceptives containing norgestimate and 35 microg of ethinyl estradiol. Contraception 2007 Jul;76(1):4-7. 5. Cole JA, Norman H, Doherty M, Walker AM. Venous thromboembolism, myocardial infarction, and stroke among transdermal contraceptive system users. Obstet Gynecol 2007 Feb;109(2 Pt 1):339-46. 6. Sibai BM, Odlind V, Meador ML, Shangold GA, Fisher AC, Creasy GW. A comparative and pooled analysis of the safety and tolerability of the contraceptive patch (Ortho Evra/Evra). Fertil Steril 2002 Feb;77(2 Suppl 2):S19-26. 7. Audet MC, Moreau M, Koltun WD, Waldbaum AS, Shangold G, Fisher AC et al. Evaluation of contraceptive efficacy and cycle control of a transdermal contraceptive patch vs an oral contraceptive: a randomized controlled trial. JAMA 2001 May 9;285(18):2347-54. 8. Smallwood GH, Meador ML, Lenihan JP, Shangold GA, Fisher AC, Creasy GW. Efficacy and safety of a transdermal contraceptive system. Obstet Gynecol 2001 Nov;98(5 Pt 1):799-805. 9. Oddsson K, Leifels-Fischer B, Wiel-Masson D, de Melo NR, Benedetto C, Verhoeven CH et al. Superior cycle control with a contraceptive vaginal ring compared with an oral contraceptive containing 30 microg ethinylestradiol and 150 microg levonorgestrel: a randomized trial. Hum Reprod 2005 Feb;20(2):557-62. Epub 2004 Nov 11. 10. Sonnenberg FA, Burkman RT, Speroff L, Westhoff C, Hagerty CG. Cost-effectiveness and contraceptive effectiveness of the transdermal contraceptive patch. Am J Obstet Gynecol 2005 Jan;192(1):1-9. 11. Bakhru A, Stanwood N. Performance of contraceptive patch compared with oral contraceptive pill in a highrisk population. Obstet Gynecol 2006 Aug;108(2):378-86. 12. Creinin MD, Meyn LA, Borgatta L, Barnhart K, Jensen J, Burke AE et al. Multicenter Comparison of the Contraceptive Ring and Patch: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol 2008 Feb;111(2):267-77.

Prijs Het grote probleem met de pleister en de ring blijft de prijs. Die laatste is voor jonge patiënten een element dat meespeelt bij de keuze van een voorbehoedsmiddel. Sommige pillen zijn gratis voor vrouwen jonger dan 21 jaar. Om de 3 maanden 37,80 euro uitgeven voor de ring en 34 euro voor de pleisters kan een belangrijk obstakel zijn.


Doorlopende anticonceptie met oestroprogestativa: de trend zet zich voort Ulysse Gaspard CHU Sart Tilman, ULg, Liège

Ulysse Gaspard

Keywords: extended combined contraception – continuous combined contraception – efficacy – safety – benefit – side effect

Willen vrouwen menstrueren?

interval met 3 tot 4 dagen in te korten (bijvoorbeeld met een 24/4-schema) wordt de ovariële activiteit onderdrukt en verloopt de follikelrijping significant beter dan bij een klassieke 21/7-cyclus met dezelfde steroïddosis (10, 11), zelfs met laaggedoseerde oestroprogestageencombinaties. Mirelle® behoort tot deze groep van oestroprogestativa met een 24/4-schema. Het bevat 15µg estradiol (EE) en 60µg gestodeen (GSD) en is bij ons verkrijgbaar. Binnenkort komen Yaz® (20µg EE en 3mg drospirenon, DRSP) en Belarina® (20µg EE en 2mg chloormadinonacetaat) daar misschien bij. Deze producten zijn zeer betrouwbare anticonceptiva met minder symptomen als gevolg van de dalende hormoonspiegel (12). In een grote, gerandomiseerde studie hebben Yonkers et al (13) aangetoond dat de symptomen van het premenstruele syndroom significant verbeteren bij gebruik van een combinatie van 20µg EE/3mg DRSP (24/4).

Tegenwoordig menstrueren vrouwen gemiddeld 450 keer tijdens hun reproductieve leven, omdat ze minder kinderen krijgen en korter of helemaal geen borstvoeding geven. Hun jongste voorouders, vrouwen in de 19ste eeuw, menstrueerden twee keer minder vaak (1). Bovendien is het niet om een of andere endocrinologische reden, maar wel uit respect voor tradities en uit angst voor sociaalfilosofische reacties (2) dat het cyclische schema van de orale anticonceptiva (21 dagen pilinname en een stopweek van 7 dagen) een kopie is van de menstruatiecyclus. Tachtig procent van de vrouwen klaagt over problemen bij de spontane menstruatie of tijdens de pilvrije week bij een klassieke pil (21/7 dagen) en 20 tot 40% van de vrouwen consulteert hiervoor een arts. De meeste van deze problemen zijn het gevolg van de daling van de hormoonspiegel tussen de cycli (3). Sulak (4) vond premenstruele syndromen bij 45% van 262 vrouwen die een klassieke pil (21/7) gebruikten. Bij 40% was er sprake van dysmenorroe/pijn in de onderbuik, 36% had hypermenorroe, 35% had hoofdpijn/perimenstruele migraine en 10% acne tijdens de menstruatie. Er waren ook nog andere problemen, zoals mastodynie en vochtretentie. In de VS heeft men berekend dat de arbeidsproductiviteit met 25% daalt tijdens de menstruatieweek; het economische verlies daardoor wordt op 8% van het salaris geschat (5). Een groeiend aantal vrouwen wil liever geen menstruatie, niet alleen om fysieke redenen, maar ook met het oog op haar sociale en seksuele leven. Daarom passen deze vrouwen doorlopende hormonale anticonceptie toe (enkele weken, enkele maanden of ononderbroken), als ze zeker weten dat hun menstruatie én hun fertiliteit onmiddellijk terugkeren als ze stoppen met deze langdurende anticonceptie. Overal ter wereld zijn er belangrijke sociale, filosofische en opvoedkundige barrières voor de doorlopende anticonceptie en daardoor passen vooral Kaukasische vrouwen van het noordelijk halfrond deze methode toe. Van deze vrouwen wil 10 tot 40% anticonceptie zonder menstruatie en dat aantal stijgt met de reproductieve leeftijd (6-8).

Effect van ONDERDRUKTE menstruatie: doorlopende anticonceptie met oestroprogestativa In bepaalde omstandigheden (seksuele activiteit, reizen, werk, dienstplicht) wordt deze methode al vaak gebruikt om de menstruatie uit te stellen totdat het de vrouw beter past. Langdurende anticonceptie is in de VS officieel ingevoerd in 2003, toen de FDA Seasonale® (30µg EE/150µg LNG) goedkeurde. Dit middel wordt drie maanden na elkaar (84/7) ingenomen. Deze ontwikkeling leidt tot een aantal vragen. Hoe veilig zijn deze anticonceptiva? Herstelt de fertiliteit zich? Wat is de therapietrouw met dit schema? Zijn er bijwerkingen? Wat is het effect op het metabolisme en de bloedstolling? Zijn er risico’s voor borstklierweefsel en endometrium? Uiteraard wordt er bij een 28/28-schema 25% meer steroïden toegediend dan bij een 21/7-schema en is er geen onderbreking (misschien noodzakelijk voor de apoptose van borstepitheelcellen?). Deze twee punten zijn ook belangrijk. Heel wat vragen zijn trouwens inmiddels al beantwoord.

G1071N_2008

Effect van een INGEKORT hormoonvrij interval (Hormone Free Interval, HFI)

Anticonceptieve bescherming en therapietrouw Uit onderzoek waarbij Seasonale® (84/7) en Anya® (20µg EE /90µg LNG) gedurende een jaar of langer werden gebruikt en uit studies over het doorlopend gebruik van Lowette®, Yasmin® en de intravaginale Nuvaring® blijkt dat de anticonceptieve bescherming vergelijkbaar is met die van de klassieke pillen. Gegevens van de Coraliance-studie zouden wijzen op een betere therapietrouw bij doorlopend gebruik dan bij een 21/7-schema met een stopweek van 7 dagen (14).

Zowel bij een natuurlijke cyclus als met de klassieke pil (21/7) veroorzaakt de daling van de hormoonspiegel niet alleen symptomen, maar ook rebound gonadotrope secretie en versnelde follikelrijping (9). Als de vrouw bij het begin van de cyclus één of meerdere pillen vergeet, dan kan er alsnog ovulatie – en een niet-geplande zwangerschap – optreden. Door het hormoonvrije


Regulering van de bloedingen

perimenstruele symptomen met 81% en nam het gevoel van welzijn toe ten opzichte van de uitgangswaarde (19).

Met Seasonale® (84/7) is er elke drie maanden een bloeding gepland. Langdurig gebruik gaat wel gepaard met tussentijdse bloedingen en spotting, die allengs afnemen. Tijdens de eerste drie maanden zijn er 12 dagen met een tussentijdse bloeding of spotting, maar in het 4de gebruikstrimester zijn dat er nog slechts 4. In totaal zijn er per jaar maar 12 dagen met geplande bloedingen (menstruatie, in dit geval 4 keer per jaar) tegenover ongeveer 40 met een klassiek anticonceptiemiddel (21/7) (15). De resultaten bij doorlopend gebruik van Lowette® (20µg EE/100µg LNG) gedurende 6 maanden zijn hiermee vergelijkbaar (16). Hetzelfde geldt voor het hiervan afgeleide Anya® (17), ook voor doorlopend gebruik. Met dit product is er na 12 maanden in 60% van de gevallen totale amenorroe. Amenorroe en spotting treden op in 20% van de gevallen en bij nog eens 20% zijn er blijvende bloedingen. Bij doorlopend gebruik van Yasmin® (30µg EE/3mg DRSP) gedurende 126 dagen (ongeveer 4 maanden) zagen Foidart et al (18) 17 dagen met bloeding en spotting. Na vier maanden was 20% van de patiënten met de behandeling gestopt. Gebruik van de vaginale Nuvaring® (32/7) geeft significant minder spotting/bloeding dan vergelijkbare, orale combinaties. Deze ring wordt ook goed verdragen bij langdurig gebruik (van 6 weken tot 12 maanden). Volgens onderzoek van Miller levert 3 maanden doorlopend gebruik (84/7) van de Nuvaring® de beste verhouding op tussen verwachte en onverwachte bloeding/spotting (19). Als deze driemaandelijkse combinatie een jaar lang wordt toegepast, is het mediane aantal jaarlijkse dagen geplande bloedingen/spotting 14 en het mediaan aantal jaarlijkse dagen tussentijdse bloeding/spotting 15,5, volgens Barreiros (2). Na een jaar is 20% van de gebruikers gestopt.

Veiligheid van langdurige gebruiksschema’s In vergelijking met de klassieke inname van oestroprogestativa zijn bij langdurige gebruikscycli gewicht of bloeddruk niet significant verschillend en zijn er geen ongunstige veranderingen wat spanning en pijn in de borsten, de spijsvertering, hoofdpijn, de neiging tot depressie of het libido betreft. Het groter aantal dagen met tussentijdse bloedingen blijft beperkt in vergelijking met de klassieke schema’s en heeft geen invloed op het hemoglobine en de hematocriet. Op dat vlak is er dus geen specifiek gezondheidsrisico (4,15-17, 23). Overschakeling van 21/7-gebruik op doorlopend pilgebruik betekent dat er 25% meer steroïden wordt ingenomen, ook al gaat het om laaggedoseerde oestroprogestativa. Toch zijn de algemene klinisch-biologische parameters en in het bijzonder de levertesten vergelijkbaar tussen beide anticonceptieve schema’s. Ook de parameters van het lipiden- en glucosemetabolisme en de impact op stolling/fibrinolyse zijn niet significant verschillend (23). Het lijkt dus waarschijnlijk dat de cardiovasculaire weerslag van beide anticonceptieve schema’s vergelijkbaar is. Zonder observatie op lange termijn is geen uitspraak over de veiligheid voor de borstklieren mogelijk. We weten met name niet of doorlopende inname geen negatieve effecten heeft op de epitheliale apoptose, die sterker is in de intercyclische periode. Wat we wel weten is dat doorlopende toediening van enkel progestagenen het risico van borstkanker niet vergroot (24). De veiligheid van het endometrium is bestudeerd bij 12 maanden gebruik van Seasonale® en Anya® (25, 26) en de resultaten zijn volkomen geruststellend. In de meeste gevallen was er endometriumatrofie, geen hyperplasie of adenocarcinoom en vond men een progestageen geïmpregneerd stroma zonder hyperhyalinisatie. De vasculaire morfologie van het endometrium was vergelijkbaar met wat we zien bij klassieke anticonceptie. Een ander belangrijk punt is dat de normale morfologie van het endometrium volledig terugkeert vanaf de eerste spontane cyclus die volgt op één jaar gebruik (25). Birtch et al. toonden bovendien aan (27) dat een dominante follikel er 2,8 dagen later is en de ovulatie 5,3 dagen later bij een spontane cyclus direct na doorlopende anticonceptie gedurende 3 maanden dan bij een natuurlijke cyclus. Deze beperkte vertraging is toch significant en wijst erop dat de snelheid van de follikelrijping beter wordt afgeremd en dat er een uitstekende reversibiliteit is. Meerdere auteurs (15) toonden een snel herstel van de fertiliteit aan bij vrouwen die de doorlopende anticonceptie afbraken wegens een zwangerschapswens.

Uit deze studies blijkt dus een duidelijke daling van de geplande bloedingen en een toename van de tussentijdse bloedingen en spotting, die na 3 tot 6 maanden ononderbroken gebruik afnemen. Iets meer vrouwen stopt met de behandeling in vergelijking met de klassieke anticonceptiva (20 tot 40% na een jaar). Zo stopt 17% van de vrouwen na een jaar met Anya® wegens bijwerkingen, waaronder 8,7% wegens uterusbloedingen (17). Over het algemeen daalt het aantal vrouwen dat stopt na verloop van tijd en is dit aantal beduidend lager na 6 maanden doorlopend anticonceptiegebruik (15).

Minder cyclische perimenstruele symptomen Dit is één van de belangrijkste redenen voor doorlopende behandeling, naast de vermindering van de geplande bloedingen. Afname van de perimenstruele symptomen en problemen is al aangetoond voor de 24/4-producten (13), maar ook voor de doorlopend in te nemen oestroprogestativa. Bijvoorbeeld: de tijd dat de vrouw vocht vasthoudt, daalt met een factor 15 (p = 0,04) en de dysmenorroe met een factor 7 (p = 0,01) (16) bij doorlopende inname van Lowette® vergeleken met het klassieke gebruik ervan. Bij doorlopende inname van Anya® gedurende een jaar daalde de premenstruele symptoomscore significant vanaf de 3de maand (p < 0,001). Ook de dysmenorroe verminderde en de arbeidsproductiviteitscore steeg (21). Uit prospectieve studies met gebruik van Yasmin® in lange cycli (18, 22) blijkt dat er minder premenstrueel syndroom, perimenstruele hoofdpijn en gebruik van pijnstillers (p < 0,0001) zijn vergeleken met zowel de uitgangswaarde als de klassieke inname van hetzelfde orale anticonceptivum. Bovendien verminderden het oedeem van de ledematen, de spanning en pijn in de borsten en was het algemeen welzijn significant beter bij doorlopend gebruik in vergelijking met Yasmin® in 21/7-toediening. Bij langdurend gebruik van Nuvaring® verminderden de

Belangrijke indicaties voor doorlopende toediening van oestroprogestativa De orale of vaginale doorlopende toediening van laaggedoseerde oestrogeenprogestageencombinaties (vaak 3 tot 12 maanden ononderbroken) houdt de menstruatiebloedingen doeltreffend tegen zonder dat de gebruikelijke, intercyclische daling van de hormoonspiegel optreedt. Dit betekent niet alleen meer comfort door het hoge percentage amenorroe, maar ook een aanzienlijke en significante afname van de meeste symptomen die het gevolg zijn van menstruatie en hormonale onttrekking. De duidelijkst omschreven indicaties zijn in tabel 1 samengebracht. Voor sommige van deze indicaties is nog verder onderzoek nodig (28).


Zoals in de Cochrane Review (30) wordt benadrukt, is er bijkomend onderzoek nodig naar de regulering bij langer durende cycli, de perimenstruele symptomen, de tolerantie en de veiligheid op lange termijn, in vergelijking met gebruikelijke oestroprogestageenschema’s. Er zijn ook follow-uponderzoeken nodig om het herstel van de vruchtbaarheid te bestuderen. Ten slotte kunnen de risico’s van doorlopende hormonale toediening voor hart- en bloedvaten en de borsten enkel beoordeeld worden in langlopend, observationeel onderzoek (genre Periodic Safety Update Reports, PSUR). Het is van belang om vrouwen goed te informeren over deze opties, vooral als ze last blijven houden van problemen die met hun cyclus samenhangen. Elisabeth Aubény vindt dat artsen langdurende anticonceptie nog al te vaak onvoldoende waarderen en kennen. Zij is niet de enige die deze mening is toegedaan (31).

Tabel 1: De belangrijkste indicaties voor langdurige/doorlopende anticonceptie met oestroprogestativa. - -

- - - - -

-

Uterusbloedingen - Disfunctionele bloedingen, myomen, adenomyose Erfelijke of verworven stollingsstoornissen - Von Willebrand, hemofilie, factor XI-deficiëntie - Langdurig gebruik van anticoagulantia, trombocytopenie Anemie Endometriose Dysmenorroe en chronische pijn in de onderbuik Premenstrueel syndroom, premenstruele dysforie Cyclische complicaties van - Astma, artritis, migraine, hoofdpijn, epilepsie, depressie, diabetescontrole, de overgang Comfort en gemak -

Referenties 1. Thomas SL et al. Lancet 2000;355:922. 2. Pincus G. The control of Fertility, New York and London Academic Press, 1965, pp 219. 3. Sulak P et al. Obstet Gynecol 2000;95:261. 4. Sulak P et al. Contraception 2004;70:281. 5. Dawood MY. Clin Obstet Gynecol 1990;33:168. 6. Glasier AF et al. Contraception 2003;67:1. 7. Archer DF. Contraception 2006;74:359. 8. Edelman A et al. Contraception 2007;75:450. 9. Baerwald A et al. Contraception 2004;70:371. 10. Spona J et al. Contraception 1996;54:71. 11. Willis S et al. Contraception 2006;74:100. 12. Sulak PJ. Gynaecology Forum 2007;12:7. 13. Yonkers KA et al. Obstet Gynecol 2005;106:492. 14. Aubeny E et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2004;9:267. 15. Anderson FD et al. Contraception 2003;68:89. 16. Kwiecien M et al. Contraception 2003;67:9. 17. Archer DF et al. Contraception 2006;74:439. 18. Foidart JM et al. Contraception 2005;73:34. 19. Miller L et al. Obstet Gynecol 2005;106:473. 20. Barreiros FA et al. Contraception 2007;75:204. 21. Freeman EW et al. Fertil Steril 2005;84(suppl 1):S25. 22. Sillem M et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2003;8:162. 23. Machado RB et al. Contraception 2004;70:265. 24. Strom BL et al. Contraception 2004;69:353. 25. Anderson FD et al. Contraception 2005;71:55. 26. Johnson JV et al. Contraception 2007;75:23. 27. Birtch RL et al. Contraception 2006;73:235. 28. Gaspard U et al. Rev Med Liège 2006;61:23. 29. Ferrero S et al. Contraception 2006;7:537. 30. Edelman A et al. Human Reprod 2006;21:573. 31. Aubeny E. Eur J Contracept Health Care 2006;11:1.

Conclusies Ondanks de sociale, opvoedkundige en filosofische barrières vinden steeds meer vrouwen de menstruatie negatief en onaangenaam. Hierdoor wordt anticonceptieve amenorroe geleidelijk aan meer aanvaardbaar (29). Een voordeel van amenorroe is de onderdrukking van de menstruatiebloeding (vooral als deze sterk is) en van de stoornissen die samenhangen met de cyclus en het hypohormonale intercyclische interval. Deze stoornissen brengen diverse problemen en ongemakken met zich mee: over het algemeen heeft meer dan 60% van de vrouwen reeds oestroprogestativa gebruikt voor de niet-anticonceptieve effecten (3). Uit studies blijkt dat de folliculaire activiteit beter onderdrukt wordt en dat de anticonceptieve bescherming uitstekend is. Uit de resultaten vallen een betere therapietrouw af te leiden, maar ook tussentijdse bloedingen en spotting. De geplande (menstruele) bloedingen worden doeltreffend tegengehouden en amenorroe zonder bloeding (maar met spotting) treedt op in ongeveer 80% van de gevallen.

In het kort G1105N_2008

Stopzetting Ovidol®

De commercialisering van Ovidol® (sequentieel oraal contraceptivum met 50µg ethinyloestradiol en 0mcg/125µg desogestrel) van de laboratoria Schering-Plough nv werd stopgezet. Enkel de nog in de handel beschikbare verpakkingen worden verkocht. Het gaat om een internationale beslissing. Voor verdere informatie: 02/370.92.11 of [email protected]


Progestin-only pill Linda Ameryckx Dienst Gynaecologie, UZ Brussel, VUB

Linda Ameryckx

Keywords: minipill – progestin-only pill – contraception

Omdat de ‘minipil’ geen negatief effect heeft op de kwantiteit en samenstelling van de melk, is ze de eerste keuze hormonale anticonceptie tijdens de borstvoeding. Hoewel de progestin-only pill (POP) een effectieve tweedelijn-anticonceptiemethode is, wordt ze relatief zelden voorgeschreven buiten de lactatieperiode. Ze biedt nochtans een goed alternatief voor vrouwen met absolute of relatieve contra-indicaties voor oestrogenen of waarbij de COC (Combined Oral Contraceptives) onaangename subjectieve neveneffecten veroorzaken zoals nausea, hoofdpijn en borstspanning. Toch gebruikt slechts 5% van de vrouwen tussen 16-49 jaar de POP als anticonceptie. De oorzaak hiervan zijn ongetwijfeld de nadelen die aan deze vorm van hormonale anticonceptie verbonden zijn. Het strikte innameschema, de lagere doeltreffendheid (bij de eerste generatie POP’s) en vooral het onvoorspelbare bloedingspatroon zijn frequente redenen voor het stopzetten van de behandeling. Maar, misschien draagt de relatieve onwetendheid van huisartsen en gynaecologen omtrent deze vorm van anticonceptie ook bij tot het lage voorschrijfgedrag.

De nieuwe generatie POP bevat desogestrel 75µg. Dit wordt in de lever omgezet in zijn actieve metaboliet etonogestrel. In tegenstelling tot de traditionele POP’s, inhibeert deze formule de ovulatie in bijna 99% van de cycli. Etonogestrel heeft een hoge affiniteit voor de progesteronreceptor maar een lage affiniteit voor de androgene receptor. Door deze hoge selectiviteitsindex, kan de dosis desogestrel verhoogd worden zodat deze resulteert in blokkade van de hypothalamo-hypofysaire-ovariële as, zonder androgene neveneffecten te veroorzaken die eigen zijn aan progestagenen. Het effect op de ovulatie en dus op de doeltreffendheid blijft behouden, zelfs wanneer L75 12u later wordt ingenomen dan het voorziene tijdstip. De estradiolproductie wordt onderdrukt maar blijft in de marge van de folliculaire fase. Daarnaast blijft het effect op de slijmprop en het endometrium bewaard en zorgt aldus voor een bijkomend anticonceptief effect (1, 3).

Effect op het endometrium In een normale ovulatoire cyclus, prolifereert het endometrium zich in de folliculaire fase onder invloed van estradiol. Progesteron, gesecreteerd door het corpus luteum, transformeert het endometrium in een secretoire status. De ontregeling van het corpus luteum alsook de continue blootstelling van het endometrium aan progesteron veroorzaken interferentie met de normale cyclische veranderingen van het endometrium waardoor bloedingen onvoorspelbaar worden. Onderdrukking van endogeen estradiol als gevolg van anovulatie leidt tot een hoog percentage inactief of atrofisch endometrium.

Werkingsmechanisme

G1087N_2008

In België zijn momenteel 2 POP-preparaten op de markt: de traditionele POP met levonorgestrel 30µg (L30: Microlut®) en de recentere POP met desogestrel 75µg (D75: Cerazette). De anticonceptieve eigenschappen van de POP’s worden toegeschreven aan een combinatie van verschillende werkingsmechanismen ter hoogte van meerdere doelorganen: ovulatie-inhibitie, suppressie van de luteale fase, verandering van de histologie van het endometrium en hun effect op de cervicale mucus.

Betrouwbaarheid Gezien het anticonceptieve effect voor de oudere generatie POP’s grotendeels berust op de productie van ‘ondoordringbaar’ mucus, is het respecteren van het kleine safety window uitermate belangrijk. De betrouwbaarheid van deze methode is dan ook lager bij jonge fertiele vrouwen in vergelijking met de COC. Het belangrijkste werkingsmechanisme van desogestrel is de suppressie van de ovulatie. Herstel van een volledig onderdrukte Hpt-Hf-Ovariële as vergt enige tijd, waardoor het safety window ruim 12u bedraagt. De verandering ter hoogte van het cervicale slijm vormt een additioneel anticonceptief effect. De anticonceptieve betrouwbaarheid van D75 bij vrouwen die geen borstvoeding geven, is vergelijkbaar met die van de COC. De Pearl Index (aantal zwangerschappen per 100 vrouwenjaren) bedraagt 0,14 en 1,17 voor respectievelijk desogestrel 75 en levonorgestrel 30. Om de veiligheid te maximaliseren dient de POP gestart te worden op de eerste dag van de menses. De pil dient elke dag te worden ingenomen rond

De traditionele POP’s onderdrukken de ovulatie slechts in 50% van de cycli. Hun anticonceptieve effect wordt dan ook voornamelijk bereikt via de ver anderde eigenschappen van de mucus in de cervix. Reeds een 4-tal uren na inname merkt men een daling van het volume van de cervicale mucusproductie, alsook een gestegen viscositeit. Deze slijmprop maakt het cervicaal kanaal ondoordringbaar voor spermatozoïden. Gezien dit effect minder dan 27 uren persisteert, is een strikt innameschema essentieel om de anticonceptieve eigenschappen te verzekeren. Bij het overschrijden van het 3 uren-window bij inname van het volgende tablet, daalt de effectiviteit van de methode (1, 2).


Dysmenorroe

hetzelfde tijdstip en er wordt geen pilvrije periode ingelast. Wanneer de pil later in de cyclus gestart wordt, dan dient een extra barrièremethode gebruikt te worden gedurende de eerste 7 dagen. Een ‘back-upmethode’ dient even eens gebruikt te worden bij overschrijding van het safety window (3u voor L30, 12h voor D75) of wanneer een tablet vergeten werd, gedurende 7 dagen in het geval van D75, 2 dagen voor L30.

Dysmenorroe komt minder vaak voor in anovulatoire cycli. Inhibitie van de cyclische ontwikkeling van het endometrium onderdrukt de vrijstelling van endometriale prostaglandines die mede aan de basis liggen van dysmenorroe. Het effect is dan ook meer uitgesproken bij desogestrel 75. De POP is eveneens effectief in patiënten met endometriose. Endometriosenodules produceren eveneens prostaglandines die verantwoordelijk zijn voor de inflammatoire status, pijn en neoangiogenese. Progesteron oefent ook een direct effect uit op het ectopisch endometriaal weefsel door glandulaire atrofie en decidualisatie (6). Ze blijken even effectief als andere geneesmiddelen (bv. danazol, GnRh-agonisten, COC) en vormen een perfecte langdurige medische eerstelijnsbehandeling voor vrouwen met milde endometriose zonder kinder wens. Ze zijn bovendien veel goedkoper en hebben minder neveneffecten.

Aangezien borstvoeding op zich reeds een bescherming biedt tegen zwangerschap als gevolg van anovulatie bereikt de betrouwbaarheid bijna 100% voor beide formules. Extra-uteriene zwangerschap (EUG): er bestaat een verhoogd risico op EUG bij gebruiksters van de traditionele POP. Tot 10% van de zwangerschappen die tot stand komen onder de POP zijn ectopisch, wat vergelijkbaar is met vrouwen die geen anticonceptie gebruiken. Progesteron vertraagt het ovumtransport in de eileider, wat kan bijdragen tot het risico op een EUG wanneer de mucusbarrière verbroken wordt tijdens de periode van ovulatie (4). Dit percentage ligt vermoedelijk veel lager bij desogestrel gezien het hogere anticonceptieve effect.

Acne De androgene eigenschappen van progesteron kunnen acne veroorzaken. Het wordt gezien in 4% van de gebruiksters van de POP. De hogere dosis progesteron in D75 lijdt echter niet tot een verhoogde incidentie als gevolg van de hoge selectiviteitsindex van de actieve metaboliet etonogestrel.

Neveneffecten

Gewicht

Onregelmatig bloedverlies

Gewichtstoename is geen neveneffect van POP.

Onvolledige onderdrukking van de ovariële activiteit ligt mede aan de oor sprong hiervan. Episodes van folliculaire groei en atresie resulteren in onregelmatige en onvoorspelbare bloedingen en spotting, zoals we zien bij vrouwen in de perimenopauze of de eerste jaren na de menarche. Voor de individuele vrouw die de POP gebruikt, hangt het bloedingspatroon grotendeels af van haar ovariële respons op het progestageen, maar een endometriale oorzaak kan eveneens mee aan de basis liggen. Vrouwen die verder ovuleren kunnen eerder regelmatige menses verwachten, zij die echter variabele onderdrukking van de ovulatie hebben of anovulatie, zullen onregelmatig bloedverlies vertonen. Het is echter niet te voorspellen hoe een individu zal reageren. Er lijkt geen associatie te bestaan met de leeftijd of het gewicht van de patiënte. Ook bij D75 is dit onregelmatig bloedverlies de belangrijkste reden voor het stopzetten van de methode. Omdat er hier weinig of geen oestrogene invloed aanwezig is op het endometrium, zal continue aanwezig heid van progesteron interfereren met de normale cyclische veranderingen ter hoogte van het endometrium met als gevolg dat de bloedingen onvoor spelbaar worden. Amenorroe komt voor bij 10% van de gebruiksters, dit is 3,4x hoger dan bij de traditionele POP. De incidentie van onregelmatig bloedverlies is echter ook 1,5-2x hoger in deze groep. Bij langdurig gebruik stijgt het percentage vrouwen met amenorroe tot 20% en daalt het aantal dagen waarbij bloedverlies of spotting optreden (5).

Hoofdpijn Hoofdpijn komt minder vaak voor in vergelijking met andere hormonale contraceptiva.

Cardiovasculair - Vetmetabolisme: een reductie van high-density lipoprotein- (HDL) cholesterol vormt een onafhankelijke risicofactor voor arterosclerose en acuut myocard infarct (AMI). COC verlagen de concentratie HDL in het bloed en dragen zo bij tot een hoger risico op endotheliale beschadiging. POP’s hebben een verwaarloosbaar effect op het vetmetabolisme. Er is een lichte daling van de HDL-cholesterol, maar die lijkt klinisch niet relevant (7); - Hemostase: het belangrijkste ‘safety issue’ van COC is hun associatie met veneuze trombose (VT). Dit risico is geassocieerd aan de dosis oestrogenen. COC zijn daarom gecontra-indiceerd bij vrouwen met risicofactoren voor VT. Er was bezorgdheid dat het risico op COC mede te wijten was aan de 3e generatie-progestagenen, waaronder desogestrel en levonorgestrel. Recentere epidemiologische studies spreken dit echter tegen. Analyses hebben geen belangrijk effect op de hemostase aangetoond met de POP. Er werd eerder een trend vastgesteld van reductie in coagulatie- en stijging van fibrinolytische factoren (8); - Bloeddruk: de POP had geen negatief effect op de gemiddelde systolische of diastolische bloeddruk.

Folliculaire cystes Onvolledige suppressie van de ovulatie is eveneens een recept voor het ont staan van functionele ovariële cystes (follikel > 30mm). Meestal zijn deze cystes asymptomatisch, maar ze kunnen aan de oorzaak liggen van laag abdominale pijn of diepe dyspareunie. Ze worden gediagnosticeerd bij 20% van de desogestrel – en bij 40% van de levonorgestrel-gebruiksters en ver dwijnen spontaan. Er is dus geen nood aan heelkunde of het stopzetten van de pil. Persisterende cystes komen slechts zelden voor, bij 0,2-0,3% in beide groepen (1).

Grote epidemiologische studies hebben geen verhoogd risico op VT, AMI of CVA geïdentificeerd bij gebruiksters van de POP. Ze vormt dan ook een goed alternatief voor vrouwen met een verhoogd cardiovasculair risico of antecedenten van VT.


Carbohydraatmetabolisme

Conclusie

Bij hoge dosissen hebben de meeste progestagenen een negatieve impact op het suikermetabolisme. Dit effect is afhankelijk van het type progesteron. Een gerandomiseerde dubbelblinde studie (9) bevestigde dat de POP met levonorgestrel of desogestrel klinisch een te verwaarlozen impact heeft of de glucosehuishouding.

In tegenstelling tot de traditionele minipil waarborgt de nieuwe generatie POP’s inhibitie van de ovulatie. Daardoor is de effectiviteit vergelijkbaar met die van combinatiepreparaten, alsook de ‘veiligheidsmarge’ waarbinnen een vergeten tablet kan ingenomen worden. Ze vormen dan ook een volwaardig alternatief ten opzichte van de COC. Vrouwen die nevenwerkingen ondervinden van de oestrogeencomponent van de COC, patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico of antecedenten van veneuze trombose zijn ideale kandidates voor de minipil. Ook in de langdurige behandeling van endometriose is de POP een goedkope en effectieve behandeling. Het enige nadeel blijft een variabel bloedingspatroon, vooral dan tijdens de eerste maanden van inname. Bij persisterend gebruik stijgt het percentage vrouwen met amenorroe. Een goede counseling van de patiënten is essentieel om het succes van deze anticonceptiemethode te vrijwaren.

Andere mogelijke bijwerkingen? Kanker Er bestaat tot op heden geen significante associatie met borstkanker (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1996). Progestagenen hebben een protectief effect op de ontwikkeling van endometriumcarcinoom.

Osteoporose Depot-medroxyprogesteron heeft een bewezen negatief effect op de Bone Mineral Density (BMD) als gevolg van een laag estradiol. Tot op heden zijn er geen gegevens beschikbaar in verband met het effect van de POP op osteoporose buiten de lactatieperiode. Slechts 1 studie toont een mogelijk protectief effect aan bij vrouwen die borstvoeding geven (10). Gezien de oestrogeenconcentraties die van de folliculaire fase benaderen, ver wachten we geen negatief effect op de botcapaciteit bij langdurig gebruik.

Referenties 1. Rice CF, Killick SR, Dieben T, Coelingh Bennink. A comparison of the inhibition of ovulation achieved by desogestrel 75 µg and levonorgestrel 30µg daily. Hum Reprod 1999;14:982-5. 2. The ESHRE Capri Workshop Group. Hormonal contraception without estrogens. Hum Reproduction Update 2003;9:373-86. 3. Korver T, Klipping C, Heger-Mahn D, Duijkers I, van Osta G, Dieben T. Maintenance of ovulation inhibition with the 75µg desogestrel-only contraceptive pill after scheduled 12-h delays in tablet intake. Contraception 2005;71:8-13. 4. Countinho EM, Maia H, Xavier Da Costa R. The effect of a continuous low dose of progestin on tubal and uterine motility. In J Fertil 1973;18:161-6. 5. Kovacs G. Progestogen-only pills and bleeding disturbances. Hum Reprod 1996;11(2):20-3. 6. Razzi S et al. Use of a progestageen only preparathion containing desogestrel 75 µg in the treatment of recurrent pelvic pain after conservative surgery for endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 2007;135:188-90. 7. Barkfeldt J, Virkkunen A Dieben T. The effect of two progestagen only pills containing desogestrel 75µg or levonorgestrel 30µg on lipid metabolisme. Copntraception 2001;64:295-9. 8. Winkler UH et al. A randomised controlled double blind study of the effect on haemostasis of two progestagen-only pills containing desogestrel 75µg or levonorgestrel 30µg. Contraception 1998;57:385-92. 9. Kivela A, Ruuskanen M, Agren U, Dieben T. The effect of two progestagen-only pills containing either desogestrel 75µg or levonorgestrel 30µg on carbohydrate metabolism and adrenal and thyroid function. Eur J Contr Reprod Health Care 2001;6:71-7. 10. Caird LE et al. Oral progestagen-only contraception may protect against loss of bone mass in breast-feeding women. Clin Endocrinol 1994;41:739. 11. Truitt ST, Fraser, AB, Grimes DA, Gallo MF, Schultz KF. Hormonal contraception during lactation: systematic review of randomised controlled trials. Contraception 2003;68:233-8.

De POP en borstvoeding Hormonale preparaten kunnen in theorie de melkproductie beïnvloeden door hun effect op prolactine. De meeste studies suggereren inderdaad een negatief effect van de COC op de melkproductie. De POP zou noch de kwantiteit, noch de samenstelling van de melk beïnvloeden en wordt daarom verkozen als eerstelijn-anticonceptiemethode tijdens de lactatieperiode. Een kleine hoeveelheid progesteron wordt gesecreteerd in de melk via passieve diffusie maar heeft geen impact op de groei van het kind (11). De POP mag in de directe postpartumperiode opgestart worden (ACOG, The American College of Obstetricians and Gynecologists).


Voor- en nadelen van langwerkende ‘progestagen-only’-preparaten Judith Berger1, Gilbert Donders1,2,3 Judith Berger

1. Dienst Gynaecologie-Verloskunde, Regionaal Ziekenhuis Heilig Hart, Tienen 2. Dienst Gynaecologie-Verloskunde, UZ Leuven, KUL 3. Dienst Gynaecologie-Verloskunde, CHR de la Citadelle, ULg, Liège

Keywords: progestagen only contraception — long acting contraception – slow release system – injection – implant In bepaalde gevallen is het aangewezen om voor anticonceptieve en andere doeleinden enkel progestagenen te gebruiken, meestal in continue lage dosering. De orale preparaten en de intra-uteriene toediening via het trageafgifte- (slow release) systeem op een spiraal worden elders in dit nummer belicht. De voordelen van continue lage doseringen van progestagenen hebben meestal betrekking op de wens om amenorroe op te wekken, en/of contra-indicaties of slechte verdraagzaamheid van oestrogenen. Vermits de zeldzame preparaten die progesteron via de huid of de vagina doen opnemen niet op de markt zijn als ovulatieremmers, bespreken we hier de injecteerbare en de intradermale vorm van continu progesterongebruik.

tijdens de eerste 14 dagen gebruik van aanvullende anticonceptie noodzakelijk. Indien de periode tussen twee injecties langer is dan 89 dagen, moet vóór toediening zwangerschap worden uitgesloten en tevens aanvullende anticonceptie worden gebruikt gedurende 14 dagen na de injectie (1). Injecteerbare progesteronpreparaten zijn een uitstekende methode voor vrouwen die moeite hebben om dagelijks een pil te nemen. Bovendien hangt de mate van absorptie niet af van de gastro-intestinale functie, waardoor er ook geen First Pass-effect is (2). Depot-medroxyprogesteronacetaat wordt uitgescheiden in de moedermelk, maar er zijn geen aanwijzingen voor schadelijke effecten (3, 4). Doordat depot-medroxyprogesteronacetaat de secretie van hypofysaire gonadotrofines blokkeert, is de incidentie van amenorroe hoog en is de Pearl-index slechts 0,2-0,4/100/jaar. Er is geen verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten. Mogelijk zou er zelfs een gunstig cardiovasculair effect zijn (5-7).

Injecteerbare progesteronpreparaten Depotpreparaten die medroxyprogesteronacetaat bevatten, remmen de secretie van hypofysaire gonadotrofinen waardoor follikelrijping wordt voorkomen, wat bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd langdurige ovulatie remming veroorzaakt. De resorptie vindt langzaam plaats vanuit de injectieplaats. De eliminatie geschiedt zowel via de feces als met de urine. De halfwaardetijd is 6 weken na een enkelvoudige injectie (1).

Meer dan 10% van de vrouwen heeft last van hoofdpijn, nervositeit en gewichtsverandering. Een kleine, doch significante groep komt meer dan 10kg bij in gewicht. Ook depressie, slapeloosheid en verminderd libido worden regelmatig gerapporteerd, alsook acne, alopecia en mastodynie. Een extra nadeel is dat in geval van dergelijke bijwerkingen de methode niet kan gestopt worden en dat deze intramusculaire injectie 12 weken blijft werken. Na staking van het gebruik, duurt het trouwens enige tijd voor de normale ovulatoire cyclus is teruggekeerd. De mediane tijd tot conceptie is 10 maanden met een spreiding van 4-31 maanden na de laatste injectie en is onafhankelijk van de gebruiksduur. Kaunitz et al. onderzochten de langetermijneffecten van depot-medroxyprogesteronacetaat op de botdichtheid. Verlies aan botdichtheid werd onomstotelijk vastgesteld, maar blijkt volledig omkeerbaar te zijn. Binnen de 24 weken was dit al merkbaar (8).

G1097N_2008

Depot-medroxyprogesteronacetaat is gecontra-indiceerd bij een bestaande of eerder doorgemaakte ernstige leveraandoening, en mag niet toegediend worden zolang de leverfunctiewaarden niet genormaliseerd zijn. Ook bij progestageenafhankelijke tumoren (zoals sommige borsttumoren) wordt het best niet voorgeschreven. Bij een actieve veneuze trombo-embolische aandoening en bij osteoporose is depot-medroxyprogesteronacetaat ook gecontra-indiceerd (1). Men mag niet uit het oog verliezen dat progestagenen de waarden van sommige stollingstesten zoals protrombine (factor II), factor VII, VIII, IX en X kunnen doen stijgen (1).

Progestageenimplantaat

Er dient 150mg diep i.m. te worden ingespoten (in bilspier of eventueel bovenarm) elke 12 weken. Het tijdstip van toediening is afhankelijk van voorafgaand anticonceptivumgebruik. Indien er geen anticonceptiva werden gebruikt, dient de injectie op dag 1-5 van de menstruatie te gebeuren. Na gebruik van een oraal anticonceptivum, vindt de injectie plaats op de dag na inname van de laatste tablet. Na gebruik van een uitsluitend progestageenbevattend anticonceptivum kan op elke dag worden gestart. Na een abortus in het eerste trimester kan de behandeling direct worden gestart. Na een bevalling of abortus in het tweede trimester, start men binnen de 18 dagen na de partus of na de abortus. Indien de behandeling later wordt gestart, is

Het etonogestrelbevattend traag vrijzettend implantaat wordt subdermaal geplaatst, bij voorkeur in de bovenarm van de niet-dominante hand. De afgiftesnelheid uit het implantaat is 60-70mg per dag in week 5-6 en neemt af tot 35-45mg per dag aan het einde van het eerste jaar, tot 30-40mg per dag aan het einde van het tweede jaar en tot 25-30mg per dag aan het einde van het derde jaar. De anticonceptieve werking berust zowel op ovulatieremming als op veranderingen in het cervixslijm die de passage van spermatozoa bemoeilijken. Binnen 1 dag worden ovulatieremmende concentraties bereikt. De ovariële activiteit wordt niet volledig onderdrukt: de gemiddelde estradiolspiegels blijven boven het niveau van de vroegfolliculaire fase. Ovulaties


Androgene bijwerkingen (acne, vet haar, vette huid) werden frequenter gezien na een jaar gebruik van het etonogestrelimplantaat. Anderzijds voelden de vrouwen zich psychisch goed en hadden meer zin om uit te gaan, hetgeen dan weer bijdraagt tot een sneller voorkomen van vermoeidheid, mede door het bloedverlies in de hand gewerkt. De ganse set aan positieve en negatieve invloeden kan samengevat worden in figuur 1.

zijn in de eerste twee gebruiksjaren niet en tijdens het derde gebruiksjaar af en toe waargenomen. Na verwijdering van het implantaat keert de normale menstruatiecyclus snel terug. Het implantaat wordt niet afgebroken in het lichaam. Naarmate het lichaamsgewicht hoger is, is de plasmaconcentratie ven etonogestrel lager. Bij vrouwen met overgewicht zou de anticonceptieve werking in het derde jaar daardoor verminderd kunnen zijn (1). Zoals voor alle progestativa is etonogestrelimplantaat gecontra-indiceerd bij vrouwen met een actieve trombo-embolische aandoening, bij progestageenafhankelijke tumoren en bij ernstige leverfunctiestoornissen (1). Leverenzyminducerende stoffen zoals barbituraten, primidon, carbamazepine en rifampicine versnellen de afbraak van hormonen, met verminderde betrouwbaarheid tot gevolg.

Figuur 1: Positieve en negatieve nevenwerkingen bij gebruiksters van het etonogestrelimplantaat.

Migraine??

Bloeding

Het tijdstip van inbrenging van het implantaat is afhankelijk van voorafgaand anticonceptivumgebruik. Indien er voorafgaand geen hormonale anticonceptiva werden gebruikt, dient het implantaat op dag 1 tot uiterlijk dag 5 van de cyclus te worden geplaatst. Na een combinatie oraal anticonceptivum, een vaginale ring of een transdermale pleister, kan het implantaat ingebracht worden op de dag na inname van de laatste tablet of op de dag waarop de vaginale ring of de transdermale pleister wordt verwijderd. Bij inname van de minipil kan op ieder gewenste dag worden gestart. Bij het overschakelen op een injectiepreparaat of een IUD, kan het implantaat respectievelijk op de dag waarop de volgende injectie zou plaatsvinden of op de dag van verwijdering van het IUD worden ingebracht. Na een abortus in het eerste trimester, kan het implantaat direct worden ingebracht. Na een bevalling of een abortus in het tweede trimester, wordt het implantaat best op dag 21-28 na de partus of de abortus geplaatst. Indien het implantaat later wordt ingebracht, is tijdens de eerste 7 dagen een aanvullend anticonceptivum aangewezen. Bij twijfel dient men eerst een zwangerschap uit te sluiten of op de eerste menstruatie te wachten. Na 3 jaar (bij vrouwen met overgewicht eventueel na 2 jaar) dient het implantaat te worden verwijderd. Indien direct een nieuw implantaat wordt ingebracht, is een continue anticonceptieve werking gewaarborgd (1).

Anemie

Slaapkwaliteit? Vermoeidheid

Uitgaan

Eetlust? Apathie?

Androgenische effecten Acne Vet haar Minder droog haar Concentratie Estrogenische effecten Borstgevoeligheid Minder bacteriële vaginitis (AV!)

Het etonogestrelimplantaat is een goed alternatief voor vrouwen met weinig therapietrouw, en voor patiënten met een contra-indicatie voor oestrogenen. In onze handen is het etonogestrelimplantaat een fantastisch alternatief voor vrouwen met een hormoonafhankelijke migraine. Zij moeten goed ingelicht worden over de mogelijkheid van vervelend bloedverlies, maar ervaring leert dat bij vrouwen met zware menstruele migraine, dit nadeel ruimschoots opweegt tegen de voordelen.

Indien goed geplaatst, is het etonogestrelimplantaat zeer betrouwbaar. De Pearl-index is 0,2-0,4. Na plaatsing dient direct de localisatie van het staafje te worden bevestigd (eventueel ook door patiënte zelf). Het implantaat heeft geen nadelige invloed op de kwaliteit en kwantiteit van de borstvoeding. Kleine hoeveelheden gaan over in de moedermelk. Taneepanichskul et al. onderzochten lengte, gewicht en schedelomtrek van zuigelingen van moeders die een etonogestrelimplantaat gebruikten tijdens de borstvoeding. Zij keken ook naar de psychomotorische ontwikkeling van de zuigelingen gedurende 1 jaar. Zij zagen geen verschil met de controlegroep (9). Het implantaat heeft geen nadelen van oestrogeendeficiëntie zoals osteoporose, waardoor het een geschikt anticonceptivum is voor jonge meisjes (10).

Referenties 1. Farmacotherapeutisch kompas 2006/2007. Medisch Farmaceutische voorlichting. Roto Smeets Utrecht. 2. The ESHRE Capri Workshop Group. Hormonal contraception without estrogens. Hum Reprod Update 2003;9(4):373-86. 3. No authors listed. Progestogen-only contraceptives during lactation: I. Infant growth. World Health Organization Task force for Epidemiological Research on Reproductive Health; Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction. Contraception 1994;50(1):35-53. 4. No authors listed. Progestogen-only contraceptives during lactation: I. Infant development. World Health Organization Task force for Epidemiological Research on Reproductive Health; Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction. Contraception 1994;50(1):55-68. 5. Bakry S, Merhi ZO, Scalise TJ, Mahmoud MS, Fadiel A, Naftolin F. Depot-medroxyprogesterone acetate: an update. Arch Gynecol Obstet 2008;278(1):1-12. 6. Westhoff C. Depot-medroxyprogesterone acetate injection (Depo-provera): a highly effective contraception option with proven long-term safety. Contraception 2003;58(2):75-87. 7. Hermsmeyer RK, Thompson TL, Pohost GM, Kaski JC. Cardiovascular effects of medroxyprogesterone acetate and progesterno: a case of mistaken identity? Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;5(7):387-95. 8. Kaunitz AM, Arias R, McClung M. Bone density recovery after depot medrosyprogesterone acetate injectable contraception use. Contraception 2008;77(2):67-76. 9. Taneepanichskul S, Reinpryoon D, Thaithumyanon P, Praisuwanna P, Tosukhowong P, Dieben T. Effects of the etonogestrel-releasing implant Implanon® an a nonmedicated intrauterine device on the growth of breastfed infants. Contraception 2006;73(4):368-71. 10. Hohmann H, Creinin MD. The contraceptive implant. Clin Obstet Gynecol 2007;50(4):907-17. 11. Donders G, Riphagen I, Van den Bosch T, Bellen G. Less hormonal migraine after 1 year subcutaneous etonorgestrel contraception (Implanon®). Submitted.

Wijzelf onderzochten enkele jaren geleden de langetermijneffecten van het etonogestrelimplantaat bij 180 vrouwen. Bij plaatsing werd een vragenlijst ingevuld, en dit werd herhaald na 3 maanden en 1 jaar. Opvallend was dat patiënten met een hormoonafhankelijke migraine 16 keer minder klachten hadden. Voor vrouwen met een ander type hoofdpijn gold dit niet (11). Wel had na een jaar nog 41% van de vrouwen 3 keer of meer een bloeding gehad tijdens de laatste drie maanden. Tweeënzeventig procent van die groep had bloedverlies langer dan 14 dagen. Irregulier bloedverlies was 3-maal zo hoog als voor het gebruik. Meer dan de helft van de vrouwen met bloedverlies onder implantaat had een aanvullende behandeling gehad voor abnormale bloeding en bij 8% van alle vrouwen werd het implantaat verwijderd wegens abnormaal bloedverlies (11). Ongeveer 20% heeft een amenorroe onder het etonogestrelimplantaat (1).


Welk spiraaltje voor welke patiënte? Pascale Jadoul Dienst Gynaecologie, Clin. Univ. St-Luc, UCL, Brussel

Pascale Jadoul

Keywords: iud – infection – nulliparity – breast cancer

In dit artikel vergelijken we de doeltreffendheid, de risico’s en de nadelen van de verschillende spiraaltjes. Is een bepaald spiraaltje beter voor een gegeven patiënte? Spiraaltjes met een groter koperoppervlak hebben doorgaans een betere anticonceptieve doeltreffendheid dan spiraaltjes die minder koper bevatten, en veroorzaken niet meer bijwerkingen. De risico’s op perforatie, expulsie, pijn, abnormaal bloedverlies, infectie of extra-uteriene zwangerschap blijken vergelijkbaar te zijn met de verschillende spiraaltjes. Een kleiner spiraaltje veroorzaakt mogelijk minder bijwerkingen bij patiënten die nog nooit zwanger zijn geweest. Het levonorgestrelspiraaltje is vooral interessant in geval van menorragie, dysmenorroe en anemie, maar moet worden vermeden bij patiënten met een voorgeschiedenis van borstkanker.

de cervix wordt verhinderd, en in mindere mate op remming van de eisprong (bij sommige vrouwen). Het IUD-LNG heeft een effect op het baarmoeder slijmvlies en veroorzaakt een belangrijke atrofie van het endometrium. Door dat effect op het endometrium is het niet alleen een voorbehoedmiddel, maar is het ook doeltreffend als behandeling van disfunctionele bloedingen. Het essentiële voordeel van het spiraaltje als voorbehoedmiddel is zijn hoge doeltreffendheid dankzij een hoge compliance. De Pearlindex van het koper spiraaltje bedraagt 0,8 en die van het IUD-LNG 0,1 (3). Tabel 2 vat de nadelen en de risico’s van spiraaltjes samen. Tabel 2: Risico’s bij gebruik van een spiraaltje. - - - - - - -

Inleiding Het spiraaltje of IUD (intra-uterine device) is het meest gebruikte reversibele voorbehoedmiddel ter wereld. Het wordt vrij veel gebruikt in Europa, terwijl in de Verenigde Staten slechts 1% van de vrouwen een spiraaltje gebruikt (1). In België gebruikt 13% van de koppels een spiraaltje als voorbehoedmiddel (Tabel 1) (2).

In dit artikel vergelijken we de doeltreffendheid, de risico’s en de nadelen van de verschillende spiraaltjes om na te gaan of een bepaald spiraaltje beter is voor een gegeven patiënte.

Tabel 1: Prevalentie van de verschillende voorbehoedmiddelen in België in 2004. Methoden Pil Spiraaltje Barrièremethode* Sterilisatie Andere Totaal *

% gebruiksters 60 13 8 12 7 100

Patiënten bij wie een spiraaltje gecontra-indiceerd is Het spiraaltje heeft een slechte reputatie. Zo wordt onder meer beweerd dat het infecties in de hand zou werken en zo de vruchtbaarheid in het gedrang zou kunnen brengen. Veel van de aanvankelijk geformuleerde contra-indicaties zijn gebaseerd op het infectierisico. Het is inderdaad zo dat de oude spiraaltjes (Dalkon Shield) veel infecties hebben veroorzaakt, maar dat risico wordt sterk gerelativeerd door tal van meta-analyses en reviews van de recente spiraaltjes. Een review van Farley uit 1992 van 12 gecontroleerde, gerandomiseerde studies van 2 types IUD en één niet-gerandomiseerde studie van één enkel type IUD leert dat de incidentie van infectieuze pelviperitonitis bij gebruik van een koperspiraaltje 1,54 per 1.000 vrouwen per jaar bedraagt en dat de incidentie het hoogst is de eerste 20 dagen na plaatsing van het IUD (9,66 gevallen van infectieuze pelviperitonitis per 1.000 vrouwen per jaar). Daarna daalt de incidentie en blijft ze constant tijdens een follow-up van 8 jaar (4).

diafragma, spermicide, sponsje, condoom

In België zijn de volgende koperspiraaltjes te verkrijgen: Nova-T®, Gynefix®, Multiload CU 375®, Mithra® Flexi-T, Mithra® Flexi-T Large, Mithra® Flexi-T 380 en Mirena ®, een spiraaltje dat levonorgestrel afgeeft (IUD-LNG).

G1082N_2008

Vagale malaise en pijn bij plaatsing Perforatie bij plaatsing Expulsie Secundaire migratie Menorragie en metrorragie Endometritis, salpingitis met risico op secundaire tubaire steriliteit Zwangerschap op spiraaltje waarvan 1/30 ectopische zwangerschap (EUZ)

Het IUD-LNG is een spiraaltje zonder koper dat een capsule bevat die in utero ongeveer 20µg LNG per 24 uur afgeeft gedurende 5 jaar. Het combineert de werking van een klassiek spiraaltje (steriele ontstekingsreactie in de baarmoederholte die toxisch is voor de gameten) en die van een progestatieve anticonceptie. De anticonceptieve doeltreffendheid stoelt dus op een plaatselijk effect van het IUD op het endometrium, op een verdikking van het cervixslijm waardoor passage van de spermatozoa door

Volgens een review uit 2006 stijgt het risico op bekkeninfectie licht in geval van een Chlamydia- of gonokokkeninfectie op het ogenblik dat het spiraaltje wordt ingebracht, maar de incidentie blijft sowieso laag (0-5% in de


tieve doeltreffendheid waargenomen bij vergelijking met koperspiraaltjes met een koperoppervlakte > 250mm2 (10).

groep met een seksueel overdraagbare aandoening (soa) en 0-2% in de groep zonder soa bij het inbrengen) (5). Om het risico op pelviperitonitis te verlagen, stellen sommige auteurs voor om profylactische antibiotica toe te dienen. Volgens een Cochrane Databasereview die in 2007 door Grimes werd gepubliceerd, heeft systematische profylactische toediening van antibiotica geen zin behalve bij vrouwen die een risico lopen op soa (6). Volgens meerdere studies blijft de vruchtbaarheid gevrijwaard na gebruik van een spiraaltje (7). Nulliparitas, antecedenten van soa, mucupurulente cervicitis en vaginitis zijn dan ook geen contra-indicaties meer voor plaatsing van een spiraaltje. Tabel 3 vat de echte contra-indicaties samen.

In die studie leek het risico op uitdrijving iets hoger met een IUD-LNG dan met een koperspiraaltje. Dat werd echter niet bevestigd in een Nederlandse studie (11). De frequentie van extra-uteriene zwangerschap bij patiënten met een IUD-LNG is 0,02 per 100 vrouwen per jaar. Net zoals met hormonale anticonceptiva en koperspiraaltjes is die frequentie significant lager dan bij vrouwen die geen voorbehoedmiddel gebruiken. In de 2 gerandomiseerde studies (12, 13) werd geen verschil waargenomen tussen het IUD-LNG en koper spiraaltjes ongeacht hun koperoppervlakte (> 250mm2 of < 250mm2). In één van de studies werd echter een verschil met factor 10 waargenomen na 3 jaar en 5 jaar in het voordeel van het IUD-LNG in vergelijking met koper spiraaltjes met een koperoppervlakte < 250mm2 (13).

Tabel 3: Contra-indicaties voor een spiraaltje. - - - - - - - -

Zwangerschap Onverklaarde bloeding Misvorming van de baarmoederholte, cervixstenose Te grote baarmoederholte Te kleine baarmoederholte Baarmoederinfectie Baarmoederkanker Ziekte van Wilson

Het vruchtbaarheidspercentage 1 en 2 jaar na verwijdering van het IUD-LNG was vergelijkbaar met dat na verwijdering van een koperspiraaltje: er was geen significant verschil, ongeacht de koperoppervlakte (> 250mm2 of < 250mm2). Voor de meta-analyse van optreden van pelviperitonitis met een IUD-LNG of een koperspiraaltje werden maar 3 studies geselecteerd. Eén van die studies was een vergelijkende studie met CuT 380Ag en in die studie werd geen statistisch significant verschil waargenomen (12). Een tweede studie was een vergelijkende studie met Nova-T ® en ook in die studie werd geen statistisch significant verschil gemeten (14).

Vergelijking van de spiraaltjes Koperspiraaltjes O’Brien heeft in 2008 een review gepubliceerd van 35 gerandomiseerde, vergelijkende studies van 10 verschillende spiraaltjes (8). Spiraaltjes met een groter koperoppervlak zijn doorgaans doeltreffender dan spiraaltjes met minder koper en veroorzaken niet meer bijwerkingen. Het zwangerschapspercentage bedraagt 1,5-2,2% met spiraaltjes met een koper oppervlak < 300mm2 en 0,1-1% met spiraaltjes die meer dan 300mm2 koper bevatten. Het risico op mislukking van de plaatsing hangt niet af van de vorm of de grootte van het spiraaltje en is van de ordegrootte van 1/300. Ook de frequentie van pijn bij inbrenging en de frequentie van perforatie hangen niet af van het type spiraaltje.

De enige gerandomiseerde studie die voor de meta-analyse werd geselecteerd, was een vergelijkende studie van de ‘hormonale’ bijwerkingen met alleen Nova-T® (13). Na 5 jaar follow-up werd geen statistisch significant verschil waargenomen in termen van functionele ovariumcysten, spanning in de borsten, hoofdpijn, acne en nausea. Een levonorgestrelspiraaltje is vooral interessant in geval van menorragie, dysmenorroe en anemie. Het menstruele bloedverlies vermindert met 88% na 3 maanden gebruik van een IUD-LNG bij vrouwen met menorragie en ook de frequentie van dysmenorroe vermindert en wel in dezelfde mate als met orale anticonceptiva. De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn menstruatiestoornissen, tussen tijdse bloedingen (spotting), langdurige of kortere maandstonden, onregelmatige bloedingen, oligomenorroe en amenorroe. In sommige culturen wordt amenorroe als een negatief effect beschouwd. In de meta-analyse van French (10) was amenorroe de belangrijkste reden van stopzetting bij gebruik van een IUD-LNG en overvloedige bloedingen en pijn bij gebruik van een koperspiraaltje.

Gynefix®, een spiraaltje zonder armatuur, bestaat uit een polypropyleenmonofilament omgeven door 6 kopermoffen met een systeem om de draad in het myometrium te verankeren. Het werd ontwikkeld om het risico op uitdrijving en bepaalde bijwerkingen van de klassieke spiraaltjes te verminderen. In de eerste studies waarin dat spiraaltje zonder armatuur werd vergeleken met het TCu380A, werd een hoger risico op expulsie vastgesteld met de Gynefix®. In een recentere studie waarin een ander invoermechanisme werd toegepast, werd geen significant verschil vastgesteld. Het mogelijke gunstige effect op pijn en bloedingen kon in die studies niet worden bevestigd (9).

Levonorgestrelspiraaltje

Bijzondere gevallen

Een meta-analyse uit 2000, die werd gesteund door het Engelse National Health System en de Cochrane Library, heeft de klinische doeltreffendheid van het IUD-LNG vergeleken met die van andere voorbehoedmiddelen en vooral van koperspiraaltjes. In de 3 gerandomiseerde studies waarop de analyse werd uitgevoerd, werd geen statistisch significant verschil in anticoncep-

Nulliparae Uit een overzicht van de bijwerkingen van koperspiraaltjes bij nulliparae (15) blijkt dat de incidentie van expulsie en van verwijdering wegens pijn en bloeding hoger is bij nulliparae. Mogelijk treden die bijwerkingen minder op bij


Conclusies

gebruik van een kleiner spiraaltje, maar dat kon niet worden aangetoond in de studie van Hubacher. Ook het spiraaltje zonder armatuur zou nuttig kunnen zijn bij nulliparae, maar dat werd nog niet onderzocht in het kader van een klinische studie.

Volgens gerandomiseerde, vergelijkende studies zijn spiraaltjes met een koperoppervlakte van meer dan 300mm2 doeltreffender dan spiraaltjes met een koperoppervlakte < 300mm2. Het levonorgestrelspiraaltje is vergelijkbaar met koperspiraaltjes met een koperoppervlakte > 250mm2. Op grond van die studies kan niet worden uitgemaakt of een bepaald spiraaltje minder risico inhoudt op perforatie, expulsie, pijn, abnormaal bloedverlies, infectie of extra-uteriene zwangerschap dan een ander. Het infectierisico met spiraaltjes blijkt trouwens volgens alle studies zeer relatief te zijn. Het is evenmin bewezen dat het levonorgestrelspiraaltje doeltreffender is of minder bijwerkingen zou veroorzaken. Het levonorgestrelspiraaltje biedt echter een belangrijk voordeel: het vermindert de menorragie, de anemie en de dysmenorroe. Bij nulliparae is het risico op uitdrijving hoger. Nulliparae zijn waarschijnlijk vatbaarder voor soa en bij hen is het infectierisico dus iets hoger. Volgens de literatuur is er echter ook wat dat betreft geen duidelijk verschil tussen de verschillende spiraaltjes. Er wordt beweerd dat kleinere spiraaltjes en spiraaltjes zonder armatuur minder bijwerkingen zouden veroorzaken bij nulliparae, maar dat is ook nog niet bewezen. Het levonorgestrelspiraaltje resulteert in niet te verwaarlozen bloedspiegels van levonorgestrel en moet worden vermeden bij patiënten met een voor geschiedenis van borstkanker. Conclusie, als er geen contra-indicatie is voor de plaatsing van een spiraaltje, kan om het even welk spiraaltje worden voorgesteld. In geval van menstruatiestoornissen zoals menorragie, disfunctionele bloedingen en dysmenorroe moet een IUD-LNG worden aanbevolen. Dat laatste is evenwel gecontra-indiceerd in geval van borstkanker.

In een overzicht van de effecten van een IUD-LNG bij nulliparae komt Prager (16) tot de conclusie dat het risico op perforatie of expulsie niet hoger is bij nulliparae. Het aanvaardingspercentage na 1 jaar (80%) is hoger dan bij nulliparae die de oestroprogestatieve pil innemen. Er is geen studie waarin het infectierisico bij nulliparae werd vergeleken bij gebruik van een IUD-LND of een koperspiraaltje. Ondanks het hogere risico op uitdrijving en het risico op seksueel overdraagbare aandoeningen gezien het seksuele gedrag van sommige jongere vrouwen klasseert de WGO het gebruik van een spiraaltje bij nulliparae in categorie 2. De WGO beschouwt het spiraaltje dus als een voorbehoedmiddel dat over het algemeen bruikbaar is omdat ‘de voordelen van het spiraaltje doorgaans opwegen tegen de theoretische of bewezen risico’s’ (17). De richtlijnen van de NHS volgen die van de WGO (18). De American Academy of Pediatrics raadt dat voorbehoedmiddel aan bij adolescenten met een weinig riskant seksueel gedrag die geen ander voorbehoedmiddel kunnen gebruiken (19).

Patiënten met een voorgeschiedenis van borstkanker Mag een levonorgestrelspiraaltje worden voorgeschreven aan een vrouw met een voorgeschiedenis van kanker? Het spiraaltje heeft vooral een plaatselijk werkingsmechanisme, maar het is de plasmaconcentratie van LNG die hier van belang is. De plasmaconcentratie van LNG is vrij stabiel bij een gegeven vrouw, maar er bestaan grote variaties van de ene vrouw tot de andere. De gemiddelde plasmaconcentratie van LNG is 175,2pg/ml bij vrouwen die maandstonden hebben, en 179,9pg/ml bij vrouwen in amenorroe. De gemiddelde spiegel daalt mettertijd: 180pg/ml na een jaar, ongeveer 150pg/ml na twee jaar en ongeveer 120pg/ml na vijf jaar (20).

Referenties 1. ESHRE Capri Workshop Group. Intrauterine devices and intrauterine systems. Hum Reprod Update. 2008 May-Jun;14(3):197-208. 2. Bayingana K, Demarest S, Gisle L, Hesse E, Miermans PJ, Tafforeau J, Van der Heyden J. Enquête de Santé par Interview Belgique 2004. Bruxelles, Institut Scientifique de la Santé Publique et Direction générale Statistique et Information économique. IPH/EPI REPORTS N°2006-034. www.iph.fgov.be/epidemio/epifr/ crospfr/hisfr/his04fr/hisfr.pdf 3. Hatcher RA. Contraceptive technology: eighteenth revised edition. New York NY: Ardent Media, 2004. 4. Farley TMM, Rosenberg MJ, Rowe PJ, Chen JH, Meirik O. Intrauterine devices and pelvic inflammatory disease: an international perspective. Lancet 1992;339(8796):785-8. 5. Mohllajee A, Curtis K, Peterson H. Does insertion and use of an intrauterine device increase the risk of pelvic inflammatory disease among women with sexually transmitted infection? A systematic review. Contraception 2006; 73:133-45. 6. Grimes DA, Lopez LM, Manion C, Schulz KF. Cochrane systematic reviews of IUD trials: lessons learned. Contraception. 2007 Jun;75(6 Suppl):S55-9. 7. Hov GG, Skjeldestad FE, Hilstad T. Use of IUD and subsequent fertility-follow-up after participation in a randomized clinical trial. Contraception. 2007 Feb;75(2):88-92. 8. O’Brien PA, Kulier R, Helmerhorst FM, Usher-Patel M, d’Arcangues C. Copper-containing, framed intrauterine devices for contraception: a systematic review of randomized controlled trials. Contraception. 2008 May;77(5):318-27. 9. O’Brien PA, Marfleet C. Frameless versus classical intrauterine device for contraception. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD003282. 10. French RS, Cowan FM, Mansour D, Higgins JPT, Robinson A, Procter T et al. Levonorgestrel releasing (20µg/ day) intrauterine systems (Mirena) compared with other methods of reversible contraceptives. Br J Obstet Gynaecol 2000;107(10):1218-25. 11. Veldhuis H. Complications of the intrauterine device in nulliparous and parous women. Eur Gen Pract 2004;10:82-7. 12. Sivin I, Stern J. Health during prolonged use of levonorgestrel 20µg/d and the copper TCu 380Ag intrauterine contraceptive devices: a multicenter study. Fertil Steril 1994;61(1):70-7. 13. Andersson K, Odlind V, Rybo G. Levonorgestrel-releasing and copper-releasing (Nova T) IUDs during five years of use: a randomized comparative trial. Contraception 1994;49(1):56-72. 14. Nilsson CG, Allonen H, Diaz J, Luukkainen T. Two years’ experience with two levonorgestrelreleasing intrauterine devices and one copperreleasing intrauterine device: a randomised comparative performance study. Fertil Steril 1983;39(2):187-92. 15. Hubacher D. Copper intrauterine device use by nulliparous women: review of side effects. Contraception 2007;75:s8-s11. 16. Prager S, Darney P. The levonorgestrel intrauterine system in nulliparous women. Contraception 2007;75:S12-S15. 17. Organisation mondiale de la santé. Pour un meilleur accès à des soins de qualité en matière de planification familiale. Critères de recevabilité pour l’adoption et l’utilisation continue de méthodes contraceptives. 2nd ed. Genève: OMS; 2002. 18. Prodigy, National Health Service. Prodigy clinical recommendation. Contraception 2004. 19. American Academy of Pediatrics, Committee on Adolescence. Contraception and adolescents. Pediatrics 1999;104(5 Pt 1):1161-6. 20. Luukkainen T, Lähteenmäki P, Toivonen J. Levonorgestrel-releasing intrauterine device. Ann Med 1990;22:8590. 21. Boutet G. [Levonorgestrel-releasing intrauterine device (Mirena) and breast cancer: what do we learn from literature for clinical practice?] Gynecol Obstet Fertil. 2006 Nov;34(11):1015-23.

Er werd geen enkele studie uitgevoerd, laat staan een gerandomiseerde, dubbelblinde studie, om met voldoende zekerheid een antwoord te kunnen geven op de vraag of de diffusie van levonorgestrel vanuit een IUD-LNG naar het plasma bij vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker een extra risico inhoudt op recidief of therapeutische mislukking. Er is trouwens nog discussie over het effect van progestativa op het risico op borstkanker bij vrouwen zonder borstkanker (21). Bij gebrek aan gerandomiseerde studie moeten we de bestaande richtlijnen voor de klinische praktijk toepassen. Wat borstkanker betreft, moeten we twee situaties onderscheiden: actieve borstkanker en borstkanker in remissie sinds vijf jaar of langer. Het gebruik van een IUD-LNG bij een patiënte met borstkanker wordt door de WGO geklasseerd in categorie 4 (onaanvaardbaar risico); als de borstkanker al vijf jaar in remissie is, betreft het een categorie 3 (de voordelen wegen doorgaans niet op tegen het theoretische of bewezen risico), maar de WGO voegt eraan toe: “Borstkanker is een hormoonafhankelijke kanker. Het risico op progressie van de ziekte is minder groot met een IUD-LNG dan met gecombineerde orale anticonceptiva of hooggedoseerde progestativa alleen.”


Niet-anticonceptieve toepassingen van het levonorgestrelspiraal Steven Weyers Vrouwenkliniek, UZ Gent, UG

Steven Weyers

Keywords: lng-ius – non contraceptive effect

Op 15 maart 2003 hield onze Nederlandse collega Rob Beerthuizen (Stichting Anticonceptie) op de lentevergadering van de VWAG (nota bene de eerste VVOG-vergadering die werd georganiseerd door de pas opgerichte VWAG) een presentatie over het levonorgestrel houdend intrauterien systeem (LNG-IUS) met als titel: ‘Meer dan een anticonceptivum’. Toen het dit jaar opnieuw aan de VWAG was om in te staan voor de organisatie van de lentevergadering werd beslist om dit onderwerp nogmaals aan bod te laten komen met de nadruk op de evidence die de voorbije 5 jaren hieromtrent is verzameld. Rob Beerthuizen besloot in 2003 als volgt: «Behalve als uitermate effectief anticonceptivum kan het LNG-IUS toegepast worden ter conservatieve behandeling van menorragieën, dysmenorroe en endometriose en op deze wijze kan bij 2/3 van de patiënten een operatieve ingreep zoals een transcervicale endometriumresectie en/of hysterectomie worden voorkomen. Bovendien is het LNG-IUS bijzonder effectief als adjuvante therapie bij oestrogene substitutietherapie (EST) en ter voorkoming van poliepvorming bij patiënten die tamoxifen gebruiken.» In dit artikel gaan we na of de evidence die 5 jaar terug aanwezig was nog steeds geldt en of er intussen ook aanwijzingen zijn dat het LNG-IUS voor andere doeleinden efficiënt kan worden aangewend.

jaren (2006-2008) op de zoektermen ‘LNG-IUS’, ‘LNG-IUD’, ‘Levonorgestrel and IUD’, ‘Levonorgestrel and IUS’, ‘intrauterine and progesterone’ en ‘Mirena’ werd de effectiviteit van het LNG-IUS nagegaan voor de volgende pathologieën: menorragie, myomen, endometriosis, adenomyosis en endometrium hyperplasie. Verder werd ook de bewezen effectiviteit van het LNG-IUS nagegaan wat endometriumprotectie bij hormonale substitutietherapie en bij tamoxifengebruik betreft. Ten slotte werd ook aandacht besteed aan de relatie tussen het LNG-IUS en borstkanker. Op basis van de al dan niet beschikbaarheid van randomised controlled trials (RCT), cohortestudies en observationele studies wordt voor elke topic een ‘level of evidence’ bekomen. Bovendien wordt voor elk topic de belangrijkste studie sinds maart 2003 kort samengevat.

Menorragie - In totaal werden 11 RCT’s, 2 cohortestudies en 2 observationele studies weerhouden. Op basis hiervan kan een aanbeveling graad A worden gegeven. Het LNG-IUS blijkt uitermate efficiënt voor de behandeling van menorragie met een reductie in de hoeveelheid menstrueel bloedverlies van 79-97% na één jaar. Het evenaart hierin de efficiëntie van de orale progestativa. Hierbij werden verschillende technieken gebruikt om het bloedverlies een score toe te kennen (scorekaart, alkaline-hematine methode…). De patiëntentevredenheid na één jaar is hoog (72-94%), wat resulteert in een mate van voortzetting van 65-88% na één jaar en van 48% na vijf jaar. Patiëntentevredenheid en QOL zijn even goed als na conservatieve chirurgie (TCRE of ballonablatie). In een studie bleken de PBACscores na 24 maanden significant lager in de LNG-IUS-groep versus de

Methodologie Op basis van de recente overzichtsartikels van Varma uit 2006 (1) en Chrisman uit 2007 (2) en een uitgebreide medline-search voor de voorbije 2

G1090N_2008

Tabel 1: Samenvatting van de kosten voor gezondheidszorg. Directe kosten - Totale kosten gezondheidszorg - Bijgewerkte totale kosten per deelneemster (95% Bl) Indirecte kosten - Dagen ziekteverlof - Bijgewerkt productiviteitsverlies per deelneemster (95% BI) Totale kosten - Totale kosten per deelneemster (95% Bl) Bijgewerkte totale kosten - Bijgewerkte totale kosten per deelneemster (95% Bl)

Mirena

Hysterectomie

237.153 1.892 (1.352-2.189)

331.525 2.787 (2.312-3.133)

115.747 925 (725-1.232) 352.900 2.966 (2.362-3.679) 335.172 2.817 (2.222-3.530)

220.459 1.873 (1.650-2.096) 551.984 4.718 (4.072-5.238) 545.272 4.660 (4.014-5.180)


maal kleine studies met sterke heterogeniciteit in de studiepopulaties wat de sterkte van de evidence nog verkleint. In een studie blijkt een 40%-absolute risicoreductie van dysmenorroe en chronische pelviene pijn na één jaar gebruik van het LNG-IUS. De tevredenheid is goed: 75% is tevreden na 1 jaar, wat leidt tot een voortzetting van 68%. Eén prospectieve observationele studie waarbij een diagnostische laparoscopie met bioptname werd verricht voor insertie en een repeat laparoscopie na 6 maanden gebruik van het LNG-IUS, toont een significante verbetering van de AFS-stadiëring. Een RCT (n = 82) waarbij het gebruik van het LNG-IUS werd vergeleken met gebruik van GnRH-analogen toont een vergelijkbare verbetering in dysmenorroe na 6 maanden met weliswaar minder amenorroe in de LNG-IUS-groep.

ballonablatiegroep (RCT n = 79). Uiteindelijk is nog een hysterectomie nodig bij 20% van de LNG-IUS-gebruiksters met menorragie na 1 jaar en bij 42% na 2 jaar. Chirurgische methodes blijken evenwel efficiënter in inductie van amenorroe. Het LNG-IUS is meer kostenefficiënt dan een hysterectomie na 1 en 5 jaar follow-up. Eén studie toont bovendien aan dat het LNG-IUS bij 68% van de 28 vrouwen met een aangeboren stollingsafwijking een significante reductie geeft in de hoeveelheid bloedverlies (3). - In een RCT van Hurskainen et al., gepubliceerd in het JAMA in 2004 (4), werden 236 vrouwen met menorragie gedurende 5 jaar prospectief opgevolgd wat betreft de klinische uitkomst en kosten na een hysterectomie versus het plaatsen van een LNG-IUS (Tabel 1). Hieruit bleek dat er in de

Tabel 2: Reductie in het volume van de myomen en in het totale volume van de uterus. Uitgangswaarde (n = 67) Uterien volume (ml) 138 ± 72 Totaal 30 ± 29 leiomyoomvolume (ml)

3 maanden na insertie (n = 56) 131 ± 68 p = 0,009 27 ± 34 p = 0,10

6 maanden na insertie (n = 56) 125 ± 58 p = 0,006 19 ± 21 p < 0,0001

12 maanden na insertie (n = 61) 122 ± 73 p = 0,002 19 ± 21 p < 0,0001

- Vercellini et al. publiceerden in 2003 de resultaten van hun RCT waarbij 40 vrouwen na een conservatieve laparoscopie werden gerandomiseerd tussen een LNG-IUS versus geen medicamenteuze behandeling (6). Uit deze studie bleek 75% van de vrouwen tevreden in de LNG-IUS-groep versus 50% in de groep zonder IUS. Bovendien zag men bij slechts 10% van diegenen met een LNG-IUS recidief van dysmenorroe binnen een jaar versus 45% in de groep zonder.

groep van het LNG-IUS nog 48% van de vrouwen na 5 jaar het spiraal verder gebruikte. Hoewel 42% (50/119) van de vrouwen in de LNG-IUSarm in de loop van die 5 jaar toch een hysterectomie onderging, had deze arm toch nog een gunstiger kosten-batenprofiel. Bovendien was er geen verschil in algemeen, emotioneel en seksueel welzijn tussen LNG-IUS en hysterectomie na 5 jaar.

Myomen

Adenomyosis

- In totaal werden 3 RCT (1 met > 50 vrouwen in de LNG-arm), 1 cohortestudie en 6 observationele studies weerhouden, leidend tot een sterkte van aanbeveling graad B. Ook in het geval van een uterus myomatosus is er een significante reductie in de hoeveelheid menstrueel bloedverlies met 84-90%. Er is geen consistentie over het al dan niet reduceren van de myoomgrootte. In 1 grote RCT (n = 2.226) blijkt er wel een verminderde incidentie van nieuwe myoomvorming bij het LNG-IUS versus het CU-IUD. Bovendien toont 1 RCT (n = 122) 13% minder myomen in vrouwen die tamoxifen + LNG-IUD gebruiken vs tamoxifen alleen. - In een prospectief observationele studie waarbij bij 67 vrouwen met myomen (39% met significante menorragie en 28% met bewezen anemie) een LNG-IUS werd geplaatst, toonden Grigorieva et al. in 2003 aan dat er een kleine, maar statistisch significante reductie optrad in het volume van de myomen en in het totale volume van de uterus (Tabel 2) (5). Bovendien was er na 12 maanden een significante reductie in de hoeveelheid bloedverlies: PBAC gemiddeld van 97 naar 16 (p < 0,001) en Hb gemiddeld van 12,6 naar 13,6 (p < 0,001).

- Omtrent deze pathologie werden 1 RCT (met > 50 vrouwen in de LNGarm) en 2 observationele studies geselecteerd. De sterkte van aanbeveling hier is graad B. Er is een significante reductie in de hoeveelheid bloedverlies na 1 jaar (100% vs 9% amenorroe). Een RCT omtrent het verrichten van een TCRE al dan niet met het achteraf plaatsen van een LNG-IUS, toonde na één jaar een significant verschil ten voordele van het LNG-IUS aan in de daling van dysmenorroe (10% bij TCRE + LNG-IUS vs 80% zonder LNG-IUS). Bovendien bleek 19% van de vrouwen een tweede ingreep nodig te hebben na TCRE zonder LNG-IUS versus 0% na TCRE met het LNG-IUS. - In een prospectief observationele studie waarbij bij 29 vrouwen met adenomyosis (bewezen op MRI), menorragie en dysmenorroe een LNG-IUS werd geplaatst, toonden Bragheto et al. in 2007 aan dat er na 6 maanden een vermindering van 24% in de dikte van de junctiezone (p < 0,0001) optrad, er was geen verschil in het totale uterien volume (7). Wel was er een significante afname in de pijnscore (p < 0,001) en een afname van de hoeveelheid bloedverlies.

Endometriosis

Endometriumhyperplasie

- Voor endometriosis werden uiteindelijk maar 2 RCT (met < 50 vrouwen in de LNG-arm) en 3 observationele studies weerhouden, wat slechts een sterkte van aanbeveling graad C oplevert. Het gaat bovendien om alle-

- Omtrent deze pathologie werden geen RCT teruggevonden, slechts 1 cohortestudie en 3 observationele studies. De sterkte van aanbeveling is dan ook maar graad C. Uit drie kleine prospectieve observationele studies


Endometriumbescherming bij hormonale substitutietherapie

samen blijkt regressie van de endometriumhyperplasie in 55/57 gevallen na één jaar. - Uit een cohortestudie van Vereide et al. uit 2003 waarbij 26 vrouwen met endometriumhyperplasie en LNG-IUS werden vergeleken met 31 historische controles onder orale progestativa blijkt een sterkere regressie van hyperplasie na 3 maanden in de groep met het LNG-IUS (100 vs 55%) (Tabel 3) (8).

- Zeven RCT (3 met > 50 vrouwen in de LNG-arm), 3 cohortestudies en 7 observationele studies werden geïdentificeerd. Dit geeft uiteindelijk een sterkte van aanbeveling van graad A. Endometriumsuppressie blijkt adequaat in alle studies ongeacht dosis en type van het oestrogeen. Met het LNG-IUS wordt een betere endometriumsuppressie bekomen dan met orale progestativa (RCT n = 163). Er blijkt geen statistisch verschil in efficiëntie van endometriumsuppressie tussen dagelijkse release van 5mcg en 10mcg LNG-IUS in één studie (RCT n = 96). In de postmenopauze zal uiteindelijk 61-100% niet meer bloeden, in de perimenopauze is dit 38-83%. - In een RCT bij 200 vrouwen werd door Boon et al. (2003) hormonale substitutie met het LNG-IUS in combinatie met continu oraal estradiol 2mg vergeleken met cyclisch oraal estradiol (2mg d1-21 en 1mg d22-28) in combinatie met norethisteronacetaat (1mg d13-22) (Figuur 1) (9). De mate van voortzetting bleek significant hoger in de LNG-IUS-groep (82 vs 68%) terwijl de patiëntentevredenheid na cyclus 26 in beide groepen gelijk was: 81% (zeer) goed bij LNG-IUS vs 74% bij norethisteronacetaat. De efficiëntie van endometriumsuppressie was in beide groepen gelijk. Het gemiddeld aantal bloedingsdagen was lager in de LNG-IUS-groep (p < 0,001), dit wel ten koste van meer spotting, zeker in de eerste 5 cycli. Het gemiddeld bloedverlies (PBAC) was significant lager bij het LNG-IUS (p = 0,0001).

Tabel 3: Histologische resultaten na 3 maanden, voor de groep van het LNG-IUS en voor de systematisch behandelde groep. Orale inname (n = 31) Levonorgestrel (n = 26)

Persistente hyperplasie 14 0

Normaal endometrium 15 2

Fulminant gestageen effect 2 24

Figuur 1: Hormonale substitutie met het LNG-IUS in combinatie met continu oraal estradiol 2mg vergeleken met cyclisch oraal estradiol in combinatie met norethisteronacetaat.

Continueringscijfers

Endometriumbescherming bij tamoxifengebruik

110 100

- Hier werden 2 RCT (met > 50 vrouwen in de LNG-arm) en 1 observationele studie geïdentificeerd. De sterkte van aanbeveling is hier graad A. Met een LNG-IUS wordt in een RCT bij 122 vrouwen (Gardner 2000) bij 91% endometriumsuppressie bekomen in de groep met het LNG-IUS versus bij 75% in de groep zonder progestagenen. Verder is ook minder poliepvorming aangetoond bij gebruik van een LNG-IUS. Wel zijn er meer episodes van bloedverlies. - In een RCT werden 113 vrouwen bij wie tamoxifen zou gestart worden, gerandomiseerd tussen een LNG-IUS versus nihil (Chan 2007) (10). Voor de aanvang van tamoxifen werd een ambulante hysteroscopie en een biopsie verricht en dit werd herhaald na 12 maanden. In de groep met het LNG-IUS werd significant minder poliepvorming gezien: 1,8 vs 15,5% (p < 0,05). De mate van voortzetting in de LNG-IUS-groep was 95% na

Aantal vrouwen

90 80 70 60 50

LNG-IUS OT

40 30

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

Cyclus

Tabel 4: Menstruatiepatroon van de twee groepen, na 6 en 12 maanden. Menstruatiepatroon na 6 maanden follow-up Amenorroe Menstruatiecyclus tussen 30 en 60 dagen Menstruatiecyclus tussen 60 en 180 dagen Abnormale vaginale spotting Menstruatiepatroon na 12 maanden follow-up Amenorroe Menstruatiecyclus tussen 30 en 60 dagen Menstruatiecyclus tussen 60 en 180 dagen Abnormale vaginale spotting

Controle (n = 58) n (%)

Behandeling (n = 55) n (%)

p-waarde

46 (79,3) 6 (10,3) 5 (8,6) 1 (1,7)

18 (32,7) 8 (14,5) 9 (16,4) 20 (36,4)

< 0,001 0,50 0,21 < 0,001

49 (84,5) 5 (8,6) 3 (5,2) 1 (1,7)

43 (78,2) 4 (7,3) 2 (3,6) 6 (10,9)

0,39 0,79 1,00 0,06


wat betreft het gebruik bij een uterus myomatosus zijn er inmiddels redelijk wat argumenten pro LNG-IUS en bovendien zijn er de voorbije jaren ook aanwijzingen dat het LNG-IUS met succes kan worden gebruikt bij vrouwen met adenomyosis (beide graad van aanbeveling B). De voorbije jaren zijn er daarentegen niet meer overtuigende argumenten gevonden ten gunste van het gebruik van het LNG-IUS bij endometriosis en ook ter behandeling van endometriumhyperplasie is de efficiëntie van het LNG-IUS nog onvoldoende bewezen (graad van aanbeveling C). Het gebruik van het LNG-IUS is wellicht niet geassocieerd met een hoger risico op borstkanker, alhoewel daar voor lopig nog maar één cohortestudie over is verricht.

één jaar. Er was minder amenorroe en meer spotting in de LNG-IUSgroep, dit was significant na 6 maanden maar niet meer na 12 maanden (Tabel 4).

Borstkanker Backman et al. publiceerden in 2005 de resultaten van hun cohortestudie waarbij op basis van het Fins bevolkingsregister vragenlijsten werden verstuurd naar 17.360 vrouwen met een LNG-IUS (11). Hieruit bleek geen verhoogde noch verlaagde incidentie van borstkanker bij LNG-IUS-gebruiksters. De incidentie per 100.000 vrouwenjaren verschilt naargelang van de leeftijdscategorie. 27,2 vs 25,5 74,0 vs 49,2 120,3 vs 122,4 203,6 vs 232,5 258,5 vs 272,6

Referenties 1. Varma R, Sinha D and Gupta JK. Non-contraceptive uses of levonorgestrel-releasing hormone system (LNGIUS)-A systematic enquiry and overview. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006;125:9-28. 2. Chrisman C, Ribeiro P and Dalton VK. The levonorgestrel-releasing intrauterine system: an updated review of the contraceptive and non-contraceptive uses. Clin Obstet Gynecol 2007;50:886-97. 3. Schaedel ZE, Dolan G and Powell MC. The use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in the management of menorrhagia in women with hemostatic disorders. AJOG 2005;193:1361-3. 4. Hurskainen R, Teperi J, Rissanen P et al. Clinical outcomes and costs with the levonorgestrel-releasing intrauterine system or hysterectomy for treatment of menorrhagia. JAMA 2004;291:1456-63. 5. Grigorieva V, Chen-Mok M, Tarasova M and Mikhailov A. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine system to treat bleeding related to uterine leiomyomas. Fertil Steril 2003;79:1194-8. 6. Vercellini P, Frontino G, De Giorgi O et al. Comparison of a levonorgestrel-releasing intrauterine device versus expectant management after conservative surgery for symptomatic endometriosis: a pilot study. Fertil Steril 2003;80:305-9. 7. Bragheto AM, Caserta N, Bahamondes L and Petta CA. Effectiveness of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treatment of adenomyosis diagnosed and monitored by magnetic resonance imaging. Contraception 2007;76:195-9. 8. Vereide AB, Arnes M, Straume B et al. Nuclear morphometric changes and therapy monitoring in patients with endometrial hyperplasia: a study comparing effects of intrauterine levonorgestrel and systemic medroxyprogesterone. Gynecol Oncol 2003;91:526-33. 9. Boon J, Scholten PC, Oldenhave A and Heintz PM. Continuous intrauterine compared with cyclic oral progestin administration in perimenopausal HRT. Maturitas 2003;46:69-77. 10. Chan SSC, Tam WH, Yeo W et al. A randomised controlled trial of prophylactic levonorgestrel intrauterine system in tamoxifen-treated women. BJOG 2007;114:1510-5. 11. Backman T, Rauramo I, Jaakkola K et al. Use of levonorgestrel-releasing intrauterine system and breast cancer. Obstet Gynecol 2005;106:813-7.

30-34 jaar 35-39 jaar 40-44 jaar 45-49 jaar 50-54 jaar

Conclusie De efficiëntie van het LNG-IUS voor de behandeling van menorragie en ter preventie van endometriumhyperplasie bij het gebruik van oestrogenen en tamoxifen staat inmiddels buiten kijf (allen graad van aanbeveling A). Ook


Status presens van de tubaire sterilisatie Willy A. J. Poppe Dienst Gynaecologie-Verloskunde, UZ Leuven, KUL

Willy Poppe

Keywords: female sterilization – tubal ligation

G1096N_2008

Hoewel de heelkundige sterilisatie van de vrouw een betrouwbare en veilige vorm van definitieve anticonceptie is, kiezen minder koppels na een vervulde zwangerschapswens voor een sterilisatie. Dit heeft waarschijnlijk te maken met het uitgebreide spectrum van tijdelijke anticonceptieve middelen, zowel hormonale als niet-hormonale. Door de komst van het levonorgestrel-intra-uteriene systeem (LNG-IUS) en zijn gewenste niet-anticonceptieve eigenschappen, vooral de reductie van de duur en de hoeveelheid van het uteriene bloedverlies, en de uitbreiding van het arsenaal koperhoudende intra-uteriene devices, verkiest een aanzienlijk aantal vrouwen deze anticonceptiva ter vervanging van meestal de combinatiepil of condomen. Anderzijds mag niet vergeten worden dat de vrouw door de keuze voor een sterilisatie ook vrijgesteld wordt van een reeks kosten, nadelen en neveneffecten van deze tijdelijke anticonceptiva. De meeste zijn banaal en tijdelijk, maar andere neveneffecten zijn niet onschuldig, zoals het verhoogde risico op trombo-embolische ziekte door het gebruik van de combinatiepil. Het mogelijke langetermijneffect van hormonale anticonceptiemethoden, zoals de combinatiepil en het LNG-IUS, op het borstkankerrisico blijft zowel voor vrouwen als artsen een reden tot bezorgdheid en twijfel. Een sterilisatie heeft geen langetermijngevolgen, maar biedt ook geen gynaecologische voordelen. Zorgvuldige counseling blijft aangewezen om een spijtreactie en de vraag naar een nieuwe zwangerschap na een sterilisatie te voorkomen. Nochtans zijn niet alle situaties te voorzien. Een relatiewissel blijft immers een frequente reden om een sterilisatie ongedaan te maken. Vooral bij jonge koppels, of kort na een al dan niet voldragen zwangerschap of een acute verwikkeling van een zwangerschap, moet op de vraag naar een sterilisatie met de nodige voorzorg geantwoord worden. De laparoscopische ringen clipmethoden dragen de voorkeur weg. Zij zijn gemakkelijk in gebruik, hebben een laag falingsrisico, en vernietigen slechts een klein gedeelte van de tuba. De nieuwe hysteroscopische sterilisatie, de Essure-methode, biedt het voordeel een sterilisatie zonder verdoving of laparoscopie te verrichten, zelfs als een ambulante procedure in de consultatieruimte. Het is hoog tijd dat ons land zorgt voor een terugbetaling van de kosten van het materiaal zodat deze praktische methode van sterilisatie het klassieke aanbod kan verruimen.

vaak toegepaste techniek (2). Volgens het NEGO V-vervolgonderzoek bleek dat in 1996 veertig procent van de 40 tot 44-jarige vrouwen gesteriliseerd waren of een partner hadden die een vrijwillige sterilisatie hadden ondergaan. Negen procent van hen onderging een sterilisatie om medische redenen. Volgens cijfers van het Riziv werden 4.549 laparoscopische sterilisaties uitgevoerd in 1999, naast 947 tubaire ligaties tijdens een laparotomie en 775 vasoligaties. De aantallen zijn daarna verminderd. In 2007 waren er nog 1.395 laparoscopische sterilisaties, 782 sterilisaties via laparotomie en 401 vasoligaties. In Wallonië worden meer sterilisaties uitgevoerd dan in Vlaanderen. In andere Europese landen zoals in Groot-Brittannië wordt ook een daling waargenomen, van 48.203 in 1998/1999 naar 20.013 in 2004/2005 (3). Er zijn daarenboven grote verschillen tussen de landen. In Frankrijk wordt een sterilisatie relatief zelden uitgevoerd. Volgens cijfers van de Verenigde Naties van 2001 ging het in 1994 om acht procent van de koppels in de reproductieve leeftijdsgroep, 5,7% van de 35 tot 39-jarigen en 16,3% van de 40 tot 44-jarigen (4). Voor Italië wordt vermeld dat 5,9% van de koppels voor een sterilisatie koos. Voor andere landen worden percentages van maximaal 45,5% (vrouwen) en 18% (mannen) vermeld. De heelkundige sterilisatie wordt beschouwd als een permanente, veilige en betrouwbare methode van anticonceptie. Anderzijds zijn de uitbreiding van tijdelijke anticonceptieve middelen en de eigenschappen van deze methoden meer dan vroeger een reden om niet voor een sterilisatie te kiezen. In deze tekst wordt ingegaan op de praktische aspecten van de sterilisatie, nieuwe technieken, en de noodzakelijke counseling.

Technieken We onderscheiden verschillende toegangswegen tot de eileiders en ver schillende methoden om de doorgang van de eileiders te blokkeren. Anderzijds worden ook cijfers over efficiëntie, neveneffecten en complicaties gegeven. Als bronnen werden de recentste systematische reviews van de Cochrane Collaboration geraadpleegd (5, 6).

Toegangswegen De eileiders kunnen bereikt worden via minilaparotomie, laparoscopie, colpotomie of culdoscopie of hysteroscopie. De meest gangbare methode in ontwikkelde landen is de laparoscopie, terwijl in ontwikkelingslanden minilaparotomie en colpotomie gebruikelijk zijn. De hysteroscopische toegang is sinds de jaren 80 ontwikkeld, maar recent is de hysteroscopische sterilisatie door de ontwikkeling van nieuwe tubaire stents stilaan in opmars.

Inleiding De heelkundige sterilisatie van de vrouw is wereldwijd de meest frequent toegepaste methode van anticonceptie (1). Volgens de studiedienst van de Vlaamse regering voor vrijwillige sterilisatie in Vlaanderen is het een zeer


Methoden

zeker opleiding en training noodzakelijk en is voorafgaand voldoende expertise in hysteroscopische technieken vereist. In België is de afwezigheid van elke vorm van terugbetaling van de dure Essure-stents (meer dan 1.000 euro exclusief BTW voor een paar) een zeer grote hinderpaal om deze methode op grote schaal toe te passen. Zelfs voor speciale gevallen werd noch bij het Riziv, noch bij de mutualiteiten na specifieke vraagstelling een terugbetaling bekomen.

De doorgankelijkheid van de eileiders kan tenietgedaan worden door een ligatuur, transsectie, uni- of bipolaire elektrocoagulatie en het plaatsen van clips of ringen. In de klassieke handboeken zijn verschillende operatietechnieken van sectie en ligatuur van de eileiders beschreven door Pomeroy, Uchida, Irving en Parkland. Daarnaast zijn er ook de technieken van salpingectomie en fimbriectomie (Aldrich, Kroener en Madlener). Door het veelvuldige gebruik van de laparoscopie zijn zij nog zelden toegepast, en zelfs tijdens een minilaparotomie is het gebruik van clips (Filshie, Figuur 1; Hulka-Clemens) of ringen nog eenvoudiger.

Andere intra-uteriene procedures zijn de Quinacrine-sterilisatie (een scleroserend pellet met 252mg die in de baarmoederholte geplaatst wordt, meestal twee met een interval van een maand), die vooral in ontwikkelingslanden gebruikt wordt omwille van zijn lage kost, goede efficiëntie en veiligheid, Figuur 2: Essure-stent of microinsert.

Figuur 1: Filshieclip op het isthmische deel van de tuba.

Voor deze operatieve technieken is meestal een algemene anesthesie noodzakelijk, hoewel voor de laparoscopische plaatsing een lokale anesthesie kan volstaan. De transcervicale sterilisatie kan op verschillende manieren uitgevoerd worden. De eerste technieken maakten gebruik van chemische substanties die blind in de baarmoederholte ingebracht werden. Met de komst van de hysteroscopie werd het mogelijk om met elektrocoagulatie of chemische stoffen gericht een permanente occlusie van de tubae te bekomen. Men maakte ook gebruik van siliconen en polyethyleen plugs. Met de verbetering van de hysteroscopen en de hulpinstrumenten werden recent nieuwe stents ontwikkeld. Tijdens een hysteroscopie kan een stent of microinsert (Essure van Conceptus, Inc., Mountain View, CA) (Figuren 2 en 3) in de opening van de eileider geplaatst worden. Die bestaat uit een metalen spiraal van 4cm-lengte met een nikkeltitanium legering en een centrale teflon draadstructuur. Binnen de drie maanden na inbrenging van de stent treedt een volledige obliteratie van het tubaire lumen door fibrose op. Deze hysteroscopische sterilisatie kan zonder enige vorm van anesthesie uitgevoerd worden, maar men kan ook lokale verdoving (paracervicaal of intra-uterien) met of zonder intraveneuze sedatie aanwenden. Na de plaatsing van de Essure-stents wordt aanbevolen om een bijkomende methode van anticonceptie toe te passen tot drie maanden na inbrenging van de stents waarna een controle van de positie van de stents met RX of echografie uitgevoerd wordt. Voor de correcte plaatsing van de stents zijn

en de Adiana-methode (Cytec, Malborough, MA, VS) die een gecontroleerde thermische coagulatie van de endosalpinx combineert met de insertie van een biocompatixbele matrix in het tubaire lumen tijdens een hysteroscopie.

Efficiëntie De werkzaamheid wordt gemeten volgens het aantal zwangerschappen dat ontstaat na de ingreep. Het kan gaan om een onopgemerkte zwangerschap ten tijde van de sterilisatie of gelijk welke zwangerschap die optreedt na de sterilisatie door fistulisatie of onvolledige occlusie, ook elke ectopische zwangerschap. Het risico op een ectopische zwangerschap bedraagt één op de drie wanneer een zwangerschap optreedt na een sterilisatie. In de Cochrane Collaboration reviews worden de verschillende methoden meta-analytisch met elkaar vergeleken. Het falingsrisico van de verschillende methoden van sterilisatie is laag, maar nooit 0%, meestal tussen 0 en 2% en


doende of geen anticonceptie tijdens de eerst drie maanden na de plaatsing en de postoperatieve migratie of expulsie van de stent. De Quinacrine-methode werd nooit beoordeeld door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), maar het falingsrisico wordt op 1-2% geschat. De ruime klinische ervaring met Quinacrine gaat tot dertig jaar terug. De techniek is tijdens de laatste jaren nog aangepast door de rechtstreekse hysteroscopische inbreng van Quinacrine in de tubaire ostia. Over de microlaparoscopische sterilisatie en de fimbriectomie ontbreken grote reeksen en vergelijkend onderzoek.

onafhankelijk van het moment van sterilisatie (postpartum of intervalprocedure). Daarenboven zijn er geen significante verschillen volgens de methode. De ervaring van de operator met de techniek is wel belangrijk. Artsen in opleiding hebben een hoger risico op faling dan geoefende specialisten (2,64% voor de ring-, 4,54% voor de clipmethode bij artsen in opleiding versus respectievelijk 1,47% en 1,34% bij specialisten). Zwangerschappen kunnen relatief laattijdig optreden. Dit komt vooral tot uiting in niet-vergelijkende studies. Het falingsrisico vijf tot tien jaar na een partiële salpingectomie postpartum is 1,2 per duizend procedures tegenover 8,3 per duizend na een bipolaire coagulatie, vooral bij jongere vrouwen tussen 18 en 27 jaar. Van de vergelijkende studies zijn geen langetermijngegevens beschikbaar.

Veiligheid en complicaties De Cochrane Collaboration reviews hebben de veiligheid van de verschillende transabdominale methoden met elkaar vergeleken op basis van een metaanalytische studie van de beschikbare literatuur (5, 6). Majeure morbiditeit was frequenter na een Pomeroy-procedure dan na elektrocoagulatie van de eileiders, hoewel een casus van verbranding van de dunne darm beschreven werd tijdens een procedure met unipolaire coagulatie. De morbiditeit van de Pomeroy-ingreep kan ook te wijten zijn aan de toegangsweg tot het abdomen, meestal een laparotomie, terwijl meestal een laparoscopie werd toegepast voor de elektrocoagulatie. De veiligheid van unipolaire en bipolaire coagulatie leek volgens de beschikbare literatuur niet te verschillen, hoewel brandwonden van omliggende organen toch een risico vormen dat inherent is aan deze techniek.

Figuur 3: Procedure van Essure-sterilisatie.

Laparoscopische ingrepen veroorzaken minder mineure complicaties dan de minilaparotomie en hebben ook een kortere duur en veroorzaken minder postoperatieve pijn, terwijl er geen verschil is voor majeure complicaties. De minilaparotomie en de laparoscopie veroorzaken minder majeure en mineure complicaties dan de colpotomie, maar een colpotomie verloopt sneller en ver oorzaakt minder postoperatieve pijn. In een relatief oude prospectieve multicentrische reeks van 5.027 laparoscopische ingrepen voor sterilisatie waren er 12 conversies naar laparotomie voor complicaties en 39 omwille van een mislukking van de techniek (9). Het risico was significant hoger in het geval van een voorgeschiedenis van abdominopelviene heelkunde. Bij de vergelijking tussen Filshie en Hulka-Clemens clips werden geen majeure complicaties beschreven. Er was een casus van volledige transsectie van de tuba bij de plaatsing van een Filshie clip, maar zonder noodzaak tot bijkomende chirurgische interventie. Bij de vergelijking tussen de ringen clipsterilisatie was er net meer mineure morbiditeit na een ringsterilisatie (odds ratio 2,15; 95% CI 1,22-3,78) en meer technische faling van de methode (odds ratio 3,87; 95% CI 1,9-7,89). Er waren geen verschillen in klachten achteraf of menstruele onregelmatigheid. Wanneer de ringsterilisatie vergeleken werd met de elektrocoagulatie waren er meer vrouwen in de ringgroep die achteraf buikpijn rapporteerden (odds ratio 3,28; 95% CI 2,31-4,66). Het risico op complicaties van laparoscopische sterilisatiemethoden werd ook bestudeerd in de Amerikaanse CREST-studie (10). Het algemene risico varieert tussen 0,9 en 1,6/100 procedures. De sterilisatie met clips resulteerde in het laagste complicatierisico, 0,47/100 procedures. Het risico is hoger bij obese vrouwen of bij een voorgeschiedenis van abdominale heelkunde. De transcervicale methoden werden niet beoordeeld door de Cochranestudiegroep. De Essure-techniek werd vergeleken met een laparoscopische sterilisatie en hieruit bleek na hysteroscopische sterilisatie een kortere ziekenhuisverblijfsduur, minder pijn, een hogere tevredenheidsscore en minder neveneffecten (11). Recente publicaties wijzen er op dat de Essure-sterilisatie eenvoudig op

Voor de hysteroscopische Essure-techniek zijn relatief hoge percentages van geslaagde procedures (beide stents succesvol geplaatst) gepubliceerd. In totaal lukte de plaatsing bij 627 op 745 vrouwen (84%). Van deze 627 vrouwen werd bij 603 vrouwen (96%) drie maanden later met RX-hysterosalpingografie een bilaterale occlusie gedocumenteerd. Er werden ook geen zwangerschappen gerapporteerd in deze reeksen (7). Er werden wel 37 zwangerschappen na Essure-sterilisatie gerapporteerd in een andere publicatie (8). Oorzaken waren een slechte interpretatie van de controle-RX drie maanden na de procedure, een zwangerschap op het ogenblik van de procedure, onvol-


of tubaire reanastomoses worden uitgevoerd langs laparotomie, minilaparotomie of laparoscopie. De succeskansen variëren tussen de 25 en 82% omdat de gepubliceerde data retrospectief verzameld werden uit verschillende populaties en na de meest uiteenlopende sterilisatietechnieken (25). De uitkomst van een herstelingreep is vooral afhankelijk van de leeftijd van de vrouw en de preoperatieve lengte van de eileiders (26). Anderzijds is de chirurgische expertise binnen een centrum tegenwoordig minder vanzelfsprekend dan vroeger omdat een niet gekend, maar waarschijnlijk aanzienlijk aantal koppels met zwangerschapswens, een niet-heelkundig alternatief wordt aangeboden.

de raadpleging kan uitgevoerd worden (12). De voornaamste neveneffecten in een reeks van 227 Essure-sterilisaties zijn peroperatieve (67%) en postoperatieve lichte pijn tot maximaal twee weken (76%) en dysmenorroe bij 13% (maar spontaan verdwenen binnen de drie maanden) (13). In dezelfde reeks traden zes perforaties van het myometrium op waarvan drie met migratie van de stent. In een tweede reeks van 518 Essure-sterilisaties bleek 58% zonder probleem en 42% met enige problemen waarvan 56% opgelost werd voor het ontslag: baarmoederkrampen (30%), pijn (19%), misselijkheid (9%), drie gevallen met vasovagale reacties en twee met hypervolaemie door resorptie van de spoelvloeistof (14). Er waren verder 14 expulsies en 5 perforaties. Bij 43 kon de sterilisatie niet uitgevoerd worden omdat een eileider niet kon gekanaliseerd worden.

In-vitrofertilisatie is immers een alternatief voor een herstelingreep. De gerapporteerde cumulatieve ratio levendgeboren kinderen na ivf voor tubaire infertiliteit (algemeen, doch niet gespecifieerd voor poststerilisatie) is 55,8 procent (27). Een retrospectieve vergelijkende (herstelingreep versus ivf) Belgische studie zag geen significant verschil tussen de cumulatieve ratio’s bevallingen tijdens een opvolgingsperiode van 72 maanden (59,5% na herstelingreep – 52,0% na ivf) (28). Er was wel een significant hogere kans na een herstelingreep bij vrouwen jonger dan 37 jaar (72,2% na herstelingreep – 52,4% na ivf). De kostprijs van ivf per bevalling was bij vrouwen jonger dan 37 jaar ook duidelijk hoger (11.707 euro) dan de kostprijs per bevalling na een herstelingreep (6.015 euro).

Nadelen en laattijdige effecten Zelfs na uitgebreide counseling gebeurt het dat sommige vrouwen achteraf spijt hebben dat de ingreep gebeurd is. Deze spijtreactie is deels leeftijds afhankelijk. Vooral vrouwen jonger dan dertig jaar hebben meer risico op spijt achteraf, tot tweemaal meer dan vrouwen ouder dan dertig (15). Deze jonge vrouwen vragen achteraf 3,5 tot 18 maal vaker informatie over een herstelingreep of in-vitrofertilisatie. Dat stemt tot nadenken wanneer blijkt dat de helft van alle Europese vrouwen die een sterilisatie ondergaan jonger zijn dan vijfendertig (16).

Counseling

Een sterilisatie wordt ook in verband gebracht met menstruele cyclusproblemen achteraf. Dit kan verklaard worden door het stopzetten van een voorafgaande tijdelijke anticonceptiemethode zoals de combinatiepil of een hormoonspiraal. Uit de Amerikaanse CREST-studie blijkt de cumulatieve incidentie van hysterectomie tot veertien jaar na een sterilisatie 17 procent te bedragen (17). Het zijn vooral vrouwen met endometriose, ouder dan dertig jaar en met klachten van aanslepende menstruaties ten tijde van de sterilisatie, die het grootste risico hebben om achteraf een hysterectomie te ondergaan. In cohortestudies uit Noord-Amerika en Denemarken werd na sterilisatie een licht verminderd risico op ovariumkanker gevonden, hoewel het verschil met de niet-gesteriliseerde cohortes niet altijd significant was (18, 19). Een Brits onderzoek dat een cohorte van 2.801 gesteriliseerde vrouwen vergelijkt met een gelijkaardige niet-gesteriliseerde cohorte, wijst er op dat een sterilisatie het risico op overlijden door gelijk welke oorzaak, ook kanker, niet verandert (20). Een sterilisatie heeft waarschijnlijk weinig of geen invloed op de vrouwelijke seksuele functie (21). Na een transcervicale sterilisatie met de Essure-techniek zijn gevallen beschreven van blijvende onderbuikpijn of intermenstruele bloedingen, die worden toegeschreven aan de aanwezigheid van de stents (22, 23). Na een hysteroscopische sterilisatie is een reanastomose of herstelingreep onmogelijk. Er werden wel succesvolle zwangerschappen na in-vitrofertilisatie gerapporteerd, maar het blijft onduidelijk wat het effect is van het intrauteriene deel van de stent (24).

Elk koppel met een vraag naar een sterilisatie heeft recht op voldoende en duidelijke informatie. Een sterilisatie moet voorgesteld worden als een permanente en in principe onomkeerbare vorm van anticonceptie. Daarenboven worden de mogelijke voordelen van de techniek en de voorziene procedure in detail overlopen, waarna de mogelijke nadelen en risico’s besproken worden. Deze informatie moet aangepast zijn aan het begripsvermogen van het koppel en er moet voldoende tijd zijn om alle vragen duidelijk te beantwoorden. Bij voorkeur wordt de informatie aan beide partners gegeven en ook onder schriftelijke vorm meegegeven, maar dit mag geen substituut zijn voor beperkte mondelinge communicatie. Daarnaast is het wenselijk ook de andere anticonceptieve alternatieven voor te stellen. Een Brits onderzoek stelt dat dit in de praktijk zeker niet altijd gebeurt. Van de vrouwen jonger dan 35 jaar op het ogenblik van de sterilisatie (50% van de gesteriliseerde studiegroep), werd slechts 55 procent geïnformeerd over alternatieve anticonceptieve methoden (16). Wanneer alternatieven worden aangeboden bij de counseling van sterilisatie (de meeste koppels gebruiken dan orale combinatiepillen of condomen), kiest 49% niet meer voor een sterilisatie, maar voor een langwerkende omkeerbare methode zoals een hormoonspiraal of een implant (29). Van deze groep komen slechts 5,8% van deze vrouwen en 9,5% van hun partners binnen de twee jaar terug met de vraag naar een sterilisatie. Vooral de gebruiksters van een hormoonspiraal (86%) blijven na twee jaar bij hun methode (30). Vanzelfsprekend moet voldoende tijd voorzien worden om hierover na te denken en een keuze te maken, terwijl voorlopig een veilige vorm van anticonceptie gebruikt wordt. Gezien het grotere risico op een spijtreactie steriliseert men best niet jonge vrouwen (jonger dan dertig jaar) of onmiddellijk na een zwangerschap (hetzij voldragen, hetzij na een miskraam) of op het ogenblik van een andere ingreep in de buikholte, tenzij het koppel te kennen geeft de beslissing tot sterilisatie na voldoende beraad en tijd unaniem en zonder twijfel te hebben genomen en niet gewonnen is voor enige andere vorm van tijdelijke anticonceptie.

Vraag naar een nieuwe zwangerschap Hoewel slechts een gedeelte van de vrouwen met een spijtreactie naar informatie of hulp vraagt om opnieuw zwanger te worden, gaat het toch om 1-2% van de totale groep gesteriliseerde vrouwen (25). De belangrijkste risicofactoren voor een spijtreactie zijn een leeftijd jonger dan dertig jaar en een verandering van levenspartner, de dood van een kind, een lage socioeconomische status en lager opleidingsniveau. Heelkundige herstelingrepen


16. Skouby S. Contraceptive use and behavior in the 21st century: a comprehensive study across five European countries. Eur J Contracept Reprod Health Care 2004;9:57-68. 17. Hillis SD, Marchbanks PA, Tylor LR, Peterson HB. Tubal sterilization and long-term risk of hysterectomy: findings from the United States Collaborative Review of Sterilization Working Group. Obstet Gynecol 1997;89:609-14. 18. Miracle-Mc Mahill HL, Calle EE, Kosinski AS et al. Tubal ligation and fatal ovarian cancer in a large prospective cohort study. Am J Epidemiol 1997;145:349-57. 19. Kjaer SK, Mellernkjaer L, Brinton LA, Johansen C, Gridley G, Olsen JH. Tubal sterilization and risk of endometrial and cervical cancer: a Danish population-based follow-up study of more than 65000 sterilized women. Int J Epidemiol 2004;33:596-602. 20. Iversen L, Hannaford PC, Elliott AM. Tubal sterilization, cell-cause death, and cancer among women in the United Kingdom: evidence from the Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. Am J Obstet Gynecol 2007;196:447.21-447.8. 21. Peterson HB. Sterilization. Obstet Gynecol 2008;111:189-203. 22. Syed R, Levy J, Childers ME. Pain associated with hysteroscopic sterilization. JSLS 2007;11:63-5. 23. Booker CJ, Yarwood RL, Dodson WC. Dislodged Essure microinsert. Fertil Steril 2008;89:964-5. 24. Rosenfield R, Stones R, Coates A, Matteri R, Hesla J. Proximal occlusion of hydrosalpinx by hysteroscopic placement of microinsert before in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril 2005;83:1547 e11-1547 e4. 25. Van Voorhis BJ. Comparison of tubal ligation reversal procedures. Clin Obstet Gynecol 2000;43:641-9. 26. Rouzi AA, Mackinnon M, Mc Comb PF. Predictors of success of reversal of sterilization. Fertil Steril 1995;64:29-36. 27. Witsenburg C, Dieben S, Van der Westerlaken L et al. Cumulative live birth rates in cohorts of patients treated with in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 2005;84:99-107. 28. Boeckxstaens A, Devroey P, Collius J, Tournaye H. Getting pregnant after tubal sterilization: surgical reversal of IVF? Hum Reprod 2007;22:2660-4. 29. Mattinson A, Mansour D. Female sterilization: is it what women really want? J Fam Plann Reprod Health Care 2003;29:136-9. 30. Mattinson A, Mansour D. Female sterilization: is it what women really want or are alternative contraceptive methods acceptable? J Fam Plann Reprod Health Care 2006;32:181-3.

Referenties 1. Rioux JE, Daris M. Female sterilization: an update. Curr Opin Gynecol 2001;13:377-81. 2. www.aps.vlaanderen.be/statistiek.htm 3. Hospital Episode Statistics. http://www.dh.gov.uk/PublicationsAndStatistics/HospitalEpisodeStatistics/fs/en 4. United Nations. Population Division. Department of Economic and Social Affairs. World Contraceptive use 2001. http://www.un.org/esa/population/publications/contraceptive2001/contraception01htm 5. Nardin JM, Kulier R, Boulvain M. Techniques for the interruption of tubal patency for female sterilization. The Cochrane Database of Systematic reviews 2008;Issue 2. 6. Kulier R, Boulvain M, Walker D, De Candole G, Campana A. Minilaparotomy and endoscopic techniques for tubal sterilization. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2008;Issue 2. 7. Abbott J. Transcervical sterilisation. Curr Opin Obstet Gynecol 2007;19(4):325-30. 8. Kerin JF. Pregnancies in women who have undergone the Essure hysteroscopic sterilization procedure: a summary of 37 cases. J Minim Invasive Gynecol 2005;12(Suppl):528. 9. Franks AL, Hendrick JS, Peterson HB. Unintended laparotomy associated with laparoscopic tubal sterilization. Am J Obstet Gynecol 1987;157:1102-5. 10. Costello C, Peterson HB. Complications of interval laparoscopic tubal sterilization: findings from the United States Collaborative Review of Sterilization. Obstet Gynecol 2000;96:997-1002. 11. Duffy S, Marsh F, Rogerson L et al. Female sterilization: a cohort controlled compared study of Essure versus laparoscopic sterilization. BJOG 2005;112:1522-8. 12. Nichols M, Carter JF, Fylstra DL et al. Essure System US. Post-Approval Study Group. A comparative study of hysteroscopic sterilization performed in-office versus a hospital operating room. J Minim Invasive Gynecol 2006;13:447-50. 13. Kerin JF, Cooper JM, Price T, van Herendael BJ, Cayela-Font E, Cher D et al. Hysteroscopic sterilization using a micro-insert device: results of a multicentre Phase II study. Hum Reprod 2003;18:1223-30. 14. Cooper JM, Carignan CS, Cher D, Kerin JF. Microinsert nonincisional hysteroscopic sterilization. Obstet Gynecol 2003;102:59-67. 15. Curtis KM, Mohllajee AP, Peterson HB. Regret following sterilization at a young age: a systematic review. Contraception 2006;73:205-10.

Brussels, 03/10/2008 - 04/10/2008 Info & registration: www.belgianbreastmeeting.be

GA1310N+F_2008

Agenda

Belgian Breast Meeting 2008


Anticonceptie: vooruitzichten anno 2008 Jean-Jacques Amy Emeritus hoogleraar aan de VUB, Brussel Hoofdredacteur van het European Journal of Contraception and Reproductive Health Care

Keywords: contraception – immunocontraception – oestrogen – progestin – selective progesterone receptor modulator – sterilization

De farmaceutische industrie toont weinig belangstelling voor onderzoek naar anticonceptiva. Nochtans heeft het werk van andere onderzoekers veelbelovende resultaten opgeleverd. In sommige toepassingen zijn natuurlijke oestrogenen zoals estradiol en estetrol geroepen om de plaats in te nemen van ethinylestradiol, dat te veel bijwerkingen veroorzaakt. We zullen niet alleen progestagenen gebruiken die doelgerichter en meer zoals progesteron werken, maar ook, met diverse bedoelingen, specifieke modulatoren van de progesteronreceptor. Op langere termijn worden fascinerende perspectieven geopend door de selectieve blokkering van de expressie van genen die betrokken zijn bij de gametogenese, de follikelruptuur, de vorming van het gele lichaam, de beweeglijkheid van de spermatozoïden of hun vermogen om te versmelten met een eicel.

het premenstruele syndroom kan ditzelfde schema in overweging worden genomen. Waarschijnlijk versterkt een langdurige inname de gunstige effecten van de pil op reumatoïde artritis en goedaardige borstaandoeningen en haar preventieve werking op ovariumcysten (3). Bij een continu schema treden echter vaker onregelmatige bloedingen op. Aan gebruiksters kan worden aanbevolen om in geval van metrorragie vijf dagen geen pil te nemen zodat een dervingsbloeding kan optreden. Daarna wordt de behandeling hernomen. Het ‘uitgebreide’ schema doet de menstruatie niet verdwijnen, maar vermindert het aantal bloedingsdagen per jaar. Daarbij wordt het COC bewust 84 dagen na elkaar ingenomen. Daarna wordt de inname gedurende 7 dagen onderbroken. De vrouw heeft bijgevolg maar vier dervingsbloedingen per jaar. Een dergelijk monofasich COC (30µg ethinylestradiol [EE] + 150µg levonorgestrel [LNG]) is in de Verenigde Staten al op de markt gebracht onder de naam Seasonale® (4). We hoeven niet te wachten tot het middel in België wordt gelanceerd: vrouwen die zich aangetrokken voelen door het vooruitzicht om minder vaak te bloeden, hoeven enkel vier strips van één van de pillen met een identieke samenstelling in te nemen (Microgynon-30®, Stediril-30®). Die zijn al 30 jaar verkrijgbaar op de Belgische markt. De inname van de pil gedurende lange tijd verbetert de anticonceptieve bescherming niet (4) voor vrouwen die problemen hebben met een correct gebruik. Dat is verrassend, want we mochten ervan uitgaan dat een vergetelheid, zelfs verschillende dagen na elkaar, geen gevolgen zou hebben. Een ander nadeel van de continue en uitgebreide schema’s is de toediening van een grotere hoeveelheid werkzame stoffen in vergelijking met een cyclische inname van het COC. Daarom moet bij deze vormen van orale anticonceptie de voorkeur worden gegeven aan laaggedoseerde pillen (20µg EE, bijvoorbeeld) (5).

Inleiding De farmaceutische bedrijven zijn lang gestopt met de ontwikkeling van nieuwe anticonceptiva. Aan deze onderbreking kwam nog maar pas een einde. De farmaceutische industrie wordt geconfronteerd met aanzienlijke investeringskosten bij de lancering van een nieuw product. Ze vond dat de markt in de geïndustrialiseerde landen verzadigd was en dat die in de ontwikkelingslanden niet rendabel was. Bovendien maakt ze zich terecht zorgen over het risico op rechtszaken als gevolg van complicaties door deze producten die preventief worden gebruikt door mensen die vermoedelijk gezond zijn. Tot slot leggen de reglementeringsagentschappen strengere normen op voor de anticonceptiva dan voor andere producten die onder hun bevoegdheid vallen. Alleen de niet-commerciële onderzoeksgroepen hebben hun onderzoek voortgezet om nieuwe producten te ontwikkelen en verschillende benaderingen te evalueren (1, 2). Dankzij deze inspanningen krijgt het domein een nieuw elan en ontstaan interessantere toekomstmogelijkheden. Enkele daarvan worden hier besproken.

Het oestrogeen in de COC is al tientallen jaren hetzelfde: het gaat altijd om ethinylestradiol. Het metabolisme is gedeeltelijk vergelijkbaar met dat van de natuurlijke oestrogenen (sulfatering en hydroxylering, enterohepatische cyclus en urinaire excretie). Er is echter een verschil ten opzichte van 17β-estradiol (E2): het bindt exclusief aan albumine en niet aan het geslachtshormoonbindende globuline (sex hormone binding globulin, SHBG) in het serum en wordt niet gemetaboliseerd naar estrone. Ongeacht of EE oraal of parenteraal wordt toegediend, stimuleert het op een uitgesproken manier de aanmaak van eiwitten door de lever. In eenzelfde dosis (in milligram) via orale weg stimuleert het de aanmaak van angiotensinogeen 500 keer en die van SHBG 600 keer intenser dan E2. Nogmaals, deze effecten staan los van de toedieningsweg en hangen dus niet af van een eerste passage door de lever. Oestroprogestatieve anticonceptie via een transdermale pleister heeft derhalve dezelfde effecten op het lipidenprofiel en de aanmaak van lever-

Orale anticonceptiva

G1094N_2008

Jean-Jacques Amy

Steeds vaker wordt betwijfeld of een dervingsbloeding om de vier weken noodzakelijk is. Vrouwen kunnen ongetwijfeld monofasische gecombineerde orale anticonceptiva (COC) lange tijd ononderbroken gebruiken. De menstruatie wordt volledig onderdrukt door het “continue” schema, dat de bijwerkingen elimineert (hoofdpijn, dysmenorroe, stemmingsschommelingen) die gepaard gaan met de hormonale derving als gevolg van de cyclische onderbreking van de inname van het COC. Bij de behandeling van menorragie, endometriose en


Noodanticonceptie

proteïnen als via orale weg. Bijgevolg heeft een pleister ook hetzelfde risico op trombo-embolische complicaties. De gebruiksbeperkingen voor de toediening via orale weg gelden bijgevolg ook voor de parenterale toediening (6, 7). Om de risico’s die eigen zijn aan dat synthetische oestrogeen te elimineren, wordt overwogen om het in de COC’s te vervangen door gemicroniseerd E2 of E2-valeraat. Er moet echter een bijzonder hoge dosis E2 worden toegediend en het E2 moet met een krachtig progestageen worden gecombineerd om de ontwikkeling van de ovariële follikel te remmen. Bijgevolg kan voor een overbelasting van de lever worden gevreesd (5).

LNG is voor deze toepassing alleen doeltreffend als het wordt toegediend vóór de ovulatie. De SPERM’s daarentegen blokkeren niet alleen de LH-piek, maar interfereren ook met de innesteling. Mifepriston, in een eenmalige dosis van 10mg per os, is heel doeltreffend als het binnen 120 uur na het onbeschermde geslachtsverkeer wordt ingenomen. Het vertraagt echter de volgende menstruatie vaker dan LNG. Een andere SPERM, VA 2914, is minstens even doeltreffend als het LNG en kan tot 96 uur na de coïtus worden toegediend. Bovendien zou het geen invloed hebben op de lengte van de cyclus (9).

Op dit moment wordt ook veel interesse getoond in estetrol (E4), een steroïd dat door de lever van de menselijke foetus wordt aangemaakt. Dat oestrogeen wordt goed geabsorbeerd na toediening via orale weg. De halfwaardetijd is 28 uur. Het oestrogeen oefent biologische effecten uit op de vaginale wand, de uterus (ook het endometrium) en de botstructuur. Het vermindert ook de incidentie van warmteopwellingen die kenmerkend zijn voor de menopauze. Het verwondert ons dat het E4 zowel in vivo als in vitro een even antagonistische activiteit vertoont ten opzichte van het estradiol als tamoxifen. Wegens dat profiel wordt E4 geklasseerd onder de selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM’s). Hoewel E4 18 keer minder krachtig is dan EE, kan het via orale toediening de ovulatie bij ratten remmen. Bij vrouwen werd ook onderzocht of E4, alleen of in combinatie met een progestageen, de ovulatie kan onderdrukken. In vergelijking met EE veroorzaakt dit steroïd minder bijwerkingen, het induceert minder leverenzymen, heeft een kleiner cardiovasculair risico en een kleiner risico op cholelithiase, en het beschermt tegen borstkanker. In de nabije toekomst zou het EE in de pil wel eens voordelig vervangen kunnen worden door E4 (8).

Vaginale ringen De gecombineerde ringen (oestrogeen en progestageen) verzekeren een goede cycluscontrole en maken de werkzame stoffen op een uniformere manier vrij dan de COC. In studies wordt aangetoond dat de ringen correcter worden gebruikt dan de COC (1). De gecombineerde vaginale ringen mogen vier weken na elkaar worden gebruikt om aldus dervingsbloedingen te vermijden (10). De Population Council heeft een nieuwe ring ontwikkeld voor gebruik in de ontwikkelingslanden. Hij geeft dagelijks 150µg van het progestageen Nestoron® en 15µg EE af. Het betreffende progestageen is tien keer krachtiger dan LNG en honderd keer krachtiger dan progesteron. Het is niet werkzaam per os. Parenteraal toegediend bindt het zich bijna uitsluitend aan de progesteronreceptor en heeft het geen affiniteit voor andere steroïdreceptoren. Net als natuurlijk progesteron bindt Nestoron® zich niet aan het SHBG en de vrije fractie is dus groter dan die van de progestagenen die zich aan dit drager eiwit binden (7). Nestoron® werd bestemd voor talrijke toepassingen op het vlak van diffusiesystemen voor hormonen met een lange werkingsduur (5). Omdat de nieuwe ring een volledig jaar doeltreffend is, zal hij goedkoper zijn dan NuvaRing®. Tijdens dat tijdsverloop wordt één en dezelfde ring gebruikt gedurende periodes van drie weken met een tussentijd van een week.

Er zijn al nieuwe progestagenen beschikbaar. De synthetisch geproduceerde stoffen hebben een selectievere werking die beter vergelijkbaar is met die van het natuurlijke progesteron. Een aantal daarvan hebben geen affiniteit voor de androgeen- of oestrogeenreceptoren of voor de glucocorticoïdreceptoren. Sommige van deze producten hebben de structuur van steroïden. Andere zijn niet verwant aan deze familie, al hebben ze wel agonistische eigenschappen (7). Dienogest heeft anti-androgene eigenschappen en wordt goed verdragen. In combinatie met 30µg EE zorgt het voor een goede anticonceptieve bescherming. Trimegeston heeft een sterke affiniteit voor de progesteronreceptoren, een heel zwakke affiniteit voor de androgeenreceptoren en geen affiniteit voor de oestrogeenreceptoren (5).

Ook progestagene ringen met ofwel natuurlijk progesteron ofwel Nestoron® zijn op de markt of worden ontwikkeld. Ze werken vooral in op de cervicale mucus, in mindere mate op de ovulatie en de rijping van het endometrium. Al deze ringen zijn in geval van continu gebruik gedurende maximaal een jaar voldoende doeltreffend bij vrouwen die borstvoeding geven. De progesteronring geeft per dag 10mg van het hormoon af en werkt gedurende drie maanden. De Nestoron®-ringen geven dagelijks 50, 75 of 100µg van de werkzame stof af. Ze zijn vooral geschikt voor vrouwen die borstvoeding geven, omdat zuigelingen Nestoron® in de moedermelk niet absorberen (1).

Tot slot wordt op het vlak van orale anticonceptie overwogen om over te schakelen op selectieve progesteronreceptormodulatoren (SPERM’s). Mifepriston, in een dosis van 2mg/d, stelt de ovulatie uit en interfereert met de rijping van het endometrium zonder invloed te hebben op de ontwikkeling van de follikel. We stellen vast dat deze effecten niet meer samen voorkomen als de dosis wordt verminderd tot 1mg/d. Daarom kan met deze klasse van verbindingen worden overwogen of het mogelijk is om een oraal anticonceptivum te ontwikkelen dat enkel tussenkomt op het niveau van het endome trium. Daarentegen verhindert een dosis mifepriston van meer dan 2mg/d een LH-piek en de ontwikkeling van follikels. Er moet echter worden benadrukt dat het langdurige gebruik van deze SPERM (in een dosis van 2-5mg/d of van 50mg/week), waarmee de menstruatie kan worden onderdrukt, een endometriumhyperplasie van een ander type veroorzaakt dan die na een langdurige blootstelling aan een uitsluitend oestrogene impregnatie. Dat zou de onschadelijkheid van de continue toedieningsschema’s van deze stoffen op losse schroeven kunnen zetten (9).

De Population Council is volop bezig met de evaluatie van een vaginale ring die een SPERM afgeeft, het VA2914 (9).

Anticonceptieve pleisters De pleister die op dit moment gecommercialiseerd wordt onder de merknaam Evra®, geeft dagelijks 150µg van het progestageen norelgestromin af en 20µg EE. Na drie opeenvolgende pleisters, elk gedurende een week, wordt het gebruik normaal een week onderbroken voordat de behandeling wordt hernomen. Met deze pleister worden een vergelijkbare doeltreffendheid en cycluscontrole verkregen als met correct gebruikte COC. Op dit moment wordt bestudeerd of de pleisters continu kunnen worden gebruikt om dervingsbloedingen te vermijden (1).


Anticonceptiva in sprays en in gels

Intra-uteriene middelen

Nestoron®, een geschikt middel tijdens de borstvoeding, kan via transdermale weg worden vrijgemaakt door een vooraf bepaalde dosis te verstuiven, of nog via een pleister of een gel. Het verstoven anticonceptivum wordt bijna onmiddellijk geabsorbeerd en dreigt bijgevolg niet te worden weggespoeld (1).

Door het gebrek aan interesse van de farmaceutische bedrijven voor een methode die voor hen weinig lucratief is, zien we in sommige landen het aantal intra-uteriene middelen (IUD’s) met koper op de markt progressief dalen en het gebruikspercentage van deze anticonceptiva (5) gevoelig verminderen. Deze betreurenswaardige evolutie moet krachtig worden bestreden. Geen enkele anticonceptiemethode combineert inderdaad zo’n hoge doeltreffendheid met zo’n lage kostprijs.

Implantaten Het subcutane implantaat Norplant® werd als eerste op grote schaal gebruikt. Onlangs werden twee implantaten ontwikkeld. De ene bevat LNG (Jadelle®), de andere etonogestrel (Implanon®). Ze zijn in heel wat landen beschikbaar. Het implantaat dat 150µg Nestoron® per dag afgeeft, is gedurende twee jaar zeer doeltreffend met een veiligheidsmarge van zes maanden. Het is al op de markt in Brazilië (4). Net als andere galenische vormen van dat progestageen is het vooral bestemd voor vrouwen die borstvoeding geven. Bij vrouwen die geen borstvoeding geven, veroorzaakt het – net als de andere implantaten die enkel een progestageen afgeven – onregelmatige en langdurige bloedingen (11).

Op dit moment wordt een IUD met danazol en andere IUD’s die een SPERM afgeven, bestudeerd. Twee IUD’s met koper en met indometacine, een prostaglandinesyntheseremmer, die nuttig zouden kunnen zijn voor vrouwen met menorragie, worden klinisch onderzocht in China (5).

Condooms voor mannen Nieuwe condooms voor mannen in polyurethaan of in styreenethyleenbutyleenstyreen (SEBS, Tactylon®) en zonder latex lijken de voorkeur weg te dragen van de gebruikers. Volgens sommigen ruiken ze minder sterk, passen ze beter en dragen ze beter de lichaamswarmte over dan condooms in latex. Bovendien veroorzaken ze geen allergische reacties en kunnen ze langer worden bewaard. Bovendien kunnen ze worden gebruikt met glijmiddelen op basis van olie, die condooms in latex dikwijls beschadigen. Met deze condooms in synthetisch materiaal komen scheuren of afglijden tijdens het geslachtsverkeer of de terugtrekking echter vaker voor (1, 4).

Injecteerbare anticonceptiva Hoewel medroxyprogesteronacetaat in retardvorm (MPAR) heel doeltreffend is, wordt de behandeling vaak stopgezet. Het progestageen veroorzaakt immers onregelmatige bloedingen en de patiënten moeten regelmatig op consultatie komen voor de toediening ervan. Andere bijwerkingen zoals gewichtstoename en acne dragen bij tot de vroege stopzetting van de behandeling. De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft in december 2004 een nieuwe formule met een dosis van 104mg MPAR voor subcutane toediening goedgekeurd. Gebruiksters kunnen het product zelf toedienen (auto injectie) of door een familielid laten toedienen zodat consultaties overbodig worden. Deze toedieningsvorm kan in bevredigende mate voort worden aangewend als een juiste selectie wordt gemaakt van de mogelijke gebruiksters, als de vrouwen wordt aangeleerd hoe ze het middel moeten gebruiken, als spuiten voor eenmalig gebruik worden gebruikt (Uniject®) met de suspensie van het steroïd en als vooraf kwaliteitsvolle informatie wordt gegeven over de wijzigingen in de vaginale bloedingen. Aangepaste studies moeten nog nagaan of deze bewering gegrond is (12).

Condooms voor vrouwen Het enige beschikbare condoom voor vrouwen is in polyurethaan en is te duur voor heel wat mogelijke gebruiksters. Andere condooms uit synthetische latex, die ook goedkoper zouden zijn, worden getest.

Transcervicale sterilisatie bij vrouwen Deze benaderingsweg werd gebruikt om quinacrinekorreltjes in de baarmoederholte of microspiralen (Essure®) in het proximale deel van de eileiders in te brengen. Bij een sterilisatie met behulp van quinacrine veroorzaakt het antimalariamiddel littekenvorming dat de eileiders afsluit. De veiligheid van de methode moet beter worden bestudeerd. Ze veroorzaakt echter minder ernstige complicaties dan een heelkundige sterilisatie en lijkt in elk geval geen verhoogd risico op kanker in te houden.

In tegenstelling tot MPAR worden de gecombineerde injecteerbare middelen eenmaal per maand intramusculair geïnjecteerd. Ze verstoren de periodiciteit van de vaginale bloedingen minder (4). Sommige zijn al meer dan twintig jaar verkrijgbaar in tal van landen. Andere, die onlangs pas werden ontwikkeld, geven medroxyprogesteronacetaat en estradiolcypionaat af of norethisteronenanthaat en estradiolvaleraat. Wegens hun onschadelijkheid en doeltreffendheid zullen ze waarschijnlijk op een nog veel grotere schaal in de Verenigde Staten en in sommige Latijns-Amerikaanse en Aziatische landen worden aangewend. In vergelijking met het MPAR hebben ze het grote voordeel dat de vruchtbaarheid snel (± 6 weken) terugkeert na stopzetting van de behandeling. Sommige gebruiksters kunnen echter problemen hebben met de frequentie van de injecties. Om de methode toegankelijker te maken kan worden overgeschakeld op auto-injecties met behulp van de wegwerpspuiten Uniject® (1).

Het microspiraal Essure® wordt ambulant onder lokale verdoving met behulp van een hysteroscoop ingebracht in de ostia van de eileiders. Rond het microspiraal wordt littekenweefsel gevormd dat het lumen van de eileiders afsluit. Met een hysterografie of echografie moet drie maanden na de ingreep worden nagegaan of het microspiraal juist geplaatst is. Bij een andere transcervicale sterilisatiemethode, Adiana® genoemd, wordt onder controle van een hysteroscopie een katheter ingebracht in de eileiders. Er wordt een lagefrequentiestroom toegediend die een oppervlakkig letsel van de eileiderwand veroorzaakt. Vervolgens wordt een poreus implantaat, matrijs genoemd, in het behandelde segment ingebracht. Het naburige weefsel zal het bedekken en de eileiders volledig afsluiten (1).


Hormonale anticonceptie voor mannen

spermatozoïden of hun vermogen om samen te smelten met een eicel, en de proteïnen in de epididymis. Het voordeel van zo’n gerichte werking is natuurlijk dat een bevruchting wordt verhinderd en tegelijkertijd elke interferentie met de andere functies en organen wordt vermeden. Er wordt onderzoek gedaan om de geschikte hulpstoffen te identificeren en immunisatieprotocols op te stellen voor een constante immuunrespons, een duurzame neutralisering van de spermatozoïden of een voldoende afname van de vruchtbaarheid (2, 4, 5). Deze benadering om de vruchtbaarheid van mannen te controleren lijkt heel wat veelbelovender te zijn dan alle hormonale methodes. Die hebben helaas bijwerkingen en dat maakt hen weinig aanvaardbaar.

De methode wil azoospermie induceren nadat de productie van het FSH werd onderdrukt. Daarvoor wordt een testosteronderivaat toegediend, of een progestageen in een hogere dosis dan diegene die gewoonlijk bij vrouwen wordt gebruikt, alleen of in combinatie. De ontwikkeling van deze methodes verloopt niet zonder problemen. De injecties moeten vaak worden toegediend. Er treden bijwerkingen op en de spermaproductie kan niet bij alle gebruikers op een uniforme manier worden onderdrukt. Heel wat auteurs, ook ondergetekende, zijn erg sceptisch over het zogenaamde veelbelovende karakter van de combinaties van een klassiek androgeen + progestageen. Hebben twee farmaceutische bedrijven niet onlangs een einde gemaakt aan hun onderzoek op dat domein? Misschien kan met selectieve androgeenreceptormodulatoren of androgenen met weefselspecificiteit de gonadotrofe activiteit worden onderdrukt, terwijl de seksuele functies en de normale spiermassa behouden blijven, de lipiden in het bloed niet worden aangetast en geen prostaathypertrofie wordt veroorzaakt (2).

Anti-hCG-immuunanticonceptie bij vrouwen is interessant omdat het een hormoon kan neutraliseren dat alleen tijdens de zwangerschap aanwezig is. Gezien het reeds uitgevoerde onderzoek op dat domein lijkt het niet bestemd te zijn voor klinische toepassingen in de nabije toekomst (5).

Vasectomie In een retrospectieve studie van goede kwaliteit, die nog maar pas werd gepubliceerd (13), werd aangetoond dat deze ingreep driemaal vaker mislukt sinds de overschakeling op polyglactinedraad (Vicryl®) om de vasa deferentia af te binden wegens het risico op besmetting met boviene spongiforme encefalitis door catgut. Bijgevolg is het nuttig om op een prospectieve gerandomiseerde manier de verschillende beschikbare hechtmaterialen te vergelijken om na te gaan welke niet interfereren met de afsluiting van de kanalen.

Referenties 1. INFO Project, Center for Communication Programs, The Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health. Nouveaux choix contraceptifs. Population Reports 2005; série M-numéro 19:1-23. 2. Sitruk-Ware R. Contraception: an international perspective. Contraception 2006;73: 215-22. 3. Maia H Jr, Casoy J. Non-contraceptive health benefits of oral contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008;13:17-24. 4. Rabe T. Contraception – Update and trends. J Reproduktionsmed Endokrinol 2007;4:337-57. 5. Serfaty D, d’Arcangues C. Contraception du futur. In Serfaty D (réd.): Contraception, 3ième éd. Issy-les Moulineaux; Elsevier Masson 2007:503-30. 6. Bourcigaux N, Christin-Maître S. Hormonologie. In Serfaty D (réd.): Contraception, 3ième éd. Issy-les Moulineaux: Elsevier Masson 2007, pp. 46-65. 7. Sitruk-Ware R. New progestagens for contraceptive use. Hum Reprod Update 2006;12:169-78. 8. Visser M, Coelingh, Bennink H. Estetrol: a new estrogen in the pill? Eur J Contracept Reprod Health Care 2008;13, suppl. 2:17. 9. Chabbert-Buffet N, Ouzounian S, Pintiaux A, Bouchard P. Contraceptive applications of progesterone receptor modulators. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008;13: sous presse. 10. Mulders TM, Dieben TO. Use of the novel combined contraceptive vaginal ring NuvaRing for ovulation inhibition. Fertil Steril 2001;75:865-70. 11. Sivin I, Croxatto H, Bahamondes L et al. Two-year performance of a Nestorone-releasing contraceptive implant: A three-center study of 300 women. Contraception 2004;69:137-44. 12. Prabhakaran S. Self-administration of injectable contraceptives. Contraception 2008;77:315-7. 13. Kotwal S, Sundaram KS, Rangaiah CS, Agrawal V, Browning AJ. Does the type of suture material used for ligation of the vas deferens affect vasectomy success? Eur J Contracept Reprod Health Care 2008;13:25-30. 14. Sitruk-Ware R. New developments in contraception. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008;13, suppl. 2:18-9.

Andere ontwikkelingen Lang vóór Niels Bohr, aan wie deze komische opmerking dikwijls werd toegeschreven, hebben generaties van humoristen bevestigd dat het moeilijk is om voorspellingen te doen, vooral over de toekomst. De toekomstige ontwikkelingen op ons domein ontsnappen niet aan die regel. Ik waag me dus met enige aarzeling op dat terrein. Met behulp van onderzoek zullen heel waarschijnlijk andere proteïnen, genen die de synthese controleren en doelwitten voor een heel specifieke anticonceptieve werking kunnen worden geïdentificeerd voor producten die daarna zullen worden ontwikkeld. Zo zouden we kunnen interfereren met de expressie van nieuw geïdentificeerde genen, die de cascade van evenementen reguleren die tot de ruptuur van de ovariële follikel en de vorming van het geel lichaam leiden (4). Bijgevolg zouden dikwijls nefaste effecten ter hoogte van andere systemen dan het reproductiesysteem kunnen worden vermeden (14). De combinatie van een hormonaal anticonceptivum en een antiretroviraal microbendodend middel wordt op dit moment bestudeerd. Daarmee zouden vrouwen zich tegelijkertijd kunnen beschermen tegen een bevruchting en tegen een hiv-besmetting (5). Sinds enige tijd worden immunologische anticonceptiemethodes voor mannen overwogen. De antilichamen tegen spermatozoïden, in de circulatie aanwezig na een vasectomie, veroorzaken alleen steriliteit. Het is bijgevolg mogelijk om een vaccin tegen spermatozoïden te ontwikkelen evenals immunologische benaderingen die zich op andere doelwitten richten zoals GnRH, de gonadotrofines en hun receptoren in de testikels, de proteïnen die specifiek betrokken zijn bij de rijping van de spermatozoïden, de beweeglijkheid van de


GuNaïKeia ANTICONCEPTIE. Speciaal nummer. Gunaikeia. Koninklijke Belgische Vereniging voor Gynaecologie en Verloskunde

Recommend Documents