DOWNŮV SYNDROM - JEHO OBRAZ Z LÉKAŘSKÉHO HLEDISKA Jan
Šmarda
Anotace: Humánní lékařství zná desítky lidských syndromů (většinou pojmenovaných podle jejich objevitelů) vyplývajících z numerických aberací (mutací) chromosomů člověka. Jejich klinický obraz - velmi rozmanitý - je určován produkty genů v příslušných chromosomech uložených; koncentrace těchto produktů v buňkách organismu - ať vůči normálnímu stavu zvýšená či snížená - jeho fyziologické zdraví poškozuje. Mnoho z nich poškozuje i jeho zdraví psychické. Nejde přitom o choroby ve striktně patologickém smyslu slova, protože nemoc vždy znamená vychýlení ze stavu dosud zdravého, kdežto genomová, tj. i genová příčina těchto syndromů je dána už v okamžiku, kdy genový soubor (genotyp) nového jedince teprve vzniká oplozením ženského vajíčka otcovskou spermií. Jde tedy o genetickou anomálii jedince, s níž se pak rodí, a to cca 1 dítě ze 700. Speciální pedagog se ve své praxi nejčastěji setkává s dětmi postiženými syndromem Downovým, a proto je nutné, aby se s tímto stavem blíže seznámil. Tento článek je pak věnován lékařské, tedy určující problematice Downova syndromu. Klíčová slova: Downův syndrom, trisomie 21, somatické příznaky, mentální retardace, života, prenatální diagnostika, translační forma, péče o děti s Downovým syndromem.
Úvod: Downův syndrom je genetická anomálie Soubor všech 4 6 chromosomů, tvořících jádro každé somatické buňky každého normálního človéka, tvoří 23 jejich párů. Tyto páry jsou různé, ale v každém z nich jsou oba chromosomy každé ženy morfologicky stejné; jsou stejné i geneticky - alespoň v tom smyslu, že'oba nesou lokusy pro tytéž geny. Jeden pár z nich má ovšem zvláštní funkci - rozhoduje o pohlaví plodu a tím příštího člověka: jeho chromosomy se nazývají heterochromosomy či gonochromosomy (gonosomy) a tvoří skutečný pár v tomto
306
kvalita
smyslu jen u pohlaví ženského; označují se jako chromosomy X. V mužském organismu je ovšem jedna důležitá genetická odchylka od organismu ženského: mužské heterochromosomy jsou vzájemně morfologicky i geneticky odlišné, označují se X a Y. Všechny ostatní (autochromosomy - autosomy - i gonosom X ) jsou u obou pohlaví stejné a nesou svá čísla - podle velikosti od největšího k nejmenšímu - od 1 do 22. Nicméně každý normální člověk je euploidní každý jeho chromosom je párový. Genetika ovšem zná i lidské jedince aneuploidní - lidské organismy, v jejichž buněčných jádrech je toto párování chro-
Stati
K
a zprávy
* * * i
* * 14
2
> í
6
7
II
SÉ
>1
n
13
19
14
20
X
3
(1
výzkumu
11
4
S
i«ľ
r*T
8
z
10
9
11
n
u
15
16
»*«
««
21
22
17
I( X
12
&i 18
V
Obr. 1. Karyotyp jedince s trisomli 21, tj. s Downovým syndromem
mosomů porušeno, většinou ve všech buňkách, nebo alespoň v některých tkáních: některé jednotlivé chromosomy v karyotypu chybí nebo přebývají - a to má vždy patogenní důsledky pro jejich nositele. Lékařství zná řadu syndromů způsobených takovými numerickými aberacemi chromosomů různých párů, s rozličnými příznaky - podle toho, které jejich geny (se svými alelami) organismu přebývají či chybějí. Nejbéžnější z nich jsou aneuploidie typu monosomií či trisomií určitých autosomů či gonosomů - a nejčastěji z nich (s obecnou incidencí cca 1:700 porodů) se týkají gonosomu X či autosomu 21. Z těchto se pak do zorného pole speciálního pedagoga nejčastěji dostává trisomik 21 - jedinec postižený Downovým syndromem.
Všechny příznaky tohoto syndromu způsobuje numerická chromosomová aberace (chcete-li, chromosomová mutace), při níž jsou v každé buňce těla s touto anomálií obsaženy místo párových dvou tři maličké chromosomy č. 21 (obr. 1). Spektrum příznaků tohoto syndromu je široké a pestré, týkají se fyzické i psychické oblasti organismu. Všechny vyvolává abnormálně zvýšená tvorba produktů těch genů, které jsou lokalizovány v chromosomů 21. (Dostaneme se k nim později.) Nejčastěji se setkáváme s dítětem postiženým Downovým syndromem; věku 25 let se dožívá jen 73 % narozených jedinců tímto syndromem postižených, 50 let asi 6 0 % (Baird a Sanovnick, 1989); vyšší věk člověka s Downovým syndromem je už jen výjimečný. K tomu je ovšem hned
307
Obr. 2. Ditě s Downovým syndromem třeba dodat, že některé příznaky Downova syndromu zatěžují své nositele enormně - tou měrou, že asi 25 % zplozených lidí s Downovým syndromem se vůbec nenarodí. I jejich genotyp se vytváří oplozením ženského vajíčka a během nitroděložního vývoje je jich 75 % ve 2. trimestru spontánně potraceno. Právě plody s Downovým syndromem patří k nejčastěji potráceným. Downův syndrom nese jméno svého objevitele: byl totiž klinicky popsán roku 1866 anglickým lékařem Johnem Langdonem Downem (Down, 1866). Jeho chromosomová příčina byla ovšem objasněna až téměř o století později (Lejeune, Gautier aTurpin, 1959).
Symptomy Downova syndromu S o m a t i c k é p ř í z n a k y t o h o t o synd r o m u j s o u n á p a d n é už na p r v n í
308
p o h l e d (obr. 2). Postava j e vždy nízká (ani po u k o n č e n í růstu p u b e r t o u n e p ř e v y š u j e 1 4 5 - 1 5 5 c m ) , zavalitější. O b l i č e j m á c h a r a k t e r i s t i c k é rysy: šikm o p o l o ž e n é o č n í štěrbiny s e p i k a n t y ( k o ž n í m i ř a s a m i shora p ř e k r ý v a j í cími vnitřní oční koutky) původně přinesly této c h o r o b ě o z n a č e n í mongolismus, d n e s už o p r á v n ě n é zapom e n u t é . O b l i č e j bývá plochý, hlava p o m ě r n ě malá ( b r a c h y c e f a l i e ) a šíje k r á t k á s p ř í č n o u k o ž n í řasou v týlu. O č n í d u h o v k y mají zvláštní, husté č e r n é skvrny; č a s t o p ř e d č a s n é vzniká šedý zákal o č n í čočky. Š i r o k ý kořen nosu rozšiřuje v z d á l e n o s t mezi o č i m a . Ústa bývají m a l á a o b v y k l e pootevřená. Ochablost obličejových svalů č a s t o vede k o m e z e n é m i m i c e a k v y p l a z o v á n í špičky j a z y k a . P o v r c h j a z y k a je rozbrázděný. Ú s t n í d u t i n a má vyklenuté, tzv. gotické patro. Uši j s o u malé, n í z k o p o s a z e n é . R u c e mají k r á t k é , zavalité prsty s r o h l í č k o v i t é o h n u t ý m i malíčky. Jej i c h d l a n ě j s o u n á p a d n é j e d i n o u příčn o u „ o p i č í " rýhou (obr. 3). N o h y mají š i r o k o u m e z e r u mezi p a l c e m a d r u h ý m prstem ( „ s a n d á l o v ý " palec). A n a l o g i í opičí rýhy na d l a n í c h j e tibiální k o ž n í o b l o u č e k na c h o d i d l e c h . R a m e n a j s o u j a k o b y stále svěšená; to je n á p a d n ý projev celkové svalové o c h a b l o s t i , j e ž vede k h y p o t o n i c k é m u d r ž e n í těla, p o h y b o v é n e o b r a t n o s t i a p o m a l o s t i . Pohyblivost v k l o u b e c h p ř i t o m bývá zvýšená. Až 17 % j e d i n c ů s D o w n o v ý m s y n d r o m e m trpí epilept i c k ý m i z á c h v a t y ( S t a f s t r o m , 1993).
Stati
Obr. 3. Opičí rýha na dlani dítěte s Downovým syndromem Asi 5 0 % dětí s Downovým syndromem trpí srdeční vadou; typický je atrioventrikulární kanál, propojující napříč srdeční přepážkou obě srdeční síně i obé srdeční komory, ale vyskytuje se i celá škála jiných srdečních defektu. Také jiné vnitřní orgány (trávicí trubice, urogenitální soustava a žlázy s vnitřní sekrecí) mohou být postiženy vadami. Často je postižena soustava krevní. Riziko akutní leukemie je 10-18krát vyšší než v normální populaci; do véku tří let je riziko akutní myeloidní leukemie mnohonásobně zvýšeno. (Myeloidní leukemie je leukemie, při níž je nádorově zvýšena
a zprávy
z
výzkumu
hladina vývojových stadií granulárních bílých krvinek v krevní plazmé, na rozdíl od leukemie lymfocytární.) V důsledku ochablosti imunitního systému je zvýšeno riziko infekčních chorob, zejména dýchací soustavy (Baird a Sadovnick, 1988). Postižení muži jeví sníženou sexuální aktivitu, ženy mohou výjimečné otěhotnět a porodit potomka; ten může být rovněž postižen Downovým syndromem s pravděpodobností 5 0 % . V mozkových tkáních (hlavné v šedé tkáni) pacientů starších 35 let se tvoří tzv. senilní plaky - mikroskopická ložiska abnormálního proteinu 6-amyloidu, což se projeví presenilní demencí. Downovou chorobou bývá postiženo v 6 0 % ženské (obr. 4) a jen ve 4 0 % mužské pohlaví; příčina tohoto rozdílu není dosud jasná. Nejzávažnější je však patologický příznak psychický: mentální retardace - zaostávání duševního vývoje. Může dosahovat nejrůznějších stupňů; v dětském věku obvykle znemožňuje docházku do normální školy, děti s Downovým syndromem potřebují vzdělávání speciální. Přitom jsou tyto děti subjektivně šťastné - jakákoli bezvýznamná pozitivní maličkost je jim zdrojem upřímné radosti. (To je také důvodem, proč o ně jejich rodiče - naštěstí - poměrné často a rádi pečují.) I při mentální retardaci se jejich inteligenční kvocient během života postupné zvyšuje, byť zpomaleně, nicméně i tento pozitivní vývoj se předčasné zastavuje. IQ dospělého jedince se pohybuje v rozmezí 2 5 - 5 0 bodů, což výrazně zužuje výběr možností jeho za-
309
Pravděpodobnost vzniku Downova syndromu
Obr. 4. Zena s Downovým syndromem (Wiesner, Everman a Cassidy, 2002) městnání, omezuje je pouze na pomocné práce a většinou znemožňuje jeho samostatný život. Dožije-li se jedinec s Downovým syndromem asi 35 let, pak v dalším období stupeň jeho inteligence klesá i pod úroveň, jíž dosáhl. Příčinou je zmíněné ukládání B-amyloidových plaků do mozkové tkáně - a tudíž nástup hlavní příčiny Alzheimerovy choroby s vysokým stupněm demence (Oliver a Holland, 1986). Ale už od dosažení dospělosti se u jedince s Downovým syndromem projevují obtíže vyplývající z jeho chování: je apatický, jeho aktivita je omezena, je značné omezen i ve svých sociálních interakcích. Uvedené malformace ústní dutiny deteriorují jeho "výslovnost a ješté zhoršují jeho vyjadřování vůbec. Vytrácí se také schopnost pečovat sám o sebe. Je ovšem nutno opět zdůraznit širokou individuální variabilitu psychických schopností lidí s Downovým syndromem i stupňů jejich vyjádření.
310
Empirická pravděpodobnost zplození potomka s Downovým syndromem zdravými rodiči se zvyšuje s věkem matky po jejích třiceti letech: je-li ještě v 25 letech jen nepatrné vyšší než 1 promile, v 45 letech se blíží 20 promile (obr. 5). Proto lékaři zvou všechny těhotné ženy starší 35 let ke screeningovému vyšetření, směřujícímu k vyhledávání plodů s Downovým syndromem. Nejde tady jen o biochemické a sérologické vyšetření jejich krve a o ultrazvukové vyšetření (sonografii) plodu v děloze, nýbrž zejména o invazivní cytogenetické vyšetření karyotypu samotného plodu. Získat buňky plodu k vyšetření je možné už v průběhu těhotenství postupné trojím postupem: 1. Už v 10.-13. týdnu gravidity je možno podrobit biopsii šetrné odebrané buňky choriových klků (což jsou geneticky buňky plodové!). 2. Od začátku 14. do 16. týdne lze punkcí provádět amniocentézu, tj. z nabodnutého vaku plodových blan nasát vzorek plodové vody; buňky v něm plovoucí jsou fyziologicky odloupnuté buňky pokožky plodu (obr. 6). 3. Od 18. týdne je už možno provést kordocentézu: nabodnutím pupečníku je možno odebrat vzorek krve plodu a pro vyšetření z něj vypěstovat lymfocyty. Pokud toto prenatální vyšetření plodu zjistí, že v jeho karyotypu je trisomie 21. chromosomu, předloží gynekolog nastávající matce k rozhodnutí možnost
Stati
a zprávy
z
výzkumu
Obr. 5. Incidence narozeni dítěte s Downovým syndromem přímo závisí na věku matky (Šmarda, 1999) její graviditu podle právně podepřených lékařských indikací do konce 24. týdne uměle ukončit a porodu jedince s Downovým syndromem předejít. Tuto možnost jí předloží k úvaze i bez vyšetření v případě, kdy je součet věku obou rodičů vyšší než 70 let či je-li výsledek krevního či sonografického vyšetření patologický; stačí, když je riziko Downova syndromu podle anamnestických údajů zvýšeno. Obdobnou závislost pravděpodobnosti narození dítěte s Downovým syndromem na věku jeho otce se prokázat nepodařilo. K n á h o d n é c h y b ě při r o z e s t u p u c h r o m o s o m o v ý c h p á r ů m ů ž e dojít v a n a f á z i p r v n í h o m e i o t i c k é h o (re-
d u k č n í h o ) d ě l e n í , k t e r ý m při z r á n í ženské gamety v Graafové folikulu v k ů ř e m a t č i n a v a j e č n í k u v z n i k á z j e š t ě d i p l o i d n í h o o o c y t u I. řádu j i ž h a p l o i d n í o o c y t II. řádu, n e b o za druhého meiotického (ekvačního) d ě l e n í , k t e r ý m z něj p a k v z n i k á zralé v a j í č k o (obr. 7). T a t o c h y b a j e j e n v ý j i m e č n á a j e n e p r a v d ě p o d o b n é , že by se u téže ž e n y p o z d ě j i o p a k o v a l a j e š t ě j e d n o u - a t u d í ž , že by táž žena m o h l a p o r o d i t dítě s D o w n o v ý m s y n d r o m e m d v a k r á t ; p ř e s t o se to stává. S t a t i s t i c k á p r a v d ě p o d o b n o s t opak o v a n é h o v z n i k u t r i s o m i k a 21 v p o tomstvu rodičů nikdy nepřevyšuje
311
•
amniová dutina buňky plodu placenta
děložní stěna
centrifugace
biochemická analýza
chromozomová analýza
biochemická analýza
C
buňky plodu
O
kultivované buňky plodu
Obr. 6. Schéma amniocentézy a zpracování fetálnlch lymfocytů po jejich pomnožení v kultuře (Snustad a Simmons, 2009) 0 , 5 % . D o w n ů v s y n d r o m tedy nelze p o k l á d a t za d ě d i č n ý - j a k k o l i j e j a k o anomálie dán chybou v základním kroku dědičnosti. Je však také m o ž n é , že k neoddělení o b o u 21. c h r o m o s o m ů dojde až
312
na s a m o t n é m z a č á t k u těhotenství, při p r v n í m r ý h o v a c í m dělení o p l o z e n é h o vajíčka (zygoty) v m a t č i n ě vejcovodu n e b o ještě v j e h o rýhovací m i t ó z e další. O d t u d p a k p r a m e n í patologické p o s t i ž e n í j e n určitých t k á n í , resp.
Stati
a zprávy
prvnl melotJcke delení
nondiSjunkc©
y
>/
z
výzkumu
X
I R I
y
X
_
v
y \
druhé metotkhé d*^,
j "f 13 !" 1
y
\
nondisjunkce y \
Obr. 7. Neodděleni obou chromosomů 21 probíhá typicky v prvním či druhém meiotickém dělení buněk zárodečného epitelu ve varleti či vaječníku, tj. při zrání spermií a vajíček (schéma). Ve viech případech vede ke vzniku Downova syndromu budoucího plodu (Snustad a Simmons, 2009) orgánů j e d i n c e s D o w n o v ý m synd r o m e m . Tady je p a k jeden důležitý zdroj z d ů r a z n ě n é široké v a r i a č n í šíře v z n i k l ý c h p ř í z n a k ů - fyzických i psyc h i c k ý c h - a stupňů j e j i c h v y j á d ř e n í . Jak už bylo z m í n ě n o , dospělý člověk s D o w n o v ý m s y n d r o m e m - trisom i k 21 - m ů ž e se z d r a v ý m p r o t ě j š k e m zplodit d o w n i c k é dítě s p r a v d ě p o d o b ností 5 0 % . K s y m p t o m ů m d o w n i c k é ženy o v š e m náleží velmi o m e z e n á plodnost. Na d r u h é s t r a n ě o v š e m lidé stižení D o w n o v ý m s y n d r o m e m tvoří zvláštní k o m u n i t u p o p u l a c e s výrazn ý m n e n á h o d n ý m p á r o v á n í m ; a dva t a k t o p o s t i ž e n í m o h o u v z á c n ě spolu zplodit dítě, které pak n e m ů ž e být j i n é než d o w n i c k é .
Genomické pozadí symptomů Downova syndromu I po úplném zmapování lidského genomu (po roce 2003) jsme stále ještě vzdáleni funkčnímu vysvětlení fyziologických funkcí všech jeho jednotlivých genů. A tak je i naše znalost genů podílejících se na pestrém fenotypovém obraze Downova syndromu daleko od úplnosti a přesnosti. Nicméně známe už alespoň něco. Víme, že v distální (tj. od centromery vzdálené) části delšího raménka q 21. chromosomů mapuje pět genů, jejichž produkty v nadměrné koncentraci (odpovídající trisomii) jsou příčinou vzniku řady příznaků Downova syndromu.
313
Především je to strukturní gen, jehož bodová mutace působí syntézu patologického proteinu fi-amyloidu, který vytváří ložiska v šedé hmotě mozkové. Je to o něm známo pro familiární formu Alzheimerovy choroby - právě proto tuto chorobu způsobuje - a nejen ji: stejná příčina funguje i u starších nositelů Downova syndromu. Důvodné podezření padá i na rovněž zde lokalizovaný strukturní gen pro enzym superoxid dismutázu (SODJ). Tento enzym je důležitým prvkem molekulární soustavy, která chrání buňky všech savců před toxickými účinky vysoce reaktivních volných kyslíkových chemických skupin, jejichž vznik - a z nich pak následující vznik peroxidů - často provází látkový metabolismus jako nežádoucí vedlejší produkt. Odchylky hladiny této dismutázy od normální hodnoty tedy mohou znamenat cestu k psychickému opožďování a předčasnému stárnutí nemocných s Downovým syndromem. Produktem dalšího zde umístěného genu Gart je enzym fosforibozylglycinamidsyntetáza, jehož konstitutivně zvýšená hladina ve vnitřním prostředí organismu udržuje abnormálně zvýšenou hladinu dusíkatých bází purinů; a tou by bylo možno vysvětlit řadu popsaných funkčních poruch nemocných Downovým syndromem, opět včetně opožděného psychického i fyzického vývoje. Pokud je u postiženého jedince vytvořen šedý zákal oční čočky či jiná její porucha, lze jej připsat abnormálně zvýšené produkci stavební substance oční čočky a-A krystalinu, jehož gen j e rovněž umístěn v inkriminované oblasti 21. chromosomu.
314
A konečně je zde lokalizován onkogen (gen vyvolávající nádorové bujení) Huets2, který - je-li abnormálně aktivován - často způsobí akutní myeloidní leukemii (typu M2) nebo alespoň stav, který v krevním obraze naznačuje její počátek. Není bez příčinné souvislosti, že nejméně 18% nemocných touto leukemii jeví ve svých bílých krvinkách reciproční translokaci fragmentů zlomených chromosomů 8 a 21, kde místo zlomu 21. chromosomu je právě v námi sledované oblasti, v genovém lokusu ets2. Častou chromosomovou aberací v leukemických bílých krvinkách, zejména u détí, je trisomie 21. Zdá se tedy hned ze dvou důvodů, že alterovaná exprese onkogenu ets2 na 21. chromosomu je častým příčinným faktorem leukemii jedinců s Downovým syndromem. A tak se nám vžitá sumarizující představa o chromosomální příčině Downova syndromu rozpadá na hrst představ o jeho příčinách genových. Tato hrst je velmi neúplná, nicméně se rychle doplňuje. Připomeňme si zde ještě jednou značnou variační šíři kvantitativné vyjádřitelných příznaků Downovy choroby a to jsou prakticky všechny jeho příznaky hlavní. A všechny kvantitativní znaky bez mendelovské dědičnosti jsou dědičné polygenné, arci s asistencí genů malého účinku i z jiných chromosomů, než je 21. autosom. Důležitou hřivnou pro detekci genů - původců Downova syndromu, lokalizovaných v 21. chromosomu, pak přispěl také poznatek, že ke vzniku tohoto syndromu vede i strukturní chromosomová aberace - je trisomie 21 translokační.
Stati
a zprávy
z
výzkumu
mr-ir
Obr. 8. Schéma robertsonské fúze dvou heterologních chromosomů (Šmarda a kol., 2007)
Robertsonská chromosomální translokace
Až v 5 % prípadu je genetické pozadí Downova syndromu dáno složitěji než prostou trisomií 21. chromosomů: kombinací této numerické aberace chromosomů s jejich aberací strukturní - jejich spojením (fúzí). Chromosomy podléhají (naštěstí vzácně) náhodným zlomům - na jednom či více místech. V jednodušším případě - pokud se chromosom zlomí v jednom místě - pak jeden z rezultujících dvou jeho fragmentů nese vždy jeho centromeru a druhý zůstává bez ní. Fragment bez centromery je při příští mitóze buňky ztracen (se všemi svými geny). Fragment s centromerou se však může včas připojit k jinému, heterolognímu chromosomů, který je sám nepoškozen. Tento jev označujeme jako translokaci genů. Sfúzují-li takto dva vzájemné heterologní akrocentrické chromosomy (tj. chromosomy s centromerou na samém konci), počet chromosomů v buňce se
o jeden sníží (monosomie), ale buňka při tom nepřijde o žádný ze svých genů. Taková fúze se označuje (podle autora, který tuto translokaci vysvětlil) robertsonská fúze (obr. 8). A fúzuje-li tímto mechanismem 21. chromosom, je vytvořen předpoklad pro vznik Downova syndromu v jeho vzácnější translokační formě v potomstvu jedince, u něhož k této robertsonské fúzi došlo (který je ovšem zcela zdráv). Tato forma Downova syndromu ovšem dědičná je.
Fragment chromosomů 21 nesoucí celé jeho rameno q (tedy jeho podstatnou část - vždyť je akrocentrický) může být robertsonskou fúzí translokován na jiný akrocentrický chromosom ze skupiny D (chromosomy 13, 14, 15) nebo G (chromosomy 21, 22). Statistická četnost těchto fúzí klesá v pořadí 14, 15, 21, 13, 22. Zdravý jedinec, touto fúzí poznamenaný, pak má v každé své somatické buňce v jejím 21. chromosomovém páru jeden chromosom volný jako obvykle a druhý translokovaný. Jeho chromosomový stav se dá vyjádřit - ve standardní genetické symbolice, např. je-li jeden jeho chro-
315
mosom 21 translokován na chromosom 14 - vzorcem 45,XX (či XY), t(14,21). Je zajímavé, že je-li nositelem takové translokace otec, je empirické riziko Downova syndromu u potomka 5%, je-li jím však matka, 15-20%. (Pravděpodobnost zplození potomka s translokační formou Downova syndromu nezávisí na věku matky.) Riziko Downova syndromu se však stává fatálním pro potomky zdravého rodiče (bez ohledu na to, kterého pohlaví), který má translokaci t(21, 21), tj. jehož oba chromosomy 21 jsou fúzovány vzájemně. Takový jedinec může tvořit jen dva typy gamet (pokud jde o 21. chromosom): s translokaci 21/21 a bez tohoto chromosomu. Vzniklá monosomní embrya (s jediným 21. chromosomem po genotypové normálním rodiči) nejsou životaschopná déle než několik týdnů a jsou potracena. A tak plod, který se narodí, je se stoprocentní jistotou translokační trisomik 21 dítě s Downovým syndromem. Je-li trisomie 21 přítomna jen v určitých buňkách a tkáních, jde o poměrně vzácné c h r o m o s o m o v é mozaiky, jevící různé k o m b i n a c e downických symptomů. Pokud je rameno q 21. chromosomu v genotypu zdravého nositele translokováno na chromosom 13, 14, 15 či 22, může být jeho potomek - se stejnou pravděpodobností - trojího genotypu: buď zdráv (geno- i fenotypově) nebo zdráv, ale jako nositel balancované translokace (tj. hrozby pro další generaci), nebo nemocný Downovým syndromem. (Teoreticky by mohl se stejnou pravděpodob-
316
ností vzniknout také potomek s pouhým jedním 21. chromosomem; takový však není životaschopný, odumírá již jako embryo v děloze a nemůže se proto narodit.) Tatáž logika mendelovských zákonů ovšem znamená, že každý narozený potomek obou rodičů s balancovanou translokaci 45, t(21,21) je stižen Downovým syndromem se stoprocentní jistotou. V případech ostatních balancovaných translokaci 21. chromosomu u jednoho z rodičů je empirické riziko opakovaného narození nemocného potomka 5% (je-li nositelem translokace otec) či 10% (je-li jím matka).
Jak jedinci postiženému Downovým syndromem pomoci? Jak už jsme konstatovali zpočátku, Downův syndrom je genetická anomálie s celoživotními projevy. Není tedy chorobou v běžném lékařském významu. Nelze jej proto kauzálně léčit; lze pouze usilovat o tlumení a stabilizaci neustále se zhoršujících příznaků psychických a o chirurgickou korekci fyzických vad vnitřních orgánů - včetně srdce. Už v kojeneckém věku potřebují děti s Downovým syndromem endokrinologické vyšetření se zvláštní důrazem na vyšetření štítné žlázy, s následnou korekcí event. zjištěných vad. Postižené déti bývají hodné, vděčné, šťastné a jsou-li obklopeny láskyplnou rodičovskou péčí, lze je vychovat a vzdělat lépe než v ústavním zařízení.
Stati LITERATURA BAIRD P.A., SADOVNICK A.D. Life expectancy in Down syndrome adults. Lancet. 1988, 2: 1354-1356. BAIRD P.A., SADOVNICK A.D. Life tables for Down syndrome. Human Genetics. 1989, 82: 291-292. DOWN J.L.: Observations on an ethnic classification of idiots. London Hospital Report. 1866,3:259-262. KISHANI P.S., SPIRIDIGLIOZZI G.A., HELLER J.H. et al. Donepezil for Down's syndrome. American Journal of Psychiatry. 2001,158: 143. LEJEUNE J., GAUTIER M., TURPIN M.R. Etude des chromosomes somatiques de neuf enfants mongoliens. Comptes Rendus ď Academie des Sciences. 1959, 248: 1721-1722. OLIVER C., HOLLAND A.J. Down's syndrome and Alzheimer's disease: a re-
a zprávy
z
výzkumu
view. Psychology and Medicíne. 1986, 16: 307-322. SNUSTAD D.P., SIMMONS M.J. Principles of Genetics. 5th ed. Hoboken: John Wiley and Sons, 2009. STAFSTROM C.E. Epilepsy in Down syndrome: clinical aspects and possible mechanisms. American Journal for Mental Retardation. 1993,98: 12-26. ŠMARDA J. Člověk v proudu dědičnosti. Praha: Grada-Avicenum, 1999. ŠMARDA J., BAHBOUH R., OREL M. et al. Biologie pro psychology a pedagogy. 2. vyd. Praha: Portál, 2007. WIESNER G.L., EVERMAN D.E., CASSIDY S.B. Constitutional chromosome disorders in adults. In: KING R.A., ROTTER J.I., MOTULSKY A.G. (Eds), The Genetic Basis of Common Diseases. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 2002, p. 989-1019.
317
