UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE RIGORÓZNÍ PRÁCE

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE

RIGORÓZNÍ PRÁCE

Využití DSC pro hodnocení kusových léčivých přípravků I. Use of DSC for evaluation of single medicines I.

Vypracovala: Vedoucí práce:

Mgr.Pavla Melezínková RNDr.Marie Musilová, CSc. Hradec Králové, 2012

„ Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem, které jsem vypracovala samostatně. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. Práce nebyla použita k získání jiného nebo stejného titulu. ..……………………… podpis diplomanta

Děkuji RNDr. Marii Musilové, CSc. za odborné vedení při zpracování rigorózní práce, za věnovaný čas a za poskytování cenných rad.

ABSTRAKT Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra

Katedra farmaceutické technologie

Kandidát

Mgr. Pavla Melezínková

Konzultant

RNDr. Marie Musilová, CSc.

Název rigorózní práce

Využití DSC pro hodnocení kusových léčivých přípravků I.

Tato práce je součástí skupiny prací, zabývajících se možností stanovení obsahu léčivých látek v kusových léčivých přípravcích pomocí diferenční skenovací kalorimetrie. Podmínkou tohoto typu stanovení je přítomnost vyhodnotitelného píku na DSC křivce, jehož hodnoty ΔH jsou přímo úměrné množství inkorporované léčivé látky. Teoretická část práce podává přehled o všech rektálních léčivých přípravcích dostupných v ČR. U čípků hodnocených metodou DSC je uveden přehled obsažených léčivých

látek

a

jejich

kvantitativní

zastoupení

v jednotlivých

přípravcích.

V experimentální části jsou pak prezentovány mikroskopické snímky, dokazující přítomnost suspendovaných léčivých látek v čípcích. Dále jsou zde uvedeny záznamy a vyhodnocení kalorimetrického měření a u skupiny přípravků s obsahem paracetamolu je porovnáno deklarované množství látky s hodnotou určenou pomocí diferenční skenovací kalorimetrie. Klíčová slova: DSC, čípky, léčivé látky

ABSTRACT Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of

Department of Pharmaceutical Technology

Candidate

Mgr. Pavla Melezínková

Consultant

RNDr. Marie Musilová, CSc.

Title of Thesis

Use of DSC for evaluation of single medicines I.

This thesis is part of the thesis, which deals with posibility of setting the contain of active substances in individual medicines using the differential scanning calorimetry. To set up this type, it is necessary the presence of evaluated peak on DSC curved line, which value ΔH is proportional to the amount of incorporated active substance. The theoretical part shows summary about all rectal active substances in the Czech Republic. There is summary of contained active substances at suppositories valued by DSC method and their quantitative presence in each substance. In the experimental part, there are next presented microscopic shots, which prove the presence of suspended active substances in suppositories. There are also notes and evaluation of calorimetry measuring and at the group of preparations, there is compared the declared amount of substance with the value specified with DSC. Key words: DSC, suppositories, active substances

OBSAH

1

ZADÁNÍ PRÁCE ..............................................................................................7

2

ÚVOD ..................................................................................................................8

3

TEORETICKÁ ČÁST ......................................................................................9 3.1

Rektální lékové formy .....................................................................................9

3.1.1

Systémový účinek ..................................................................................10

3.1.2

Lokální účinek .......................................................................................10

3.1.3

Čípky .....................................................................................................11

3.2

DSC ..............................................................................................................16

3.2.1

4

5

Měření DSC ...........................................................................................16

EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST .........................................................................18 4.1

Použité LP a jejich charakteristiky.................................................................18

4.2

Suroviny........................................................................................................22

4.3

Přehled LL v použitých LP............................................................................23

4.4

Přístroje.........................................................................................................25

4.5

Příprava vzorků a pracovní postupy...............................................................26

VÝSLEDKY A DISKUZE .......................................................................27 5.1

Záznamy DSC měření jednotlivých LP..........................................................27

5.2

Záznamy DSC měření paracetamolu..............................................................52

5.3

Záznamy DSC měření ibuprofenu .................................................................59

5.4

Mikroskopie ..................................................................................................63

6

ZÁVĚRY ..................................................................................................79

7

SEZNAM ZKRATEK ..............................................................................80

8

POUŽITÁ LITERATURA ......................................................................81

6

1 ZADÁNÍ PRÁCE V teoretické části: 

podat stručný přehled rektálních léčivých přípravků, jejich systémového i lokálního využití



provést stručnou charakteristiku čípků a čípkových základů



shrnout registrované rektální léčivé přípravky obchodované v ČR, uvést jejich spotřebu za minulé roky



pojednat o diferenční skenovací kalorimetrii, metodě použité v následujícím experimentu

V experimentální části: 

změřit vybrané léčivé přípravky stanovenou metodou a zpracovat výsledky do přehledných záznamů



zjistit ze záznamů přítomnost vyhodnotitelných píků tání léčivých látek



zhodnotit možnost využití diferenční skenovací kalorimetrie ke stanovení obsahu konkrétních léčivých látek a zjištění doplnit mikroskopickým pozorováním



v případě možnosti stanovení obsahu léčivé látky pomocí stanovené metody vypracovat kalibrační křivku a porovnat deklarovaný obsah se zjištěným

7

2 ÚVOD Čípky tvoří skupinu léčivých přípravků, u nichž je stanovení obsahu léčivé látky značně komplikované. Před vlastním stanovením je totiž nejdříve nutné oddělit léčivo od čípkového základu. Metoda dynamické skenovací kalorimetrie se proto jeví u těchto přípravků jako rychlá metoda, při níž by bylo možné stanovovat léčivo bez nutnosti předchozí separace základu. Vychází se z předpokladu, že pokud bude léčivo v základě v krystalické formě, pak množství tepla potřebného na roztátí látky bude přímo úměrné jeho hmotnosti. Pomocí kalibrační křivky by se potom mohl snadno stanovit obsah. Pokud je léčivo v základě rozpuštěno nebo se bude za vyšších teplot rozpouštět, nebude možné tuto metodu aplikovat. Údaje o rozpustnosti léčiv v čípkových základech, zvláště pak za vyšší teploty, nejsou známy a proto je nutné chování léčiv za těchto podmínek prověřit. Cílem práce je zjistit, které léčivé látky v čípcích mají na záznamu vyhodnotitelný pík tání a které jsou potenciálně vhodné pro stanovení obsahu pomocí dynamické skenovací kalorimetrie.

8

3 TEORETICKÁ ČÁST 3.1 Rektální lékové formy Rektální

léčivé

přípravky

jsou určené k podání do konečníku za účelem

systémového nebo lokálního účinku, popř. pro diagnostické účely (1). První zmínka o podání léčiva per rectum je nalezena již ve starověku v egyptském Ebersově papyru v roce 1500 př. n. l. ve formě klyzma k očistě střev od škodlivin. Mongolové později využili kravského rohu k zavedení výživné tekutiny do konečníku. Klyzma s účinkem anthelmintickým, spasmolytickým, adstringentním nebo emolientním byla aplikována řeckými předchůdci dnešních gastroenterologů. Ve starověké Indii a Mezopotámii se do konečníku aplikovaly léčivé látky přimíchané do loje nebo vosku, což postupně směřovalo k dnešní výrobě čípků. Mezi historické rektální aplikační formy patří např. napuštěné dřevěné tyčinky, kovové jehly, pro aplikaci klyzma pak bambusové tyčinky nebo kravské rohy s měchýřem apod. S novými poznatky o lidské anatomii, účinku látek na organismus a s novými technologickými možnostmi se přecházelo k přípravě a výrobě bezpečnějších rektálních lékových forem (2). Český lékopis 2009 uvádí tyto rektální LP: -

Čípky

-

Rektální tobolky

-

Rektální roztoky, emulze a suspenze

-

Prášky a tablety pro rektální roztoky a suspenze

-

Polotuhé rektální přípravky

-

Rektální pěny

-

Rektální tampony s léčivy (1)

9

3.1.1 Systémový účinek Pro dosažení systémového účinku se rektální přípravky s výhodou používají u pacientů, u kterých není perorální podání LP možné (zvracení) (3), u pacientů v bezvědomí nebo v případě, že je nutný rychlý nástup účinku (epilepsie) (4). Nenahraditelné jsou rektální LF zejména v pediatrii, kde jsou využívány hlavně čípky s obsahem paracetamolu nebo ibuprofenu k léčbě horečky u kojenců (5). V případě akutního záchvatu febrilních křečí se podává rektálně diazepam (6). Rektální aplikační formy lze využít i k navození analgosedace u dětí před bolestivým nebo stresujícím diagnostickým či terapeutickým výkonem (7), u dospělých pak také v symptomatické terapii horečnatých onemocnění (8), nauzey a zvracení (9), migrény (10), bolesti nebo viscerálních spazmů (11). Oproti LL podaným perorálně se LL obsažené v rektálních lékových formách dostávají přímo do systémové cirkulace a tím se vyhýbají presystémovému metabolismu v játrech (first-pass effect). First-pass effect není však pro rektální přípravky zcela vyloučen. Při hlubší rektální aplikaci (za linea anorectalis resp. hranici rekta a análního kanálu) se látka dostává cestou vena mesenterica superior do portálního systému a je částečně biotransformována v játrech. Nejspolehlivější a nejrychlejší je tedy rektální aplikace těsně nad svěrač řitní při prázdné ampule (7).

3.1.2 Lokální účinek Srovnatelný význam terapeutického použití rektálních přípravku za účelem systémového působení má i jejich možnost lokální aplikace. Zejména v případě vnitřních či zevních hemoroidů je z hlediska farmakoterapie rektální aplikace mastí nebo čípků téměř nenahraditelná (12). Součástí takových přípravků jsou léčivé látky ze skupiny lokálních anestetik (cinchokain, lidokain), adstringentní a antiseptické látky (polikresulen, gallan bismutitý), látky působící na cévní stěnu (dobesilát vápenatý), antiflogistika (tribenosid), hemostatika (vápenatá sůl karboxycelulózy) nebo látky podporující hojení poškozené tkáně (vitaminy A, D) (13). Také k navození remise, ale i k prevenci relapsu ulcerózní kolitidy a Crohnovy nemoci se včetně perorálních střevních protizánětlivých léčiv ordinují rektální 10

přípravky, především čípky s obsahem derivátů aminosalicylátu nebo kortikoidních látek. Rektální formy mají v tomto případě méně nežádoucích účinků než formy perorální (14). Klyzma jsou používána za účelem vyprázdnění střevního obsahu před endoskopickými diagnostickými vyšetřovacími metodami tlustého nebo tenkého střeva nebo jsou aplikována k vyprázdnění před porodem. K léčbě zácpy lze potom podat osmoticky působící glycerinové čípky.

3.1.3 Čípky Čípky patří mezi jedny z nejčastěji používané rektální přípravky. Jedná se o jednodávkové tuhé přípravky připravené litím nebo lisováním. Obsahují jednu nebo více LL dispergovaných nebo rozpuštěných ve vhodném čípkovém základu. Mohou obsahovat i další pomocné látky, např. protimikrobní látky, barevné pigmenty, rozpouštědla, kluzné látky apod. (1). Klasickým čípkovým základem byl po dlouhou dobu kakaový olej. Ten, se ale v průběhu 2. světové války stal deficitním, a proto se začaly hledat adekvátní náhrady. Z počátku se používaly ztužené tuky, které však měly často nevyhovující konzistenci. Výsledkem dalšího bádání byly základy typu Adeps neutralis, označovaný též jako Adeps solidus nebo tvrdý tuk. Jedná se o čisté mono-, di- nebo triglyceroly nasycených mastných kyselin s počtem uhlíků 12-16 nebo častěji o jejich směsi. Jako čípkové základy jsou požívány především směsi triacylglycerolů s menším množstvím diacylglycerolů. Obsah monoacylglycerolů je vzhledem k jejich dráždivosti limitován. Kromě hydrofobních základů se také používají hydrofilní čípkové základy. Lze je však využít jen ve specifických případech, protože jsou dráždivé. Absorbují vodu z rektální mukózy a vyvolávají tak defekační reflex. Mezi používané hydrofilní základy patří makrogoly (polyethylenglykol) nebo glycerogel želatiny (15). Někdy je nezbytné přidat další pomocné látky pro zvýšení kvality nebo zachování charakteristik čípků. Konzistence může být upravena přidáním včelího vosku, cetylpalmitátu nebo tekutého parafínu. Pokud hrozí riziko sedimentace nebo flokulace částic léčivé látky, přidávají se látky zvyšující viskozitu, jako např. bentonit, aerosil nebo glycerinmonostearát. K emulgaci vodných roztoků do hydrofobního základu se používají emulgátory, např. lecitin (15). 11

Předmětem zkoumání je také modulace uvolňování léčivé látky z čípků vrstvením dvou základů s odlišnými charakteristikami (16) nebo přidáním surfaktantu laurylsíranu sodného a Polysorbatu 80 u čípků s obsahem salbutamolu (17). Rektální přípravky jsou používány ve všech zemích světa. V některých se však těší větší oblibě, zatímco v některých je tato cesta podání považována za méně akceptovatelnou. Větší oblibu mají v jižních evropských státech, nejméně oblíbené jsou ve Velké Británii a v USA. Spotřebu rektálních LP v ČR za posledních 7 let ukazuje tab.1. Tab.2 podává přehled registrovaných obchodovaných čípků v ČR k datu 9.11.2011, jejich léčivé látky a teploty tání léčivých látek.V tab.3 jsou potom ostatní registrované rektální formy. Kromě uvedených čípků je v ČR registrováno ještě 350 homeopatických čípků, z nichž je obchodován pouze přípravek VIBURCOL.

12

Tabulka 1 Počet distribuovaných balení rektálních přípravků v ČR v letech 2003-2011 (*počet neuveden) (18)

13

ČÍPKY Název HVLP ALGIFEN ASACOL DICLOREUM 100 DICLOREUM 50 DOBEXIL H FAKTU INDOMETACIN 100 BERLIN-CHEMIE INDOMETACIN 50 BERLIN-CHEMIE KETONAL MONOFLAM 100 MG NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 125 MG NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 60 MG PANADOL BABY ČÍPKY PANADOL JUNIOR ČÍPKY PARALEN 100 PARALEN 500 SUP PENTASA PENTASA 1 G PREPARATION H RECTODELT 100 MG SALOFALK 250 SALOFALK 500 SPASMOPAN

SPOFAX SUPPOSITORIA GLYCERINI LÉČIVA TORECAN TRAMAL ČÍPKY 100 MG VERAL 100 MG ZOFRAN

LL Fenpiverini bromidum Metamizolum natricum monohydricum Pitofenoni hydrochloridum Mesalazinum Diclofenacum natricum Diclofenacum natricum Lidocaini hydrochloridum monohydricum Calcii dobesilas monohydricus Cinchocaini hydrochloridum Policresulenum Indometacinum Indometacinum Ketoprofenum Diclofenacum natricum Ibuprofenum Ibuprofenum Paracetamolum Paracetamolum Paracetamolum Paracetamolum Mesalazinum Mesalazinum Selachiorum hepatis oleum Faecis extractum fluidum Prednisonum Mesalazinum Mesalazinum Fenpiverini bromidum Paracetamolum Pitofenoni hydrochloridum Codeini phosphas hemihydricus Bismuthi subgallas Cinchocaini hydrochloridum Carboxycellulosum calcicum Glycerolum 85% Thiethylperazini dimaleas Tramadoli hydrochloridum Diclofenacum natricum Ondansetronum

t.t. 178 (19) 180 (20) * 283 (21) 280 (1) 280 (1) 69 (21) 180-185 (22) 99-101 (21) * 158-162 (1) 158-162 (1) 94-97 (1) 280 (1) 75-78 (1) 75-78 (1) 167-172 (1) 167-172 (1) 167-172 (1) 167-172 (1) 283 (21) 283 (21) kapalina kapalina 233-235 (21) 283 (21) 283 (21) 178 (19) 167-172 (1) * 220 (19) 223 (23) 99-101 (21) * kapalina * 180-184 (1) 280 (1) 231 (19)

Tabulka 2 Přehled obchodovaných registrovaných HVLP čípků dle SÚKL k 9.11.2011, jejich LL a teploty tání LL (* nezjištěno)

14

REKTÁLNÍ SUSPENZE Název HVLP ASACOL ENEMA 4 G PENTASA 1 G SALOFALK 4 G

LL Mesalazinum Mesalazinum Mesalazinum REKTÁLNÍ ROZTOKY

Název HVLP LL DIAZEPAM DESITIN RECTAL TUBE 10 MG Diazepamum DIAZEPAM DESITIN RECTAL TUBE 5 MG Diazepamum Docusatum natricum YAL Sorbitolum REKTÁLNÍ MASTI A KRÉMY Název HVLP

LL Lidocaini hydrochloridum monohydricum DOBEXIL H UNG Calcii dobesilas monohydricus Lidocaini hydrochloridum monohydricum DOXIPROCT Calcii dobesilas monohydricus Lidocaini hydrochloridum monohydricum DOXIPROCT PLUS Dexamethasoni acetas Calcii dobesilas monohydricus Cinchocaini hydrochloridum FAKTU Policresulenum Selachiorum hepatis oleum PREPARATION H Faecis extractum fluidum Tribenosidum PROCTO-GLYVENOL Lidocaini hydrochloridum TABLETY PRO PŘÍPRAVU REKTÁLNÍ SUSPENZE Název HVLP ENTOCORT KLYZMA 2 MG

LL Budenosidum

Tabulka 3 Přehled ostatních obchodovaných registrovaných rektálních LP v ČR dle SÚKL k 9.11.2011

15

3.2 DSC DSC (diferenční skenovací kalorimetrie) je jednou z nejvyužívanějších metod termální analýzy. Metody termické analýzy se využívají k testování kapalných i pevných materiálů. Jsou součástí spektra analýz používaných ke sledování fyzikálních a chemických vlastností vzorku (odpaření rozpouštědel, sublimace, rozkladné procesy, uvolňování vody z hydrátů apod.) (24). Uplatnění

nalézá

DSC

v rozmanitých

oborech

průmyslu,

jako

např.

v potravinářství a kosmetice, ve sklářství, elektronice, v technologii polymerů, v chemickém a strojním průmyslu atd. (24). Pro svou přesnost a spolehlivost bývá DSC také součástí výzkumných a vývojových laboratoří farmaceutického průmyslu (25). Metoda DSC je také popsaná v lékopisech Ph.Eur. a USP (24).

3.2.1 Měření DSC Technika měření DSC spočívá ve zkoumání tepelné vlastnosti vzorku vystaveného teplotnímu programu. Vzorek je ohříván nebo chlazen definovanou rychlostí spolu se vzorkem kontrolním. Kelímky se zkoumaným vzorkem a referenční látkou jsou umístěny v oddělených komorách, popř. ve společné komoře. Během zahřívání a chlazení vzorku dochází ke změně rovnovážných podmínek mezi vzorkem a standardem, což je způsobeno spotřebováním nebo uvolněním tepla ze vzorku. Jeden typ DSC přesně detekuje a zaznamenává energii endotermní nebo exotermní reakce jako rozdíl mezi vzorkem a referenční látkou. Druhý typ měří energii spotřebovanou k udržení obou kelímků v rovnováze (26).

16

Obrázek 1 Schéma DSC aparátu (27)

17

4 EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST

4.1 Použité LP a jejich charakteristiky LP ALGIFEN

Šarže 3010209

BEN-U-RON 1000

523036

BEN-U-RON 250

501105

BEN-U-RON 125

522105

DOBEXIL H FAKTU

2010609 292126

GYNO-PEVARYL

9BS0P00

INDOMETACIN 100 BERLINCHEMIE

13023

INDOMETACIN 50 BERLINCHEMIE

12006

Berlin-Chemie AG (Menarini Group), Berlín, Německo

KETONAL

AG0270

Lek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, Slovinsko

160

Famar S.A., Avlonas, Attiki, Řecko

1010298

Farmea, Angers Cedex, Francie

NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 125 MG NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 60 MG PANADOL BABY ČÍPKY

8035

PANADOL JUNIOR ČÍPKY

A016

PARALEN 100 PARALEN 500 SUP

2040909 2020309

PROCTO-GLYVENOL

H5132

SPASMOPAN SPOFAX

2010309 2020409

TALVOSILEN FORTE

514K08

TORECAN

C52397

TRAMAL ČÍPKY 100 MG

136B05

Výrobce Zentiva, k. s., Praha, Česká republika Bene-Arzneimittel GmbH, Mnichov, SRN Bene-Arzneimittel GmbH, Mnichov, SRN Bene-Arzneimittel GmbH, Mnichov, SRN Zentiva, k. s., Praha, Česká republika Nycomed GmbH, Singen, Německo Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, Belgie Berlin-Chemie AG (Menarini Group), Berlín, Německo

Farmaclair, Hérouville-Saint-Clair, Francie Farmaclair, Hérouville-Saint-Clair, Francie Zentiva, k. s., Praha, Česká republika Zentiva, k. s., Praha, Česká republika Novartis s.r.o., Praha, Česká republika Zentiva, k. s., Praha, Česká republika Zentiva, k. s., Praha, Česká republika Bene-Arzneimittel GmbH, Mnichov, SRN KRKA, d.d., Novo mesto, Slovinsko GRÜNENTHAL GmbH, Stolberg, Německo

Tabulka 4 Použité LP, jejich výrobce a výrobní šarže

18

Název LP

ALGIFEN BEN-U-RON 1000 BEN-U-RON 250 BEN-U-RON 125 DOBEXIL H

LL v mg

LL

Fenpiverini bromidum Metamizolum natricum monohydricum Pitofenoni hydrochloridum Paracetamolum Paracetamolum Paracetamolum Calcii dobesilas monohydricus

0,1

LL %

Zjištěná hmotn. čípku

0,004

1000 41,999

2,381

10 0,420 1000 45,312 2,20694 250 20,224 1,23617 125 10,579 1,18156 250 11,622 2,15115

Lidocaini hydrochloridum monohydricum Cinchocaini hydrochloridum Policresulenum Econazoli nitras

100 150

2,09992 4,762 5,591 2,68305

Indometacinum

100

5,261

Indometacinum

50

5,273 0,94822

Ketoprofenum

100

4,612 2,16814

Ibuprofenum

125 10,367 1,20575

NUROFEN PRO DĚTI Ibuprofenum ČÍPKY 60 MG

60 10,321 0,58136

FAKTU GYNO-PEVARYL INDOMETACIN 100 BERLIN-CHEMIE INDOMETACIN 50 BERLIN-CHEMIE KETONAL NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 125 MG

PANADOL BABY ČÍPKY PANADOL JUNIOR ČÍPKY PARALEN 100 PARALEN 500 SUP PROCTOGLYVENOL

SPASMOPAN

40

1,860

2,5

0,119

1,9009

Paracetamolum

125 12,485

Paracetamolum

250 22,513 1,11048

Paracetamolum Paracetamolum Lidocaini hydrochloridum monohydricum Tribenosidum Codeini phosphas hemihydricus Fenpiverini bromidum Paracetamolum Pitofenoni hydrochloridum

100 9,168 1,09074 500 16,194 3,08756 40

1,982

1,0012

2,01853

400 19,816 19,2

0,923

0,1 0,005 2,07944 500 24,045 10,5 0,505

Tabulka 5 Použité LP, jejich LL, deklarované množství LL v mg, zjištěná hmotnost hodnoceného čípku a vypočítané množství LL v %

19

Název LP

LL v mg

LL

SPOFAX

TALVOSILEN FORTE TORECAN TRAMAL ČÍPKY 100 MG

Cinchocaini hydrochloridum Bismuthi subgallas Carboxycellulosum calcicum Codeini phosphas hemihydricus Paracetamolum Thiethylperazinum dimaleas Tramadolum hydrochloridum

LL %

5 100

Zjištěná hmotn. čípku

0,228 4,559 2,19362

300 13,676 60

2,489

2,41103

1000 41,476 6,5

0,315 2,06134

100

9,746 1,02603

Tabulka 6 Pokračovaní tab.5

LP

NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 125 MG NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 60 MG INDOMETACIN 50 BERLINCHEMIE INDOMETACIN 50 BERLINCHEMIE KETONAL GYNO-PEVARYL BEN-U-RON 1000 BEN-U-RON 250 BEN-U-RON 125 PANADOL BABY ČÍPKY PANADOL JUNIOR ČÍPKY PARALEN 100 PARALEN 500 SUP TORECAN TRAMAL ČÍPKY 100 MG

LL Ibuprofenum

Indometacinum Ketoprofenum Econazoli nitras

Paracetamolum

Thiethylperazinum dimaleas Tramadolum hydrochloridum

% LL

10,367 103,6699 10,321 103,2063 5,261 52,60666 5,273 4,612 5,591 45,312 20,224 10,579 12,485 22,513 9,168 16,194

52,73038 46,12248 55,90652 453,1161 202,2376 105,7923 124,8502 225,1279 91,68088 161,9402

0,315

3,15329

9,746 97,46304

Tabulka 7 Hodnocené LP s obsahem jedné LL a jejich charakteristiky

20

LL [mg] v 1 g čípku

LP

DOBEXIL H

FAKTU

PROCTO-GLYVENOL

TALVOSILEN FORTE

LL

Calcii dobesilas monohydricus Lidocaini hydrochloridum monohydricum Cinchocaini hydrochloridum Policresulenum Lidocaini hydrochloridum monohydricum Tribenosidum Codeini phosphas hemihydricus Paracetamolum

% LL


11,622 134,8116

1,86 0,119

48,8114

4,762 1,982

217,9804

19,816 2,489

439,6461

41,476

Tabulka 8 Hodnocené LP s obsahem dvou LL a jejich charakteristiky

LP

ALGIFEN

SPASMOPAN

SPOFAX

LL

Fenpiverini bromidum Metamizolum natricum monohydricum Pitofenoni hydrochloridum Codeini phosphas hemihydricus Fenpiverini bromidum Paracetamolum Pitofenoni hydrochloridum Cinchocaini hydrochloridum Bismuthi subgallas Carboxycellulosum calcicum

% LL 0,004

41,999 424,2335 0,420 0,923 0,005 254,7801 24,045 0,505 0,228 4,559 184,6263 13,676

Tabulka 9 Hodnocené LP s obsahem tří a více LL a jejich charakteristiky

21


4.2 Suroviny Surovina

Dodavatel

Adeps solidus

Dr. Kulich Pharma, s.r.o., Hradec Králové, ČR

Ibuprofenum


Paracetamolum


22

4.3 Přehled LL v použitých LP LL Bismuthi subgallas

t.t. [°C] 223 (21)

LP SPOFAX

Calcii dobesilas monohydricus

*

DOBEXIL H

Carboxycellulosum calcicum

*

SPOFAX FAKTU

Cinchocaini hydrochloridum

99-101 (21)

Codeini phosphas hemihydricus

220 (19)

Econazoli nitras

162 (23)

SPOFAX

SPASMOPAN TALVOSILEN FORTE GYNO-PEVARYL

SPASMOPAN Fenpiverini bromidum

178 (19) ALGIFEN

23

další LL v LP Carboxycellulosum calcicum Cinchocaini hydrochloridum Lidocaini hydrochloridum monohydricum Bismuthi subgallas Cinchocaini hydrochloridum Policresulenum Bismuthi subgallas Carboxycellulosum calcicum Fenpiverini bromidum Paracetamolum Pitofenoni hydrochloridum Paracetamolum Codeini phosphas hemihydricus Paracetamolum Pitofenoni hydrochloridum Metamizolum natricum monohydricum Pitofenoni hydrochloridum

LL

Ibuprofenum

Indometacinum

t.t. [°C]

75-78 (1)

154-158 (1)

LP NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 125 MG

další LL v LP

-

NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 60 MG

-

INDOMETACIN 100 BERLIN-CHEMIE

-


-

Ketoprofenum

94-97 (1) KETONAL

Lidocaini hydrochloridum monohydricum

Calcii dobesilas monohydricus PROCTO-GLYVENOL Tribenosidum Fenpiverini bromidum 180 (20) ALGIFEN Pitofenoni hydrochloridum BEN-U-RON BEN-U-RON BEN-U-RON PANADOL BABY ČÍPKY PANADOL JUNIOR ČÍPKY PARALEN 100 167-172 PARALEN 500 SUP (1) Codeini phosphas hemihydricus SPASMOPAN Fenpiverini bromidum Pitofenoni hydrochloridum

Metamizolum natricum monohydricum

Paracetamolum

69 (21)

DOBEXIL H

TALVOSILEN FORTE

Codeini phosphas hemihydricus Cinchocaini hydrochloridum

Policresulenum

*

FAKTU

Thiethylperazinum dimaleas

*

TORECAN

Tramadolum hydrochloridum

180-184 (1)


Tribenosidum

kapalina

PROCTO-GLYVENOL

24

Lidocaini hydrochloridum monohydricum

4.4 Přístroje Název

Typ

Lékárenská infralampa

IL1

Diferenční skenovací kalorimetr Digitální analytické váhy

DSC 200 F3 Maia CAHN 26

Váhy

OHAUS Discovery

Fluorescenční mikroskop

OLYMPUS BX51

25

Výrobce HEROS Výrobna lékárenské techniky, Olomouc, ČR NETZSCH Gerätebau GmbH, Selb, Německo CAHN Instruments, USA Ohaus Corporation, Pine Brook, USA Olympus Corporation, Tokyo, Japonsko

4.5 Příprava vzorků a pracovní postupy 1) Všechny HVLP vzorky (čípky) byly nejdříve jednotlivě zváženy na digitálních analytických vahách pro následný výpočet procentuelního obsahu LL. 2) Pro měření na DSC byly připravovány vzorky odebráním hmoty ze středu rozpůleného čípku. 3) Laboratorně připravené vzorky byly zhotoveny roztavením čípkového základu pod infralampou a postupnou dispergací práškové LL v nataveném základě. Po homogenizaci byla směs odlita na hliníkovou folii. Vzorek pro DSC měření byl odebrán ze středu ztuhnuté směsi. 4) Práškované LL byly naváženy přímo do měřících kelímků bez jakékoliv předchozí úpravy. 5) Vzorky pro mikroskopii byly připraveny tak, že podložní sklíčko se nahřálo pod infralampou. Po povrchu nahřátého sklíčka se rozetřel tuhý čípek, který teplem měkl a vytvořil na sklíčku tenkou vrstvu. Krycí sklíčko použito nebylo. Pozorování mikroskopem probíhalo okamžitě, než došlo ke ztuhnutí základu. 6) Pro mikroskopické zobrazení bylo použito okulárové zvětšení 10x a zvětšení objektivu 10x nebo 20x. V některých případech byly pozorovány krystaly LL za pomoci polarizačního nástavce. Výsledky pozorování byly fotograficky zdokumentovány. 7) Všechny vzorky pro DSC měření byly navažovány do hliníkových kelímků o objemu 25 µl. Uzavřeny byly víčkem s dírkou na ručním lisu. 8) Navážky se pohybovaly v rozmezí 7-12 µg. V případě konstrukce kalibrační křivky paracetamolu byly navážky zvoleny tak, aby byl pokryt rozsah množství LL v čípcích. 9) Měření probíhalo tak, že po počáteční izotermě byl vzorek ochlazen rychlostí 10 ºC/min na teplotu -40ºC, následovala 5min temperance a ohřev nad teplotu tání LL. Rychlost ohřevu byla u látek s t.t. do 100ºC 5ºC/min a u látek s vyšší t.t. 10 ºC/min. Poté byl vzorek opět chlazen rychlostí 10 ºC/min na teplotu -40 ºC. Po 5min izotermě následoval druhý ohřev za stejných podmínek jako první.

26

5 VÝSLEDKY A DISKUZE 5.1 Záznamy DSC měření jednotlivých LP

27

1) ALGIFEN LL

Fenpiverini bromidum Metamizolum natricum monohydricum Pitofenoni hydrochloridum Navážka:

% LL t.t. 0,004 177 (19) 41,999 180 (20) 0,42 nezjištěna

PL

Sojový lecitin Čípkový základ H 15 Čípkový základ W 35

10,432 mg

Obrázek 2 Záznam měření DSC přípravku ALGIFEN

Obrázek 3 Vyhodnocení měření DSC přípravku ALGIFEN

28

2) BEN-U-RON 1000 LL

% t.t [˚C] 45,312 167-172 (1)

Paracetamolum Navážka:

PL

Adeps solidus Sojae lecithinum

9,577 mg

Obrázek 4 Záznam měření DSC přípravku BEN-U-RON 1000

Obrázek 5 Vyhodnocení měření DSC přípravku BEN-U-RON 1000

29

3) BEN-U-RON 250 LL

% t.t [˚C] 45,312 167-172 (1)


PL


8,12 mg



30

4) BEN-U-RON 125 LL

% t.t [˚C] 45,312 167-172 (1)

Paracetamolum

Navážka:

PL


11,109 mg



31

5) DOBEXIL H LL

Calcii dobesilas monohydricus Lidocaini hydrochl. monohydr.

Navážka:

% 11,622 1,86

t.t [˚C] nezjišt. 69 (21)

PL

Antioxidans lipidorum cum BHT Adeps pro suppositorio H15 Adeps pro suppositorio W35

8,787 mg

Obrázek 10 Záznam měření DSC přípravku DOBEXIL H

Obrázek 11 Vyhodnocení měření DSC přípravku DOBEXIL H

32

6) FAKTU LL

Cinchocaini hydrochlorid. Policresulenum

Navážka:

% t.t [˚C] 0,119 99-101 (21) 4,762 nezjištěna

PL

Adeps solidus Cellulosum microcristalinum Silica colloidalis anhydrica Natrii hydroxidum Sojae lecithinum

9,603 mg

Obrázek 12 Záznam měření DSC přípravku FAKTU

Obrázek 13 Vyhodnocení měření DSC přípravku FAKTU

33

7) GYNO-PEVARYL LL

Econazoli nitras Navážka:

% 5,591

t.t [˚C] 162 (23)

PL

Adeps pro suppositorio Wecobee Adeps pro suppositorio Wecobee FS

10, 463 mg

Obrázek 14 Záznam měření DSC přípravku GYNO-PEVARYL

Obrázek 15 Vyhodnocení měření DSC přípravku GYNO-PEVARYL

34

8) INDOMETACIN 50 BERLIN-CHEMIE LL

Indometacinum

% 5,273

t.t [˚C] 154-158 (1)

Navážka:

9,139 mg

PL

Adeps solidus Maydis amylum

Obrázek 16 Záznam měření DSC přípravku INDOMETACIN 50 BERLIN-CHEMIE

Obrázek 17 Vyhodnocení měření DSC přípravku INDOMETACIN 50 BERLIN-CHEMIE

35

9) INDOMETACIN 100 BERLIN-CHEMIE LL

Indometacinum

% t.t [˚C] 5,261 154-158 (1)

Navážka:

8,53 mg

PL

Adeps solidus Maydis amylum

Obrázek 18 Záznam měření DSC přípravku INDOMETACIN 100 BERLIN-CHEMIE

Obrázek 19 Vyhodnocení měření DSC přípravku INDOMETACIN 100 BERLIN-CHEMIE

36

10)

KETONAL LL

Ketoprofenum

Navážka:

% t.t [˚C] 4,612 94-97 (1)

PL

Adeps solidus Triglycerida saturata media

8,024 mg

Obrázek 20 Záznam měření DSC přípravku KETONAL

Obrázek 21 Vyhodnocení měření DSC přípravku KETONAL

37

11)

NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 125 MG LL

Ibuprofenum Navážka:

% 10,367

t.t [˚C] 75-78 (1)

PL

Adeps solidus

8,928 mg

Obrázek 22 Záznam měření DSC přípravku NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 125 MG

Obrázek 23 Vyhodnocení měření DSC přípravku NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 125 MG

38

12)

NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 60 MG LL

Ibuprofenum Navážka:

% 10,321

t.t [˚C] 75-78 (1)

PL

Adeps solidus

8,322 mg

Obrázek 24 Záznam měření DSC přípravku NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 60 MG

Obrázek 25 Vyhodnocení měření DSC přípravku NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 60 MG

39

PANADOL BABY ČÍPKY

13) LL


% t.t [˚C] 12,485 167-172 (1)

PL

Adeps solidus

8,512 mg

Obrázek 26 Záznam měření DSC přípravku PANADOL BABY ČÍPKY

Obrázek 27 Vyhodnocení měření DSC přípravku PANADOL BABY ČÍPKY

40

14)

PANADOL JUNIOR ČÍPKY LL


% t.t [˚C] 22,513 167-172 (1)

PL

Adeps solidus

11,451 mg

Obrázek 28 Záznam měření DSC přípravku PANADOL JUNIOR ČÍPKY

Obrázek 29 Vyhodnocení měření DSC přípravku PANADOL JUNIOR ČÍPKY

41

15)

PARALEN 100 LL

Paracetamolum

% 9,168

t.t [˚C] 167-172 (1)

Navážka:

9,404 mg

PL

Adeps pro suppositorio H15 Adeps pro suppositorio W35

Obrázek 30 Záznam měření DSC přípravku PARALEN 100

Obrázek 31 Vyhodnocení měření DSC přípravku PARALEN 100

42

16)

PARALEN 500 SUP LL

Paracetamolum

% 16,194

t.t [˚C] 167-172 (1)

Navážka:

7,846 mg

PL


Obrázek 32 Záznam měření DSC přípravku PARALEN 500 SUP

Obrázek 33 Vyhodnocení měření DSC přípravku PARALEN 500 SUP

43

17)

PROCTO-GLYVENOL LL

% Lidocaini hydrochlorium monohydr. 1,982 Tribenosidum 19,816

Navážka:

t.t [˚C] 69 (21) kapalina

PL

Adeps pro suppositorio E85 Adeps pro suppositorio W35

10,818 mg

Obrázek 34 Záznam měření DSC přípravku PROCTO-GLYVENOL

Obrázek 35 Vyhodnocení měření DSC přípravku PROCTO-GLYVENOL

44

18)

SPASMOPAN LL

%

Codeini phosphas hemihydricus Fenpiverini bromidum Paracetamolum Pitofenoni hydrochloridum Navážka:

0,923

t.t [˚C] 220 (19)

0,005 178 (19) 24,045 167-172 (1) 0,505 nezjištěna

PL

Alcoholes C 12-16 oxyethylenati Adeps pro suppositorio H15 Adeps pro suppositorio W35

10,11 mg

Obrázek 36 Záznam měření DSC přípravku SPASMOPAN

Obrázek 37 Vyhodnocení měření DSC přípravku SPASMOPAN

45

19)

SPOFAX LL

Cinchocaini hydrochlorid. Bismuthi subgallas Carboxycellulosum calc. Navážka:

% 0,228 4,559

t.t [˚C] 99-101 (21) 223 (23)

13,676

nezjištěna

PL


11,162 mg

Obrázek 38 Záznam měření DSC přípravku SPOFAX

Obrázek 39 Vyhodnocení měření DSC přípravku SPOFAX

46

20)

TALVOSILEN FORTE LL

Codeini phosphas hemihydr. Paracetamolum Navážka:

% t.t [˚C] 2,489 220 (19) 41,476 167-172 (1)

PL

Sojae lecithinum Adeps solidus

8,726 mg

Obrázek 40 Záznam měření DSC přípravku TALVOSILEN FORTE

Obrázek 41 Vyhodnocení měření DSC přípravku TALVOSILEN FORTE

47

21)

TORECAN LL

% Thiethylperazini dimaleas 0,5

Navážka:

t.t [˚C] nezjišt.

PL

Lactosum Adeps solidus

8,941 mg

Obrázek 42 Záznam měření DSC přípravku TORECAN

Obrázek 43 Vyhodnocení měření DSC přípravku TORECAN

48

22)

TRAMAL ČÍPKY 100 MG LL

% t.t [˚C] Tramadoli hydrochloridum 9,746 180-184 (1)

Navážka:

PL

Adeps solidus

7,932 mg

Obrázek 44 Záznam měření DSC přípravku TRAMAL ČÍPKY 100 MG

Obrázek 45 Vyhodnocení měření DSC přípravku TRAMAL ČÍPKY 100 MG

49

LL

% obsah Hmotnost % obsah ostatních čípku v g LL LL

LP

Pík

Bismuthi subgallas

SPOFAX

2,194

4,559

18,235

-

Calcii dobesilas monohydricus

DOBEXIL H

2,151

11,622

1,86

-

Carboxycellulosum calcicum

SPOFAX

2,194

13,676

18,235

-

2,1

0,119

4,762

-

SPOFAX

2,194

0,228

18,235

-

SPASMOPAN

2,079

0,923

24,555

-

TALVOSILEN FORTE

2,411

2,489

41,476

-

GYNO-PEVARYL

2,683

5,59065

0

+

ALGIFEN

2,381

0,004

42,419

-

SPASMOPAN NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 125 MG NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 60 MG INDOMETACIN 100 BERLINCHEMIE

2,079

0,005

25,473

-

1,206

10,367

0

-

0,581

10,321

0

-

1,901

5,261

0

-


0,948

5,273

0

-

KETONAL

2,168

4,612

0

-

DOBEXIL H

2,151

1,859

11,622

-

PROCTOGLYVENOL

2,019

1,982

19,816

-

ALGIFEN

2,381

41,999

0,424

-

Cinchocaini hydrochloridum Codeini phosphas hemihydricus Econazoli nitras Fenpiverini bromidum

Ibuprofenum

Indometacinum

Ketoprofenum Lidocaini hydrochloridum monohydricum Metamizolum natricum monohydricum

FAKTU

Tabulka 10 Přehled LL v jednotlivých LP a jejich charakteristiky

50

Paracetamolum

Pitofenoni hydrochloridum

BEN-U-RON 1000

2,207

45,312

0

+

BEN-U-RON 250

1,236

20,224

0

+

BEN-U-RON 125

1,182

10,579

0

+

PANADOL BABY ČÍPKY

1,001

12,485

0

+

PANADOL JUNIOR ČÍPKY PARALEN 100 PARALEN 500 SUP

1,111

22,513

0

+

1,091

9,168

0

+

3,088

16,194

0

+

SPASMOPAN

2,079

24,045

1,409

+

TALVOSILEN FORTE

2,411

41,476

2,489

+

ALGIFEN

2,381

0,42

42,003

-

SPASMOPAN

2,079

0,505

24,973

-

2,1

4,762

0,119

-

Policresulenum

FAKTU

Thiethylperazini dimaleas

TORECAN

2,061

0,5

0

+

Tramadoli hydrochloridum


1,026

9,746

0

+

Tribenosidum

PROCTOGLYVENOL

2,019

19,816

1,982

-

Tabulka 11 Pokračování tabulky 9

Pozn.: Pík + je uveden pouze u látek, u kterých je prokazatelné, že jim daný pík přísluší. V případě přípravku TORECAN se lze jen domnívat, že pík přísluší látce Thiethylperazini dimaleas, protože tento přípravek jinou látku neobsahuje. Nelze toto však potvrdit, protože nebyla pro danou LL dohledána t.t.

51

5.2 Záznamy DSC měření paracetamolu

Obrázek 46 Záznam měření DSC paracetamolu o navážce 0,59 mg

Obrázek 47 Vyhodnocení měření DSC paracetamolu o navážce 0,59 mg

52



53



54



55



56



57

Závislost ΔH na množství paracetamolu 0,9 y = 0,1763x - 0,0131 R² = 0,996

0,8 0,7 0,6 ΔH (J)

0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0

1

2

3

4

5

navážka par. (mg) Obrázek 58 Graf závislosti ΔH na navážce paracetamolu

Koncentrace par. v LP (%)

LP BEN-U-RON 1000 BEN-U-RON 250 BEN-U-RON 125 PANADOL BABY ČÍPKY PANADOL JUNIOR ČÍPKY PARALEN 100 PARALEN 500 SUP SPASMOPAN TAVOSILEN fORTE

45,312 20,224 10,579 12,485 22,513 9,168 16,194 24,045 41,476

Δ H (J/g navážky LP) 69,32 32,63 16,42 22,1 40,98 12,49 25,5 28,22 67,33

Zjištěná Δ H (J) 0,6639 0,2650 0,1824 0,1881 0,4693 0,1175 0,2001 0,2853 0,5875

Vypočítaná % zjišt. Δ H z Δ H (J) vypoč. Δ H 0,7508 0,2760 0,1938 0,2734 0,4407 0,1387 0,2106 0,4148 0,6240

Tabulka 12 Hodnocené přípravky s obsahem paracetamolu

58

88,4 96,0 94,1 68,8 106,5 84,7 95,0 68,8 94,2

5.3 Záznamy DSC měření ibuprofenu

Obrázek 59 Záznam měření DSC 19,915 % ibuprofenu v adeps solidus

Obrázek 60 Vyhodnocení měření DSC 19,915 % ibuprofenu v adeps solidus

59



60



61



62

5.4 Mikroskopie Na obrázcích 67-87 jsou zdokumentovány mikroskopické snímky krystalů LL v daných LP bez použití polarizačního nástavce. Použito bylo celkové zvětšení mikroskopu 200x.

ALGIFEN:

Metamizolum natricum monohydricum 41,999 % Pitofenoni hydrochloridum 0,42 % Fenpiverini bromidum 0,004 %

Obrázek 67 Mikroskopický snímek krystalů LL v přípravku ALGIFEN

63

BEN-U-RON 1000: Paracetamolum 45,311 %

Obrázek 68 Mikroskopický snímek krystalů LL v přípravku BEN-U-RON 1000

BEN-U-RON 250 :

Paracetamolum 20,224 %


64

BEN-U-RON 125 :



DOBEXIL H :

Calcii dobesilas monohydricus 11,622 % Lidocaini hydrochloridum monohydricum 1,86 %

Obrázek 71 Mikroskopický snímek krystalů LL v přípravku DOBEXIL H

65

FAKTU :

Policresulenum 4,762 % Cinchocaini hydrochloridum 0,119 %

Obrázek 72 Mikroskopický snímek krystalů LL v přípravku FAKTU

GYNO-PEVARYL :

Econazoli nitras 5,591 %

Obrázek 73 Mikroskopický snímek krystalů LL v přípravku GYNO-PEVARYL

66

INDOMETACIN 100 BERLIN-CHEMIE :

Indometacinum 5,261 %

Obrázek 74 Mikroskopický snímek krystalů LL v přípravku INDOMETACIN 100 BERLINCHEMIE

INDOMETACIN 50 BERLIN-CHEMIE :

Indometacinum 5,273 %

Obrázek 75 Mikroskopický snímek krystalů LL v přípravku INDOMETACIN 50 BERLINCHEMIE

67

KETONAL :

Ketoprofenum 4,612 %

Obrázek 76 Mikroskopický snímek krystalů LL v přípravku KETONAL

NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 60 MG: NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 125 MG :

Ibuprofenum 10,321 % Ibuprofenum 10,367 %

Obrázek 77 Mikroskopický snímek přípravku NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 60 MG a 125 MG

68

PANADOL BABY ČÍPKY :


Obrázek 78 Mikroskopický snímek krystalů LL v přípravku PANADOL BABY ČÍPKY

PANADOL JUNIOR ČÍPKY :


Obrázek 79 Mikroskopický snímek krystalů LL v přípravku PANADOL JUNIOR ČÍPKY

69

PARALEN 100 :


Obrázek 80 Mikroskopický snímek krystalů LL v přípravku PARALEN 100

PARALEN 500 SUP :


Obrázek 81 Mikroskopický snímek krystalů LL v přípravku PARALEN 500 SUP

70

PROCTO-GLYVENOL :

Tribenosidum 19,816 % Lidocaini hydrochloridum monohydricum 1,982 %

Obrázek 82 Mikroskopický snímek krystalů LL v přípravku PROCTO-GLYVENOL

SPASMOPAN :

Paracetamolum 24,045 % Codeini dihydrogenphosphas hemihydricus 0,923 % Pitofenoni hydrochloridum 0,505 % Fenpiverini bromidum 0,005 %

Obrázek 83 Mikroskopický snímek krystalů LL v přípravku

71

SPOFAX :

Carboxycellulosum calcicum 13,676 % Bismuthi subgallas 4,559 % Cinchocaini hydrochloridum 0,228 %

Obrázek 84 Mikroskopický snímek krystalů LL v přípravku SPOFAX

TALVOSILEN FORTE :

Paracetamolum 41,476 % Codeini phosphas hemihydricus 2,489 %

Obrázek 85 Mikroskopický snímek krystalů LL v přípravku TALVOSILEN FORTE

72

TORECAN :

Thiethylperazini dimaleas 0,315 %

Obrázek 86 Mikroskopický snímek krystalů LL v přípravku TORECAN

TRAMAL ČÍPKY 100 MG :

Tramadoli hydrochloridum 9,746 %

Obrázek 87 Mikroskopický snímek krystalů LL v přípravku TRAMAL ČÍPKY 100 MG

73

LP

LL

Fenpiverini bromidum Metamizolum natricum monohydricum Pitofenoni hydrochloridum Paracetamolum Paracetamolum Paracetamolum Calcii dobesilas monohydricus Lidocaini hydrochloridum monohydricum Cinchocaini hydrochloridum Policresulenum Econazoli nitras

Pík

% roztav. Mikros ČZ při kop. 37˚C přít. LL

+

33,810

+

+ + +

38,134 18,983 14,523

+ + +

+

23,061

+

-

60,665

+

+

45,045

+

Indometacinum

-

32,902

+

INDOMETACIN 50 BERLIN-CHEMIE KETONAL

Indometacinum

-

91,693

+

Ketoprofenum

-

46,203

+

NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 125 MG NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 60 MG PANADOL BABY ČÍPKY PANADOL JUNIOR ČÍPKY PARALEN 100 PARALEN 500 SUP

Ibuprofenum

-

35,759

-

Ibuprofenum

-

79,794

-

47,694

+

49,169

+

17,895 20,247

+ +

-

34,538

-

+

23,339

+

-

16,735

+

+

46,726

+

+ +

47,266 47,654

+ +

ALGIFEN BEN-U-RON 1000 BEN-U-RON 250 BEN-U-RON 125 DOBEXIL H FAKTU GYNO-PEVARYL INDOMETACIN 100 BERLIN-CHEMIE

PROCTO-GLYVENOL

SPASMOPAN

SPOFAX TALVOSILEN FORTE TORECAN TRAMAL ČÍPKY

Paracetamolum

+

Paracetamolum Paracetamolum Paracetamolum Lidocaini hydrochloridum monohydricum Tribenosidum Codeini phosphas hemihydricus Fenpiverini bromidum Paracetamolum Pitofenoni hydrochloridum Cinchocaini hydrochloridum Bismuthi subgallas Carboxycellulosum calcicum Codeini phosphas hemihydricus Paracetamolum Thiethylperazini dimaleas Tramadoli hydrochloridum

+ + +

Tabulka 13 Přehled hodnocených čípků a jejich charakteristiky

74

Práce je zaměřena na kalorimetrické hodnocení hromadně vyráběných čípků s cílem zjistit, zda je možné u těchto přípravků využít DSC k identifikaci léčiva a jeho kvantitativnímu stanovení. Identifikace by byla možná na základě teploty tání léčivé látky. Kvantitativní analýza by byla možná v případě, že bude léčivo přítomno v LP v krystalické formě. V tom případě množství tepla potřebné na roztátí léčiva bude přímo úměrné jeho množství, to lze potom odečíst z kalibrační křivky. Vzhledem k bodu vzplanutí čípkového základu musí být ze stanovení vyřazeny přípravky, v nichž léčivá látka taje při teplotě vyšší než 200°C. Konkrétně byly z hodnocení vyřazeny přípravky s obsahem Diclofenacum natricum- DICLOREUM 100, DICLOREUM 50, MONOFLAM 100 MG, VERAL 100 MG; s obsahem Mesalazinum- ASACOL, PENTASA, PENTASA 1G, SALOFALK 250, SALOFALK 500; s obsahem Prednisonum- RECTODELT 100 MG a s obsahem OndansetronumZOFRAN. Abecední seznam 22 použitých LP je uveden v části 4.1 Použité LP a jejich charakteristiky. V tab.4 je u jednotlivých LP uvedena výrobní šarže a výrobce. Tab.5 a tab.6 podávají přehled o LL obsažených v LP, jejich procentuálním množství a množství v mg. Dále jsou zde uvedeny přesné hmotnosti čípků, které byly zjištěny zvážením na analytických vahách. Následující tabulky dělí LP na LP s obsahem jedné LL (tab.7), s obsahem dvou LL (tab.8) a s obsahem tří a více LL (tab.9). Tab.7-9 také obsahují procentuální množství LL a množství všech LL v mg na 1 g hmotnosti čípku. Záznamy DSC měření jsou uvedeny pro každý hodnocený LP a jsou řazeny abecedně. Pro počátek měření byla zvolena teplota hluboko pod 0°C. Tato velmi nízká teplota umožnila i kvalitní zachycení záznamu tání čípkového základu. Vyhodnocené charakteristiky jsou prezentovány přímo v grafech. Přítomnost či nepřítomnost teplotního efektu LL je znázorněna v tab.10 a 11. I tyto tabulky obsahují hmotnosti čípků a procentuální zastoupení LL v LP. Z tohoto přehledu vyplývá, že na záznamu DSC se prezentuje pík paracetamolu u všech přípravků obsahujících tuto látku. Další látky vykazující pík jsou Econazoli nitras, Thiethylperazini dimaleas a Tramadoli hydrochloridum. Tyto látky jsou v přípravcích, které neobsahují žádnou další LL. Z toho důvodu lze konstatovat, že pík odpovídá dané LL. U přípravku TRAMAL ČÍPKY 100 MG (Tramadoli hydrochloridum) se hodnota maxima píku shoduje s udávanou t.t. této látky. Pro tuto

75

látku je tedy předpoklad, že by u ní bylo možné provádět stanovení obsahu metodou DSC. Přípravek GYNO-PEVARYL (Econazoli nitras) vykazuje pík LL při teplotě 164°C. Dle dostupného zdroje je t.t. této soli ekonazolu 162°C., přesto i toto léčivo lze teoreticky pokládat za vhodné ke stanovení obsahu LL metodou DSC. Pro nedostupnost čistých substancí však nebylo možné tento předpoklad ověřit. Další přípravek, který vykazuje pík je TORECAN s LL Thiethylperazini dimaleas. Na záznamu je zřetelný pík s maximem při teplotě 139°C Pro tuto LL nebyla dohledána deklarovaná teplota tání, proto nelze posoudit, zda pík přísluší skutečně LL. Mezi další přípravky vykazující pík patří ALGIFEN, DOBEXIL H, SPASMOPAN a TALVOSILEN FORTE. Tyto LP však obsahují více LL. U přípravku ALGIFEN má pík tání širokou základnu, jejíž rozsah je cca 90-170°C. Nebude se tedy pravděpodobně jednat o tání čisté látky, ale o překrývání více píků nebo o rozpouštění části LL v roztaveném základě. Bohužel t.t. Pitofenoni hydrochloridum nebyla dohledána. Avšak ze záznamu jiného přípravku (SPASMOPAN) s obsahem stejné látky, je zřejmé, že pík nepatří této LL. Pík SPASMOPANU odpovídá Paracetamolum. Stejně tak u přípravku TALVOSILEN FORTE se maximum píku nalézá v rozmezí t.t. Paracetamolum 167-172°C. Dvě LL obsahuje přípravek DOBEXIL H. Pík je zde malý a neodpovídá žádné LL. Při porovnání s přípravkem PROCTO-GLYVENOL lze konstatovat, že pík nepřísluší Lidocaini hydrochloridum monohydricum, protože tato látka u tohoto přípravku pík nevykazuje. Z 22 hodnocených LP je znatelný pík tání LL u 13 přípravků. 9 LP nevykazuje na záznamu tání LL, proto bylo nutné ověřit, zda nedošlo k rozpuštění LL již při výrobě čípků. Z toho důvodu bylo provedeno mikroskopické hodnocení, při kterém nebyl přípravek zahřát na vyšší teplotu, než odpovídá tání čípkového základu. Za těchto podmínek nemohlo dojít k rozpuštění léčiva, které by v tom případě bylo přítomno v krystalické formě. Záznamy z mikroskopického pozorování jsou uvedeny na obr.6787. Tab.12 potom shrnuje jak výsledky mikroskopického hodnocení, tak i přítomnost či nepřítomnost píku tání z DSC záznamů.

76

U přípravků obsahujících ibuprofen nebyly viditelné pevné částice léčiva. Další přípravek nevykazující krystaly je PROCTO-GLYVENOL, který obsahuje lidokain a kapalnou látku Tribenosidum. U všech ostatních LP je na mikroskopických snímcích zřetelná přítomnost tuhých částic v základě. Pokud tedy záznam DSC nevykazuje příslušný pík, dochází při vyšších teplotách k rozpouštění LL v roztaveném základě. Jako perspektivní pro stanovení obsahu metodou DSC se proto jeví látka Paracetamolum. Pomocí DSC bylo tedy změřeno 6 různých navážek paracetamolu, z nichž se potom vytvořila kalibrační křivka. Navážky byly voleny tak, aby pokryly celý rozsah množství paracetamolu v jednotlivých LP. Kalibrační křivka je uvedena na obr.58. Křivka má lineární charakter s koeficientem determinace 0,996. U 9 přípravků s obsahem paracetamolu bylo ze záznamu stanoveno teplo tání příslušející paracetamolu. Pomocí kalibrační křivky bylo vypočítáno, jaké teplo by měl vzorek mít podle deklarovaného obsahu. Výsledky a porovnání zjištěné a vypočítané hodnoty jsou uvedeny v tab.12. Tabulka dále obsahuje, kolik procent teoretické hodnoty bylo ve skutečnosti zjištěno. S výjimkou přípravku PANADOL JUNIOR ČÍPKY všechny přípravky vykazují nižší obsah paracetamolu, než je deklarován. Tento závěr však vychází pouze z jednoho měření. Nelze tedy z výsledku usuzovat, že přípravky deklarované množství paracetamolu neobsahují. Může se jednat o rozdíly způsobené nehomogenitou vzorku, jejíž příčinou může být např. sedimentace léčiva v čípcích před jeho ztuhnutím. V dalších krocích byla pozornost věnována látce Ibuprofenum. Tato látka nevykazuje na záznamech DSC pík a ani mikroskopicky nebyla zaznamenána přítomnost tuhé fáze. Proto byly připraveny laboratorně čípky s rozdílnou koncentrací tohoto léčiva a po týdnu stání změřeny pomocí DSC. Záznamy měření jsou uvedeny na obr.59-66. Z těchto záznamů vyplývá, že ibuprofen se částečně v základu rozpouští. Teprve od 20% obsahu látky v čípku lze na záznamu pozorovat pík, který je však z hlediska kvantitativní analýzy nevyhodnotitelný. Toto zjištění je plně v souladu s hodnocením přípravků NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 125 MG a NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 60MG, které mají deklarovaný obsah ibuprofenu 10%.

77

Závěrem lze konstatovat, že metodu DSC nelze využít pro stanovení jakékoliv LL v hydrofobních čípkových základech. Počet látek, pro které by šla využít je velmi malý. Z hodnoceného počtu

LL by

v úvahu připadaly

Paracetamolum,

Tramadoli

hydrochloridum, Econazoli nitras a Thiethylperazini dimaleas. U tří naposledy zmíněných látek je toto potřeba blíže prozkoumat.

78

6 ZÁVĚRY 1. S výjimkou přípravků PROCTO-GLYVENOL, NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 125 MG a NUROFEN PRO DĚTI ČÍPKY 60 MG byla u všech přípravků mikroskopicky potvrzena přítomnost léčivé látky. 2. Většina léčivých látek se za vyšších teplot v roztaveném čípkovém základě rozpustila. Na záznamu DSC vykazují pík tání pouze látky Paracetamolum, Econazoli nitras, Tramadoli hydrochloridum a Thiethylperazini dimaleas. 3. Křivka závislosti tepla tání na navážce má pro paracetamol lineární charakter s koeficientem determinace 0,996. Lze ji proto použít jako kalibrační křivku 4. Zjištěný obsah paracetamolu pomocí DSC se liší u 9 stanovených HVLP přípravků o 4,0- 31,2 %

79

7 SEZNAM ZKRATEK LL

léčivá látka

LP

léčivý přípravek

HVLP

hromadně vyráběný léčivý přípravek

DSC

diferenční skenovací kalorimetrie

t.t.

teplota tání

par.

paracetamol

80

8 POUŽITÁ LITERATURA 1. Ministerstvo zdravotnictví. Český lékopis 2009. Praha : Grada, 2009. ISBN 978-80247-2994-7. 2. DOYLE, D. Per rectum: a history of enemata. Royal College of Physicians of Edinburgh. [Online] 2005, Sv. 35, 4. [Citace: 11. duben 2012.] Dostupné z http://www.rcpe.ac.uk/journal/issue/ journal_35_4/doyle.pdf 3. WHITE, Lois. Foundations of nursing. Foundations of nursing. New York : Thomson Delmar Learning [Online] 2005. [Citace: 13. duben 2012.] Dostupné z http://www.google.cz/search?q=Foundations+of+nursing.&btnG=Hledat+knihy&tbm=b ks&tbo=1&hl=cs 4. SHORVON, Simon D. Handbook of Epilepsy Treatment. Singapore : WileyBlackwell, [Online] 2010. ISBN 978-1-4051-9818-9. [Citace: 13. březen 2012.] Dostupné z http://books.google.cz/books/about/Handbook_of_Epilepsy_Treatment.html ?hl=cs&id=ce1YGxllLsgC 5. DOLEŽEL, Zdeněk, Léčba horečky u dětí. Pediatrie pro praxi. Solen Medical Education [Online] 2007, Sv. 1. [Citace: 6. duben 2012.] Dostupné z http:// www.pediatriepropraxi.cz/pdfs/ped/2007/01/05.pdf 6. GOLDEMUND, Karel, Febrilní křeče. Pediatrie pro praxi. Solen Medical Education [Online] 2001, Sv. 4. [Citace: 4. duben 2012.] Dostupné z http:// www.pediatriepropraxi.cz/pdfs/ped/2001/04/05.pdf 7. HRDLIČKA, Jan Analgosedace při diagnostických a pediatrických výkonech v pediatrii. Pediatrie v praxi. Solen Medical Education [Online] 2002, Sv. 5. [Citace: 4. duben 2012.] Dostupné z http://www.pediatriepropraxi.cz/pdfs/ped/2002/05/05.pdf 8. WARD, Barney, ALEXANDER-WILLIAMS, J Mark, Paracetamol revisited: A review of the pharmacokinetics and pharmacodynamics. Acute pain. [Online] 1999, Sv. 2, 3. [Citace: 27.březen 2012.] Dostupné z http://www.sciencedirect.com 9. FUMOLEAU, P. et al. Ondansetron Suppository: an Effective Treatment for the Prevention of Emetic Disorders Induced by Cisplatin-based. Oral oncology. Elsevier Science [Online] 1997, Sv. 33, 5. [Citace: 27.březen 2012.] Dostupné z http:// www.sciencedirect.com 10. OLESEN, Jes et al. The headaches. Philadelphia : Lippincott Wiliams and Wilkins [Online] 2006.ISBN 0-7817-5400-3. [Citace: 25.březen 2012.] Dostupné z http:// books.google.cz/books/about/The_Headaches.html?hl=cs&id=F5VMlANd9iYC 11. BORTLÍK, Martin Spazmolytika v gastroenterologii. Remedia.cz. [Online] Remedia, s.r.o., 2009. [Citace: 26. březen 2012.] http://www.remedia.cz/Clanky/ Prehledy-nazory-diskuse/Spasmolytika-v-gastroenterologii/6-F-ff.magarticle. aspx.

81

12. JUTABHA, Rome, et al. Current Medical, Anoscopic, Endoscopic, and Surgical Treatments for Bleeding Internal Hemorrhoids. Techniques in Gastrointestinal Endoscopy. [Online] 2001. [Citace: 11. duben 2012.] Dostupné z http:// www.sciencedirect.com 13. InfoPharm a.s. a další, AISLP mikroverze 2012.2 [CD-ROM] Praha 14. RICHTER, Frank, SCHEPPACH, Wolfgang. Innovations in topical therapy. Baillière's Clinical Gastroenterology. [Online] 1997, Sv. 11, 1. [Citace: 11. duben 2012.] Dostupné z http:// www.sciencedirect.com 15. MOLLET, Hans, GRUBENMANN, Arnold. Formulation Technology: Emulsions, Suspensions, Solid forms. Weinheim : John Wiley & Sons [Online] 2008. ISBN: 3-527-30201-8. [Citace: 15. duben 2012.] Dostupné z http://books.google.cz/ books/about/Formulation_Technology.html?hl=cs&id=Trc_WXX6Vm8C 16. REALDON, Nicola et al. Layered excipient suppositories: the possibility of modulating drug availability. International Journal of Pharmaceutics. Elsevier [Online] 1997, Sv. 148. [Citace: 11. duben 2012.] Dostupné z http:// www.sciencedirect.com 17. HANAEE, J. et. al The role of various surfactants on the release of salbutamol from suppositories. IL Farmaco. Elsevier [Online] 2004, Sv. 59, 11. [Citace: 19. duben 2012.] Dostupné z http:// www.sciencedirect.com 18. Informace o distribuci léčiv lékárnám, jiným zdravotnickým zařízením a prodejcům vyhrazených léčiv. SÚKL. [Online] QCM s.r.o., 2010. [Citace: 12. duben 2012.] http://www.sukl.cz/informace-o-distribuci-leciv-lekarnam-jinym-zdravotnickym-5. 19. Wolfram Alpha. [Online] Wolfram Alpha LLC—A Wolfram Research Company, 2012. [Citace: 18. duben 2012.] Dostupné z http://www.wolframalpha.com 20. Caelo. Chemikalien & Galenika. [Online] CAELO Caesar & Loretz GmbH, 2006. [Citace: 20. duben 2012.] Doostupné z http://www.caelo.de/industrie_chemikalien0. html?L=0&sword=&showform=0&searchmenu=&start=320. 21. DrugBank Open Data Drug and Drug Target Database. DrugBank. [Online] Genome Alberta & Genome Canada, 2005. [Citace: 18. duben 2012.] Dostupné z http://www.drugbank.ca. 22. Suzhou Unite Pharmaceutical CO., LTD [Online] 2010. [Citace: 22. duben 2012.] Dostupné z http://11206.vvchem.com/show-2492191.html. 23. chemBlink Online Database of Chemicals from Around the World. [Online] chemBlink, 2012. [Citace: 18. duben 2012.] Dostupné z http://www.chemblink.com/ products/99-26-3.htm. 24. Pharmaceutical Research, Development and Quality Assurance. NETSZCH. [Online] NETSZCH Group. [Citace: 6. duben 2012.] Dostupné z http://www.netzschthermal-analysis.com/en/market-segments/detail/bid,12.html. 82

25. GIRON, D. Applications of Thermal Analysis and Coupled Techniques in Pharmaceutical Industry . Journal of thermal analysis and calorimetry. Springer, 2002, Sv. 68, 2. 26. Commission, European Pharmacopoeia. European Pharmacopoeia 6.0. Strasburg : EDQM, 2008. ISBN 9789287160546. 27. BINDER, Konrad. ISSS. Identification of turf fibres using differential scanning calorimetry. [Online] International Association for Sports Surface Sciences. [Citace: 10. duben 2012.] Dostupné z http://www.isss-sportsurfacescience.org/page.asp?node=56& r_s=&page=1&sec=.

83

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE RIGORÓZNÍ PRÁCE

Recommend Documents