Frontotemporale Dementie

N E U R O L O G I E

Frontotemporale Dementie T

R

E

F

W

O

FRONTOTEMPORALE P I C K ; TA U .

O

R

D

E

N

D E M E N TI E ; Z I E K TE VA N

verder worden ingegaan op de epidemiologie, kliniek, diagnostiek en genetica van FTD en zullen andere vormen van FTLD buiten beschouwing worden gelaten.

door S.M. Rosso en J.C. van Swieten

Epidemiologie en demografie Er bestaan geen accurate epidemiologische gegevens over het voorkomen van FTD. De prevalentie van de aandoening in Nederland wordt geschat op tenminste 2 per 1.000.000 inwoners in de leeftijdsgroep 30-40 jaar, oplopend tot ongeveer 30 per 1.000.000 in de leeftijdsgroep 60-70 jaar.4 Gezien het relatief hoge aantal toevalsdiagnosen na obductie liggen de werkelijke prevalentiecijfers waarschijnlijk hoger. In een aantal grote post-mortem studies varieert het voorkomen van FTLD tussen de 3 en 13% van het totale aantal dementieën; in studies naar preseniele dementieën loopt dit percentage op tot wel 20%.3,5,6 FTD begint meestal vóór het 65e levensjaar, met een duidelijke piek in de incidentie tussen het 50e en 60e levensjaar. De duur van de ziekte is gemiddeld 8 jaar, met een spreiding van 2 tot 20 jaar. Zowel mannen als vrouwen kunnen aangedaan zijn, hoewel de ziekte iets vaker bij vrouwen lijkt voor te komen (60% in onze serie). Ongeveer 40% van de patiënten met FTD hebben eerstegraads familieleden met dementie, ongeacht het type. De schatting is dat het bij 25% van de patiënten om een erfelijke vorm met een autosomaal dominante overerving gaat.7

Samenvatting Frontotemporale dementie is een corticale dementie, die wordt gekenmerkt door progressieve gedragsveranderingen en taalstoornissen. De klinische criteria volgens Lund en Manchester bieden een richtlijn bij het stellen van de diagnose, waarbij aanvullende diagnostiek in de vorm van beeldvorming en neuropsychologisch onderzoek de diagnose kan bevestigen. De toepassing van functionele beeldvorming (SPECT) heeft het mogelijk gemaakt de diagnose met redelijke zekerheid reeds in een vroeg stadium van de ziekte te kunnen stellen. Therapeutische mogelijkheden ontbreken, behoudens symptomatische medicamenteuze behandeling van de gedragsveranderingen. Duidelijkheid omtrent diagnose en prognose is voor de familie van de patiënt belangrijk, als ook uitleg over mogelijke erfelijke factoren. (Ned Tijdschr Neurol 2000;1:5-10)

Inleiding Frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) is, na de ziekte van Alzheimer (AD) en ‘Diffuse Lewy Body Disease’, de derde meest voorkomende oorzaak van corticale dementie. Drie klinische manifestaties kunnen optreden: 1) frontotemporale dementie (FTD), gekenmerkt door gedragsveranderingen en taalstoornissen; 2) progressieve afasie (PA)1, gekenmerkt door niet-vloeiende fatische stoornissen en afwezigheid van gedragsveranderingen tot in een laat stadium van de ziekte, en 3) semantische dementie (SD)2, waarbij de vloeiende, doch lege, spontane spraak het gevolg is van semantische stoornissen en gepaard gaat met evidente gedragsveranderingen. Sinds 1994 loopt een bevolkingsonderzoek naar het voorkomen van FTD in Nederland, waarbij vooral gekeken wordt naar familiair voorkomen en genetische oorzaken van FTD. In dit artikel zal

N E D E R L A N D S

T I J D S C H R I F T

V O O R

Klinische beschrijving FTD is een ziekte die begint met langzaam progressieve gedragsveranderingen. De ziekte wordt vaak relatief laat herkend, doordat de eerste symptomen sluipend beginnen en aspecifiek zijn. De duur van het begin van de symptomen tot het stellen van de juiste diagnose bedraagt gemiddeld drie jaar. Vaak wordt in eerste instantie gedacht aan overspannenheid, depressie of relatieproblematiek. Bij onze patiëntengroep is in 40% van de gevallen de psychiater betrokken geweest bij het stellen van de initiële diagnose. Gezien het gebrek aan ziektebesef is de anamnese vaak weinig informatief; een hetero-anamnese is absoluut noodzakelijk om een goed beeld van de gedragsveranderingen en taalstoornissen te krijgen.

N E U R O L O G I E

NR.

1 - 2000

5

Tabel 1. De diagnostische criteria voor FTD volgens de Lund en Manchester groepen.9

karakteristiek voor FTD en helpen de diagnose te bevestigen, doch hoeven niet bij alle patiënten aanwezig te zijn.

Klinische hoofdcriteria

Hoofdcriteria De gedragsveranderingen bij FTD staan vanaf het begin van de ziekte op de voorgrond. Het gebrek aan inzicht in sociale situaties is kenmerkend: de patiënt gedraagt zich tactloos en beledigend, heeft slordige tafelmanieren, snijdt delicate gespreksonderwerpen aan en gebruikt grovere taal. Een gestoorde gedragsregulatie uit zich óf in apathisch en initiatiefloos gedrag óf in ongedurigheid, agitatie en ontremming. De patiënt wordt emotioneel onverschillig ten aanzien van ingrijpende levensgebeurtenissen, zoals het overlijden van naasten of de geboorte van kleinkinderen. Ziekte-inzicht is vanaf het begin van de symptomen afwezig en hardnekkige ontkenning of totale onbezorgdheid is typerend.

A. Sluipend begin met langzame progressie B. Vroege achteruitgang in sociaal gedrag C. Vroege stoornissen in regulatie van persoonlijk gedrag D. Vroege emotionele onverschilligheid E. Vroeg verlies van inzicht Ondersteunende nevencriteria A. Gedragsstoornissen: 1. Achteruitgang in persoonlijke hygiëne en verzorging 2. Mentale rigiditeit en inflexibiliteit 3. Verhoogde afleidbaarheid en ongedurigheid 4. Hyperoraliteit en veranderd eetpatroon 5. Perseveratie en stereotiep of dwangmatig gedrag 6. Utilisatie gedrag B. Spraak en taal: 1. Veranderde spraak: a. verminderde spontane spraak en economisch woordgebruik b. gehaaste spraak 2. Stereotiep taalgebruik 3. Echolalie 4. Perseveratie 5. Mutisme C. Fysieke kenmerken: 1. Primitieve reflexen 2. Incontinentie 3. Akinesie, rigiditeit en tremor 4. Lage en schommelende bloeddruk 5. Motorisch voorhoornlijden D. Aanvullende diagnostiek: 1. Neuropsychologie 2. Beeldvorming (structureel of functioneel) 3. EEG

De Lund en Manchester criteria voor FTD De eerste klinische en pathologische diagnostische criteria voor FTD zijn in 1994 geformuleerd door de Lund en Manchester groepen.8 In 1998 zijn de klinische criteria herzien en versoepeld, nadat meer kennis over de heterogeniteit van het ziektebeeld was verworven.9 Er bestaan momenteel vijf hoofdcriteria, die alle vanaf het begin van de ziekte aanwezig dienen te zijn eer de diagnose FTD gesteld kan worden (zie Tabel 1). Nevencriteria zijn

6

NR.

1 - 2000

Nevencriteria Opvallend is dat de persoonlijke verzorging achteruit gaat en patiënten de persoonlijke hygiëne verwaarlozen, tenzij zij door verzorgers aangespoord worden zich regelmatig te wassen en te verschonen. Sommige patiënten raken gehecht aan bepaalde kledingstukken en weigeren schone kleding aan te trekken. Deze rigiditeit komt ook terug in de dagbesteding: patiënten willen graag op vaste tijden dezelfde bezigheden plannen en kunnen zich niet aanpassen aan veranderingen in deze patronen (inflexibiliteit). De verhoogde afleidbaarheid en ongeduldigheid hebben tot gevolg dat patiënten zelden activiteiten afmaken waaraan ze begonnen zijn. Veel patiënten gaan vroeg of laat gulziger eten en overmatig snoepen, wat in 1-2 jaar tot een aanzienlijke gewichtstoename van 10-15 kg kan leiden. Andere uitingen van hyperoraliteit zijn het achterelkaar roken van sigaretten en een overmatige alcoholconsumptie. Simpele perseveratieve handelingen (verbale of motorische herhalingen) zijn vaak aanwezig. Complex dwangmatig gedrag kan ook een opvallend symptoom zijn in de eerste fase van de ziekte en bestaat vaak uit het tellen van voorwerpen, bidden, maken van legpuzzels en het oprapen van voorwerpen (vuilnis, bladeren). De verlaagde impulscontrole leidt tot utilisatiegedrag, waarbij het gedrag van de patiënt bepaald wordt door hetgeen hij in zijn omgeving waarneemt, bijvoorbeeld het drinken uit een leeg kopje of het herhaaldelijk kammen van het haar bij het zien van een kam. De taalstoornissen bij FTD bestaan uit een ver-

N E D E R L A N D S

T I J D S C H R I F T

V O O R

N E U R O L O G I E

Tabel 2. Kenmerken van de drie subtypen frontotemporale dementie (FTD) volgens Snowden.10 Klinische hoofdcriteria 1. Het ontremde type FTD: • ernstige gedragsstoornissen met decorum verlies • forse onrust • doelloze motorische activiteit • onverschilligheid • teloorgang van de sociale omgangsnormen 2. Het apathische type FTD: • apathie • initiatiefverlies • mentale rigiditeit • perseveratie • vroege incontinentie 3. Het dwangmatige type FTD: • complex dwangmatig gedrag • gedragsmatige stereotiepen • rituelen mindering van de spontane spraak: de patiënt neemt geen deel meer aan gesprekken, geeft slechts korte antwoorden op vragen en kan af en toe niet op bepaalde woorden komen. Het gebruik van standaardwoorden of -uitdrukkingen, perseveratie en echolalie leiden uiteindelijk tot mutisme. Fysieke kenmerken in een vroeg stadium van de ziekte zijn de primitieve reflexen (met name de snout-reflex en een verhoogde masseter-reflex). Incontinentie kan ook in een relatief vroeg stadium optreden, met name indien het beeld door apathie overheerst wordt. Akinesie, rigiditeit en tremor kunnen in de loop van het ziektebeeld ontstaan als gevolg van de ziekte zelf, maar ook als gevolg van de medicamenteuze behandeling van de gedragsproblematiek. Een lage en labiele bloeddruk wordt bij patiënten met FTD, maar ook bij patiënten met andere vormen van dementie gezien. Motorisch voorhoornlijden ontwikkelt zich bij een klein aantal patiënten met FTD. Indien fasciculaties, atrofie en verhoogde reflexen aanwezig zijn, is een snelle achteruitgang te verwachten met een gemiddelde ziekteduur van minder dan 3 jaar.

Klinische heterogeniteit van FTD In grote lijnen kunnen, op basis van het klinisch

N E D E R L A N D S

T I J D S C H R I F T

V O O R

profiel, drie subtypen van FTD onderscheiden worden: het ontremde type, het apathische type en het dwangmatige type (zie Tabel 2).10 Deze indeling weerspiegelt de grote klinische heterogeniteit van patiënten met FTD. Om deze indeling verder toe te lichten, zullen hieronder in het kort een drietal patiënten beschreven worden. Patiënt 1: het ontremde type FTD Een vriendelijke, goed verzorgde hoofdverpleegster begint zich op 46-jarige leeftijd vreemd te gedragen. Op de nieuwjaarsreceptie is zij overdreven joviaal naar jongere collegae, terwijl zij zich afkeurend uitlaat over enkele vrouwen. Haar man geneert zich als hij haar na de receptie dronken mee naar huis neemt. Het huishouden laat zij geleidelijk aan versloffen en haar reactie op commentaar hierop is onverschillig. In het verkeer rijdt zij door rood licht en veroorzaakt enkele malen een ongeluk, terwijl zij vol houdt dat het de fout van de ander is. In de supermarkt wordt zij, na enkele keren betrapt te zijn geworden op het stelen van snoep, door de politie meegenomen. Patiënte maakt steeds vaker op de dag dezelfde wandelingen door de stad, en wordt op een gegeven moment door politie thuisgebracht nadat zij lopend op de vluchtstrook van de snelweg is aangetroffen. Patiënt 2: het apathisch type FTD Een 53-jarige huisvrouw heeft al langere tijd geen zin en fut meer om dingen te ondernemen. De echtgenoot van patiënte vertelt dat hij sinds een jaar of drie veranderingen in het gedrag van zijn vrouw heeft opgemerkt: ze is veranderd van een drukke, opgewekte vrouw, in een initiatiefloze, stille vrouw. Thuis zit zij hele dagen op de bank en kijkt uren naar de televisie zonder zich te interesseren voor hetgeen ze ziet. Haar echtgenoot heeft het huishouden over moeten nemen, daar patiënte wel aan een taak begint maar deze nooit afmaakt. Boodschappen worden wel gehaald, maar patiënte komt terug met grote hoeveelheden van hetzelfde, meestal zoetigheid. Patiënte staat erop dat op vaste tijden wordt gegeten of koffie gedronken, en zal aanwezige visite botweg te kennen geven dat zij moeten vertrekken. Patiënte praat weinig uit zichzelf, maar geeft nog wel korte antwoorden op simpele vragen. Patiënt 3: het dwangmatige type FTD Een 50-jarige sigarenhandelaar wordt onaangenaam voor zijn klanten en staat hen vaak mopperend

N E U R O L O G I E

NR.

1 - 2000

7

a

b

Figuur 1. Magnetic Resonance Imaging (MRI), T-1 gewogen opnamen: a) FTD patiënt met evidente atrofie van de frontaal kwab (sagittaal), b) FTD patiënt met asymmetrische atrofie van de temporaal kwabben, links meer uitgesproken dan rechts (coronaal).

te woord. Ook voor zijn familieleden wordt hij in toenemende mate onaangenaam door extreme zuinigheid. Zijn vrouw zit vlak voor de Kerst met een elektrische deken in de huiskamer, omdat haar man niet toestaat dat de verwarming wordt aangezet. De tijden van passerende treinen over de nabijgelegen spoorweg houdt hij nauwkeurig bij, en hij raakt in paniek als hij er een gemist heeft. Als zijn vrouw hem hindert in zijn bezigheden, raakt hij ernstig gefrustreerd en slaat haar. Hij verzorgt zichzelf niet meer en is met geen mogelijkheid meer onder de douche te krijgen. Hij staat 's morgens op en begint direct legpuzzels te maken tot 's avonds aan toe en laat zijn vrouw verder het werk in de winkel doen.

Aanvullende diagnostiek • Neuropsychologie Typerende afwijkingen zijn stoornissen in de planning en van uitvoerende functies, verminderde aandacht en concentratie, verminderde abstractie, en verlaagd vermogen zich vlot uit te drukken (‘word fluency’). De oriëntatie in tijd en plaats, het geheugen en de visueel–ruimtelijke functies blijven relatief gespaard. Ofschoon ernstige geheugenstoornissen sterk tegen de diagnose FTD pleiten, wijzen licht afwijkende of inconsistente prestaties in geheugentaken op

8

NR.

1 - 2000

onvoldoende aandacht, impulsiviteit en gebrek aan zelfcontrole. • Structurele beeldvorming Atrofie van de frontaal kwab en het voorste deel van de temporaal kwabben op CT en/of MRI van de hersenen ondersteunt de klinische diagnose FTD (zie Figuur 1a). Geïsoleerde temporale atrofie kan bij FTD passen, vooral als de atrofie asymmetrisch is (zie Figuur 1b). De corticale atrofie kenmerkt zich door een verscherping van de gyri en verbreding en verdieping van de sulci. Bijkomende atrofie van de subcorticale gebieden, met name van het striatum, komt ook bij een aantal patiënten voor. De atrofie is in 30% van de gevallen asymmetrisch. • Functionele beeldvorming Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) - onderzoek kan reeds in een vroeg stadium van de ziekte een verminderde doorbloeding van de voorste hersendelen aantonen, ook bij patiënten met een (nog) normale morfologie op CT en/of MRI (zie Figuur 2). Het is dus belangrijk om bij een patiënt met klinische verdenking op FTD met een normale CT- of MRI-scan, een SPECT te overwegen. • Neurofysiologie EEG toont meestal geen afwijkingen, zelfs niet bij gevorderde dementie.

N E D E R L A N D S

T I J D S C H R I F T

V O O R

N E U R O L O G I E

Neuropathologie De neuropathologische veranderingen bestaan uit neuronenverlies, gliose en spongiose in enkele schorslagen. Tegen de achtergrond van dit gemeenschappelijk substraat bestaat er variatie in de ernst van afwijkingen over de frontale en temporale schors, als ook in de aan- of afwezigheid van neerslag van abnormaal, hypergefosforyleerd tau-eiwit in de vorm van ‘Pick bodies’ (neuronale insluitsels die met zilver aankleuren), neurofibrillaire ‘tangles’ en zogenaamde ‘pre-tangles’. De ‘Pick bodies’ zijn het pathologisch criterium voor de ziekte van Pick, doch worden bij slechts 20 procent van de FTD gevallen gevonden. Er is tot op heden geen erfelijke vorm van de ziekte van Pick beschreven, welke overigens klinisch niet te onderscheiden is van FTD zonder ‘Pick bodies’. De erfelijke vorm van FTD met mutaties in het tau-gen heeft stapeling van abnormaal tau-eiwit in neuronen en/of gliacellen tot gevolg. De variatie in tau pathologie wordt bepaald door de plaats van de mutatie binnen het tau-gen en varieert van ‘pretangles’ en glia-inclusies tot neurofibrillaire tangles.12,13

Genetische aspecten van familiaire FTD In 1998 zijn verschillende mutaties in het tau-gen op chromosoom 17q21.1 bij diverse, doch niet alle, families met hereditaire FTD aangetoond.11 De frequentie van tau-mutaties binnen de totale FTD populatie wordt geschat op minder dan 20% (17,6% in de Nederlandse FTD studie).7 Meer dan 15 verschillende mutaties binnen het tau-gen zijn inmiddels aangetoond. Er bestaat een aanzienlijke variatie in het klinisch beeld van familiaire FTD, die deels verklaard lijkt te worden door de locatie van de mutatie in het tau-gen.12 Familieleden van FTD patiënten komen regelmatig met vragen over de erfelijkheid van de aandoening en het eigen risico. Tot op heden is alleen autosomaal dominante overerving bekend en geschat wordt dat deze vorm voorkomt bij 25% van alle FTD patiënten. Informatie over ziekte, doodsoorzaak en leeftijd van overlijden van beide ouders en van eventuele broers en zusters is van essentieel belang bij het inschatten van de kans op erfelijkheid. In een grote studie is aangetoond, dat patiënten met een negatieve familie-anamnese voor dementie geen mutaties in het tau-gen blijken te hebben.7 Indien er in de familie een mutatie gevonden is, kunnen familieleden in aanmerking komen voor presymptomatische diagnostiek. Het risico op het

N E D E R L A N D S

T I J D S C H R I F T

V O O R

Figuur 2. Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT), axiale opname, van een FTD patiënt met hypoperfusie van de frontale schors.

ontwikkelen van de ziekte vóór het 70e jaar wordt bij een ongunstige uitslag als zeer hoog ingeschat. Belangrijk motief voor het ondergaan van zo'n test is de ondraaglijke onzekerheid. Voorts wensen mensen belangrijke levensbeslissingen te baseren op de uitkomst van zo'n test, bijvoorbeeld het krijgen van kinderen. Vanwege de verstrekkende psychologische en maatschappelijke gevolgen van de voorspellende test is het doen van zo'n onderzoek voorbehouden aan een afdeling klinische genetica, waar reeds gedurende vele jaren expertise is opgedaan in het begeleiden van mensen die een dergelijk onderzoek overwegen.14

Behandeling en begeleiding Er bestaat geen causale behandeling voor FTD. Symptomatische medicamenteuze behandeling van de typische gedragsveranderingen wordt door of in samenwerking met de psychiater ingesteld. De psychische belasting voor zorgdragers (partners, kinderen) van FTD patiënten is erg groot en zij hebben bijzonder veel behoefte aan informatie over het ziektebeeld, de prognose en adviezen over de benadering van de patiënt.

Conclusie FTD is een neurodegeneratieve ziekte met een klinisch heterogeen beeld van gedragsveranderingen en achteruitgang van een aantal specifieke cognitieve functies. De diagnose kan worden gesteld met behulp van de klinische criteria volgens Lund en

N E U R O L O G I E

NR.

1 - 2000

9

AANWIJZINGEN

VOOR DE PRAKTIJK

1 De diagnose FTD kan gesteld worden aan de hand van de kliniek, waarbij aanvullend onderzoek in de vorm van structurele of functionele beeldvorming en neuropsychologisch onderzoek wenselijk zijn ter ondersteuning van de diagnose. 2 De hetero-anamnese is essentieel om een volledig beeld te krijgen van de gedragsveranderingen. 3 Cognitieve achteruitgang kan in de eerste fase van de ziekte ontbreken. 4 Een SPECT-scan is geïndiceerd bij patiënten met een normaal aspect van de hersenen op CT of MRI. 5 Een familie-anamnese gericht op leeftijd, aanwezigheid van neurodegeneratieve aandoeningen en oorzaak van overlijden van eerstegraads familieleden is nodig om vragen omtrent erfelijkheid en eigen risico te beantwoorden.

Manchester. Beeldvormend en neuropsychologisch onderzoek kunnen de diagnose bevestigen. In ongeveer 25% van de gevallen is er sprake van een erfelijke vorm met een autosomaal dominante overerving. Een verwijzing naar een Klinisch Genetisch Centrum of een Neurologisch Centrum met expertise in neurogenetische aandoeningen is zinvol bij verdenking op een familiaire aandoening.

Referenties 1. Turner RS, Kenyon LC, Trojanowski JQ, Gonatas N, Grossman M. Clinical, neuroimaging, and pathologic features of progressive nonfluent aphasia. Ann Neurol 1996;39:166-173. 2. Hodges JR, Patterson K, Oxbury S, Funnell E. Semantic dementia. Progressive fluent aphasia with temporal lobe atrophy. Brain 1992;115:1783-1806. 3. Brun A. Frontal lobe degeneration of non-Alzheimer type. I. Neuropathology. Arch Gerontol Geriatr 1987;6:193-208. 4. Stevens M, van Duijn CM, Kamphorst W, et al. Familial aggregation in frontotemporal dementia. Neurology 1998;50:1541-1545. 5. Knopman DS, Christensen KJ, Schut LJ, et al. The spectrum of imaging and neuropsychological findings in Pick's disease. Neurology 1989;39:362-368. 6. Giannakopoulos P, Hof PR, Bouras C. Dementia lacking distinctive histopathology: clinicopathological evaluation of 32 cases. Acta Neuropathol (Berl) 1995;89:346-355. 7. Rizzu P, van SJ, Joosse M, et al. High prevalence of mutations in the microtubule-associated protein tau in a population study of frontotemporal dementia in the Netherlands. Am J Hum.Genet. 1999;64:414-421. 8. The Lund and Manchester Groups. Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. J Neurol Neurosurg.Psychiatry 1994;57:416-418. 9. Neary D, Snowden JS, Gustafson L, et al. Frontotemporal

10

NR.

1 - 2000

lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology 1998;51:1546-1554. 10. Snowden, J. S., Neary, D., and Mann, D. M. Fronto-temporal lobar degeneration: fronto-temporal dementia, progressive aphasia, semantic dementia. Clinical neurology and neurosurgery monographs. 1996. Churchill Livingstone. 11. Hutton M, Lendon CL, Rizzu P, et al. Association of missense and 5'-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17. Nature 1998;393:702-705. 12. Van Swieten JC, Stevens M, Rosso SM, et al. Phenotypic variation in hereditary frontotemporal dementia with tau mutations. Ann Neurol 1999;46:617-626. 13. Spillantini MG, Crowther RA, Kamphorst W, et al. Tau pathology in two Dutch families with mutations in the mictotubule-binding region of tau. Am J Pathol 1998;153:1359-63. 14. Tibben A, Stevens M, van Duijn CM, et al. Preparing for presymptomatic DNA-testing for early onset Alzheimer disease/cerebral haemorrhage and hereditary Pick disease. J Med Genetics 1997;34:63-72.

Correspondentie-adres auteurs: Mw. Drs. S.M. Rosso, arts1 Dr. J.C. Van Swieten, neuroloog2 Correspondentie graag richten aan: Mw. Drs. S.M. Rosso, arts Afdeling Neurologie, 6M1,2 Academisch Ziekenhuis Rotterdam Dijkzigt Dr. Molewaterplein 40 3015 GD Rotterdam Tel: 010-4087822 Fax: 010-4089452 E-mail: [email protected]

N E D E R L A N D S

T I J D S C H R I F T

V O O R

N E U R O L O G I E