Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan European Medical Contract Manufacturing B.V. te Nijmegen op 12 mei Utrecht, 2015

Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan European Medical Contract Manufacturing B.V. te Nijmegen op 12 mei 2015 Utrecht, 2015

Documentnummer: V1003606 2015-1217014 Eindrapport

Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s):

European Medical Contract Manufacturing B.V. Middenkamp 17 6545 CH NIJMEGEN

2. Activiteiten:

Humaan

Veterinair

IMP

Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie:

12 mei 2015

4. Inspecteur(s):

… …

Expert(s):

Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing

5. Nummer vergunning(en)

F 4355

Farmatec aanvraagnummer

Farmatec-BMC/JZ-

Registratie API Importeur EMA referentienummer 6. Datum vorige inspectie:

3 juli 2014

Naam van inspecteur(s) vorige inspectie:

…

7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. European Medical Contract Manufacturing (EMCM) produceert een variëteit aan medische producten waaronder medical devices en weefselproducten, met name voor orthopedische toepassing. EMCM heeft voor de weefselproducten een erkenning als weefselinstelling. De activiteiten op het gebied van geneesmiddelen omvat het in loonopdracht produceren van orale …en een autoloog vaccin voor intraveneuze toediening, bereid uit … Ook bestaan er plannen voor afvullen in ampullen en verpakken van een vluchtig niet-steriel geneesmiddel voor inhalatie, namelijk …oplossing … Veranderingen sinds de vorige inspectie: F129/01

Het bedrijf is eind 2014 overgenomen door de Chinese firma … De vorige eigenaar … speelt geen rol meer. De verbouwde cleanroom voor … is in gebruik genomen. Er is een aantal verbouwingen gedaan aan de productie-unit waarbij ondermeer nieuwe kleedsluizen zijn gebouwd en het … is verhuisd naar een andere ruimte. Er zijn volumeregelaars voor de luchttoevoer van de cleanrooms geïnstalleerd. Er is een nieuw ERP systeem, namelijk SAP, in gebruik genomen. Voor het … proces is een feasibility studie gedaan en een engineering run is gepland. Bladzijde 2 van 10


Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP

GDP

GcLP

Melding

Op verzoek van:

Routine

Productspecifiek:

Toetsingskader: Geneesmiddelenwet , Regeling Geneesmiddelenwet . Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen , Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Productie, opslag, kwaliteitssystemen en documentatie voor … Niet geïnspecteerde activiteiten: Ruimtes en activiteiten voor andere producten waaronder medische hulpmiddelen, weefselproducten en … 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: … – Director Quality Operations … – Quality Assurance Officer … – Qualified Person … – Director Operations 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 3 juli 2014 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 12 mei 2015. Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. Niet van toepassing. De ‘overige’ tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd.

11.1 Farmaceutisch Kwaliteitssysteem Management review van het kwaliteitsysteem is vastgelegd in de procedure Directieverantwoordelijkheid PRO 05.03.001. De managing director is verantwoordelijk voor het opstellen van het algehele kwaliteitsbeleid. Vier keer per jaar wordt een management review vergadering belegd, waarbij de behaalde resultaten in het licht gehouden worden van de gedefinieerde prestatie indicatoren. Opvallend is dat ongeveer 50% van de gestelde doelen niet gehaald wordt, wat de functie van deze gestelde prestatie-indicatoren betreffende sturing twijfelachtig maakt. F129/01

Bladzijde 3 van 10


De behandeling van afwijkingen is vastgelegd in procedure PRO 08.33.001. Deze omvat zowel een beoordeling van de impact als een onderzoek naar de root cause van de afwijking. Voor de doorlooptijd van de afwijkingen is een target gedefinieerd, waaraan een target is gekoppeld van 0% voor het aantal dat niet op tijd afgesloten is. Deze target wordt ruimschoots overschreden. De afwijkingen #14107 en #14139 en de daaraan gekoppelde CAPA’s zijn tijdens de inspectie bekeken. Deze afwijkingen zijn in 2014 opgetreden en bestaan eruit dat de bioburden voor de bioburden reducerende stap (0,2µm filtratie) gedurende de bereiding van de actieve koolsuspensie hoger is dan de hiervoor gestelde eis. Dit speelt in feite al sinds 2010 en in achtereenvolgende jaren hebben verschillende correctieve acties plaatsgevonden, die echter niet tot het gewenste resultaat hebben geleid. Recent is het vat waaruit het PW toegevoegd wordt aan de bulkoplossing van het systeem verwijderd, omdat het vermoeden is dat zich in dit vat een biofilm heeft gevormd, wat zou kunnen leiden tot de verhoogde bioburden. Het PW wordt nu direct uit de loop toegevoegd. Wanneer na deze verandering 5 batches bioburden-waardes laten zien, die wel aan de specificaties voldoen, wordt de CAPA afgesloten. Ten tijde van de inspectie zijn 3 achtereenvolgende batches geproduceerd, die allen voldeden. Overigens heeft het bedrijf beoordeeld dat deze afwijking geen impact heeft op de kwaliteit van het eindproduct. De procedure change control is beschreven in PRO 09.29.006. Aan de hand van een concrete wijziging #2014-008 is de systematiek, die toegepast wordt bij het invoeren van veranderingen, beoordeeld. Dit heeft niet geleid tot opmerkingen. EMCM maakt als loonfabrikant geen volledige (annual) product quality reviews, maar slechts gedeeltelijk op verzoek van de opdrachtgever. De PQR (ROV 36.14.002, v.2) van koolsuspensie over de periode januari 2013 – december 2013 is tijdens de inspectie ingezien. In deze periode zijn 4 batches van deze … geproduceerd. Voor alle 4 de batches is een deviatie opgetreden omdat de resultaten van de bepaling van Total Aerobic Microbial Contamination (TAMC) vóór 0,2µm filtratie of niet te interpreteren waren (in 3 van de 4 batches) of buiten specificaties waren. De reden voor deze niet te interpreteren rapportage (eis <104 CFU/g, gerapporteerd resultaat >2.10³ CFU/g) was dat het loonanalyse lab, die deze test voor EMCM heeft uitgevoerd, een andere eis hanteerde. De gemaakte verdunning voor de test was gebaseerd op deze eis en dat had deze rapportage tot gevolg. Pas tijdens het onderzoek van de 4e batch heeft men deze discrepantie ontdekt en is dit gecorrigeerd. Het bedrijf heeft niet kunnen verklaren wat de oorzaak was van deze ontstane discrepantie. Ook de PQR van … is ingezien. Deze PQR besloeg de periode juni 2013 tot februari 2014. Van de 7 batches die in deze periode zijn gemaakt, zijn er 2 niet vrijgegeven wegens kwaliteitsdefecten. In de conclusie van het rapport is niet vermeld of dit een verwacht resultaat is of dat er sprake is van een opgaande of neerwaartse trend. De Technical Agreement ACH-CH-07 v.01 met klant … voor … dateert van 13 april 2015. Auditen van de drug substance leverancier is toebedeeld aan …, echter de verantwoordelijkheid voor selectie en goedkeuring van de leveranciers van de overige grondstoffen en verpakkingsmaterialen is niet toebedeeld. Over de Quality Agreement met … van 11 mei 2015 zijn geen opmerkingen gemaakt. Het project voor vervanging van het ERP systeem ProALPHA door SAP Business One is besproken. Het project is ondergebracht in change 2014-016. Validatie en testen zijn in eigen beheer gedaan onder begeleiding van leverancier Innobalance. Een aantal kwaliteitskritische onderdelen zijn doorgenomen tijdens de inspectie, geen opmerkingen. De volledige ingebruikname van SAP is in mei 2015.

11.2 Personeel Het trainingsdossier van een recent aangenomen QC supervisor is ingezien. Het dossier is opgebouwd uit een zeer volledige lijst met te trainen onderwerpen. Van de meeste onderwerpen was aangegeven dat ze getraind waren, dit gold echter niet voor een aantal interactieve CD-ROM trainingen op het gebied van microbiologie, GMP en GDP. Voor het niet volgen van deze training was geen onderbouwing of autorisatie aanwezig. Het bedrijf heeft een doordacht systeem om op de hoogte te blijven van veranderingen in de verschillende relevante richtlijnen, waaronder GMP. Dit is beschreven in de procedure externe documenten PRO 04.01.010. Hierin is vastgelegd dat de afdeling regulatory affairs de wijzigingen in deze richtlijnen elk kwartaal bekijkt en vervolgens bepaalt welk proces- en/of afdelingsverantwoordelijke de verandering betreft. Deze verantwoordelijke voert vervolgens een impactbeoordeling uit en wanneer het resultaat daarvan is dat de verandering in de richtlijn inderdaad impact heeft op bestaande processen/procedures, dan worden deze via de change control procedure aangepast. Echter, de praktijk lijkt niet helemaal aan te sluiten bij de beschreven F129/01

Bladzijde 4 van 10


procedure. In de periodieke monitoring van kwartaal 1 2015 zijn bijvoorbeeld de gereviseerde hoofdstukken 3 en 5 van de EU GMP, welke op 1 maart 2015 effectief zijn geworden, niet aangekruist. Bovendien is dit document ten tijde van de inspectie (12 mei 2015) nog niet geautoriseerd. Naar zeggen zou de GAP analyse voor deze 2 hoofdstukken op 31 januari 2015 afgerond moeten zijn, echter kon dit niet ondersteund worden met documentatie. Hieruit komt naar voren dat de procedure een robuuste werkwijze beschrijft om veranderingen in relevante richtlijnen te detecteren en implementeren. Echter, in de praktijk wordt daarvan afgeweken.

11.3 Gebouwen en apparatuur De opslag- en productieruimtes zijn bezocht tijdens een rondgang door het bedrijf. In het magazijn is het SAP systeem geïntroduceerd wat leidend is voor de status van goederen. Het magazijn is ingericht via een zogenaamd chaotisch systeem. De temperatuursspecificatie is 15-25°C, er kan zowel verwarmd als gekoeld worden. Er is ook een koelcel en een vriezer geïnstalleerd. Voor beide geldt dat er geen doormelding plaatsvindt van alarmen bij temperatuuroverschrijdingen. Ook is de vriezer (voor …) niet aangesloten op een power back-up systeem. Het …proces is verhuisd naar een nieuwe cleanroom, die als klasse C is geclassificeerd. De … ruimte is voornamelijk in gebruik voor medische hulpmiddelen. De … ruimte en beoogde … ruimte zijn niet of nauwelijks veranderd.

11.4 Documentatie Het batch dossier van … batch 14C1004 is ingezien, evenals het batch dossier voor … batch 15B1733. Dit heeft niet geleid tot observaties.

11.5 Productie De … productie is sterk verminderd wegens insourcing door de klant. Er wordt nu vooral kant en klaar product ontgast (“degassed”) in de ontgassingskamers. Het … proces (…) heeft geen wezenlijke veranderingen ondergaan. Er zijn nog geen … producten gefabriceerd en daarom ook geen nieuwe media fills uitgevoerd. De cleanroom wordt voornamelijk gebruikt voor medische hulpmiddelen waarbij een losser regime wordt gehanteerd voor de ruimte. Het is de bedoeling dat, indien weer … wordt geproduceerd, er een uniform regime gehanteerd gaat worden voor alle producten. De actielimieten voor micro-organismen in procedure 08.30.051 voor Microbiologische omgevingmonitoring en deeltjesmeting cleanroom voldoen niet in alle gevallen aan de EU GMP richtsnoer. Datzelfde geldt voor de methode van Monstername zoals de gespecificeerde tijd voor openstelling van sedimentatieplaten. Verder vindt tijdens productie in de klasse A/B cleanrooms geen continue deeltjesmonitoring plaats. De review voor omgevingmonitoring van Q1 2015 is gerapporteerd, maar er zijn nog geen trending-gegevens voor deeltjesmetingen. De desinfectiemethode van de cleanroom is nog niet gevalideerd. Er loopt wel een project voor verbetering van de schoonmaak- en desinfectiemiddelen. Ook de huisflora moet nog bepaald worden. De schoonmaakvalidatie PRT 36.14.004 na productie van koolsuspensie is uitgevoerd in Q4 2014. Er zijn enkele overschrijdingen voor TOC en bioburden geconstateerd, echter, alleen in delen van de apparatuur die dedicated zijn. Ook de schoonmaakverificatie PRT 61.15.004 na productie van … oplossing is ingezien, de residuen van bioburden en TOC zijn laag. Voor Purified Water is er één centraal tappunt (geen loop). Bioburden, endotoxine en chemisch kwaliteit worden periodiek gemeten. De resultaten over 2014 en 2015 laten geen grote overschrijdingen zien.

11.6 Kwaliteitsbewaking Niet van toepassing.

F129/01

Bladzijde 5 van 10


11.7 Uitbestede activiteiten Procedure PRO 07.16.001 voor Supplier approval bepaald dat bij zeer kritische leveranciers (API’s, primaire verpakkingsmaterialen, bedrukte verpakkingsmaterialen en laboratoria) “bij voorkeur” een externe audit wordt uitgevoerd danwel dat die in de QA planning is opgenomen. Er zijn geen andere eisen gesteld, zoals een Quality Agreement, vergunning of GMP certificaat. In procedure PRO 07.16.002 voor Supplier review wordt een aantal criteria gesteld waaronder performance, leverfrequentie, risico en aantal deviaties, maar andere belangrijke criteria worden niet benoemd, zoals controle van vergunningen en certificaten en actualiteit van de Quality Agreements. In procedure PRO 07-18.001 voor Externe audits wordt de frequentie voor zeer kritische suppliers gesteld op minimaal eens per drie jaar. Er worden geen eisen gesteld aan de reactie van de auditee, zoals een correctief actieplan met tijdslijnen. Het Quality Agreement met … is verouderd (2003) en deels incorrect, zo komen de namen … er ten onrechte in voor. De laatste audit van … dateert van 30 juni 2011, wat langer dan 3 jaar geleden is. De betreffende producten zijn niet vermeld en het audit summary report is niet ondertekend door de klant. De laatste audit van … dateert van 2 april 2013. Het audit summary report is niet ondertekend door de klant. De laatste audit van … dateert van 1 mei 2011, wat langer dan 3 jaar geleden is. Het audit summary report is niet ondertekend door de klant. Over de Quality Agreements met … zijn geen opmerkingen gemaakt.

11.8 Klachtenbehandeling en terugroepen van producten De rapportage van de recall … 2013 is bekeken. De aanleiding van de recall was een mix-up van twee batches die waarschijnlijk is ontstaan bij het secundair verpakken. Naast het rapport zijn de bevindingen en acties vastgelegd in klachtenrecord 2013-020 en CAPA 1370. De CAPA omhelst een verbod om geen twee batches van hetzelfde product meer te verpakken in dezelfde cleanroom en om deksels op de dozen te plaatsen.

11.9 Zelfinspectie De procedure voor zelfinspectie is vastgelegd in PRO 08.28.001 Interne audits. De QA officer is verantwoordelijk voor het autoriseren van het jaarlijkse audit plan. In totaal zijn er 17 processen gedefinieerd die onderwerp zijn van zelfinspectie. Elk proces wordt minimaal 1 keer in de 3 jaar geaudit. Alle voor 2014 geplande audits zijn ook daadwerkelijk in 2014 uitgevoerd.

11.10 Distributie en verzending Distributie en verzending vinden in alle gevallen plaats door de klant.

11.11 Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, revisie 18.0, gedateerd 10 februari 2015. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken De initiële respons op de belangrijke tekortkoming is al ontvangen en als voldoende beoordeeld. Een definitieve respons wordt verwacht na ontvangst van het onderhavige rapport. 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing. 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing.

F129/01

Bladzijde 6 van 10


12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: www.igz.nl IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd.

15.2 Belangrijke 15.2.1

De procedures voor omgevingmonitoring van de cleanrooms en borging van de desinfectiemethode zijn onvoldoende vanwege: a.

De actielimieten voor deeltjes en micro-organismen voldoen niet in alle gevallen aan de EU GMP richtsnoer.

b.

Tijdens productie in de klasse A/B cleanrooms vindt geen continue deeltjesmonitoring plaats.

c.

De desinfectiemethode van de cleanroom is nog niet gevalideerd.

[EU GMP Annex 1: 9, 10, 18-20, 61, 62]

15.3 Overige

15.3.1

Uit het trainingsdossier van een recent aangenomen QC supervisor was op te maken dat ze een aantal interactieve CD ROM trainingen op het gebied van microbiologie, GMP en GDP nog niet gevolgd had. Voor het niet volgen van deze training was geen onderbouwing of autorisatie aanwezig. [EU GMP 2.10, 2.11]

15.3.2

De procedure externe documenten, die de werkwijze beschrijft om veranderingen in relevante richtlijnen te detecteren en implementeren, wordt in de praktijk niet gevolgd. [EU GMP 4.1]

15.3.3

In de PQR van … stond dat van de 7 batches die in de rapportageperiode waren gemaakt, er 2 niet zijn vrijgegeven wegens kwaliteitsdefecten. In de conclusie van het rapport is niet vermeld of dit een verwacht resultaat is of dat er sprake is van een opgaande of neerwaartse trend. [EU GMP 1.10, 1.11]

15.3.4

F129/01

Ongeveer 50% van de gestelde doelen in het management review wordt niet gehaald, wat de functie van deze gestelde prestatie-indicatoren betreffende sturing Bladzijde 7 van 10


twijfelachtig maakt. [EU GMP 1.4, 1.6] 15.3.5

Het proces voor leverancierskwalificatie en -beoordeling is te onvoldoende, omdat: a.

De procedure voor Supplier approval bepaald dat bij zeer kritische leveranciers een externe audit niet verplicht is, maar dat die “bij voorkeur” wordt uitgevoerd danwel dat die in de QA planning is opgenomen.

b.

In de procedure voor Supplier approval zijn geen andere eisen gesteld, zoals een Quality Agreement, vergunning of GMP certificaat.

c.

In de procedure voor Supplier review wordt een aantal belangrijke criteria niet benoemd, zoals controle van vergunningen en certificaten en actualiteit van de Quality Agreements.

d.

Het Quality Agreement met … is verouderd (2003) en deels incorrect, zo komen de namen … er ten onrechte in voor.

e.

In de Technical Agreement met klant … is de verantwoordelijkheid voor selectie en goedkeuring van de leveranciers van de grondstoffen (behalve API) en verpakkingsmaterialen niet toebedeeld.

[EU GMP 4.3, 4.5, 7.7, 7.15] 15.3.6

De procedure en uitvoering van audits is onvoldoende vanwege: a.

In de procedure voor Externe audits worden geen eisen gesteld aan de reactie van de auditee, zoals een correctief actieplan met tijdslijnen.

b.

Er is een achterstand in auditen van loonlabs, de laatste audits van … dateren van meer dan 3 jaar geleden.

c.

De audit summary reports van … zijn niet ondertekend door de klant.

d.

In het audit rapport van …zijn de betreffende producten niet vermeld.

[EU GMP 4.1, 4.3, 4.29, 7.7, 7.8] 15.3.7

Voor de koelcel en vriezer in het magazijn vindt geen doormelding plaats van alarmen bij temperatuuroverschrijdingen. Ook is de vriezer (voor …) niet aangesloten op een power back-up systeem. [EU GMP 3.3, 3.19]

Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd. 15.5 Aanbevelingen Niet van toepassing.

16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het inspectieteam beoordeeld het plan van aanpak als respons op de geconstateerde belangrijke tekortkoming als voldoende. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Niet van toepassing.

F129/01

Bladzijde 8 van 10


17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat European Medical Contract Manufacturing B.V., locatie Middenkamp 17 te Nijmegen wat betreft de geïnspecteerde activiteiten:

voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP.

Handtekening:

Datum: Naam: … Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening:

Datum: Naam: … Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ

F129/01

Bladzijde 9 van 10


Definition of Significant Deficiencies 1

Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal.

2

Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several “other” deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such;

3.

Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be “other” either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical).

F129/01

Bladzijde 10 van 10

Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan European Medical Contract Manufacturing B.V. te Nijmegen op 12 mei Utrecht, 2015

Recommend Documents