DIPLOMOVÁ PRÁCE UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ

KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE

DIPLOMOVÁ PRÁCE Studium vlastností tablet ze směsného suchého pojiva složeného z mannitolu a sorbitolu

Hradec Králové 2010

Petra Henychová

Prohlášení

Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány.

Poděkování Na tomto místě bych ráda poděkovala paní PharmDr. Jitce Mužíkové, PhD. Za odborné vedení a příjemnou spolupráci při vypracování této diplomové práce.

V Hradci Králové 20. 4. 2010

Petra Henychová

OBSAH OBSAH

3

1. ÚVOD

5

2. TEORETICKÁ ČÁST

6

2.1. Charakteristika tablet jako lékové formy

6

2.2. Výroba tablet – granulace, lisování a jeho průběh

8

2.3. Přímé lisování

15

2.3.1. Výhody a nevýhody

16

2.3.2. Suchá pojiva – dělení a zástupci

17

2.3.2.1. Sorbitol

22

2.3.2.2. Mannitol

25

2.3.3. Směsná suchá pojiva

28

2.3.3.1. Vlastnosti směsných pomocných látek

30

2.3.3.2. Zástupci směsných suchých pojiv

31

2.3.3.3. Compressol™ S

33

2.4. Mazadla – funkce, zástupci, jejich vliv na parametry tablet

33

2.4.1. Stearan hořečnatý

35

2.4.2. Stearylfumarát sodný

36

3. CÍL PRÁCE

38

4. EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST

39

4.1. Použité suroviny

39

4.2. Použité přístroje a zařízení

40

4.3. Postup práce

41

4.3.1. Příprava tabletovin

41

4.3.2. Příprava tablet

43

4.3.3. Měření destrukční síly a výpočet pevnosti tablet v tahu

44

4.3.4. Měření doby rozpadu tablet

44

5. TABULKY A GRAFY

46

6. DISKUZE

80

7. ZÁVĚR

84

8. LITERATURA

86

9. ABSTRAKT

90

1. ÚVOD

1. ÚVOD Cukerné alkoholy, neboli polyoly jsou alkoholy mono- a disacharidů. V poslední době roste zájem o jejich použití ve farmaceutických formulacích žvýkacích, ale i běžných tablet. Důvodem je jejich sladká chuť, nízký obsah kalorií a nekariogenní efekt. Pozitivní je také možnost jejich užívání diabetiky. Cukerných alkoholů je celá řada, mezi nejdéle používané patří sorbitol a mannitol. Tyto látky jsou navzájem izomerní, obě vyvolávají v ústech chladivý pocit díky negativnímu teplu rozpouštění. Hlavní rozdíly jsou v jejich rozpustnosti ve vodě a v hygroskopičnosti. Sorbitol je na rozdíl od mannitolu snadno rozpustný ve vodě a je vysoce hygroskopický. Obě látky nelze bez předchozí fyzikální modifikace kvalitně lisovat. V případě sorbitolu se používají pro přímé lisování sprejově sušené formy, mannitol se granuluje.1 V poslední době se rozvíjí využívání směsných suchých pojiv, kdy se spojuje do jednoho produktu více látek. Cílem je získání kvalitnějšího produktu, v němž se vzájemně potlačí negativní vlastnosti individuálních složek. Takto vznikla i látka studovaná v této práci, Compressol™S, což je směsné suché pojivo složené z mannitolu a sorbitolu. Zkombinovaly

se tak nejlepší vlastnosti

obou látek,

což

je

nehygroskopičnost mannitolu a lepší lisovatelnost sorbitolu. Přesný poměr složek výrobce bohužel neudává.2 Tato práce se zabývá studiem vlastností tablet z uvedeného suchého pojiva a srovnává je s vlastnostmi tablet získaných z fyzikálních směsí vzniklých jednoduchým smísením mannitolu a sorbitolu pro přímé lisování v různých poměrech.

5


2. TEORETICKÁ ČÁST 2.1. Charakteristika tablet jako lékové formy3,4 Tablety (Tabulettae, Compressi) jsou tuhé, pevné, tvarově určité výlisky z práškovitých nebo granulovaných léčivých a pomocných látek (tabletoviny). Je to disperzní systém plynné fáze (vzduchu) ve fázi tuhé, ve kterém obsah vzduchu (pórovitost) může být velmi malý.3 Získávají se slisováním stejných objemů částic nebo jiným vhodným výrobním postupem, jako je vytlačování (extruze), formování nebo lyofilizace. Jsou určeny k perorálnímu podání. Některé tablety se polykají celé, některé po rozžvýkání, některé se před podáním rozpouštějí nebo dispergují ve vodě a některé se ponechají v ústech, kde se z nich uvolňuje léčivá látka.4 Podle místa uvolnění léčiva v gastrointestinálním traktu se rozlišují tablety s liberací v dutině ústní, v žaludku a v tenkém střevě. Tablety mohou mít různý tvar, nejčastěji jsou ploché (tvar nízkého válce s rovnými nebo zkosenými hranami),

čočkovité (tvar nízkého válce s čočkovitými

vypouklými základnami) anebo jiných tvarů, např. čtverce, trojúhelníky, kosočtverce aj.3 Mohou mít rýhy k usnadnění jejich rozdělení a mohou být označeny nápisem nebo značkami.4

Podle Českého lékopisu 2009 se rozlišuje několik druhů tablet pro perorální podání:4 • Neobalené tablety (Tabulettae non obductae) - jednovrstevné tablety vzniklé prostým lisováním částic a vícevrstevné tablety skládající se ze soustředných nebo souběžných vrstev získaných postupným lisováním částic různého složení. • Obalené tablety (Tabulettae obductae) – tvořené jádry pokrytými jednou nebo více vrstvami směsí různých látek, jako jsou přírodní nebo syntetické pryskyřice, gumy, želatina, neaktivní a nerozpustná plniva, cukry, změkčovadla, polyoly, vosky, oprávněnou autoritou schválená barviva, někdy chuťové a aromatické přísady a léčivé látky.

6

2. TEORETICKÁ ČÁST • Šumivé tablety (Tabulettae effervescentes) – neobalené tablety, zpravidla obsahující kyselé látky a uhličitany nebo hydrogenuhličitany, které za přítomnosti vody prudce reagují za vzniku oxidu uhličitého. Jsou určené k rozpouštění nebo dispergaci ve vodě před podáním. • Tablety pro přípravu roztoku (Tabulettae pro solutione) – neobalené nebo filmem potažené tablety, které jsou určeny k rozpouštění ve vodě před podáním. Vzniklý roztok může slabě opalizovat v závislosti na vlastnostech pomocných látek použitých při výrobě tablet. • Dispergovatelné tablety (Tabulettae pro dispersione) – neobalené nebo filmem potažené tablety určené před podáním k dispergaci ve vodě za vzniku homogenní disperze. • Perorální tablety dispergovatelné v ústech (Tabulettae perorales pro dispersione) – neobalené tablety, které se po vložení do úst rychle dispergují ještě před jejich spolknutím. • Tablety s řízeným uvolňováním (Tabulettae cum liberatione modificata) – obalené nebo neobalené tablety připravené pomocí vybraných pomocných látek nebo vybraných postupů, nebo kombinací obou tak, aby se dosáhlo vhodné rychlosti, místa nebo času uvolňování léčivé látky. Zahrnují tablety s prodlouženým uvolňováním, tablety se zpožděným uvolňováním a tablety s pulzním uvolňováním. • Enterosolventní tablety (Tabulettae enterosolventes) – tablety se zpožděným uvolňováním, odolné vůči žaludeční tekutině a uvolňující léčivou látku ve střevní tekutině. Obvykle se připravují z granulí nebo částic již potažených enterosolventním

obalem,

nebo

v určitých

případech

potahem

tablet

enterosolventním obalem. • Orální tablety (Tabulettae orales) – obvykle neobalené tablety. Jejich složení napomáhá k pomalému uvolňování

a místnímu účinku léčivé látky nebo

k uvolňování a vstřebávání léčivé látky v definované části úst. • Perorální lyofilizáty (Lyophilisata peroralia) – pevné přípravky určené buď pro podání do úst, nebo k dispergování nebo rozpouštění ve vodě před podáním.

7

2. TEORETICKÁ ČÁST Tablety musí jako každá léková forma splňovat požadovaná jakostní kritéria. Mechanická odolnost pomáhá tabletám snést namáhání při balení a transportu. Pórovitost tablety umožňuje vniknutí trávících tekutin do výlisku. Tablety musí být současně dostatečně stálé a odolné proti vnějším vlivům, zejména proti vzdušné vlhkosti.3 Musí dle Českého lékopisu vyhovovat zkouškám na stejnoměrnost dávkových jednotek, obsahovou stejnoměrnost, hmotnostní stejnoměrnost, zkoušce disoluce a rozpadavosti. Ke stanovení mechanické odolnosti patří zkoušky oděru a pevnosti.4 Složení tablet i technologický postup je třeba volit tak, aby všechny požadované vlastnosti byly v maximální možné míře splněny.3 Tablety jsou velmi často používanou lékovou formou. Svému rozšíření vděčí zejména díky dokonale zvládnuté mechanizované a automatizované technologii, přesnosti dávkování, vysokému aplikačnímu komfortu, dlouhodobé stálosti, dobré biologické dostupnosti a možnosti řízeného uvolňování léčiv.3 Určitou nevýhodou je, že nástup účinku je ve srovnání s perorálními roztoky, suspenzemi nebo emulzemi poněkud opožděn. Léčivo se stává biologicky dostupným až po rozpadu tablety na zrna granulátu a primární částice léčivých látek, které se podle svých vlastností absorbují v žaludku, častěji ovšem až v tenkém střevě. Rozpad a rozpouštění závisí na velikosti částic, vlastnostech pomocných látek a na faktorech spojených s procesem tvarování tablet.3

2.2. Výroba tablet3 Výroba tablet začíná přípravou tabletoviny. Uskutečňuje se buď smícháním léčivých a pomocných látek v předepsaném poměru, nebo smícháním granulátu s extragranulárními pomocnými látkami. Zpracovává-li se směs účinných a pomocných látek bez předcházející granulace, jde o přímé lisování. Léčiva, která se vyznačují tak dobrou lisovatelností, že je lze bez jakýchkoli přísad formovat do tablet se vyskytují jen velmi zřídka. Bez přísad farmaceutických pomocných látek nelze dosáhnout ani požadované vlastnosti tablet, např. jejich rozpadavost a rozpouštění.

8

2. TEORETICKÁ ČÁST Podle funkce se základní pomocné látky, které se uplatňují v technologii tablet, rozdělují na: Plniva - fyziologicky inertní, dobře snášené látky, doplňující objem léčiva na technologicky potřebnou hmotnost tablety, zlepšující vnitřní strukturu výlisků (laktosa, škrob) Pojiva – používají se buď suchá na zlepšení plastické deformovatelnosti tabletoviny (mikrokrystalická celulosa) nebo na přípravu lepivých roztoků při vlhké granulaci (želatina, škrobový hydrogel, celulosové ethery) Látky ovlivňující uvolňování léčivé látky – rozvolňovadla, látky podporující rozpad a rozpouštění (škrob, škrobové deriváty, NaHCO3) nebo látky, které uvolňování léčiva prodlužují (karbomery) Kluzné látky a mazadla – snižují tření v násypce tabletovacího lisu, zlepšují skluz tabletoviny do matrice (mastek) a brání ulpívání tablety na stěnách matrice a razidel (stearan hořečnatý)

Rozhodující operací je formování tablet v tabletovacích lisech. Vlastním nástrojem lisování jsou matrice a razidla (trny). Matrice a trny mají rozhodující význam pro hladký a úspěšný průběh tabletování, proto se musí pečlivě udržovat, čistit a mazat. Po určitém čase se jejich povrch musí znovu vyleštit. Existují dva základní typy tabletovacích lisů – výstředníkový a rotorový. Lisy se liší svojí stavbou, výkonností, ale také fyzikálními vlastnostmi tablet, jejich vnitřní strukturou, povrchovou tvrdostí a pórovitostí.

Hlavní charakteristiky tabletovacích lisů: Výstředníkový lis - Je složen z pevné matrice a pohyblivé násypky, ke zhušťování dochází pomocí horního razidla. Tlak je vyvozován výstředníkem a pracovní fáze (plnění, lisování, vysouvání) následují za sebou. - Mechanická odolnost výlisku: tablety jsou na straně dolního razidla tvrdší, mají sklon k víčkování - Výkonnost: 4000 - 15 000 tablet za hodinu 9

2. TEORETICKÁ ČÁST - Maximální průměr výlisku: 12 mm - Ekonomická charakteristika: levnější při nákupu, menší náklady na obsluhu a údržbu, ale malá výrobnost

Rotorový lis - Jde o rotující stůl s 6-30 matricemi a pevnou násypkou. Zhušťování je na obou razidlech stejné, je zde možnost mít 1-3 plnící a lisovací místa. - Mechanická odolnost výlisku: tvrdost je na obou stranách tablety stejná, je zde menší tendence k víčkování - Výkonnost: 200 000-600 000 tablet za hodinu - Maximální průměr výlisku: 20 mm - Ekonomická charakteristika: dražší, provozní náklady vyšší, zato podstatně vyšší výrobnost

Granulace5,6 Granulace je postup, při kterém se z tabletoviny vytváří větší shluky tzv. granule. Jde o soubory hrubších, tuhých, suchých agregátů práškových částic dostatečně odolných proti mechanickému namáhání. Jsou to poloprodukty pro výrobu tablet.5 Hlavními důvody pro granulaci jsou: zlepšení tokových vlastností, zlepšení lisovacích vlastností, docílení homogenní směsi a redukce prachu.6 Granulační metody se obvykle rozdělují na granulaci suchou a vlhkou.

Suchá granulace5 Suchá granulace je postup, při kterém se vytvoří přechodně větší shluky (agregáty) a ty se potom rozdrobněním (desagregací) rozdělí na granulátová zrna. Přechodné agregáty jsou buď velké tablety (brikety – odtud i briketování jako alternativní název suché granulace), nebo jinak tvarované (např. válcovité) výlisky. Suchá granulace je zrnění bez použití rozpouštědla a tepla na sušení. Z toho vyplývají její přednosti. Je vhodná pro látky citlivé na vlhkost. Na druhé straně při potřebných vyšších lisovacích 10

2. TEORETICKÁ ČÁST tlacích a vynaložené energii je málo vhodná pro léčiva, která se inaktivují teplem (např. enzymy). Výlisky se dobře rozpadají a rozpouštějí, lehce přijímají vodu, protože částice nespojují pojiva. Odpadá energeticky náročné sušení. Předpokladem suché granulace je dostatečná kohezivnost (plastická deformovatelnost) práškové směsi. Granulace za sucha, i když je provozně jednoduchá a výhodná, nepřináší tak dobré výsledky jako granulace za vlhka, a proto se uplatňuje ve výrobě hlavně u těch léčivých látek, které jsou nestálé a vlhkou granulaci nesnášejí (např. kyselina acetylsalicylová). Hlavním představitelem strojů pro suchou granulaci jsou válcové kompaktory. Agregáty se tu získávají tlakem mezi dvěma válci, přičemž podle jejich povrchové úpravy se získá pás slisovaného prášku nebo jednotlivé brikety. Lisování prášku se řídí nastaveným tlakem mezi válci a rychlostí vstupu materiálu. Na těchto parametrech závisí rychlost zhušťování. Musí se přizpůsobit vlastnostem materiálu. Limitujícím faktorem je vznik tepla, které se odstraňuje vnitřním chlazením válců. To se sice pro špatnou vodivost zpracovávaného materiálu v jeho teplotě neprojeví, ale je důležité k zabránění lepení materiálu na povrch válce. Rychlost zhušťování se musí nastavit tak, aby materiál netál a aby se ani tepelnou zátěží neměnil.

Vlhká granulace5 V porovnání se suchou granulací je použitelnost vlhké granulace širší, univerzálnější, protože přidáváním kapalné fáze do tuhé práškové směsi se podstatně zlepší její deformovatelnost a usnadní její aglomerace. Kapalnou fází mohou být vlhčiva (zpravidla voda a líh různé koncentrace) nebo roztoky polymerů, jako je škrobový hydrogel (5-15%), roztok želatiny (1-3%), povidonu (3-5%) a velmi často roztoky celulosových etherů (methylcelulosa a hydroxymethylcelulosa) v koncentraci 1-5%.

11

2. TEORETICKÁ ČÁST Léčiva, podávaná ve větších dávkách, získají granulací potřebné tokové vlastnosti. Na tuto změnu jejich sypnosti postačí podstatně menší množství pomocných látek v porovnání s tabletovinou na přímé lisování. Za vlhka se dosáhne velmi pravidelné rozdělení všech částí tabletoviny, zejména léčivých látek používaných v malých dávkách, barevných léčiv a barviv. To má příznivý vliv na stejnoměrnost obsahu v každé připravené tabletě. Nevýhodou mokré granulace je sušení materiálu, které následuje po jeho zhuštění a pro které se musí přenést do jiného zařízení, např. do fluidní sušárny. Sušení je dlouho trvajícím procesem, a tak ke granulaci trvající např. 10 minut přibude 30 až 100 minut trvající sušení. Řešením je použití granulátorů pracujících za sníženého tlaku a zvýšené teploty na odpaření rozpouštědla nebo v připojení fluidní sušárny ke granulátoru pracujícímu na principu hnětení a mísení. Tyto granulátory se hodí více pro granulaci s nevodnými roztoky pojiv. U vodných roztoků je negativním faktorem jejich vysoké výparné teplo, tedy značná spotřeba tepla. Při špatné tepelné vodivosti granulátu a tím ztíženým převodem tepla sušení trvá dlouho a zvýšená teplota s přetrvávající přítomností vody je rizikem pro léčivé látky málo odolávající hydrolytickému rozkladu. I když vlhká granulace představuje určité riziko porušení stálosti látek citlivých na vlhkost a zvýšenou teplotu, je tento problém řešitelný použitím nevodných roztoků pojiv (např. roztoků v lihu). Při vlhké granulaci bylo vyvinuto několik alternativních postupů a metod. V současnosti převládá granulace hnětením (mísením) a ve fluidní vrstvě. Zařízení na vlhkou granulaci založená na mísení a hnětení se skládají z mísy z nerezového materiálu a míchadel. Hlavní míchadlo materiál hněte s přidávaným vlhčivem, druhé, vysokootáčkové, rozděluje hnětenou hmotu na granulátová zrna. Celý proces je rychlý, prášková směs se předmísí asi za 2 minuty, hnětení, vlhčení a vytváření zrn vyžaduje podle vlastnosti 2-15 minut, asi za 30 sekund se mísa výpustným otvorem vyprázdní. Zařízení může tvořit jeden blok nebo může mít víko s míchadly od mísy oddělitelné. Ve druhé skupině strojů pro vlhkou granulaci se využívá fluidní vrstva. V principu jde o udržování vloženého materiálu ve vznosu vháněným vzduchem. 12

2. TEORETICKÁ ČÁST Základní součástí zařízení je pracovní komora, nádrž na materiál, který se má granulovat. Ta je v dolní části uzavřena jalovým dnem. Expanzní prostor této nádoby je uzavřen filtry. Pracovní komora má prostor na vyprazdňování a tím na jeho transport k dalšímu zařízení, např. tabletovačce. Některé materiály se vháněným vzduchem dostávají do fluidního prostoru obtížně. Jeho vytvoření se usnadní, je-li pracovní komora opatřena hřebenovým míchadlem. To přispívá i k rozrušení případných shluků a tím ke granulometrické stejnoměrnosti granulátu. K přívodu potřebného vlhčiva slouží trysky. K zařízení ještě patří ventilátory na vhánění vzduchu, výměník na ohřev vzduchu, popř. i zařízení chladiče.

Lisování a jeho průběh3 Při lisování tablet se využívá schopnost volně nasypaných práškovitých částic látek zhušťovat se působením tlaku do pevného výlisku určitého tvaru. Lisovatelnost je složitá vlastnost sypkého materiálu, kterou lze vysvětlit plastickou deformací, zvýšenou adhezí styčných ploch a vzájemným vklíněním částic. Všechny tyto pochody probíhají v materiálu při působení lisovací síly. Lisovatelnost tabletování ovlivňuje především: Tvar krystalů : Příznivý je pravidelný tvar krystalů. Dobře lisovatelné látky patří do kubické soustavy, zatímco látky, které působí potíže, krystalují hlavně v soustavě jednoklonné a kosočtverečné. Velikost částic a zrn: Tabletovina s malým zrnem má pro vytvoření pevných tablet lepší předpoklady, vzniklé tablety se však pomalu rozpadají. Optimální průměrná velikost zrn je 0,25 až 0,30 mm, obsah prachu nemá převýšit 5 až 10%. Pórovitost : Granulát značně pórovitý, s velkým obsahem vzduchu, se lisuje obtížně. Teplota tání: Materiály s nižší teplotou tání se již při relativně nízkých tlacích plasticky deformují a lepí na matrice a trny. K tabletovinám tajícím pod 75°C se přidávají plniva, která jejich teplotu tání zvyšují. Vlhkost:

Určitý

obsah

vlhkosti

v tabletovině

je

nezbytným

lisovatelnosti. Významným regulátorem vlhkosti tabletoviny je škrob. 13

předpokladem

2. TEORETICKÁ ČÁST Lisování lze rozdělit na čtyři stadia: Počáteční stadium - tabletovina je volně nasypána do matrice Stadium zhutnění - stadium změn prostorového uspořádání částic v počátku působení lisovací síly - částice tuhé látky jsou lépe prostorově uspořádány, vyplňuje se interpartikulární prostor, zmenšuje se vzdálenost mezi nimi - u velmi dobře lisovatelných (kohezních) systémů může už toto stadium vést ke vzniku soudržných výlisků (ne dost pevných) Stadium elastické (vratné deformace) - částice už nemohou ustupovat dále působící síle, mohou se zmenšovat jen intrapartikulární prostory, výlisek se dále zhušťuje, vzniká v něm napětí úměrné lisovatelnosti dané látky - atomy, ionty a molekuly získávají potenciální energii, až do určité hodnoty napětí, po tzv. hranici elasticity - přerušení působení síly má za následek návrat částic do původní polohy - u homogenních izotropních tuhých látek je stadium elastických deformací vyjádřeno Hookovým zákonem; konstanta úměrnosti je materiálová konstanta, tzv. Youngův modul (N.m-2); zatížení je úměrné odlehčení Stadium plastické deformace - dochází k trvalým (ireverzibilním) změnám a fixaci tvaru tablety - nastává po překonání hranice elasticity (meze toku), když atomy, ionty a molekuly opouštějí svoje původní uspořádání - bývá často doprovázeno i drcením částic, vytvářením nových mezipovrchů - dodaná práce se spotřebovává na vyvolání změn krystalové mřížky, na vytvoření nových mezipovrchů rozdrcených částic a projevuje se i zvýšením teploty

Uvedená stadia procesu lisování jsou teoretická, protože farmaceutické materiály, které se lisují, nejsou jednotné, často jsou to směsi několika léčivých a pomocných 14

2. TEORETICKÁ ČÁST látek. Různorodost materiálu způsobuje, že jednotlivé částice se při působení tlaku chovají různě. Některé se vůbec nedeformují, jen se v prostoru účelně uspořádají, jiné se deformují jen elasticky, další se drtí, vytvářejí nové mezipovrchy a deformují se i plasticky. Odchylky od teoretického průběhu lisování vznikají i tím, že na materiál nepůsobí jen síla přenášená razidly, ale i interpartikulární tření částic i tření na stěně matrice, a proto namáhání lisovaného materiálu je v různých částech sloupce odlišné.

Práci lisování vyjadřuje závislost mezi dráhou horního razidla a lisovacím tlakem. Rychlost lisování má vliv na průběh všech fází lisování a ve většině případů také na pevnost výlisků. Obecně platí, že čím větší význam má deformace v mechanismu zpevnění tuhé látky, tím více bude její lisovatelnost ovlivněna rychlostí lisování. Rychlost zpevnění výlisku se řídí rychlostí pohybu razidla, která se vypočítá ze změn jeho polohy za jednotku času. Zhuštění hotového výlisku není uvnitř celého prachového sloupce stejné. Vyskytují se zde místa značného zhuštění způsobená vysokým tlakem na povrchu v blízkosti pohybujících se razidel a místa menšího zhuštění uvnitř výlisku. Vzhledem k tomu, že pevnost tablety závisí na pórovitosti, která souvisí s použitým lisovacím tlakem, jsou některé části tablety méně pevné než ostatní. Pokud dojde k porušení tablety, projeví se to nejprve v jejím nejslabším místě těsně pod povrchem odloučením tenké vrstvy tablety-„víčka“. Jev se označuje jako víčkování a jeho základní příčinou je rozdílná pórovitost uvnitř výlisku. Pokud póry obsahují větší množství vzduchu při zvýšeném tlaku, dochází k víčkování a porušení struktury výlisku. Rozdíl tlaku mezi horním a spodním razidlem, který je výsledkem tření v matrici, je možné redukovat přidáním mazacích látek. Tak poměr mezi lisovacím tlakem horního a dolního razidla umožňuje měřit mazací účinek pomocných látek.

2.3. Přímé lisování 6,7,8 Pokud má hlavní složka formulace potřebný stupeň sypnosti a lisovatelnosti, je granulace zbytečná a využívá se přípravy tablet přímým lisováním.7

15

2. TEORETICKÁ ČÁST Termín přímé lisování vymezuje proces, kterým jsou lisovány tablety přímo z práškové směsi aktivní látky a vhodných pomocných látek. Není zahrnuta žádná předúprava práškové směsi, jako tomu je u vlhké nebo suché granulace.8 Nejvýznamnějším znakem přímého lisování je jeho jednoduchost a tedy i ekonomičnost, neboť jsou menší požadavky na vybavení a je redukován i počet kroků ve výrobě oproti granulaci.7 U výroby přímým lisováním jsou složky smíchány dohromady a slisovány. Klíčovou složkou je zde pojivo. To musí mít vlastnosti, které jsou nezbytné k výrobě vyhovujících tablet, a musí si také tyto vlastnosti zachovávat, když je smíseno s ostatními složkami formulace, především s léčivou látkou. Téměř pravidelně se přidává i mazadlo, pokud je to nutné, použije se také rozvolňovadlo nebo kluzná látka.6

2.3.1. Výhody a nevýhody přímého lisování 6,7,8,9 Mezi hlavní výhody přímého lisování patří:8,9 • méně jednotlivých kroků a z toho plynoucí další výhody: méně vybavení, menší spotřeba energií (především díky vynechání sušící fáze), menší prostorová náročnost, menší časová náročnost, menší potřeba pracovních sil, a díky tomu menší celkové náklady • použitelnost pro látky citlivé na vlhkost nebo teplo, protože jsou vynechány vlhčící a sušící kroky a díky vynechání těchto narušujících vlivů zůstává zachována stabilita aktivních látek • využití pro labilní aktivní látky, které se nedají zpracovat vlhkou granulací • nižší možnost mikrobiální kontaminace Mezi hlavní nevýhody přímého lisování patří:6,7,8 • vlastnosti každé částice každé složky zůstávají v postatě nezměněny (oproti vlhké granulaci, kde jsou menší změny fyzikálních vlastností složek překryty granulací • možnost segregace jednotlivých složek (způsobená především rozdíly ve velikosti částic), která může vést k problémům týkajících se rozdílů v hmotnosti tablet a obsahové stejnoměrnosti • nedochází k takové redukci prachu jako například u vlhké granulace 16

2. TEORETICKÁ ČÁST • vyšší cena pojiv pro přímé lisování

2.3.2. Suchá pojiva-dělení a zástupci 7,8,9,10,11,12 Suchá pojiva jsou specifické pomocné látky, které plní funkci plniva i pojiva zároveň. Mají dodat tabletě vhodnou hmotnost, pevnost a objem a učinit ji vhodnější k podání a transportu na požadované místo absorpce v organismu.10 Hrají tedy nejvýznamnější roli v určení celkového charakteru tablety. Důležité jsou jejich tokové vlastnosti, ale ovlivňují také pevnost, rozpad a rozpouštěcí charakteristiky konečného výlisku.11 Většinou jsou to běžné látky, u nichž jsou modifikovány fyzikální vlastnosti, což je velice důležité pro jejich sypnost a lisovatelnost.9 Výběr optimálního suchého pojiva ovlivňuje mnoho faktorů. Tyto faktory vychází ze základních vlastností prášků (velikost a tvar částic, sypná hustota, rozpustnost) a vedou k charakteristikám potřebným pro přípravu výlisků (sypnost, lisovatelnost) a dál k faktorům ovlivňujícím stabilitu (vlhkost), cenu a dostupnost.9 Hlavní faktory ovlivňující výběr suchého pojiva jsou:7,8,9,12 • Lisovatelnost Dobrá lisovatelnost je nezbytná k produkci tablet s dostatečnou mechanickou pevností. • Tokové vlastnosti Dobrá sypnost je požadována za účelem homogenního a rychlého plnění matrice tabletovinou, což zajistí jednotnou hmotnost tablet a tím i obsahovou stejnoměrnost. Během krátké klidové doby (ms), by se mělo požadované množství tabletoviny přesunout do matrice s reprodukovatelností ± 5%. • Tvar a velikost částic Podobná velikost částic suchého pojiva a léčivé látky je nezbytná k dosažení stejnoměrného mísení a zabránění segregace. Je nepravděpodobné, že by byla měněna velikost částic léčiva, tak aby odpovídala velikosti částic pojiva. Některá pojiva ale jsou dostupná v různých velikostech částic.

17

2. TEORETICKÁ ČÁST • Obsah vlhkosti Vlhkost může mít vliv na lisovatelnost, v některých případech může způsobit degradaci léčivé látky. • Sypná hustota Sypná hustota ovlivňuje sypnost, lisovatelnost, mísení. • Lisovatelnost s léčivou látkou Množství léčivé látky, které může být uspokojivě lisováno do tablet s přímo lisovatelným suchým pojivem, může být definováno tzv. žřeďovacím potenciálem. Ten by mělo mít pojivo dostatečně vysoký, tak aby konečná léková forma měla přijatelnou hmotnost. Zřeďovací potenciál je ovlivněn lisovatelností léčivé látky. • Rozpustnost Důležitá je rychlost rozpouštění, vliv pH v GIT. • Stabilita konečných tablet Pojivo by nemělo způsobovat nebo urychlovat rozklad léčivé látky nebo ostatních pomocných látek, nemělo by zasahovat do biologické dostupnosti léčiva a mělo by být slučitelné se všemi ostatními složkami formulace. • Fyziologická přijatelnost Důležitý je osmotický tlak, chuť pokud se jedná o žvýkací tablety. • Cena a dostupnost • Schválení regulační autoritou

Málo látek v jejich běžné formě má sypnost a lisovatelnost potřebnou k tvorbě přijatelných tablet, proto jsou téměř všechny z klasických suchých pojiv modifikovány. Změny pak mají za následek, že konečné produkty se více podobají spíše mikrogranulím než jednotlivým krystalickým částicím.11 Nejvýznamnější modifikace suchých pojiv jsou:8 - mletí a /nebo sítování - krystalizační techniky - sprejové sušení - granulace/aglomerace - dehydratace 18


Pojiva mohou být rozdělena podle jejich rozpustnosti ve vodě. - rozpustná ve vodě : cukry a jejich deriváty a cukerné alkoholy - nerozpustná ve vodě: škrob a jeho deriváty, celulóza a její deriváty a anorganické látky

Zástupci suchých pojiv: • Laktosa7,8,10,11 - disacharid (galaktosa, dextrosa), složka mléka, široce užívané pojivo - cenově dostupná, jemná chuť, nízká hygroskopičnost, dobrá stabilita a rozpustnost - existuje ve dvou izomerních formách (α- a β-) a může být buď krystalická nebo amorfní α-laktosa monohydrát -dobré

tokové

vlastnosti,

horší

lisovatelnost,

velmi

tvrdé

krystaly,

nehygroskopická, často kombinována s mikrokrystalickou celulosou α-laktosa bezvodá - získá se dehydratací monohydrátu α-laktosy - hlavní nevýhodou je pomalý rozpad tablet - Pharmatosa DCL 30® β-laktosa bezvodá - složená z aglomerátů velmi jemných krystalů, má výborné lisovací vlastnosti, díky nízkému obsahu vlhkosti je vhodným pojivem pro léčiva citlivá na vlhkost, má velmi dobrou rozpustnost - Pharmatosa DCL 21® Sprejově sušená laktosa - obsahuje směs monohydrátu laktosy a sférické aglomeráty menších krystalů - má výborné tokové vlastnosti i lisovatelnost, tvoří pevnější tablety - Fast-Flo®, FlowLac®, Pharmatosa DCL 11® Aglomerovaná laktosa - granulovaná forma α-laktosy monohydrátu s lepší lisovatelností 19

2. TEORETICKÁ ČÁST - Tabletossa®, Pharmatosa DCL 15® • Sacharosa a její deriváty 7,8,11 Sacharosa - neredukující cukr, získávaný z rostlinných zdrojů - samotná má špatnou lisovatelnost, ale jsou dostupné modifikované formy - užívaná jako plnivo ve žvýkacích tabletách, jako pojivo u vlhké granulace Di-Pac® - aglomerovaný produkt, skládající se z malých krystalů sacharosy(97%) spojených vysoce modifikovaným dextrinem(3%) - pro sladkou chuť je vhodný k výrobě žvýkacích tablet, tvoří pevnější výlisky než sacharosa samotná - při vyšší vlhkosti tvrdne a zhoršuje se jeho sypnost Nu-Tab® - skládá se ze 4% invertního cukru (směs levulosy a dextrosy), 0,1-0,2% kukuřičného škrobu a stearanu hořečnatého - díky větším částicím má dobrou sypnost, je primárně používán k výrobě žvýkacích tablet • Dextrosa 7,8,11 - bílá, ve vodě rozpustná, hygroskopická, pro sladkou chuť se používá do žvýkacích tablet - čistá krystalická dextrosa je nelisovatelná, používá se fyzikálně modifikovaná, obsahující asi 90% dextrosy, 5% maltosy a jiných vyšších polysacharidů - Emdex® • Maltosa 8 - Advantosa 100® – sprejově sušená maltosa s dobrou sypností • Sorbitol - podrobně je látka popsána v kapitole 2.3.2.1 • Mannitol - podrobně je látka popsána v kapitole 2.3.2.2 • Lactitol7 - mikrokrystalické agregáty, dobře rozpustný ve vodě 20

2. TEORETICKÁ ČÁST - Finlac® • Xylitol7 - mikrokrystalické agregáty nebo předgranulovaný buď s polydextrosou nebo s karboxymethylcelulosou, dobře rozpustný ve vodě - Xylitab® • Maltodextrin9 - dobře rozpustný, má velmi nízkou hygroskopičnost - Maltrin® - volně sypaný aglomerovaný maltodextrin • Celulosa a její deriváty7,8,10 Mikrokrystalická celulosa - poprvé představena v roce 1964 - čištěná, částečně depolymerizovaná celulosa, připravená reakcí α-celulosy s minerálními kyselinami - bílý krystalický prášek bez chuti a zápachu složený z porézních částic aglomerovaného produktu - tvoří velmi pevné tablety, sypnost některých typů je nízká a je nezbytné přidání kluzné látky - při vyšších lisovacích rychlostech má sklony k víčkování - dostupná pod firemními názvy Avicel®, Emcocel®, Vivacel®,… Práškovaná celulosa - vzniká čistěním a redukcí α-celulosy - Solca –Floc®- pojivové a rozvolňovací vlastnosti, Elcema® Silifikovaná mikrokrystalická celulosa - směs MCC a 2% koloidního oxidu křemičitého s vylepšenou sypností a pojivovými vlastnostmi - Prosolv® • Škrob7,8,10 - polysacharid, složený z amylosy a amylopektinu - v základním stavu nemá potřebnou sypnost ani pojivové vlastnosti Starch 1500® - částečně hydrolyzovaný kukuřičný škrob 21

2. TEORETICKÁ ČÁST - skládá se z 5% amylosy, 15% amylopektinu a 80% nemodifikovaného škrobu - má dobré pojivové vlastnosti, vyžaduje vyšší tlaky k produkci pevnějších tablet; samomazací schopnost; horší sypnost v porovnání s ostatními - hlavní použití je spíše jako rozvolňovadlo Lycatab PGS® - kompletně hydrolyzovaný škrob • Anorganické vápenaté soli7,8,9 Fosforečnan vápenatý - existuje jako dihydrát nebo jako bezvodý - dobrá sypnost a pojivové vlastnosti, nehygroskopický - Emcompress® – dihydrát- složený s agregátů malých částic fosforečnanu vápenatého - Di Tab®, A Tab® Fosforečnan trivápenatý - Tri Tab® Síran vápenatý - Delaflo®, Compactrol® Uhličitan vápenatý - zpracovává se s jinými pojivy pro přímé lisování - terapeuticky se užívá jako antacidum

2.3.2.1. Sorbitol 1,7,8,9,13,14,15 Sorbitol se běžně vyskytuje ve zralých plodech mnoha stromů a rostlin a poprvé byl izolován v roce 1872 z plodů jasanu. Je to polyol s přibližně 60% sladivostí sacharosy a je široce užívanou látkou nejen ve farmaceutických formulacích, ale je také značně rozšířený v kosmetice a potravních produktech, kde se používá jako náhradní sladidlo.13

22

2. TEORETICKÁ ČÁST V technologii léčiv je využíván jako suché pojivo, zvlášť významné ve žvýkacích tabletách, díky jeho příjemné, sladké a chladivé chuti. U kapslí je využíván jako plastifikátor želatiny. V kapalných přípravcích se používá jako přísada do formulací bez cukru, u sirupů zabraňuje krystalizaci okolo víčka. Terapeuticky působí jako osmotické laxativum.13 Průmyslově je připravován vysokotlakou katalytickou hydrogenací nebo elektrolytickou redukcí glukosy a kukuřičného sirupu. Pokud je jako zdroj použit řepný nebo třtinový cukr, dojde před hydrogenací nejprve k hydrolýze na dextrosu a fruktosu.13 V závislosti na krystalizačních a čistících podmínkách jsou vyráběny různé formy sorbitolu.1 Sorbitol se vyskytuje jako bílý nebo téměř bezbarvý krystalický prášek bez zápachu. Byly identifikovány čtyři krystalické (α-,β-,γ-,δ-) a jedna amorfní forma, které se mírně liší svými fyzikálními vlastnostmi.13 Z chemického hlediska, jde o izomer mannitolu. Hygroskopičnost a vyšší rozpustnost sorbitolu ve vodě představuje nejvýznamnější rozdíly mezi těmito dvěma látkami.1

Chemický název:

1,2,3,4,5,6-hexanhexol, sorbit, D-glucitol

Empirický vzorec:

C6H14O6

Molekulová hmotnost:

182,17

pH:

4,5-7,0 (10% w/v vodný roztok)

Bod varu:

110-112°C nevodná forma 97,7°C gamma forma 93°C metastabilní forma

Sypná hustota:

0,448 g/cm3

Setřesná hustota:

0,400 g/cm3

Pravá hustota:

1,507 g/cm3

Rozpustnost ve vodě:

1g v 0,5g vody při 25°C

Sorbitol je relativně chemicky inertní a slučitelný s většinou pomocných látek. Je stabilní na vzduchu, nehořlavý, neagresivní a netěkavý. Ačkoli je odolný vůči 23

2. TEORETICKÁ ČÁST fermentaci většiny mikroorganismů, do roztoků by měly být přidány konzervanty. Roztoky pro injekce mohou být sterilizovány autoklávováním.13 Sorbitol je velmi hygroskopická látka a pokud má být použit pro přímé lisování, měli bychom se vyhnout vlhkosti větší než 60% při 25°C, měl by být skladován ve vzduchotěsných obalech na suchém místě.13 Jeho hygroskopičnost také omezuje jeho použití u některých tablet, jelikož větší množství sorbitolu nemůžeme použít u hygroskopických léčiv, nebo léčiv, která jsou snadno znehodnocena v přítomnosti vlhkosti.1 Vystavení vysokým vlhkostem provází zhoršení sypných vlastností a lepení na povrch lisovacích trnů. Pokud by sorbitol absorboval dostatek vody, mohlo by to způsobit až jeho rozpuštění.7,9 Z gastrointestinálního traktu je sorbitol absorbován pomaleji než sacharosa a v játrech je metabolizován na fruktosu a glukosu. Díky jeho laxativnímu působení by množství přijatého sorbitolu u dospělého nemělo překračovat 20 g/den. Sorbitol je snadno rozkládán orálními mikroorganismy, má jen malý vliv na pH zubního plaku a díky tomu je obecně považován za nekariogenní.13 V 60. letech byly všechny komerčně dostupné sorbitoly směsi nejméně dvou různých krystalických forem (např. β- a δ- nebo α- a β-). Cílem bylo ale vyvinout proces, kterým by byl získán γ-sorbitol s vysokým stupněm krystaličnosti. Toho bylo dosaženo v roce 1975.14 γ-sorbitol je nejstabilnější formou a vykazuje nejlepší lisovací vlastnosti, zároveň má delší dobu rozpadu a rozpouštění. Lisovatelnost je závislá na struktuře částic vytvořených výrobním procesem. Je připravován buď ochlazováním taveniny a jejím naočkováním sorbitolovými krystaly jako například Neosorb 60®, nebo sprejovým sušením roztoku sorbitolu1, kdy příkladem může být Sorbitab™SD 250. Můžeme se setkat i s dalšími firemními názvy sorbitolu jako jsou Sorbitol Instant®, Sorbogem®, Sorbidex P®.7,8 Za účelem zhodnotit jak rozdíly, jako je struktura částic, distribuce velikosti částic a sypná a setřesná hustota, ovlivňují tabletování, byla provedena studie, kde byly porovnávány dva typy sorbitolu. Sorbitol získaný sprejovým sušením a druhý, připravený krystalizací z taveniny. Oba typy byly γ- sorbitol a vyhovovaly lékopisným požadavkům.15 24

2. TEORETICKÁ ČÁST Protože oba typy byly připraveny rozdílnými metodami, vykazovaly rozdíly v chování, stejně jako v určitých parametrech používaných k charakterizaci. Pod

mikroskopem

se

sprejově

sušený

sorbitol

projevuje

jako

aglomeráty

nepravidelných částic s hrubým povrchem, zatímco sorbitol získaný z taveniny vypadá jako více či méně zaoblené částice s hladkými povrchy a má i větší distribuci velikosti částic. Sypná a setřesná hustota jsou vyšší u sorbitolu získaného krystalizací.15 Dále byly vyvozeny následující závěry:15 - sprejově sušený sorbitol tvoří pevnější tablety, zvláště při nízkých lisovacích silách, což je výhodné s ohledem na zatěžování tabletovacích lisů a trnů - pevnější tablety tvořené sprejově sušeným sorbitolem jsou žádoucí, neboť většina sorbitolových tablet je určena ke žvýkání nebo cucání - pro tabletování je žádoucí menší distribuce velikosti částic sprejově sušeného sorbitolu - křehkost je nižší u sprejově sušeného sorbitolu, zvláště při nižších lisovacích tlacích - sypná hustota je vyšší u sorbitolu získaného z taveniny, což je výhoda pokud jsou používány vysokorychlostní tabletovací lisy - oba typy sorbitolu vykazují plastickou deformaci při vysokých tlacích - použitím stejného množství sprejově sušeného sorbitolu namísto sorbitolu získaného z taveniny, tableta získá přibližně 10% objemu navíc Během skladování se mohou tablety ze sorbitolu stát pevnějšími. Tento efekt je způsoben rozpouštěním a rekrystalizací, zesílením mřížek uvnitř tablety. Předejít rekrystalizaci a zvýšení pevnosti tablet může pomoci přídavek předbobtnalého škrobu.1

2.3.2.2. Mannitol 1,16,17 Jde o hexahydrický cukerný alkohol, isomer sorbitolu, který se běžně vyskytuje v tělech rostlin i živočichů. Je široce využíván ve farmacii i potravních produktech. Ve farmacii slouží především jako plnivo, kde má zvláštní význam, protože není hygroskopický a může být tedy kombinován s látkami citlivými na vlhkost. Díky jeho negativnímu teplu rozpouštění, sladké a příjemné chuti v ústech se používá při výrobě 25

2. TEORETICKÁ ČÁST žvýkacích tablet. Je používán i do lyofilizovaných přípravků, kde slouží jako nosič a zlepšuje vzhled lyofilizátu v lahvičce. Pro toto užití je dostupná apyrogenní forma. Je také využíván k zabránění houstnutí vodných antacidových suspenzí hydroxidu hlinitého.16 Mannitol je extrahován ze zaschlé mízy jasanu i jiných zdrojů pomocí horkého alkoholu nebo jiných selektivních rozpouštědel. Komerčně je získáván katalytickou nebo elektrolytickou redukcí monosacharidů- mannosy a glukosy.16Často je získáván se sorbitolem, od kterého je potom izolován. Jeho výhodou oproti sorbitolu je jeho nízká hygroskopičnost, nevýhodou naopak vyšší cena.1 Vyskytuje se jako bílý krystalický prášek bez zápachu nebo jako volně sypné granule, se sladkou chutí přibližně odpovídající glukose. Mikroskopicky se jeví jako kosočtverečné jehlice.16 Byly charakterizovány čtyři polymorfní formy- α-,β-, δ- a neidentifikovaná forma, které se liší i svou schopností tvořit tablety.1

Chemický název:

D- mannitol; mannit

Empirický vzorec:

C6H14O6


182,17

pKa:

13,5 při 18°C

Bod tání:

166-168°C

Sypná hustota:

0,430 g/cm3 pro prášek; 0,7 g/cm3 pro granule

Setřesná hustota:

0,734 g/cm3 pro prášek; 0,8 g/cm3 pro granule

Pravá hustota:

1,514 g/cm3

Rozpustnost ve vodě:

1g v 5,5g vody při 20°C

Mannitol je stabilní v suchém prostředí i ve vodných roztocích, které mohou být sterilizovány jak filtrací tak autoklávováním. Měl by být skladován v dobře uzavřených nádobách na suchém a chladném místě.16 Terapeuticky se mannitol podává parenterálně jako osmotické diuretikum, jako diagnostikum pro ledvinné funkce a doplňková léčba akutního ledvinného selhání. Může být použit jako prostředek ke snížení intrakraniálního a intraokulárního tlaku. 26

2. TEORETICKÁ ČÁST Mannitol není významně absorbován z gastrointestinálního traktu a působí jako osmotické laxativum a jeho denní dávka by tedy neměla překročit 20 g.16 Díky jeho špatným tokovým a pojivovým vlastnostem, je pro přímé lisování používán až po modifikaci a zlepšení tabletovacích charakteristik. Přímo lisovatelný mannitol byl připraven sprejovým srážením jeho taveniny, což bylo možné díky jeho vyjímečně vysoké tepelné stabilitě. Nejlepší lisovatelnost byla zjištěna u α- formy, na což má vliv tvar částic a nejlisovatelnější formou byl granulovaný prášek. Při lisování nebyly pozorovány žádné polymorfní přechody.1 Při porovnání granulováné hmoty a práškového mannitolu bylo zjištěno, že póry v práškovaném mannitolu mají v průměru 1-5 µm a jejich objem se značně snižuje během vlhké granulace, kdy jsou tvořeny nové intragranulární póry.17 U prášku dochází ke zhutňování se zvyšujícím se tlakem, kdy nejprve zmizí největší póry a dál velikost pórů klesá až k pórům indikujícím plastickou deformaci (ačkoli při nejvyšších tlacích dojde i k fragmentaci, která zvýší počet malých částic a přispěje k tomu, že se objeví i nová skupina pórů, což způsobí zvýšení pevnosti tablet – ta bude ale potom téměř stejná jako u tablet lisovaných za nižších tlaků). U prášku není rozdíl v objemu pórů při různých lisovacích tlacích. Specifický povrch tablet se zvyšuje s rostoucím lisovacím tlakem, což indikuje mírnou fragmentaci.17 Oproti tomu u granulované hmoty dochází k deformaci celkového objemu pórů. Největší póry mizí s rostoucím tlakem díky fragmentaci granulí. (Póry nejsou ovlivněny nejnižšími tlaky, zatímco při použití vyšších tlaků se posune velikost pórů k menším, a objem nejmenších pozorovatelných pórů

se zvyšuje s rostoucím lisovacím tlakem,

pravděpodobně díky fragmentaci.) Specifický povrch tablet se snižuje se zvyšující se lisovací silou díky plastické deformaci. U granulovaného mannitolu je tedy pozorována plastická deformace i fragmentace.17 Pokud tedy porovnáme přímé lisování prášku s granulovanou hmotou:17 - během lisování je pozorováno větší zhušťování granulí v porovnání s práškem - větší specifický povrch granulí signalizuje poróznější strukturu a větší deformaci během lisování než prášek, jehož částice mají jehlicovitý tvar - celková porozita a objem pórů granulí se snižuje při lisování více díky větší deformaci než u prášku 27

2. TEORETICKÁ ČÁST - mannitolový prášek se deformuje více plasticky (ačkoli určitá fragmentace se také uskuteční), u granulí dochází k fragmentaci i plastické deformaci - tablety lisované z granulí vykazují větší pevnost, která souvisí s dostatečně velkou plochou dostupnou k utváření vazeb a s materiálem, který podléhá fragmentaci Mannitol je dostupný pod firemními názvy Mannogem™ a Pearlitol®.7

2.3.3. Směsná suchá pojiva8,18,19 Výroba směsného produktu („co-processing“) je způsob provádění změn funkčnosti pomocných látek udržením příznivých vlastností popřípadě doplněním novými, zpracováním původní látky s jinou. To povoluje výrobu vysoce funkčních pomocných látek, u kterých jsou zlepšené tokové vlastnosti, lisovatelnost, obsahová stejnoměrnost, zřeďovací potenciál, citlivost k mazadlům, rozpad tablet nebo rozpouštění.18 Hlavním cílem je získat produkt s přidanou hodnotou vztaženou k poměru funkčnost/cena.8 Funkčnost může být ale zvýšena pouze do určité míry díky omezenému rozsahu možných modifikací.19 Faktory, které ovlivňují pátrání po nových pomocných látkách (pojivech) jsou:18,19 - uznání přímého lisování jako procesu volby pro výrobu tablet - rostoucí poptávka po ideálním suchém pojivu, které může nahradit dvě nebo více jiných - zvyšující se rychlostní výkonnost tabletovacích lisů, vyžadující pojiva s dobrou lisovatelností a tokovými vlastnostmi - nedostatky existujících suchých pojiv, jako jsou například citlivost k vlhkosti, špatné plnění díky aglomeraci - nedostatek pojiv vyhovujících potřebám specifické skupiny pacientů, takových jako diabetici, hypertonici, citliví na sorbitol a laktosu - rostoucí výkonnostní požadavky, co se týče rozpadu, rozpouštění a biodostupnosti - schopnost upravovat rozpustnost, permeabilitu nebo stabilitu léčiv Nové fyzikální funkce existujících pojiv a směsných pojiv souvisí s částicovým inženýrstvím, které je obsáhlým pojmem a vychází z faktu, že pevný stav látky je 28

2. TEORETICKÁ ČÁST představovaný třemi úrovněmi – molekulární, částicovou a objemovou. Molekulární zahrnuje uspořádání jednotlivých molekul v krystalické mřížce a zabývá se polymorfními, pseudopolymorfními a amorfními formami. Obsahem částicové úrovně jsou vlastnosti jako tvar, velikost, distribuce velikosti částic, morfologie povrchu, specifický povrch a porozita. Objemová úroveň je složena ze souboru částic a takových vlastností jako kohezivní/adhezivní síla, tokové schopnosti, zdánlivá hustota, lisovatelnost a zřeďovací potenciál, které jsou rozhodujícími faktory při výkonnosti pojiva. Všechny úrovně jsou vzájemně závislé a změny v jedné rovině se odráží v ostatních. Vliv na funkčnost pojiva mají především vlastnosti částic.18,19 Výroba směsného produktu zahrnuje interakci dvou nebo více látek (zpravidla se jedná o dvě suchá pojiva, ale není tomu tak vždy) na subčásticové úrovni se zaměřením na poskytnutí součinnosti funkčních zlepšení, stejně tak jako zakrytí nežádoucích vlastností jednotlivých složek, z čehož plyne, že poskytuje produkty se zlepšenými vlastnostmi v porovnání s původními látkami ať už samotnými nebo fyzikálními směsmi. Příprava směsného produktu zahrnuje včlenění jednoho do částicové struktury jiného s použitím procesu jako je například sprejové sušení.18 Proces vyvíjení směsných pojiv zahrnuje následující kroky:19 - identifikace pojiv, která mají být smísena a pečlivé prostudování jejich materiálových charakteristik; určení funkčních požadavků - zvolení poměru, ve kterém budou pojiva smísena - zhodnocení velikosti částic požadované pro smísení - výběr vhodného postupu sušení např. sprejového - optimalizace procesu Výroba směsného produktu je zajímavým prostředkem pro provádění změn fyzikálně-mechanických vlastností pojiv a obecně je spojeno s materiály podléhajícími plastické deformaci a fragmentaci. Použití této kombinace zabrání akumulaci nadměrné elastické energie během lisování, která má za následek malé množství relaxace a sníženou tendenci k víčkování a vrstvení.18

29


2.3.3.1. Vlastnosti směsných pomocných látek18,19,20 Smísení dvou pojiv má za následek pouze fyzikální změny bez jakékoli chemické přeměny a poskytuje zlepšené fyzikálně-mechanické vlastnosti, především:18,19 • Zlepšené tokové vlastnosti - jsou zajištěny kontrolovanou optimální velikostí částic a distribucí velikosti částic, je snížena závislost na přidání kluzných látek - díky impregnaci částic pojiva do základní hmoty jiného pojiva se redukují hrubé povrchy a vytvoří se téměř optimální distribuce velikosti částic, což přispívá i k menším rozdílům při plnění matrice • Zlepšená lisovatelnost - dojde ke zlepšení ve vztahu lisovací tlak – pevnost • Lepší zřeďovací potenciál - výhodnější k udržení dobré lisovatelnosti i pokud jsou smísena se špatně lisovatelnou látkou • Snížená citlivost k mazadlům - většina směsných produktů se skládá z poměrně velkého množství křehkého materiálu a menšího množství plastického materiálu; plastický materiál poskytne dobré pojivové vlastnosti vytvořením velkého povrchu pro zpevnění; křehký materiál poskytne nízkou citlivost k mazadlům předejitím utváření souvislé vrstvy mazadla formováním nových povrchů při lisování • Další výhody -dovolují vývoj „na míru navržených“ pojiv s uchováním funkčních a odstraněním nežádoucích vlastností - poskytnou jedno pojivo s mnohočetnými funkcemi - nabízí zlepšení organoleptických vlastností ( např. u žvýkacích tablet) - působí jako stálý zdroj pro vývoj generik se zlepšenými vlastnostmi - snižují cenu produktu díky zlepšené funkčnosti a menším požadavkům na testy v porovnání s jednotlivými látkami Hlavní nevýhodou směsných pojiv je, že poměr ve směsi je stálý a při vyvíjení nové formulace nemusí být vhodnou volbou pro dané léčivo nebo dávku v tabletě. 30

2. TEORETICKÁ ČÁST Výběr závisí na optimalizaci všech parametrů tablety a zvážení funkčnosti každé látky v tabletě a jejich vzájemných interakcích. Stinnou stránkou je nedostatečné přijetí většiny směsných produktů v lékopisech.20

2.3.3.2. Zástupci směsných suchých pojiv8,18,20 • Ludipress® 8,20 - směsný produkt, který se skládá z 93,4% α- laktosy monohydrátu, 3,2% polyvinylpyrrolidonu a 3,4% krospovidonu; obsahuje tedy plnivo, pojivo a rozvolňovadlo - je to volně sypný prášek, produkovaný potahováním částic laktosy polyvinylpyrrolidonem a krospovidonem - sférické částice jsou tvořeny z množství malých krystalů s hladkými povrchy; velikost částic je 10-600 µm - vysoká sypnost - ačkoli obsahuje rozvolňovadlo, rozpad tablet trvá déle než např. u α- laktosy monohydrátu, nevodné β- laktosy, nebo sprejově sušené laktosy; délka rozpadu je připisována přitomnosti polyvinylpyrrolidonu - při nízkých lisovacích silách poskytuje pevnější tablety, ale je potřebné přidání kluzné látky a rozvolňovadla • Cellactosa® 20 - směsný produkt vznikající smísením a aglomerací 75% α- laktosy monohydrátu s 25% práškované celulosy - díky pravidelnému tvaru částic a příznivé distribuci velikosti částic má výbornou sypnost - dobrá lisovatelnost může být připsána součinnému vlivu upevňování fragmentací laktosy, spojené s doprovodnou plastickou deformací celulosy - pevnost tablet se nezmenší se zvyšující se lisovací rychlostí - dobré rozvolňovací vlastnosti jsou způsobeny přítomností celulosových vláken v makroporézních částicích

31

2. TEORETICKÁ ČÁST - absorpce vlhkosti je menší než u samotné mikrokrystalické celulosy, protože celulosa je překryta laktosou • Pharmatosa® DCL 40 8,20 - složena z 95% bezvodé laktosy a 5% bezvodého lactitolu - má velice dobré tokové vlastnosti díky sférickému tvaru a příznivé distribuci velikosti částic - vysoký zřeďovací potenciál, lepší než jiné komerčně dostupné produkty na bázi laktosy, díky lepším vazebným vlastnostem - absorpce vlhkosti je velmi nízká • Prosolv® 8 - skládá se z 98% mikrokrystalické celulosy a 2% koloidního oxidu křemičitého - vykazuje lepší sypnost a lisovatelnost oproti fyzikální směsi mikrokrystalické celulosy a koloidního oxidu křemičitého - v přítomnosti stearanu hořečnatého (0,5%) si tablety udržovaly svou pevnost na rozdíl od běžné celulosy - silicifikace ovlivňuje absorpci vlhkosti a deformaci částic během lisování - vykazuje nepatrný růst v pevnosti tablet a značné zvýšení doby rozpadu v porovnání s Avicelem • StarLac™ 8,18 - směsné pojivo složené z 85% monohydrátu laktosy a 15% kukuřičného škrobu produkované sprejovým sušením - dobrá sypnost díky sprejovému sušení, ucházející pevnost díky obsahu laktosy, rychlý rozpad v závislosti na škrobu • MicroceLac® 18 - 75% α-laktosy monohydrátu a 25% mikrokrystalické celulosy - umožňuje formulaci vysokodávkových malých tablet se špatně sypným léčivem • Avicel® CE-15 18 - mikrokrystalická celulosa a guar guma - snížené ucpávání zubů, jemnější pocit v ústech, zlepšená celková chutnost • Avicel® RC-581, RC-591, CL-611 18 - mikrokrystalická celulosa a sodná sůl karboxymethylcelulosy 32

2. TEORETICKÁ ČÁST • Celocal® 18 - mikrokrystalická celulosa a síran vápenatý • Formaxx® 18 - uhličitan vápenatý (70%) a sorbitol (30%) • Advantose™ FS 95 18 - fruktosa (95%) a škrob (5%)

2.3.3.3. Compressol™ S 2,21,22 Compressol™S je směsné suché pojivo obsahující mannitol a sorbitol. Je vyráběn protlačováním taveniny, jeho výrobcem je francouzská SPI Pharma SAS, která neudává přesné kvantitativní zastoupení jednotlivých cukerných alkoholů. Je známo pouze orientační složení- mannitol 70-97% a sorbitol 3-30%.21 Kombinují se zde nejpříznivější vlastnosti obou složek. Charakteristická struktura mannitolu a jeho nízká hygroskopičnost a lepší lisovatelnost sorbitolu. Hlavní výhodou je, že Compressol™S je o 300% méně hygroskopický než sorbitol. To je velice důležité, protože hygroskopičnost může způsobit špatnou sypnost, lepení během lisování a může ovlivňovat charakteristiky tablet jako je pevnost, rozpouštění nebo biodostupnost. Díky nízké hygroskopičnosti je Compressol™S vhodný i pro látky citlivé na vlhkost. Vytváří příjemnou chuť a pocit v ústech, což ho činí zvlášť vhodným k použití do žvýkacích tablet.2 Od téhož výrobce je dostupný i Compressol™SM, který se liší svým složením a je o 200% méně hygroskopický než sorbitol. Je zde tedy vyšší zastoupení sorbitolu oproti Compressolu™S.22

2.4. Mazadla – funkce, zástupci, jejich vliv na parametry tablet 6,23,24,25,26 Mazadla neboli antiadhezivní látky zmenšují tření mezi tabletou a stěnou matrice při vysouvání tablety a zabraňují lepení tablet na stěny matrice a plochy razidel. Mohou působit dvojím mechanismem: kapalinovým (hydromechanickým) nebo stykovým (dotykovým) mazáním. Při kapalinovém mazání se dva povrchy pohybují, jako by byly 33

2. TEORETICKÁ ČÁST oddělené vrstvou kapalného mazadla. Tak působí minerální oleje, které se však při výrobě tablet používají jen zřídka, protože i ve velmi jemné disperzi vytvářejí na povrchu tablet mastné skvrny. Při stykovém mazání vyplývá mazací účinek z přilnavosti polární části mazadla ke kovovému povrchu matrice a razidel, na kterém je jemná vrstvička hydrofilních kovových oxidů.23 Mazadla by se měla přidávat až v posledním mísícím kroku.24 Významným parametrem, který se týká účinnosti mazadla, je jeho specifický povrch. Pokud je použito mazadlo s větším povrchem, zhorší se pevnost tablet i vypuzování tablety z lisu. Mazadla s větším povrchem jsou také citlivější na změny v mísícím čase.24 Přítomnost mazadel v tabletovině významně ovlivňuje vlastnosti vylisovaných tablet. Vzhledem k hydrofobnímu charakteru většina mazadel působí prodloužení doby rozpadu a zpomaluje rozpouštění. Tyto látky však také mění charakter povrchu částic, ovlivňují vazebné síly mezi nimi a výsledkem jsou méně pevné tablety.22 Proto by koncentrace mazadla i mísící čas měly být udržovány na nejmenším možném minimu.23 K mísení obvykle postačí 2-5 min.6 Pevnost tablet je ovlivněna u plasticky deformovatelných suchých pojiv, kde vytvořený film mazadla, který vzniká během mísení na částicích suchého pojiva snižuje pevnost vazeb. K tomuto jevu nedochází u suchých pojiv, která se lisují mechanismem drcení částic.25Nedostatek vhodného mazadla způsobuje, že tablety nemají hladký povrch, jejich hrany jsou ostré, často se při vysouvání rozvrstvují, olupují a lámou.23

Tvorbu filmu mazadla ovlivňuje:26 • Původ a vlastnosti mazadla • Morfologie a krystalické modifikace mazadel • Původ a vlastnosti nosiče • Doba a intenzita mísení • Vliv dalších pomocných látek na tvorbu filmu mazadla • Mísící zařízení

34

2. TEORETICKÁ ČÁST Mazadla můžeme rozdělit na ve vodě rozpustná a ve vodě nerozpustná. Rozpustná mazadla se nezdají být tak účinná jako jejich nerozpustné protějšky.24 Mezi účinnější ve vodě nerozpustná mazadla patří např. stearany, kyselina stearová, stearylfumarát sodný, mastek, vosky. Když se má tableta rozpustit před použitím, používají se méně účinná ve vodě rozpustná mazadla, která mají i smáčivé vlastnosti, např. benzoan sodný, makrogoly 4000, 6000 a 8000, laurylsíran hořečnatý, laurylsíran sodný.23

2.4.1. Stearan hořečnatý 27 Je to bílý, jemný, precipitovaný nebo mletý hladký prášek nízké sypné hustoty, se slabým zápachem po kyselině stearové a charakteristickou chutí. Je mastný na dotek a snadno přilne na kůži. Široce se používá v kosmetice, potravinářství a farmaceutickém průmyslu, kde slouží především jako mazadlo do tablet, nejčastěji v koncentracích 0,25-5,0%.

Empirický vzorec:

C36H70MgO4


591,34

Sypná hustota:

0,159 g/cm3

Setřesná hustota:

0,286 g/cm3

Pravá hustota:

1,092 g /cm3

Sypnost:

špatně sypný kohezivní prášek

Bod tání:

117-150°C (komerční vzorky) 126-130°C (vysoce čištěný stearan hořečnatý)

Rozpustnost:

prakticky nerozpustný v ethanolu, etheru a vodě; mírně rozpustný v horkém benzenu a 95% ethanolu

Specifický povrch:

1,6-14,8m2/g

Vyrábí se buď reakcí vodných roztoků chloridu hořečnatého se stearanem sodným nebo reakcí oxidu, hydroxidu nebo uhličitanu hořečnatého s kyselinou stearovou za zvýšených teplot. 35

2. TEORETICKÁ ČÁST Je neslučitelný se silnými kyselinami, zásadami a železitými solemi. Je třeba se vyhnout mísení se silně oxidujícími materiály. Neměl by být používán v přípravcích obsahujících aspirin, některé vitamíny a většinu solí alkaloidů. Obecně je považován za netoxický po orálním podání, ačkoli spotřeba většího množství může mít za následek laxativní efekt nebo slizniční podráždění. Stearan je hydrofobní a může zpomalit uvolňování léčiva. Rozpouštění je ovlivněno množstvím stearanu a dobou mísení. Snížené rozpouštění způsobené stearanem může být v některých případech překonáno přidáním vysoce bobtnajícího rozvolňovadla. S rostoucí dobou mísení se snižuje pevnost tablet a stearan může také zvýšit křehkost tablet. Byly izolovány různé krystalické formy stearanu – trihydrát, dihydrát, anhydrit a amorfní forma. Není přesvědčivě určeno, která forma má nejlepší lubrikační vlastnosti. Obecně mnoho komerčních produktů obsahuje směsi krystalických forem.

2.4.2. Stearylfumarát sodný 28 Jedná se o jemný, bílý prášek s aglomeráty plochých kruhových částic. Jako mazadlo je používán v koncentracích 0,5-2,0%. V jistých případech se užívá také v potravinářství.

Empirický vzorec:

C22H39NaO4


390,5

Sypná hustota:

0,2-0,35 g/cm3

Setřesná hustota:

0,3-0,5 g/cm3

Pravá hustota:

1,107 g/cm3

Bod tání:

224-245°C ( s rozkládáním)

Rozpustnost:

prakticky

nerozpustný

v acetonu,

chloroformu

a

ethanolu; slabě rozpustný v methanolu; rozpustnost ve vodě: při 25°C 1g ve 20000g, při 80°C 1g v 10g, při 90°C 1g v 5g Specifický povrch:

1,2-2,0 m2/g 36

2. TEORETICKÁ ČÁST Obecně je považován za netoxický a nedráždivý. Je neslučitelný s chlorhexidin acetátem. Vyrábí se reakcí stearylalkoholu s maleinanhydridem; produkt této reakce podléhá izomerizaci a tvorbou soli vzniká stearylfumarát sodný. Je méně hydrofobní než stearan hořečnatý nebo stearová kyselina a má menší vliv na zpomalování rozpouštění. Je mazadlem volby v případě inkompatibility se stearanem hořečnatým.

37

3. CÍL PRÁCE

3. CÍL PRÁCE Cílem práce bylo studium pevnosti a doby rozpadu tablet ze směsného suchého pojiva Compressol™S v závislosti na lisovací síle a přídavku dvou typů mazadel (stearanu hořečnatého a stearylfumarátu sodného). Dále se tyto vlastnosti studovaly také u směsí Mannogemu™2080 se Sorbitabem™SD 250 v poměrech 1:3, 1:1 a 3:1. Testovaly se i tabletoviny s přídavkem modelových léčivých látek (kyselina askorbová a kyselina acetylsalicylová).

38


4. EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST 4. 1. Použité suroviny Compressol™S (PSI Pharma SAS, Francie), č.šarže: 06C121 směsný polyol složený z mannitolu a sorbitolu velikost částic: 170-1100 µm sypná hustota: 0,67 g/cm3 setřesná hustota: 0,75 g/cm3 obsah vlhkosti: 0,2%

Mannogem™2080 Granular Mannitol USP (SPI Pharma SAS, Francie), č. šarže: 2086 M3 přímo lisovatelný granulovaný mannitol velikost částic: 300-590 µm sypná hustota: 0,59 g/cm3 setřesná hustota: 0,69 g/cm3 obsah vlhkosti: 0,1%

Sorbitab™SD 250 (SPI Pharma SAS, Francie), č. šarže: 40041-13 sprejově sušený sorbitol průměrná velikost částic: 250 µm sypná hustota: 0,65 g/cm3 setřesná hustota: 0,7 g/cm3 obsah vlhkosti: 0,5%

Stearan hořečnatý (Acros organics, New Persey, USA), č.šarže: A 011241701 Specifický povrch: 1,6083 m2/g

Pruv® (JRS PHARMA Gmbh+Co.KG, SRN), č.šarže: 31000303 stearylfumarát sodný 39


specifický povrch: 1,2133 m2/g

Kyselina askorbová (Northeast General Pharmaceutical Faktory, Čína), č. šarže: 03102416 velikost částic: 40% částic> 400 µm, 59% částic je>200 µm a <400 µm, 1% částic<200 µm Vyhovuje požadavkům Českého lékopisu 2005

Kyselina acetylsalicylová (Merk KgaA, Darmstadt, SRN), č. šarže: K29334685 velikost částic: 25% částic > 400 µm, 54% částic > 200 µm a < 400 µm, 21% částic < 200 µm Vyhovuje požadavkům Českého lékopisu 2005

4. 2. Použité přístroje a zařízení Analytické váhy AND HR-120 Výrobce: A&D Copany, Limited, Japonsko Analytické váhy s váživostí do 120 g a citlivostí 0,1 mg.

Digitální váhy KERN 440-33N Výrobce: GOTTL KERN & SOHN GmbH, Německo Digitální váhy s váživostí do 200 g a citlivostí 0,01 g.

Mísící krychle KB 15S Výrobce: Fy Erweka, SRN Krychle je vyrobena z nerez oceli, je umístěna na pohonné jednotce Erweka AR 401, objem krychle je 3,51 l, rychlost otáček je nastavitelná

Materiálový testovací stroj T1-FRO 50 TH.A1K Zwick/Roell Výrobce: Zwick GmbH & Co, SRN 40


Zařízení vyvíjející sílu v tlaku i tahu do 50 kN při kontinuálně měnitelné rychlosti zatěžování. Pro lisování tablet na tomto přístroji bylo použito zvláštního přípravku složeného z matrice (s dvojitým pláštěm a zajišťovací součástí), horního a dolního lisovacího trnu.

Schleunigerův přístroj pro měření pevnosti a rozměrů tablet Tablet Tester 8M Výrobce: K. Schleuniger and Co, Solothurn, Švýcarsko Motorem poháněný přístroj určený pro měření rozměrů tablet a síly potřebné k destrukci radiálně situované tablety s konstantní rychlostí zatěžování.

Přístroj na stanovení doby rozpadu tablet a tobolek Erweka ZT 301 Výrobce: Fy Erweka, SRN Zařízení na stanovení doby rozpadu tablet dle požadavků Českého lékopisu 2005, doplňku 2006.

4.3. Postup práce Pro experimentální práci byly připraveny tabletoviny, z kterých byly následně vylisovány tablety na materiálovém testovacím stroji Zwick. U tablet se měřily rozměry, destrukční síla a doba rozpadu. Z destrukční síly a rozměrů byla vypočtena pevnost tablet v tahu. Všechny hodnoty byly zaznamenány do tabulek a statisticky zpracovány. Pro lepší porovnání a zhodnocení výsledků byly zároveň vytvořeny i grafy.

4.3.1. Příprava tabletovin Byly připraveny tyto tabletoviny: • směsi s mazadly: o Compressol™S ( 19,9 g) + 0,5% stearanu hořečnatého (0,1 g) o Compressol™S ( 19,9 g) + 0,5% Pruvu® (0,1 g) o Compressol™S (29,7 g) + 1% stearanu hořečnatého (0,3 g) 41


o Compressol™S (29,7 g) + 1% Pruvu® (0,3 g) o Mannogem™2080 (7,43 g) + Sorbitab™SD 250 (22,28 g) v poměru 1:3 + 1% stearanu hořečnatého (0,3 g) o Mannogem™2080 (7,43 g) + Sorbitab™SD 250 (22,28 g) v poměru 1:3 + 1% Pruvu® (0,3 g) o Mannogem™2080 (14,85 g) + Sorbitab™SD 250 (14,85 g) v poměru 1:1 + 1% stearanu hořečnatého (0,3 g) o Mannogem™2080 (14,85 g) + Sorbitab™SD 250 (14,85 g) v poměru 1:1 + 1% Pruvu®(0,3 g) o Mannogem™2080 (22,28 g) + Sorbitab™SD 250 (7,43 g) v poměru 3:1 + 1% stearanu hořečnatého (0,3 g) o Mannogem™2080 (22,28 g) + Sorbitab™SD 250 (7,43 g) v poměru 3:1 + 1% Pruvu® (0,3 g) • směsi s léčivy: o Compressol™S (9,9 g) + kyselina askorbová (9,9 g) v poměru 1:1 + 1% Pruvu® (0,2 g) o Compressol™S (9,9 g) + kyselina acetylsalicylová (9,9 g) v poměru 1:1 + 1% Pruvu® (0,2 g) o Mannogem™2080 (2,48 g) + Sorbitab™SD 250 (7,43 g) v poměru 1:3 s kyselinou askorbovou (9,9 g) v poměru 1:1 + 1% Pruvu® (0,2 g) o Mannogem™2080 (2,48 g) + Sorbitab™SD 250 (7,43 g) v poměru 1:3 s kyselinou acetylsalicylovou (9,9 g) v poměru 1:1 + 1% Pruvu® (0,2 g) o Mannogem™2080 (4,95 g) + Sorbitab™SD 250 (4,95 g) v poměru 1:1 s kyselinou askorbovou (9,9 g) v poměru 1:1 + 1% Pruvu® (0,2 g) o Mannogem™2080 (4,95 g) + Sorbitab™SD 250 (4,95 g) v poměru 1:1 s kyselinou acetylsalicylovou (9,9 g) v poměru 1:1 + 1% Pruvu® (0,2 g) o Mannogem™2080 (7,43 g) + Sorbitab™SD 250 (2,48 g) v poměru 3:1 s kyselinou askorbovou (9,9 g) v poměru 1:1 + 1% Pruvu® (0,2 g) o Mannogem™2080 (7,43 g) + Sorbitab™SD 250 (2,48 g) v poměru 3:1 s kyselinou acetylsalicylovou (9,9 g) v poměru 1:1 + 1% Pruvu® (0,2 g) 42


Směsi Compressolu™S s mazadly byly připraveny mísením v mísící krychli po dobu 5 minut rychlostí 17 otáček za minutu. Směsi Mannogemu™2080 se Sorbitabem™SD 250 se mísily 5 minut, poté se na dobu 5 minut přidávalo mazadlo. Směsi s léčivy byly připraveny buď smísením Compressolu™S s léčivem po dobu 5 minut a poté se na 5 minut přidávalo mazadlo; nebo se 5 minut mísil Mannogem™2080 se Sorbitabem™SD 250, poté se směs mísila 5 minut s léčivem a následovalo mísení s mazadlem také po dobu 5 minut. Celkem bylo připraveno 18 tabletovin.

Množství

připravených

směsí

bylo

20

g

u

tabletovin

s léčivy

a

u

Compressolu™S s 0,5% mazadla, u ostatních tabletovin bez léčiv bylo množství směsí 30 g.

4.3.2. Příprava tablet Tablety byly lisovány na materiálovám testovacím stroji T1-FRO 50 TH.A1K Zwick/Roell. Tabletovina se kvantitativně přenesla do matrice, do které byl již předem zasunut dolní lisovací trn fixovaný jistícím čepem. Byla mírně sklepána a volně se zasunul horní lisovací trn. Takto připravená matrice s tabletovinou byla vložena mezi čelisti lisu. Ten byl spuštěn, při dosažení požadované lisovací síly automaticky přestal vyvíjet tlak a zpětným chodem se vrátil do původní polohy. Matrice byla vyjmuta a po odsunutí zajišťovacího čepu a odstranění dolního lisovacího trnu byla tlakem na horní lisovací trn vytlačena tableta. Před každým dalším lisováním byla matrice očištěna.

Comressol™S s obsahem 0,5% mazadla byl lisován silou 8 kN a bylo vylisováno 10 tablet. Compressol™S s 1% mazadla a směsi Mannogemu™2080 a Sorbitabu™SD 250 s mazadly (0,5% i 1%) byly lisovány při 6, 8 a 10 kN a bylo vylisováno 16 tablet. Ze směsí s léčivy bylo lisováno 16 tablet při lisovací síle 10 kN. 43


Vylisované tablety byly ploché s rovnými hranami bez půlící rýhy. Jejich průměr byl 13,0 mm, hmotnost 0,5000 ± 0,0010 g. Rychlost posunu horního trnu byla 40 mm/min.

4.3.3. Měření destrukční síly a výpočet pevnosti tablet v tahu Destrukční síla byla měřena nejdříve po 24 hodinách po vylisování vždy u 10 tablet na Schleunigrově přístroji. Tableta byla vložena mezi čelisti přístroje nejprve axiálně, kdy přístroj změřil výšku tablety, a poté radiálně, kdy přístroj změřil průměr tablety a následně destrukční sílu v N potřebnou k rozdrcení tablety.

Pevnost byla vypočítána podle vzorce (1):29 P = 2. F / π. d. h , kde

(1)

P…..pevnost tablet v tahu [MPa] F…..destrukční síla [N] d…..průměr tablety [mm] h…..výška tablety [mm]

4.3.4. Měření doby rozpadu tablet Doba rozpadu byla měřena nejdříve po 24 hodinách po vylisování vždy u 6 tablet na přístroji pro stanovení doby rozpadu tablet (odpovídajícímu požadavkům Českého lékopisu 2005, doplňku 2006). Po zahřátí čištěné vody na teplotu 37 ± 1°C byly do trubic ukončených sítem vloženy tablety. Poté byl spuštěn pohyb košíčku a začal se odpočítávat čas. Tableta byla považována za rozpadlou ve chvíli, kdy síťkou propadl poslední zbytek tablety. Zaznamenaly se doby rozpadu jednotlivých tablet. Doba rozpadu byla měřena u všech směsí kromě směsí Compressolu™S s 0,5% přídavkem mazadla. 44


Výpočty a grafické hodnocení výsledků obou měření byly provedeny pomocí počítačových programů Excel a QC Expert. Při nejasnosti v rozdílech mezi hodnotami byl použit nepárový t-test na hladině významnosti 0,95.

45

5. TABULKY A GRAFY

5. TABULKY A GRAFY Vysvětlivky k tabulkám a grafům:

Průměr tablet = 13,0 mm

h………………………... výška tablet F………………………... destrukční síla P………………………... pevnost tablet v tahu s………………………… výběrová směrodatná odchylka souboru hodnot pro průměr pevnosti IS……………………….. interval spolehlivosti pro průměr pevnosti

sR……………………….. výběrová směrodatná odchylka souboru hodnot pro průměr doby rozpadu ISR………………………. interval spolehlivosti pro průměr doby rozpadu LS………………………. lisovací síla DR……………………… doba rozpadu St.,stearan……………..... stearan hořečnatý M……………………….. Mannogem™2080 S……………………….. Sorbitab™SD 250 Compr………………….. Compressol™S

46

5. TABULKY A GRAFY

Pevnost tablet v tahu Tab.č.1 Compressol S 0,5% stearanu hořečnatého - lisovací síla 8 kN h [mm]

F [N]

P [MPa]

3,04

79

1,2726

3,03

100

1,6162

3,03

91

1,4707

3,01

92

1,4968

Ø P = 1,4402

3,05

89

1,4290

s = 0,0929

3,02

85

1,3783

IS = 0,0664

3,03

90

1,4546

3,11

93

1,4644

3,09

85

1,3471

3,06

92

1,4723

Tab.č.2 Compressol S 1% stearanu hořečnatého - lisovací síla 6 kN h [mm]

F [N]

P [MPa]

3,23

70

1,0613

3,16

64

0,9918

3,16

66

1,0228

3,18

64

0,9856

Ø P = 1,0023

3,12

68

1,0673

s = 0,0563

3,20

58

0,8876

IS = 0,0403

3,13

63

0,9857

3,15

61

0,9483

3,18

69

1,0626

3,20

66

1,0100

47

5. TABULKY A GRAFY


F [N]

P [MPa]

3,04

84

1,3531

3,09

90

1,4263

3,04

89

1,4337

3,02

89

1,4432

Ø P = 1,4241

3,01

85

1,3829

s = 0,0414

3,06

92

1,4723

IS = 0,0296

3,07

92

1,4675

3,04

85

1,3692

3,05

90

1,4450

3,01

89

1,4480


F [N]

P [MPa]

3,01

110

1,7896

2,97

108

1,7808

3,01

113

1,8384

3,00

120

1,9588

Ø P = 1,8672

3,01

118

1,9198

s = 0,0615

3,00

113

1,8446

IS = 0,0440

2,98

112

1,8405

2,99

114

1,8671

2,97

114

1,8797

2,96

118

1,9522

48

5. TABULKY A GRAFY

Tab.č.5 Compressol S 0,5% Pruvu - lisovací síla 8 kN h [mm]

F [N]

P [MPa]

3,14

79

1,2321

3,11

87

1,3699

3,09

84

1,3312

3,06

84

1,3443

Ø P = 1,3071

3,07

78

1,2442

s = 0,0539

3,11

87

1,3699

IS = 0,0386

3,08

78

1,2402

3,11

81

1,2754

3,05

83

1,3326

3,09

84

1,3312

Tab.č.6 Compressol S 1% Pruvu - lisovací síla 6 kN h [mm]

F [N]

P [MPa]

3,17

59

0,9114

3,17

55

0,8497

3,14

64

0,9981

3,17

62

0,9578

Ø P = 0,9367

3,15

62

0,9639

s = 0,0533

3,15

60

0,9328

IS = 0,0381

3,18

65

1,0010

3,16

60

0,9298

3,13

62

0,9700

3,16

55

0,8523

49

5. TABULKY A GRAFY


F [N]

P [MPa]

3,06

80

1,2803

3,07

80

1,2761

3,07

84

1,3399

3,06

85

1,3603

Ø P = 1,3711

3,06

83

1,3283

s = 0,0701

3,05

87

1,3969

IS = 0,0501

3,04

92

1,4820

3,07

92

1,4675

3,05

88

1,4129

3,01

84

1,3666


F [N]

P [MPa]

2,99

102

1,6706

2,99

102

1,6706

2,99

98

1,6051

3,03

109

1,7617

Ø P = 1,6687

3,02

107

1,7351

s = 0,0711

2,99

100

1,6378

IS = 0,0509

3,06

105

1,6804

3,04

94

1,5142

2,99

103

1,6870

3,01

106

1,7246

50

5. TABULKY A GRAFY

Tab.č.9

Mannogem 2080 + Sorbitab SD 250 - poměr 1:3 1% stearanu hořečnatého - lisovací síla 6 kN h [mm]

F [N]

P [MPa]

3,27

128

1,9169

3,26

122

1,8326

3,21

116

1,7697

3,16

113

1,7512

Ø P = 1,7732

3,22

107

1,6273

s = 0,0985

3,21

113

1,7239

IS = 0,0704

3,15

121

1,8811

3,17

120

1,8538

3,24

108

1,6324

3,23

115

1,7435

Tab.č.10 Mannogem 2080 + Sorbitab SD 250 - poměr 1:3 1% stearanu hořečnatého - lisovací síla 8 kN h [mm]

F [N]

P [MPa]

3,08

156

2,4803

3,11

170

2,6769

3,14

155

2,4173

3,02

159

2,5783

Ø P = 2,5539

3,11

168

2,6454

s = 0,0787

3,00

157

2,5628

IS = 0,0563

3,06

159

2,5446

3,08

157

2,4962

3,16

163

2,5260

3,17

169

2,6107

51

5. TABULKY A GRAFY


F [N]

P [MPa]

3,00

219

3,5749

3,05

217

3,4841

3,00

217

3,5422

2,97

219

3,6110

Ø P = 3,4586

3,02

214

3,4701

s = 0,1161

3,00

201

3,2810

IS = 0,0830

3,00

209

3,4116

2,98

198

3,2538

3,05

216

3,4681

3,06

218

3,4888

Tab.č.12 Mannogem 2080 + Sorbitab SD 250 - poměr 1:3 1% Pruvu - lisovací síla 6 kN h [mm]

F [N]

P [MPa]

3,25

141

2,1246

3,23

126

1,9103

3,13

141

2,2060

3,19

138

2,1185

Ø P = 2,0344

3,22

134

2,0379

s = 0,1215

3,25

128

1,9287

IS = 0,0870

3,20

132

2,0200

3,18

127

1,9558

3,18

142

2,1867

3,22

122

1,8554

52

5. TABULKY A GRAFY


F [N]

P [MPa]

3,06

185

2,9607

3,08

195

3,1004

3,06

201

3,2167

3,07

196

3,1265

Ø P = 3,0668

3,14

187

2,9164

s = 0,1190

3,08

202

3,2117

IS = 0,0851

3,04

196

3,1573

3,11

183

2,8816

3,07

189

3,0148

3,13

197

3,0822


F [N]

P [MPa]

3,03

214

3,4587

2,98

222

3,6482

2,88

221

3,7578

3,03

215

3,4748

Ø P = 3,5224

3,01

216

3,5142

s = 0,1299

3,00

222

3,6238

IS = 0,0929

2,90

209

3,5293

3,03

204

3,297

3,04

218

3,5117

2,96

206

3,4081

53

5. TABULKY A GRAFY


F [N]

P [MPa]

3,19

56

0,8597

3,22

58

0,8821

3,28

57

0,8510

3,22

53

0,8060

Ø P = 0,8554

3,22

66

1,0037

s = 0,0823

3,20

53

0,8111

IS = 0,0588

3,21

60

0,9153

3,21

49

0,7475

3,20

61

0,9335

3,16

48

0,7439


F [N]

P [MPa]

3,12

75

1,1772

3,17

69

1,0659

3,14

77

1,2009

3,14

65

1,0137

Ø P = 1,0912

3,12

60

0,9417

s = 0,0832

3,12

71

1,1144

IS = 0,0560

3,13

74

1,1578

3,11

71

1,1180

3,12

64

1,0045

3,11

71

1,1180

54

5. TABULKY A GRAFY


F [N]

P [MPa]

2,95

99

1,6434

3,12

93

1,4597

3,01

106

1,7246

3,08

110

1,7490

Ø P = 1,6123

3,01

103

1,6757

s = 0,1109

3,06

95

1,5203

IS = 0,0794

3,06

109

1,7444

3,05

92

1,4772

3,01

94

1,5293

3,00

98

1,5997


F [N]

P [MPa]

3,28

59

0,8809

3,21

50

0,7628

3,26

57

0,8562

3,28

56

0,8361

Ø P = 0,8600

3,29

59

0,8782

s = 0,0512

3,28

60

0,8958

IS = 0,0366

3,31

64

0,9469

3,23

54

0,8187

3,28

60

0,8958

3,25

55

0,8287

55

5. TABULKY A GRAFY


F [N]

P [MPa]

3,19

76

1,1667

3,18

82

1,2628

3,18

76

1,1704

3,15

85

1,3214

Ø P = 1,2505

3,17

78

1,205

s = 0,0883

3,17

88

1,3594

IS = 0,0631

3,14

86

1,3412

3,19

73

1,1206

3,15

87

1,3525

3,17

78

1,2050


F [N]

P [MPa]

3,09

104

1,6482

3,16

108

1,6737

3,09

107

1,6958

3,07

99

1,5792

Ø P = 1,6384

3,11

106

1,6691

s = 0,0659

3,11

97

1,5274

IS = 0,0471

3,12

98

1,5382

3,07

105

1,6749

3,06

104

1,6644

3,03

106

1,7132

56

5. TABULKY A GRAFY


F [N]

P [MPa]

3,17

43

0,6643

3,18

40

0,6160

3,15

40

0,6219

3,14

40

0,6238

Ø P = 0,6456

3,15

38

0,5908

s = 0,0449

3,17

46

0,7106

IS = 0,0321

3,16

46

0,7129

3,16

44

0,6819

3,14

38

0,5926

3,13

41

0,6415


F [N]

P [MPa]

3,05

55

0,8831

3,05

52

0,8349

3,11

55

0,8660

3,02

50

0,8108

Ø P = 0,8606

3,07

55

0,8773

s = 0,0400

3,03

51

0,8243

IS = 0,0286

3,04

58

0,9343

3,04

51

0,8215

3,03

56

0,9051

3,06

53

0,8482

57

5. TABULKY A GRAFY


F [N]

P [MPa]

3,01

65

1,0575

3,06

68

1,0882

3,01

65

1,0575

3,01

71

1,1551

Ø P = 1,1233

2,99

76

1,2447

s = 0,0900

2,99

63

1,0318

IS = 0,0642

2,98

63

1,0353

3,00

66

1,0774

3,02

76

1,2324

3,01

77

1,2527


F [N]

P [MPa]

3,18

37

0,5698

3,23

36

0,5458

3,17

37

0,5716

3,18

38

0,5852

Ø P = 0,5804

3,17

37

0,5716

s = 0,0276

3,21

40

0,6102

IS = 0,0197

3,18

41

0,6314

3,17

39

0,6025

3,15

35

0,5441

3,17

37

0,5716

58

5. TABULKY A GRAFY


F [N]

P [MPa]

3,09

56

0,8875

3,08

58

0,9222

3,15

53

0,8240

3,16

52

0,8058

Ø P = 0,8816

3,09

52

0,8241

s = 0,0490

3,13

60

0,9387

IS = 0,0351

3,07

58

0,9252

3,11

55

0,8660

3,06

56

0,8962

3,12

59

0,9260


F [N]

P [MPa]

2,98

78

1,2818

3,04

73

1,1759

3,02

68

1,1027

3,01

75

1,2202

Ø P = 1,1668

3,08

73

1,1607

s = 0,0552

2,98

71

1,1668

IS = 0,0395

2,98

70

1,1503

3,01

73

1,1877

3,02

69

1,1189

3,02

68

1,1027

59

5. TABULKY A GRAFY

Tab.č.27 Compressol S a kys.askorbová 1:1 1% Pruvu - lisovací síla 10 kN h [mm]

F [N]

P [MPa]

2,79

20

0,3510

2,82

19

0,3299

2,81

22

0,3834

2,82

24

0,4168

Ø P = 0,4101

2,80

25

0,4372

s = 0,0466

2,75

22

0,3918

IS = 0,0333

2,79

24

0,4213

2,81

26

0,4531

2,82

25

0,4341

2,84

28

0,4828

Tab.č.28 Mannogem 2080 + Sorbitab SD 250 (poměr 1:3) a kys.askorbová 1:1 1% Pruvu - lisovací síla 10 kN h [mm]

F [N]

P [MPa]

2,89

55

0,9320

2,84

64

1,1036

2,85

56

0,9622

2,81

63

1,0979

Ø P = 1,0408

2,80

63

1,1018

s = 0,0655

2,80

58

1,0144

IS = 0,0468

2,78

63

1,1098

2,84

62

1,0691

2,84

57

0,9829

2,84

60

1,0346

60

5. TABULKY A GRAFY


F [N]

P [MPa]

2,88

25

0,4251

2,88

26

0,4421

2,87

24

0,4095

2,86

26

0,4452

Ø P = 0,4427

2,83

26

0,4499

s = 0,0367

2,83

26

0,4499

IS = 0,0262

2,85

29

0,4983

2,79

26

0,4564

2,84

28

0,4828

2,80

21

0,3673


F [N]

P [MPa]

2,76

18

0,3194

2,82

23

0,3994

2,80

20

0,3498

2,77

19

0,3359

Ø P = 0,3643

2,84

21

0,3621

s = 0,0327

2,84

24

0,4138

IS = 0,0234

2,82

23

0,3994

2,80

19

0,3323

2,82

20

0,3473

2,81

22

0,3834

61

5. TABULKY A GRAFY

Tab.č.31 Compressol S a kys.acetylsalicylová 1:1 1% Pruvu - lisovací síla 10 kN h [mm]

F [N]

P [MPa]

2,99

74

1,2120

2,98

74

1,2161

3,01

68

1,1063

2,99

78

1,2775

Ø P = 1,1609

2,98

68

1,1175

s = 0,0789

2,99

72

1,1792

IS = 0,0564

2,98

64

1,0517

2,95

76

1,2616

2,96

67

1,1085

2,95

65

1,0790

Tab.č.32 Mannogem 2080 + Sorbitab SD 250 (poměr 1:3) a kys.acetylsalicylová 1:1 1% Pruvu - lisovací síla 10 kN h [mm]

F [N]

P [MPa]

3,01

103

1,6757

3,04

101

1,627

3,02

107

1,7351

3,06

103

1,6484

Ø P = 1,6765

3,01

105

1,7083

s = 0,0439

3,05

105

1,6859

IS = 0,0314

3,00

100

1,6324

2,91

103

1,7333

2,97

98

1,6159

2,99

104

1,7033

62

5. TABULKY A GRAFY


F [N]

P [MPa]

3,04

72

1,1598

3,00

79

1,2896

3,05

76

1,2203

3,01

75

1,2202

Ø P = 1,2610

3,03

76

1,2283

s = 0,0623

3,01

78

1,2690

IS = 0,0445

3,09

83

1,3154

3,04

82

1,3209

3,01

84

1,3666

3,01

75

1,2202


F [N]

P [MPa]

2,99

59

0,9663

2,96

58

0,9596

2,94

59

0,9827

2,98

54

0,8874

Ø P = 0,9873

2,97

59

0,9728

s = 0,0704

2,98

67

1,1010

IS = 0,0503

2,98

54

0,8874

3,00

66

1,0774

2,96

62

1,0257

2,95

61

1,0126

63

5. TABULKY A GRAFY

Doba rozpadu tablet Tab.č.35 Compressol S 1% stearanu hořečnatého LS

DR

Stat.

LS

DR

Stat.

LS

DR

Stat.

[kN]

[min]

údaje

[kN]

[min]

údaje

[kN]

[min]

údaje

8,68

Ø DR

9,22

Ø DR

8,20

Ø DR

8,87

8,51

9,47

9,78

9,35

8,97

9,18

sR

10,10

sR

9,37

sR

7,83

0,52

10,13

0,41

9,38

0,58

7,97

ISR

9,57

ISR

8,25

ISR

8,53

0,55

10,18

0,43

9,28

0,61

6

8

10

Tab.č.36 Compressol S 1% Pruvu LS

DR

Stat.

LS

DR

Stat.

LS

DR

Stat.

[kN]

[min]

údaje

[kN]

[min]

údaje

[kN]

[min]

údaje

5,12

Ø DR

6,20

Ø DR

6,60

Ø DR

5,18

5,44

6,33

6,38

6,78

6,93

5,30

sR

6,37

sR

7,12

sR

5,43

0,35

6,42

0,18

7,22

0,29

5,50

ISR

6,25

ISR

6,63

ISR

6,08

0,36

6,70

0,19

7,23

0,26

6

8

10

Tab.č.37 Mannogem 2080 + Sorbitab SD 250 - poměr 1:3 1% stearanu hořečnatého LS

DR

Stat.

LS

DR

Stat.

LS

DR

Stat.

[kN]

[min]

údaje

[kN]

[min]

údaje

[kN]

[min]

údaje

4,47

Ø DR

4,82

Ø DR

5,23

Ø DR

4,53

4,81

5,02

5,09

5,25

5,54

4,67

sR

5,05

sR

5,45

sR

4,93

0,29

5,17

0,16

5,75

0,27

5,05

ISR

5,20

ISR

5,77

ISR

5,17

0,30

5,25

0,16

5,80

0,28

6

8

64

10

5. TABULKY A GRAFY

Tab.č.38 Mannogem 2080 + Sorbitab SD 250 - poměr 1:3 1% Pruvu LS

DR

Stat.

LS

DR

Stat.

LS

DR

Stat.

[kN]

[min]

údaje

[kN]

[min]

údaje

[kN]

[min]

údaje

3,53

Ø DR

4,02

Ø DR

3,68

Ø DR

3,58

3,73

4,10

4,19

3,92

4,02

3,73

sR

4,12

sR

4,08

sR

3,75

0,15

4,18

0,14

4,10

0,19

3,83

ISR

4,42

ISR

4,17

ISR

3,93

0,16

4,27

0,15

4,18

0,20

6

8

10


DR

Stat.

LS

DR

Stat.

LS

DR

Stat.

[kN]

[min]

údaje

[kN]

[min]

údaje

[kN]

[min]

údaje

6,78

Ø DR

7,18

Ø DR

7,18

Ø DR

6,93

7,07

7,25

7,34

7,45

7,43

7,38

sR

7,48

sR

7,48

sR

6,58

0,35

7,63

0,30

7,60

0,23

7,35

ISR

6,87

ISR

7,72

ISR

7,38

0,37

7,63

0,31

7,13

0,24

6

8

10


DR

Stat.

LS

DR

Stat.

LS

DR

Stat.

[kN]

[min]

údaje

[kN]

[min]

údaje

[kN]

[min]

údaje

1,12

Ø DR

3,83

Ø DR

4,37

Ø DR

1,17

1,42

4,07

4,05

4,40

4,50

1,47

sR

4,12

sR

4,48

sR

1,47

0,36

3,80

0,20

4,52

0,10

1,20

ISR

4,17

ISR

4,60

ISR

2,08

0,38

4,33

0,21

4,62

0,11

6

8

65

10

5. TABULKY A GRAFY


DR

Stat.

LS

DR

Stat.

LS

DR

Stat.

[kN]

[min]

údaje

[kN]

[min]

údaje

[kN]

[min]

údaje

4,17

Ø DR

6,75

Ø DR

6,92

Ø DR

4,32

5,12

6,80

6,96

7,55

7,70

5,08

sR

6,97

sR

7,80

sR

5,12

0,81

7,03

0,16

8,12

0,47

5,77

ISR

7,16

ISR

8,23

ISR

6,27

0,85

7,07

0,17

7,55

0,50

6

8

10


DR

Stat.

LS

DR

Stat.

LS

DR

Stat.

[kN]

[min]

údaje

[kN]

[min]

údaje

[kN]

[min]

údaje

2,72

Ø DR

3,70

Ø DR

3,78

Ø DR

2,83

3,07

3,92

4,02

3,82

4,24

3,33

sR

3,97

sR

4,30

sR

3,40

0,28

4,07

0,20

4,45

0,35

2,93

ISR

4,18

ISR

4,47

ISR

3,20

0,29

4,25

0,21

4,60

0,37

6

8

10

Tab.č.43 Compressol S a kys.askorbová 1:1 1% Pruvu LS

DR

Stat.

[kN]

[min]

údaje

1,77

Ø DR

1,93

2,16

1,97

sR

2,27

0,32

2,58

ISR

2,42

0,33

10

,

66

5. TABULKY A GRAFY

Tab.č.44 Mannogem 2080 + Sorbitab SD 250 (poměr 1:3) a kys.askorbová 1:1 1% Pruvu LS

DR

Stat.

[kN]

[min]

údaje

4,70

Ø DR

4,83

4,90

4,85

sR

4,92

0,15

4,95

ISR

5,15

0,16

10

Tab.č.45 Mannogem 2080 + Sorbitab SD 250 (poměr 1:1) a kys.askorbová 1:1 1% Pruvu LS

DR

Stat.

[kN]

[min]

údaje

4,83

Ø DR

5,18

5,32

5,38

sR

5,45

0,30

5,33

ISR

5,73

0,31

10

Tab.č.46 Mannogem 2080 + Sorbitab SD 250 ( poměr 3:1) a kys.askorbová 1:1 1% Pruvu LS

DR

Stat.

[kN]

[min]

údaje

1,13

Ø DR

1,85

2,30

2,50

sR

2,52

0,71

2,67

ISR

3,13

0,74

10

,

67

5. TABULKY A GRAFY

Tab.č.47 Compressol S a kys.acetylsalicylová 1:1 1% Pruvu LS

DR

Stat.

[kN]

[min]

údaje

více než 60 minut

Ø DR

sR

10

ISR

Tab.č.48, Mannogem 2080 + Sorbitab SD 250 (poměr 1:3) a kys.acetylsalicylová 1:1 1% Pruvu LS

DR

Stat.

[kN]

[min]

údaje

37,43

Ø DR

37,47

38,40

38,22

sR

38,70

1,04

38,30

ISR

40,27

1,09

10

Tab.č.49 Mannogem 2080 + Sorbitab SD 250 (poměr 1:1) a kys.acetylsalicylová 1:1 1% Pruvu LS

DR

Stat.

[kN]

[min]

údaje

53,33

Ø DR

54,07

54,62

54,70

sR

55,67

1,18

53,62

ISR

56,33

1,24

10

,

68

5. TABULKY A GRAFY

Tab.č.50 Mannogem 2080 + Sorbitab SD 250 (poměr 3:1) a kys.acetylsalicylová 1:1 1% Pruvu LS

DR

Stat.

[kN]

[min]

údaje

53,55

Ø DR

54,03

54,34

54,70

sR

55,66

0,78

53,67

ISR

54,45

0,82

10

,

69

5. TABULKY A GRAFY

Statistické údaje pevnosti tablet v tahu Tab.č.51

Mazadlo

Lis.síla [kN]

Ø P [MPa]

s

IS

Compressol S 0,5% stearanu

8

1,4402

0,0929

0,0664

0,5% Pruvu

8

1,3071

0,0539

0,0386

6

1,0023

0,0563

0,0403

8

1,4241

0,0414

0,0296

10

1,8672

0,0615

0,0440

6

0,9367

0,0533

0,0381

8

1,3711

0,0701

0,0501

10

1,6687

0,0711

0,0509

1% stearanu

1% Pruvu

Mannogem 2080 + Sorbitab SD 250 - poměr 1:3 1% stearanu

1% Pruvu

6

1,7732

0,0985

0,0704

8

2,5539

0,0787

0,0563

10

3,4586

0,1161

0,0830

6

2,0344

0,1215

0,0870

8

3,0668

0,1190

0,0851

10

3,5224

0,1299

0,0929


1% Pruvu

6

0,8554

0,0823

0,0588

8

1,0912

0,0832

0,0560

10

1,6123

0,1109

0,0794

6

0,8600

0,0512

0,0366

8

1,2505

0,0883

0,0631

10

1,6384

0,0659

0,0471


1% Pruvu

6

0,6456

0,0449

0,0321

8

0,8606

0,0400

0,0286

10

1,1233

0,0900

0,0642

6

0,5804

0,0276

0,0197

8

0,8816

0,0490

0,0351

10

1,1668

0,0552

0,0395

,

70

5. TABULKY A GRAFY

Tab.č.52

Mazadlo

Lis.síla [kN]

Ø P [MPa]

s

IS

Compressol S a kys. askorbová 1:1 1% Pruvu

10

0,4101

0,0466

0,0333

Mannogem 2080 + Sorbitab SD 250 ( poměr 1:3 ) a kys. askorbová 1:1 1% Pruvu

10

1,0408

0,0655

0,0468


10

0,4427

0,0367

0,0262


10

0,3643

0,0327

0,0234

Compressol S a kys. acetylsalicylová 1:1 1% Pruvu

10

1,1609

0,0789

0,0564

Mannogem 2080 + Sorbitab SD 250 ( poměr 1:3 ) a kys. acetylsalicylová 1:1 1% Pruvu

10

1,6765

0,0439

0,0314


10

1,2610

0,0623

0,0445


10

0,9873

71

0,0704

0,0503

5. TABULKY A GRAFY

Statistické údaje doby rozpadu tablet Tab.č.53

Mazadlo

Lis.síla [kN]

Ø DR [min]

sR

ISR

Compressol S 1% stearanu

1% Pruvu

6

8,51

0,52

0,55

8

9,78

0,41

0,43

10

8,97

0,58

0,61

6

5,44

0,35

0,36

8

6,38

0,18

0,19

10

6,93

0,24

0,26

Mannogem 2080 a Sorbitab SD 250 - poměr 1:3 1% stearanu

1% Pruvu

6

4,81

0,29

0,30

8

5,09

0,16

0,17

10

5,54

0,27

0,28

6

3,73

0,15

0,16

8

4,19

0,14

0,15

10

4,02

0,19

0,20


1% Pruvu

6

7,07

0,35

0,38

8

7,34

0,30

0,31

10

7,43

0,23

0,24

6

1,42

0,36

0,38

8

4,05

0,20

0,21

10

4,50

0,10

0,11


1% Pruvu

6

5,12

0,81

0,85

8

6,96

0,16

0,17

10

7,70

0,47

0,50

6

3,07

0,28

0,29

8

4,02

0,20

0,21

10

4,24

0,35

0,37

,

72

5. TABULKY A GRAFY

Tab.č.54

Mazadlo

Lis.síla [kN]

Ø DR [min]

sR

ISR

Compressol S a kys. askorbová 1:1 1% Pruvu

10

2,16

0,32

0,33

Mannogem 2080 a Sorbitab SD 250 ( poměr 1:3 ) a kys. askorbová 1:1 1% Pruvu

10

4,90

0,15

0,16

Mannogem 2080 a Sorbitab SD 250 ( poměru 1:1 ) a kys. askorbová 1:1 1% Pruvu

10

5,32

0,30

0,31

Mannogem 2080 a Sorbitab SD 250 ( poměr 3:1 ) a kys. askorbová 1:1 1% Pruvu

10

2,30

0,71

0,74

Compressol S a kys. acetylsalicylová 1:1 1% Pruvu

více než 60 minut

10

Mannogem 2080 a Sorbitab SD 250 ( poměr 1:3 ) a kys. acetylsalicylová 1:1 1% Pruvu

10

38,40

1,04

1,09


10

54,62

1,18

1,24


10

54,34

73

0,78

0,82

5. TABULKY A GRAFY

Graf č.1 Závislost pevnosti tablet v tahu na lisovací síle - Compressol S s mazadly 2

Pevnost tablet v tahu (MPa)

1,8

1,6 0,5% St 1% St

1,4

0,5% Pruv 1% Pruv

1,2

1

0,8 6

8

10

Lisovací síla (kN)

Graf č.2 Závislost doby rozpadu tablet na lisovací síle: Compressol S s mazadly 11

Doba rozpadu tablet (min)

10

9

8 1% St 1% Pruv 7

6

5

4 6

8

10


74

5. TABULKY A GRAFY

Graf č.3 Závislost pevnosti tablet v tahu na lisovací síle - směsi Mannogemu 2080 a Sorbitabu SD 250 s mazadly 4


3,5 3 M+S-1:3 + 1%St

2,5

M+S-1:3+1%Pruv M+S-1:1 + 1%St

2

M+S-1:1+1%Pruv M+S-3:1 + 1%St

1,5

M+S-3:1+1%Pruv

1 0,5 0 6

8

10


Graf č.4 Závislost doby rozpadu tablet na lisovací síle : směsi Mannogemu 2080 a Sorbitabu SD 250 s mazadly 9 8

Doba rozpadu tablet (min)

7 6

M+S-1:3+1%St M+S-1:3+1%Pruv

5

M+S-1:1+1%St M+S-1:1+1%Pruv

4

M+S-3:1+1%St M+S-3:1+1%Pruv

3 2 1 0 6

8

10


75

5. TABULKY A GRAFY

Graf č.5 Pevnost tablet v tahu při lisovací síle 6kN - Compressol S, směsi Mannogemu 2080 a Sorbitabu SD 250 s mazadly

2,5

2

1,5

Compr


M+S-1:3 M+S-1:1

1

M+S-3:1 0,5

0 1% Stearanu

1% Pruvu Mazadlo

Graf č.6 Pevnost tablet v tahu při lisovací síle 8 kN - Compressol S, směsi Mannogemu 2080 a Sorbitabu SD 250 s mazadly

3,5 3 2,5


Compr

2

M+S-1:3 M+S-1:1

1,5

M+S-3:1 1 0,5 0 1%Stearanu

1% Pruvu Mazadlo

76

5. TABULKY A GRAFY

Graf č.7 Pevnost tablet v tahu při lisovací síle 10 kN - Compressol S, směsi Mannogemu 2080 a Sorbitabu SD 250

4 3,5 3 2,5 Compr


2

M+S-1:3 M+S-1:1

1,5

M+S-3:1

1 0,5 0 1%Stearanu

1%Pruvu Mazadlo

Graf č.8 Doba rozpadu tablet při lisovací síle 6 kN - Compressol S, směsi Mannogemu 2080 a Sorbitabu SD 250 s mazadly

9 8 7 6 Doba rozpadu tablet (min)

Compr

5

M+S-1:3

4

M+S-1:1 M+S-3:1

3 2 1 0 1%Stearanu

1%Pruvu Mazadlo

77

5. TABULKY A GRAFY

Graf č.9 Doba rozpadu tablet při lisovací síle 8 kN - Compressol S, směsi Mannogemu 2080 a Sorbitabu SD 250 s mazadly

10 9 8 7 6 Doba rozpadu tablet 5 (min) 4

Compr M+S-1:3 M+S-1:1 M+S-3:1

3 2 1 0 1%Stearanu

1%Pruvu Mazadlo

Graf č.10 Doba rozpadu tablet při lisovací síle 10 kN - Comressol S, směsi Mannogemu 2080 a Sorbitabu SD 250 s mazadly

9 8 7 6 Doba rozpadu tablet (min)

Compr

5

M+S-1:3

4

M+S-1:1 M+S-3:1

3 2 1 0 1%Stearanu

1%Pruvu Mazadlo

78

5. TABULKY A GRAFY

Graf č.11 Pevnost tablet v tahu s léčivy při lisovací síle 10 kN - Compressol S, směsi Mannogemu 2080 a Sorbitabu SD 250 s léčivy v poměru 1:1 s 1% Pruvu

1,8 1,6 1,4 1,2 Pevnost tablet v tahu (MPa)

1

Compr M+S-1:3

0,8

M+S-1:1 0,6

M+S-3:1

0,4 0,2 0 Kyselina askorbová

Kyselina acetylsalicylová Lé čivo

Graf č.12 Doba rozpadu tablet s léčivy při lisovací síle 10 kN - Compressol S, směsi Mannogemu 2080 a Sorbitabu SD 250 s léčivy v poměru 1:1 s 1% Pruvu

60

50

40 Compr

Doba rozpadu tablet 30 (min)

M+S-1:3 M+S-1:1 M+S-3:1

20

10

0 Kyselina askorbová

Kyselina acetylsalicylová Léčivo

79

6. DISKUZE

6. DISKUZE Práce se zabývala hodnocením pevnosti a doby rozpadu tablet z látky Compressol™S a ze směsí Mannogemu™2080 a Sorbitabu™SD 250 v poměru 1:3, 1:1 a 3:1. Compressol™S je směsné suché pojivo složené z mannitolu a sorbitolu, přičemž přesný procentuální podíl složek není znám. Udává se pouze široké rozmezí koncentrací, a to 70-97% mannitolu a 3-30% sorbitolu.21 V tomto směsném suchém pojivu je využito výhod jednotlivých složek, a to nehygroskopičnost mannitolu a lepší lisovatelnost sorbitolu.2 Mannogem™2080 je granulovaný přímo lisovatelný mannitol, Sorbitab™SD 250 je sprejově sušený přímo lisovatelný sorbitol. Z těchto cukerných alkoholů byly připraveny fyzikální směsi ve třech poměrech s cílem porovnat vlastnosti tablet z nich vylisovaných s vlastnostmi tablet z Compressolu™S. Compressol™S se lisoval s dvěma mazadly, u lisovací síly 8 kN ve dvou koncentracích. Jednalo se o stearan hořečnatý a stearylfumarát sodný v koncentracích 0,5 a 1%. Dvě koncentrace se u lisovací síly 8 kN použily z důvodu zjišťování vlivu vyšší koncentrace mazadel na pevnost tablet. Směsi suchých pojiv se testovaly pouze s 1% koncentrací mazadel, neboť 0,5% koncentrace byla nedostačující z hlediska vysokého tření látek. Lisovací síly byly 6, 8 a 10 kN a byly voleny s ohledem na výslednou pevnost tablet, která se měla pohybovat v optimálním rozmezí pevnosti (0,56-1,11 MPa)30 nebo nad její horní hranicí. Testovány byly také tabletoviny s obsahem modelových léčivých látek, kterými byly kyselina acetylsalicylová a kyselina askorbová. Tyto látky se liší mechanismem lisování a rozpustností ve vodě. Kyselina acetylsalicylová se lisuje převážně plasticky a není rozpustná ve vodě, kyselina askorbová se lisuje fragmentací částic a je ve vodě rozpustná.20

Výsledky práce jsou shrnuty v tabulkách č.1-54 a 12 grafech.

Graf č. 1 udává závislost pevnosti tablet v tahu na lisovací síle pro Compressol™S s mazadly. Závislosti jsou rostoucí a rozdíly v hodnotách v rámci jednotlivých lisovacích sil nejsou vysoké. Nepatrně pevnější tablety s 1% mazadel jsou v případě přídavku stearanu hořečnatého, tento rozdíl je nejvyšší u lisovací síly 10 kN. 80

6. DISKUZE

Při lisovací síle 8 kN se lisovaly také tablety s 0,5% koncentrací mazadel z důvodu zjištění vlivu rostoucí koncentrace mazadel na pevnost. Tato koncentrace mazadel byla jinak pro lisování Compressolu™S nedostačující z důvodu vysokého tření a lepení výlisků na matrici. V případě stearanu hořečnatého nebyl statisticky významný rozdíl v hodnotách pevnosti v rámci použitých koncentrací. V případě Pruvu® byly nepatrně pevnější tablety s 1% Pruvu®. Čistý Compressol™S nebylo možné lisovat z důvodu jeho vysokého tření v matrici. Mannitol i sorbitol podléhají plastické deformaci i fragmentaci.

Graf č. 2 znázorňuje závislost doby rozpadu výlisků na lisovací síle pro Compressol™S s 1% koncentrací mazadel. Závislosti jsou rostoucí vyjma hodnoty pro suché pojivo s 1% stearanu při lisovací síle 10 kN, kde byl zaznamenán pokles. Jednoznačně rychleji se rozpadaly tablety s 1% Pruvu®, což je nejspíš dáno nižší hydrofobitou mazadla než je stearan.

Graf č. 3 znázorňuje závislosti pevnosti tablet na lisovací síle pro směsi Mannogemu™2080 a Sorbitabu™SD 250 s 1% mazadel. Směsi jsou v poměru složek 1:3, 1:1 a 3:1. Všechny závislosti jsou rostoucí. Nejpevnější tablety poskytovala směs s nadbytkem sprejově sušeného sorbitolu, což odpovídá skutečnosti, že sorbitol by měl zlepšit lisovatelnost.2 Pevnější byly tablety s Pruvem®. Tablety ze směsi suchých pojiv v poměru 1:1 jsou výrazně méně pevné, u lisovací síly 8 kN jsou opět pevnější tablety s Pruvem®, u ostatních lisovacích sil není statisticky významný rozdíl v hodnotách pevnosti v rámci typu použitého mazadla. Nejméně pevné výlisky jsou ty, které obsahují nadbytek mannitolu, přesto se pevnosti pohybují v optimálním rozmezí (0,561,11 MPa).30 U této směsi není rozdíl v hodnotách pevnosti v rámci typu použitého mazadla. U směsi s nadbytkem sorbitolu je tedy možné výrazně snížit lisovací sílu k dosažení optimální pevnosti.

Graf č. 4 udává závislost doby rozpadu na lisovací síle pro směsi suchých pojiv. Závislosti jsou rostoucí, nejvíce v případě směsi Mannogem™2080 a Sorbitab™SD 250 v poměru 1:1 s Pruvem® a 3:1 se stearanem. Nejdelší doby rozpadu tablet poskytují 81

6. DISKUZE

vždy směsi se stearanem a to v pořadí Mannogem™2080 a Sorbitab™SD 250 1:1, 3:1 a 1:3 (vyjma lisovací síly 10 kN). S nadbytkem sorbitolu by měla klesat doba rozpadu, díky jeho lepší rozpustnosti. Tento výsledek je ale pouze u lisovací síly 10 kN. Hodnoty tablet s Pruvem® jsou různé v rámci jednotlivých lisovacích sil. U 6 kN mají nejdelší dobu rozpadu tablety ze směsi Mannogem™2080 a Sorbitab™SD 250 1:3, nejkratší ze směsi 1:1, u lisovací síly 10 kN to je obráceně. V případě lisovací síly 8 kN není v hodnotách dob rozpadu statisticky významný rozdíl v rámci typu směsi.

Grafy č. 5, 6 a 7 znázorňují pevnosti tablet z Compressolu™S a jednotlivých směsí s 1% stearanu hořečnatého nebo Pruvu® při lisovacích silách 6, 8 a 10 kN. Pevnost výlisků u všech lisovacích sil klesá v pořadí Mannogem™2080 a Sorbitab™SD 250 1:3, Compressol™S, směs suchých pojiv 1:1, 3:1. V rámci typu použitého mazadla nejsou v hodnotách pevnosti výrazné rozdíly. Směs suchých pojiv 1:3 poskytuje nejpevnější výlisky a už lisovací síla 6 kN je pro její lisování zbytečně vysoká. Pevností tablet se Compressol™S nejvíce blíží fyzikální směsi suchých pojiv v poměru 1:1, i když ve směsném suchém pojivu převažuje dle orientačního procentuálního zastoupení mannitol.21 Z tohoto je patrné, že příprava směsného produktu také velmi pozitivně ovlivní lisovatelnost, která je pak výrazně lepší než v případě pouhé fyzikální směsi látek.

Grafy č. 8, 9 a 10 znázorňují doby rozpadu tablet z Compressolu™S a směsí suchých pojiv s 1% mazadel. Nejdelší dobu rozpadu vykazují vždy tablety z Compressolu™S, což by potvrzovalo nejvyšší zastoupení mannitolu, který je méně rozpustný ve vodě než sorbitol.1 Dále jsou vždy patrné delší doby rozpadu v případě přítomnosti stearanu hořečnatého. Tablety ze směsí s nadbytkem sorbitolu by měly mít z důvodu jeho lepší rozpustnosti ve vodě nejkratší dobu rozpadu, tento výsledek se nepotvrdil v případě tablet s 1% Pruvu® lisovaných 6 a 8 kN.

Na

grafu č. 11 jsou uvedeny pevnosti tablet v tahu pro tabletoviny s léčivy

v poměru 1:1 vůči suchým pojivům s 1% Pruvu®. Pevnější byly tablety s kyselinou acetylsalicylovou. Nejpevnější byly výlisky se směsí suchých pojiv Mannogem™2080 a 82

6. DISKUZE

Sorbitab™SD 250 v poměru 1:3, díky lépe lisovatelnému sorbitolu. Dále pevnost klesala v pořadí směs suchých pojiv 1:1, Compressol™S a směs 3:1. Pevnost tablet s kyselinou acetylsalicylovou byla nad nebo na horní hranici optimální pevnosti tablet (1,11 MPa)30, v případě kyseliny askorbové byly optimálně pevné výlisky pouze ze směsi s převahou sorbitolu.

Graf č. 12 udává dobu rozpadu tablet s léčivy a 1% Pruvu®. Jednoznačně kratší dobu rozpadu měly tablety s kyselinou askorbovou díky její dobré rozpustnosti ve vodě, nejrychleji se rozpadaly tablety s Compressolem™S. Dle teoretického předpokladu by se měly nejrychleji rozpadat tablety s nadbytkem dobře rozpustného sorbitolu, což se u tohoto léčiva neprojevilo, v případě kyseliny acetylsalicylové ano. Tablety s kyselinou acetylsalicylovou měly extrémně dlouhé doby rozpadu z důvodu špatné rozpustnosti kyseliny acetylsalicylové ve vodě. Hodnota pro tuto látku s Compressolem™S není uvedena v grafu, neboť byla nad 60 minut, kdy se doba rozpadu přestala měřit. Do tablet s tímto léčivem by bylo nutné přidat rozvolňovadlo.

83

7. ZÁVĚR

7. ZÁVĚR Výsledky práce lze shrnout do následujících bodů:

1. V hodnotách pevnosti tablet z Compressolu™S s mazadly se neprojevil výraznější rozdíl v rámci typu použitého mazadla, s rostoucí koncentrací mazadel pevnost neklesala. 2. Tablety z Compressolu™S s 1% Pruvu® se rozpadaly rychleji než s 1% stearanu hořečnatého. 3. Z porovnání pevnosti tablet ze směsí suchých pojiv vyplynuly nejvyšší hodnoty pro směs Mannogem™2080 a Sorbitab™SD 250 v poměru 1:3, tedy s nadbytkem sorbitolu. Pevnější byly tablety s Pruvem®. Dále se pevnost snižovala s klesajícím zastoupením sorbitolu přičemž se snižoval také rozdíl v rámci typu použitého mazadla. U směsi Mannogem™2080 a Sorbitab™SD 250 3:1 nebyl již statisticky významný rozdíl v rámci typu použitého mazadla. 4. Doba rozpadu tablet ze směsí suchých pojiv byla vždy delší se stearanem hořečnatým, kdy klesala v pořadí Mannogem™2080 a Sorbitab™SD 250 1:1, 3:1 a 1:3 (vyjma lisovací síly 10 kN). Pořadí dob rozpadu tablet s Pruvem® se lišilo v rámci jednotlivých lisovacích sil. 5. Z porovnání pevnosti tablet z Compressolu™S a směsí suchých pojiv vyplynula klesající

pevnost

v pořadí:

Mannogem™2080

a

Sorbitab™SD

250

1:3,

Compressol™S, směs suchých pojiv v poměru 1:1 a 3:1. Pevností tablet se Compressol™S nejvíce blížil fyzikální směsi suchých pojiv v poměru 1:1. 6. Z porovnání dob rozpadu tablet z Compressolu™S a směsí suchých pojiv vyplynula nejdelší doba rozpadu tablet z Compressolu™S a dále s mazadlem stearanem hořečnatým. 7. Tablety s léčivy byly pevnější v případě kyseliny acetylsalicylové. Pevnost klesala v pořadí: Mannogem™2080 a Sorbitab™SD 250 1:3, 1:1, Compressol™S a směs suchých pojiv 3:1. 8. Kratší

doby

rozpadu

měly

tablety

s kyselinou

askorbovou,

nejkratší

s Compressolem™S. Tablety s kyselinou acetylsalicylovou měly extrémně dlouhé 84

7. ZÁVĚR

doby rozpadu, s Compressolem™S dokonce nad 60 minut, proto by bylo vhodné do tabletoviny s tímto léčivem přidat rozvolňovadlo.

85

8. LITERATURA

8. LITERATURA 1. Bolhuis, G.K., Chowhan, Z.T.: Materials for Direct Compaction. In: Pharmaceutical powder compaction technology, (Alderborn, G., Nyström, Ch.), New York a Basel a Hongkong, Marcel Dekker, 1996, s.455-459.

2. SPI Pharma: Compressol™ S. Tech. Bulletin, 2009, Web: http://www.spipharma.com.

3. Komárek,P., Rabišková, M. et al.: Technologie léků, 3.vydání, Galén, Praha, 2006, s.228-233.

4. Český lékopis 2009, 1.díl, Grada Publishing, a.s., Praha, 2009, s.827-830.

5. Komárek,P., Rabišková,M. et al.: Technologie léků, 3. vydání, Galén, Praha, 2006, s.213-216.

6. Armstrong, N.A.: Tablet Manufacture. In: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, (Swarbrick, J.), Third Edition, Vol. 6, Informa Healthcare USA Inc., 2007, s.3653-3672.

7. Armstrong, N.A.: Tablet Manufacture by Direct Compression . In: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, (Swarbrick, J.), Third Edition, Vol. 6, Informa Healtcare USA Inc., 2007, s.3673-3683.

8. Gohel, M.C.: A review of co-processed directly compressible excipients. J .Pharm. Pharmaceut. Sci., 8(1), 2005, s.76-93.

9. Carlin, B.A.C.: Direct Compression and the Role of Filler-binders. In: Pharmaceutical Dosage forms: Tablets, (Augsburger, L.L., Hoag, S.W.), Third Edition, Vol. 2, Informa Healthcare USA Inc., 2008, s.173-199. 86

8. LITERATURA

10. Pifferi, G.,Santoro,P.,Pedrani, M.: Quality and functionality of excipients. Il Farmaco, 54, 1999, s.1-14.

11. Shangraw, R.F., Wallace, J.W., Bowers, F.M.: Morphology and functionality in tablet excipients for direct compression: part I. Pharm. Technol., September, 1981, s.69-78.

12. Gohel, M.C., Patel, L.D., Bariya, S.H., Dave, R.K., Bariya, N.H.: Development and evaluation of a multifunctional directly compressible diluent consisting of brittle and ductile materials, Pharm. Technol., 27(12), 2003, s.64-70.

13. Kibbe, A.H.: Handbook of pharmaceutical excipients. Third Ed., American Pharmaceutical Association Washington and Pharmaceutical Press London, 2000, s.515-518.

14. Du Ross, J.W.: Modification of the crystalline structure of sorbitol and its effect on tableting characteristics. Pharm. Technol., September, 1984, s.42-53.

15. Schmidt, P.C.: Tableting characteristics of sorbitol. Pharm. Technol., November, 1983, s.65-74.


17. Wastermarck, S.: Use of mercury porosimetry and nitrogen adsorption in characterisation of the pore structure of mannitol and microcrystalline celulose powders, granules and tablets. Disertační práce, Univerzita Helsinky, 2000, s.1-60.

18. Gupta, P., Nachaegari, S.K., Bansal, A.K.: Improved excipient functionality by coprocessing. In: Excipient Development for Pharmaceutical, Biotechnology and 87

8. LITERATURA

Drug Delivery Systems (Katare, A., Chaubal, M.V.), Informa Healthcare, USA Inc., 2006, s.109-126.

19. Nachaegari, S., Bansal, A.: Coprocessed excipients for solid dosage forms. Pharm. Technol., January, 2004, s.52-64.

20. Bolhuis, G.K., Chowhan, Z.T.: Materials for Direct Compaction. In: Pharmaceutical powder compaction technology, (Alderborn, G., Nyström, Ch.), New York a Basel a Hongkong, Marcel Dekker, 1996, s.483-493.

21. Carlin, B.A.: How Coprocessing takes place in Excipient Manufacturing, přednáška IPEC Regulatory Affairs Conference, 2008. Web:http://www.ipecamericas.org/newsletters/Carlin%20How%20Coprocessing%2 0takes%20place%20in%20Excipient%20Manufact..pdf [17.6.2009]

22. SPI Pharma: Compressol™SM. Tech. Bulletin, 2009, Web: http://www.spipharma.com.

23. Komárek,P., Rabišková,M. et al.: Technologie léků, 3. vydání, Galén, Praha, 2006, s.137-138.

24. Kottke, M.K, Rudnic, E.M.: Tablet dosage forms. In: Modern Pharmaceutics, (Banker, G.D., Rhodes, Ch.T.), Fourth. Ed., Vol. 121, New York a Basel, Marcel Dekker, 2002, s.302-303.

25. Jarosz, P.J., Parrott, E.L.: Effect of lubricants on tensile strengths of tablets. Drug. Dev. Ind. Pharm., 10/2/, 1984, s.259-273.

26. Bolhuis, G.K., Hölzer, A.W.: Lubricant sensitivity. In: Pharmaceutical powder compaction technology, (Alderborn, G., Nyström, Ch.), New York a Basel a Hongkong, Marcel Dekker, 1996, s.517-560. 88

8. LITERATURA



29. Fell, J.T., Newton, J.M.: Determination of tablet strenght by diametral- compression test. J. Pharm. Sci., 59, 5, 1970, s.688-691.

30. Belousov, V.A.: K voprosu o vybore optimalnich davlenij pressovanija při tabletirovanii lekarstvennych poroškov. Chim. farm.ž., 10 (3), 1976, s.105-111.

89

9. ABSTRAKT

9. ABSTRAKT Práce se zabývá studiem vlastností tablet z přímo lisovatelného směsného suchého pojiva Compressolu™S a ze směsí Mannogemu™2080 a Sorbitabu™SD 250 v poměrech 1:3, 1:1 a 3:1. Studovala se pevnost tablet v tahu a doba rozpadu v závislosti na lisovací síle, přídavku mazadel stearanu hořečnatého a stearylfumarátu sodného

v koncentraci 1% a přídavku modelových účinných látek kyseliny

acetylsalicylové a kyseliny askorbové v poměru 1:1 vůči suchému pojivu. U Compressolu™S byly při lisovací síle 8 kN lisovány také tablety s 0,5% koncentrací mazadel. Použité lisovací síly byly 6, 8 a 10 kN, u výlisků s léčivy pouze 10 kN, zde byl jako mazadlo použit pouze stearylfumarát sodný. Pevnost tablet z Compressolu™S rostla s lisovací silou, s rostoucí koncentrací mazadel neklesala a nebyl zaznamenán výraznější rozdíl v rámci typu použitého mazadla. Doba rozpadu tablet byla delší v případě přídavku stearanu hořečnatého. Ze studovaných směsí byly nejpevnější výlisky ze směsi Mannogem™2080 a Sorbitab™SD 250 1:3, které měly nejkratší dobu rozpadu. Stearan hořečnatý prodlužoval dobu rozpadu výlisků ze směsí suchých pojiv více než stearylfumarát sodný. Pevnosti tablet z Compressolu™S byly blízké pevnosti tablet ze směsi suchých pojiv v poměru 1:1. Doba rozpadu tablet z Compressolu™S byla delší než doba rozpadu tablet ze směsí suchých pojiv. Pevnější tablety byly s kyselinou acetylsalicylovou, přičemž nejpevnější ze směsi Mannogem™2080 a Sorbitab™SD 250 1:3. Kratší dobu rozpadu měly tablety s kyselinou askorbovou, přičemž nejkratší s Compressolem™S.

ABSTRACT The thesis deals with the study of properties of tablet from directly compressible co-processed dry binder Compressol™S and from the mixtures of Mannogem™2080 and Sorbitab™SD 250 in the ratios 1:3, 1:1 and 3:1. The focus of the study was the dependence of the tensile strength and disintegration time of the tablets on the compression force, the addition of lubricants, namely magnesium stearate and sodium stearyl fumarate with concentration of 1% and addition of model active ingredients, namely acetylsalicylic acid and ascorbic acid in ratio 1:1 to dry binder. The tablets 90

9. ABSTRAKT containing Compressol™S that were compressed with a force of 8 kN contained 0,5% of lubricants too. The used compression forces were 6, 8 and 10 kN, tablets containing drugs were only compressed with a force of 10 kN and only sodium stearyl fumarate as lubricant was used. The strength of tablets of Compressol™S increased with increasing compression force, it didn’t decrease with increasing concentration of lubricants and more significant difference wasn’t noted in the terms of lubricant used. The longer disintegration time was found for magnesium stearate. The tablets from the mixture of Mannogem™2080 and Sorbitab™SD 250 in the ratio of 1:3 were found as the hardest compared with other mixtures and the disintegration time was the shortest. The disintegration time of tablets from mixture of dry binders was more prolonged by magnesium stearate than sodium stearyl fumarate. The tensile strengths of tablets from Compressol™S were similar to tensile strengths of tablet from mixture of dry binders in ratio of 1:1. The disintegration time of tablets from Compressol™S was longer than disintegration time of tablets from mixtures of dry binders. Tablets containing acetylsalicylic acid were harder, the hardest were tablets from the mixture of Mannogem™2080 and Sorbitab™SD 250 in ratio of 1:3. The disintegration time was shorter for tablets containing ascorbic acid, the shortest was for Compressol™S.

91

DIPLOMOVÁ PRÁCE UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE

Recommend Documents