2
3 4 5
6
7 8
9
10 11
12
13
14
Fijen CA, Kuijper EJ, Bulte MT te, Daha MR, Dankert J. Assessment of complement deficiency in patients with meningococcal disease in the Netherlands. Clin Infect Dis 1999;28:98-105. Law SKA, Reid KBM. Complement in focus. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 1995. Turner MW. Mannose binding lectin (MBL) in health and disease. Immunobiology 1998;199:327-39. Summerfield JA, Ryder S, Sumiya M, Thursz M, Gorchein A, Monteil MA, et al. Mannose binding protein gene mutations associated with unusual and severe infections in adults. Lancet 1995; 345:886-9. Postema RR, Brinkman JG, Neyens HJ. Artritis als complicatie van acute meningokokkeninfectie. Ned Tijdschr Geneeskd 1993;137: 1152-4. Hansen S, Holmskov U. Structural aspects of collectins and receptors for collectins. Immunobiology 1998,199:165-89. Hibberd ML, Sumiya M, Summerfield JA, Booy R, Levin M. Association of variants of the gene for mannose-binding lectin with susceptibility to meningococcal disease. Meningococcal Research Group. Lancet 1999;353:1049-53. Super M, Thiel S, Lu J, Levinsky RJ, Turner MW. Association of low levels of mannan-binding protein with a common defect of opsonisation. Lancet 1989;ii:1236-9. Bindels AJ, Westendorp RG. Het spectrum van de acute meningokokkenziekte. Ned Tijdschr Geneeskd 1992;136:2001-3. Deuren M van, Ven-Jongekrijg J van der, Bartelink AK, Dalen R van, Sauerwein RW, Meer JW van der. Correlation between proinflammatory cytokines and antiinflammatory mediators and the severity of disease in meningococcal infections. J Infect Dis 1995; 172:433-9. Westendorp RG, Hottenga JJ, Slagboom PE. Variation in plasminogen-activator-1 gene and risk of meningococcal septic shock. Lancet 1999;354:561-3. Hermans PW, Hibberd ML, Booy R, Daramola O, Hazelzet JA, Groot R de, et al. 4G/5G promotor polymorphism in the plasminogen-activator-inhibitor-1 gene and outcome of meningococcal disease. Meningococcal Research Group. Lancet 1999;354:556-60. Stephens DS. Uncloaking the meningococcus: dynamics of carriage and disease. Lancet 1999;353:941-2.
15
16 17
18
19
20
21
22
23
24
Garred P, Michaelsen TE, Bjune G, Thiel S, Svejgaard A. A low serum concentration of mannan-binding lectin is not associated with serogroup B or C meningococcal disease. Scand J Immunol 1993; 37:468-70. Kuijper EJ, Fijen CA, Dankert J, Thiel S. Mannose-binding lectin and meningococcal disease. Lancet 1999;354:338. Madsen HO, Garred P, Thiel S, Kurtzhals JA, Lamm LU, Ryder LP, et al. Interplay between promoter and structural gene variants control basal serum level of mannan-binding protein. J Immunol 1995; 155:3013-20. Haurum JS, Thiel S, Jones IM, Fischer PB, Laursen SB, Jensenius JC. Complement activation upon binding of mannan-binding protein to HIV envelope glycoproteins. AIDS 1993;7:1307-13. Garred P, Madsen HO, Balslev U, Hofmann B, Pedersen C, Gerstoft J, et al. Susceptibility to HIV infection and progression of AIDS in relation to variant alleles of mannose-binding lectin. Lancet 1997;349:236-40. Schelenz S, Malhotra R, Sim RB, Holmskov U, Bancroft GJ. Binding of host collectins to the pathogenic yeast Cryptococcus neoformans: human surfactant protein D acts as an agglutinin for acapsular yeast cells. Infect Immun 1995;63:3360-6. Chaka W, Verheul AFM, Vaishnav VV, Cherniak R, Scharringa J, Verhoef J, et al. Induction of TNF-alpha in human peripheral blood mononuclear cells by the mannoprotein of Cryptococcus neoformans involves human mannose binding protein. J Immunol 1997; 159:2979-85. Garred P, Pressler T, Madsen HO, Frederiksen B, Svejgaard A, Hoiby N, et al. Association of mannose-binding lectin gene heterogeneity with severity of lung disease and survival in cystic fibrosis. J Clin Invest 1999;104:431-7. Garred P, Madsen HO, Halberg P, Petersen J, Kronborg G, Svejgaard A, et al. Mannose-binding lectin polymorphisms and susceptibility to infection in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1999;42:2145-52. Maiden MC, Spratt BG. Meningococcal conjugate vaccines: new opportunities and new challenges. Lancet 1999;354:615-6. Aanvaard op 29 februari 2000
Oorspronkelijke stukken
Diagnostiek en behandeling van het non-Hodgkin-lymfoom in Nederland: variëteit in richtlijnen en in de praktijk l.m.faber, m.van agthoven, c.a.uyl-de groot, b.löwenberg en p.c.huijgens Ter bevordering van doelmatige zorg stimuleert het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) ontwikkeling van richtlijnen op basis van kosteneffectiviteitsanalysen.1 Hiervoor voert het Institute for Medical Technology Assessment van de Erasmus Universiteit Rotterdam een onderzoeksprogramma uit.2 Binnen het deelgebied hemato-oncologie is het hier beschreven Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Hematologie, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam. Mw.dr.L.M.Faber en prof.dr.P.C.Huijgens, hematologen. Erasmus Universiteit, Institute for Medical Technology Assessment, Rotterdam. M.van Agthoven en mw.dr.C.A.Uyl-de Groot, wetenschappelijk onderzoekers. Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, afd. Hematologie, Rotterdam. Prof.dr.B.Löwenberg, hematoloog. Correspondentieadres: mw.dr.L.M.Faber.
Samenvatting: zie volgende bladzijde.
project gestart met het non-Hodgkin-lymfoom (NHL) van intermediaire of hoge maligniteitsgraad, stadium I-IV (uitgezonderd lymfoblastair lymfoom of Burkittlymfoom),3 vanwege een relatief hoge incidentie daarvan. Voor dit ziektebeeld bestaan onderzoeksprotocollen van de stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON) en de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), die door de Integrale Kankercentra (IKC’s) in Nederland in trialoverzichtsboekjes zijn gebundeld. Daarnaast hebben de IKC’s richtlijnenboekjes uitgebracht, die veelal overeenkomen met die van de regionale hematooncologische centra. Het is niet bekend in hoeverre deze Ned Tijdschr Geneeskd 2000 17 juni;144(25)
1223
resultaten samenvatting Doel. Inventariseren van bestaande richtlijnen voor diagnostiek en behandeling van het intermediaire of hooggradige nonHodgkin-lymfoom (NHL), stadium I-IV (exclusief Burkittlymfoom en lymfoblastair lymfoom) en vergelijken met de huidige praktijk. Opzet. Beschrijvend. Methode. Medio 1998 werden de NHL-richtlijnenboeken van de Integrale Kankercentra (IKC’s) opgevraagd. Eind 1998 werd een enquête met vragen over de praktijksituatie met betrekking tot diagnostiek en behandeling van NHL-patiënten gestuurd naar 59 internist-hematologen in perifere ziekenhuizen uit de IKC-regio’s Amsterdam, Rotterdam en Zuid. Resultaten. Naast de standaarddiagnostiek adviseerden de IKC’s verschillende onderzoeken voor de stadiëring. De hematologen vroegen voor de initiële stadiëring niet altijd de geadviseerde CT’s van thorax en abdomen aan en na de laatste chemokuur deden de meesten geen restadiëring. De helft van hen liet beoordeling van lymfeklierbiopten over aan een lymfoompanel. De geadviseerde primaire behandeling bestond voornamelijk uit chemotherapie met cyclofosfamide-doxorubicine-vincristine-prednison (CHOP); in sommige regio’s werd deze behandeling in een iets ander schema aangevuld met tenoposide en bleomycine (CHVmP/BV). De gebruikte behandelschema’s waren voor met name NHL-stadium I heterogeen. Bij leukopenie en/of trombopenie werd uitstel geadviseerd, maar vond vooral bij oudere patiënten direct dosisreductie plaats, eventueel met toediening van een hematopoëtische groeifactor. Recidief-NHL werd conform de aanbevelingen behandeld met tweedelijnschemotherapie, indien mogelijk gevolgd door periferestamceltransplantatie in een hemato-oncologisch centrum. Conclusie. Gezien de resultaten lijkt landelijke richtlijnontwikkeling voor het NHL wenselijk.
onderzoeksprotocollen en richtlijnen op elkaar zijn afgestemd en in de praktijk worden toegepast. Richtlijnontwikkeling heeft als doel om bestaande wetenschappelijke kennis, klinische ervaring en heersende opvattingen van deskundigen eenduidig samen te vatten.4 Hiervoor inventariseerden wij de bestaande richtlijnen voor diagnostiek en behandeling van NHL-patiënten en brachten wij door middel van een enquête de praktijksituatie in kaart. methode Medio 1998 werden van alle IKC’s de NHL-richtlijnenboeken opgevraagd, alsmede de courante HOVON- en EORTC-protocollen. Vervolgens werd een enquête opgesteld om de praktijksituatie met betrekking tot de diagnostiek en de behandeling van NHL-patiënten in kaart te brengen; deze werd eind 1998 steekproefsgewijs opgestuurd naar 55 internisten die zich bezighielden met hematologie (hierna te noemen hematologen) in perifere ziekenhuizen uit de IKC-regio’s Amsterdam, Rotterdam en Zuid. Daarnaast werd de enquête verstuurd naar 4 hematologen van enkele ziekenhuizen buiten deze regio’s, die aan het vervolgproject meewerken. De geretourneerde enquêtes werden geanalyseerd met het statistische softwarepakket SPSS.5 1224
Ned Tijdschr Geneeskd 2000 17 juni;144(25)
Algemeen De bestaande NHL-richtlijnen werden afgeleid uit de meest recente richtlijnenboeken van de IKC’s Amsterdam (IKA, 1987), Oost (IKO, 1997), Rotterdam (IKR, 1995), Noord (IKN, 1998), Midden Nederland (IKMN, 1996) en Limburg (IKL, 1996). Het IKC-West (IKW) verwees naar de hematologieklapper van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC, 1995); in juni 1999 werd een nieuwe versie uitgebracht. Het IKC-Zuid (IKZ) hanteerde richtlijnen van IKO, IKR en IKL. Het IKC-Stedenhoek Twente hanteerde richtlijnen van het IKA. Van de 59 enquêtes werden er 47 (80%) geretourneerd uit de IKC-regio’s IKA (17), IKR (17), IKZ (9), IKW (3) en IKMN (1). Gemiddeld werden per ziekenhuis 8,1 nieuwe NHL-patiënten per jaar gezien (uitersten: 2-20). IKC-richtlijnen werden gehanteerd door 19 (40%) hematologen, richtlijnen van het naburig hemato-oncologisch centrum door 23 (49%) en HOVON- of EORTC-onderzoeksprotocollen door 20 (43%). Op diverse vragen konden de respondenten meerdere antwoorden geven. Diagnostiek De diagnostiek die alle IKC’s bij de stadiëring adviseerden, omvatte laboratoriumonderzoek (bezinking, hemogram, leukocytendifferentiatie, leverenzymen inclusief lactaatdehydrogenase (LDH), creatinine, eiwitspectrum en -immuno-elektroforese), lymfeklierbiopsie, beenmergbiopsie, röntgenthoraxfoto, een CT van de thorax (IKA en IKW adviseerden dit ‘eventueel’ te doen) en een CT van het abdomen. Volgens de enquête vroegen alle hematologen het laboratoriumonderzoek en de lymfeklierbiopsie in de praktijk standaard aan; bijna allemaal vroegen zij een röntgenthoraxfoto (44; 94%), een CT van de thorax (41; 87%), een CT van het abdomen (45; 96%) en beenmergbiopsie (44; 94%) aan. Beenmergaspiratie (geadviseerd door IKA, IKO, IKR, IKN, IKW) en lymfekliercytologie (IKN, IKW) werden door respectievelijk 42 (89%) en 23 (49%) hematologen verricht. Zowel beenmergaspiraat als botbiopten werden voornamelijk lokaal beoordeeld (39; 83%). Er lieten 7 (15%) hematologen beenmergaspiraten door een lymfoompanel beoordelen en 15 (32%) lieten dat doen voor botbiopten. Respectievelijk 14 (30%) (aspiraat) en 16 (34%) (biopt) lieten beoordeling over aan het regionale hemato-oncologische centrum. Beoordeling van lymfeklierexcisiebiopt en lymfeklierpunctaat vond vooral lokaal plaats (respectievelijk 39 (83,0%) en 31 (66,0%)). Er lieten 25 (53%) hematologen lymfeklierbiopten beoordelen door een lymfoompanel en 9 (19%) lieten dat doen voor lymfeklierpunctaten; bij respectievelijk 18 (38%) en 10 (21%) hematologen vond beoordeling plaats door het regionale hemato-oncologisch centrum. Bij de histologische beoordeling hanteerden 42 (89%) de ‘Revised European-American lymphoma’-classificatie.6 7 Directe Coombs-test (door IKR en IKL als standaard geadviseerd; door IKO
en IKN op indicatie), koudeagglutinine- en cryoglobulinetest (IKR: standaard; IKN: op indicatie) werden door niemand standaard verricht. Immunofenotypering (IKA, IKR en IKN: standaard; IKO, IKMN, IKW en IKL: op indicatie) werd door 31 hematologen (66%) aangevraagd. Cytogenetisch onderzoek (geadviseerd door IKR) werd op indicatie verricht (in onderzoeksverband of bij onduidelijke diagnose). Dit gold eveneens voor lumbaalpunctie, die de meeste IKC’s op indicatie adviseerden. Echografie van hals (IKR) en abdomen (IKN en IKMN: standaard; IKO: op indicatie) werd door niemand in de praktijk standaard aangevraagd. Op indicatie werden aanbevolen: een CT van de hals (IKN), een CT van de hersenen (IKMN, IKW en IKL), een MRI van de hersenen (IKN en IKL), een röntgenfoto van het skelet (IKR en IKW) en een isotopenscan (IKO, IKR, IKN, IKW en IKL). Het IKN en IKO adviseerden serologisch onderzoek (toxoplasmose, Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus, Treponemapallidum-hemagglutinatiereactie, HIV, humaan T-cellymfotroopvirus type 1) bij differentiaaldiagnostische problemen. Het IKR adviseerde virusserologie (hepatitis A, B, C, herpes, HIV), cytologie en immunologie van punctaten (bloed, liquor, pleuravocht et cetera) en histologie van extranodale laesies. Het IKW adviseerde documentatie van de WHO-performancestatus. Alle IKC’s, behalve IKO en IKR, adviseerden een leverbiopsie op indicatie. Daarnaast werden op indicatie aanbevolen: een longbiopsie (IKL), gastroscopie (IKA, IKO en IKN), fertiliteitsonderzoek en invriezen van sperma (IKW en IKR), en een consult van een radiotherapeut (IKO, IKL en IKR). Een consult van een knoarts, geadviseerd door bijna alle IKC’s, werd door 35 (75%) hematologen standaard aangevraagd. Behandelingsfase Therapie. Voor stadium I bestonden de IKC-behandelingsrichtlijnen uit 4 × cyclofosfamide-doxorubicinevincristine-prednison (CHOP) met ‘involved field’(IF)radiotherapie (IKR en IKMN), 3 × CHOP met IF-radiotherapie (IKN en IKL), 3 × cyclofosfamide-doxorubicineteniposide-prednison-bleomycine-vincristine (CHVmP/BV) met IF-radiotherapie (IKO en IKW) en 6 × CHOP eventueel met IF-radiotherapie of alleen radiotherapie (IKA). De radiotherapiedosering varieerde van 30 Gy (IKN en IKW; IKL bij complete remissie) tot 40 Gy (IKMN en IKO; IKL bij partiële remissie). De behandelingsmethoden in de praktijk varieerden, afhankelijk van maligniteitsgraad, stadium en leeftijd. De behandelingsschema’s voor patiënten o 65 jaar met een intermediair NHL, stadium I, bestonden in de praktijk uit 4 × CHOP met IF-radiotherapie (15; 32%), 3 × CHOP met IF-radiotherapie (13; 28%), 6 × CHOP (9; 19%), met alleen radiotherapie (9; 19%), 3 × CHVmP/BV met IF-radiotherapie (2; 4%) en 8 × CHOP (1; 2%). Voor hooggradig NHL, stadium I, golden vergelijkbare schema’s. Er nam 1 hematoloog (2%) deel aan de EORTC-20901 (CHVmP/BV met of zonder autologe beenmergtransplantatie bij patiënten < 60 jaar; gesloten 26 oktober 1998). De behandelingsschema’s
voor stadium I bij patiënten > 65 jaar kwamen hiermee overeen, echter, 6 × CHOP en alleen radiotherapie werden hier vaker toegepast en 3 × CHOP met IF-radiotherapie minder vaak. De radiotherapiedosis werd in de enquête nauwelijks vermeld. Voor stadium II-IV bestonden de IKC-behandelingsrichtlijnen uit 6-8 × CHOP met of zonder ‘ijsbergbestraling’ (IKA, IKR, IKN, IKMN en IKL) of 6-8 × CHVmP/BV met of zonder ijsbergbestraling (IKO en IKW). IJsbergbestraling is consoliderende radiotherapie die na chemotherapie wordt gegeven op initieel grote (‘bulky’) tumorlokalisaties en/of aantoonbare lokalisaties na 3 chemokuren. Daarnaast werden geadviseerd: CHOP met of zonder granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) (HOVON-25; O 65 jaar); intensieve CHOP met G-CSF versus CHOP (HOVON-26; < 65 jaar); tripelhogedosischemotherapie plus autologe stamceltransplantatie (HOVON-27; o 65 jaar; hoogrisico NHL, vanaf februari 1999 alleen voor Burkitt-NHL en lymfoblastair NHL); 3 × intensieve CHOP gevolgd door HOVON-27 (HOVON-40; o 65 jaar; hoogrisico-NHL, exclusief het Burkitt-NHL, lymfoblastair NHL en mantelcel NHL, gestart in februari 1999) (HOVON-25, -26, -27 en -40: IKR, IKL, IKMN en IKW); CHVmP/BV met of zonder radiotherapie (EORTC-20932; patiënten > 50 jaar; gesloten 1 december 1996) met CHOP (IKL) en CHOP met G-CSF (onderzoek van het IKL; O 60 jaar). In de praktijk werden patiënten o 65 jaar behandeld met 4 × CHOP en IF-radiotherapie (25; 53%), 6 × CHOP (14; 29%), 8 × CHVmP/BV (1; 2%) of volgens de HOVON-26 (31; 64%), HOVON-27 (17; 36%), EORTC-20901 (3; 7%). Voor patiënten > 65 jaar bestond de behandeling uit 6 × CHOP (18; 39%), 8 × CHOP (18; 39%), 8 × CHVmP/BV (1; 2%) of volgens de HOVON-25 (26; 55%) of EORTC-20932 (2; 5%). Bij ‘bulky disease’ schreef het merendeel (39; 82%) radiotherapie (IF-radiotherapie of ijsbergbestraling) na chemotherapie voor. Onder ‘bulky disease’ wordt verstaan een tumorlokalisatie met een diameter O 10 cm en/of een mediastinale massa groter dan eenderde van de interne transversale diameter van de thorax op niveau Tv/vi. De genoemde behandelingen vonden vrijwel overal poliklinisch plaats. Overlegsituatie. Bij de behandelingskeuze hanteerden 15 (31%) hematologen de prognostische factoren van de HOVON, die vrijwel overeenkwamen met de ook in Nederland gehanteerde factoren van de ‘International prognostic index’.8 Voor een behandelingsadvies bespraken 34 (73%) hematologen alle nieuwe NHL-patiënten tijdens specifieke hemato-oncologische bijeenkomsten van het IKC; 13 (27%) bespraken alleen ‘probleempatiënten’. Daarnaast hadden 37 (78,0%) frequent telefonisch contact met de IKC-consulent of het hemato-oncologisch centrum. Bijna alle 47 hematologen waren tevreden met deze overlegsituatie. Het advies van de consulent werd door 32 (68%) hematologen altijd opgevolgd. Redenen voor het niet opvolgen waren tegenstrijdigheid met de eigen opvatting, een niet op de patiënt afgestemd advies of een consulent die geen hematoloog was. Ned Tijdschr Geneeskd 2000 17 juni;144(25)
1225
Dosismodificatie chemotherapie. IKA, IKN, IKO en IKW gaven voor CHOP-kuren een advies voor dosismodificatie bij leukopenie en/of trombopenie. Bij een leukocytenaantal < 4 × 109/l en/of trombocytenaantal < 100 × 109/l werd een week uitstel van de chemotherapiekuur geadviseerd. Hierna volgde 50% dosisreductie (IKA: 75%) van doxorubicine en cyclofosfamide bij een leukocytenaantal 2-3 × 109/l en/of trombocytenaantal 50-100 × 109/l. Het IKA adviseerde 50% dosisreductie bij een leukocytenaantal van 3-4 × 109/l en/of een trombocytenaantal van 50-100 × 109/l en uitstel van de kuur bij een leukocytenaantal < 2 × 109/l en/of een trombocytenaantal < 50 × 109/l. Het IKO adviseerde 25% dosisreductie bij een leukocytenaantal van 3-4 × 109/l en/of trombocytenaantal van O 100 × 109/l. Bij neurotoxiciteit werd geadviseerd de vincristinedosering te halveren (IKO en IKW). Voor CHVmP/BV-kuren golden vergelijkbare adviezen voor de doxorubicine-, cyclofosfamide- en teniposidedoseringen (IKA, IKO en IKW). Bij beenmerglokalisatie werd geen dosisaanpassing geadviseerd. Bij leukopenie (< 3,0 × 109/l) en/of bij trombopenie (< 100 × 109/l) stelden 35 (75%) hematologen de kuur een week uit; 8 (18%) pasten direct de dosis van de chemotherapie aan en 14 (30%) gaven bij de volgende kuren G-CSF. Dit laatste werd vooral gedaan bij oudere patiënten (23; 49%). Responsevaluatie en follow-up Voor responsevaluatie adviseerden bijna alle IKC’s restadiëring na de 3e kuur en na de 6e en/of 8e kuur of na afsluitende radiotherapie. De meeste hematologen (37; 79%) restadieerden na de 3e kuur; de overigen na de 2e of 4e kuur; 12 (26%) restadieerden ook na de 6e en/of 8e. Na de behandeling werden de controles per 2-3 maanden (in het 1e jaar) tot 3-4 maanden (na het 1e jaar) uitgevoerd, vergelijkbaar met het IKC-advies. Recidief/refractair NHL Alle hematologen overlegden bij recidief/refractair NHL met het regionale hemato-oncologische centrum over de behandelingskeuze. Voor de jongere patiënt was het algemene IKC-advies hogedosischemotherapie met autologe periferestamceltransplantatie. Hiervoor werden schema’s gehanteerd bestaande uit 3 × cyclofosfamidedoxorubicine-etoposide-prednison-cytarabine-vincristine-bleomycine-methotrexaat-folinezuur (ProMACECytaBOM) gevolgd door carmustine-etoposide-cytarabine-melfalan (BEAM) met periferestamceltransplantatie (IKO), dexamethason-cytarabine-cisplatine (DHAP) gevolgd door carmustine-etoposide-cytarabine-cyclofosfamide (BEAC) met periferestamceltransplantatie (IKR), DHAP-etoposide-ifosfamide-mercapto-ethaansulfonzuur-methotrexaat (VIM)-DHAP gevolgd door BEAM met periferestamceltransplantatie (IKW) of DHAP-VIM-DHAP gevolgd door BEAM met periferestamceltransplantatie versus BEAM met autologe beenmergtransplantatie (HOVON-22; o 65 jaar; gesloten 30 september 1998) (IKMN en IKW). Verder adviseerde het IKR allogene beenmergtransplantatie 1226
Ned Tijdschr Geneeskd 2000 17 juni;144(25)
bij patiënten < 55 jaar en > 20% lymfoom in het beenmerg. Het IKO adviseerde patiënten > 60 jaar 6-8 × ProMACE-CytaBOM met of zonder radiotherapie. De geënquêteerde hematologen (19; 40%) behandelden jongere patiënten met tweedelijnschemotherapie (bijvoorbeeld ifosfamide-mercapto-ethaansulfonzuur-etoposide-methotrexaat (IMVP) of DHAP) eventueel gevolgd door hogedosischemotherapie met periferestamceltransplantatie in een hemato-oncologisch centrum. De overige tweedelijnsbehandeling geadviseerd door de IKC’s bestond uit chemotherapie (IKN) waaronder prednison-methotrexaat-folinezuur-doxorubicinecyclofosfamide-etoposide-chloormethine-vincristineprocarbazine (ProMACE-MOPP; IKA, IKMN), IMVP (IKA), lomustine-etoposide-chloorambucil-prednison (IKO), DHAP (IKR), etoposide-cyclofosfamide (IKMN), chloorambucil-etoposide-prednison (IKMN) en methotrexaat-doxorubicine-cyclofosfamide-vincristine-prednison-bleomycine (MACOP-B; IKW), gentherapie (IKR) en/of radiotherapie (IKO en IKN). Knelpunten van de behandeling Knelpunten voor hematologen waren behandeling van recidief/refractair NHL (10; 21%) en multidisciplinaire logistieke problemen (11; 23%). Bij recidief/refractair NHL werden een adequate behandeling van oudere patiënten en begeleiding van de patiënt gedurende het eindstadium van de ziekte als moeilijk ervaren. beschouwing Op verzoek van de minister van VWS vond een inventarisatie plaats van bestaande richtlijnen van het intermediaire en het hooggradige NHL. Bij diagnostiek en bij behandeling van het NHL was er zowel overlap als verschil tussen de IKC-richtlijnen onderling en tussen de IKC-richtlijnen en de praktijksituatie. Slechts een klein percentage van het lymfeklierbiopt en het botbiopt werd door een lymfoompanel beoordeeld. Of de oorzaak hiervan lag bij de patholoog, die de preparaten opstuurde naar een lymfoompanel, was niet bekend. Verder werden bij de initiële stadiëring ten onrechte niet altijd CT-scans van thorax en abdomen gemaakt en werd restadiëring na de laatste kuur gedaan door slechts een gering aantal hematologen.9 De standaardbehandeling CHOP of CHVmP/BV werd door de meeste IKC’s geadviseerd en door de meeste hematologen in de praktijk toegepast.10-12 In navolging van recente literatuur werd voor stadium I een aantal CHOP(-achtige) kuren geadviseerd in combinatie met radiotherapie, echter, de behandelingsschema’s waren heterogeen.13 Behandeling in onderzoeksverband was een speerpunt bij de meeste IKC’s. Van de geënquêteerde hematologen nam 85% met name wegens het kwaliteitsverhogende effect deel aan HOVON- en EORTC-onderzoeken; in de praktijk was deelname echter gering (bron: datamanagement HOVON-trialbureau). Redenen om niet te participeren waren tijdgebrek en logistieke problemen. Het instellen van een algemener bruikbare medisch-ethische procedure kan dit probleem oplossen.
In de praktijk vond bij leukopenie of trombopenie directe dosisreductie van de chemotherapie plaats. Verscheidene prospectieve onderzoeken hebben aangetoond dat dosisreductie van CHOP leidt tot statistisch significant slechtere behandelingsresultaten bij oudere patiënten met NHL, vergeleken met de standaarddosis.14-17 Ondersteunende therapie met groeifactoren kan overwogen worden, maar is nog geen gevestigde indicatie. Deze inventarisatie biedt belangrijke gegevens voor het ontwikkelen van toekomstige richtlijnen betreffende NHL. De volgende stap van het richtlijnenproject is het uitvoeren van kosteneffectiviteitsanalysen. De resultaten zullen gebruikt worden bij het maken van richtlijnen over NHL, in samenwerking met andere specialisten en vertegenwoordigers van de IKC’s.
Conclusion. Considering these results development of national guidelines for NHL would seem to be desirable.
1
2
3
4
5 6
Het onderzoek was niet mogelijk geweest zonder de medewerking van de Integrale Kankercentra (IKC’s) en de internistenhematologen die de enquête hebben ingevuld. De afdelingshoofden van alle hematologische academische centra in Nederland en de medisch directeuren van de IKC’s leverden kritisch commentaar op het manuscript.
7
8
9
abstract Diagnosis and treatment of non-Hodgkin lymphoma in the Netherlands; diversity in guidelines and in practice Objective. To investigate current guidelines for diagnosis and treatment of intermediate or high grade non-Hodgkin’s lymphoma (NHL), stage I-IV (Burkitt’s and lymphoblastic lymphoma excluded) and to compare this with current clinical practice. Design. Descriptive. Method. An inventory of guidelines for diagnosis and treatment of NHL of the Regional Cancer Centres (RCCs) was made in mid-1998, an enquiry containing questions about the practical situation concerning the diagnosis and treatment of NHL patients was sent to 59 internists-haematologists in nonuniversity hospitals of the RCC regions Amsterdam, Rotterdam and South. Results. Apart from the standard diagnostics, the RCCs recommended several examinations for staging. For the initial staging the haemotologists not always requested the recommended CTs of chest and abdomen and most of them did no restaging after the last course of chemotherapy. Half of them left the assessment of lymph node biopsy samples to a lymphoma panel. The recommended primary treatment consisted mainly of chemotherapy with cyclophosphamide-doxorubicin-vincristine-prednisone (CHOP). In certain regions, the schedule was slightly changed, with additional tenoposide and bleomycin (CHVmP/BV). The treatment schedules were heterogeneous, especially for stage I NHL. In leukopenia and/or thrombocytopenia, postponement was recommended, but dosage reduction was carried out immediately, especially in older patients, sometimes with administration of a haemopoietic growth factor. Recurrence NHL was treated in accordance with the guidelines with second-line chemotherapy, if possible followed by peripheral stem cell transplantation in a haematooncological centre.
10
11
12
13
14
15
16
17
literatuur Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS). Voortgangsrapportage Medische Technology Assessment (MTA) en doelmatigheid van zorg. Rijswijk: ministerie van VWS; 1997. Institute for Medical Technology Assessment (iMTA). Erasmus Universiteit Rotterdam. Programma ‘Ontwikkeling richtlijnen op basis van informatie over kosten-effectiviteit’. Rotterdam: iMTA; 1996. Snijders S, Coebergh JWW, Otter R, Visser O, Schouten LJ. Haematological malignancies in the Netherlands 1989-1995. Almelo: Lulof Druktechniek; 1999. Lombarts MJMH, Everdingen JJE van, Theuvenet P, Casparie AF. Consensus over Medisch-Specialistische Richtlijnen 1996. Utrecht: Landelijke Specialisten Vereniging; 1996. SPSS forWindows 9.0.0. Chicago: Statistical Package for the Social Sciences; 1998. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 1997;89:3909-18. Jong D de, Kluin PhM. Nieuwe lymfoomclassificatie: een stap vooruit voor pathologen en clinici. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141: 1601-13. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993;329:987-94. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, Shipp MA, Fisher RI, Connors JM, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol 1999; 17:1244-53. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, Oken MM, Grogan TM, Mize EM, et al. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993;328:1002-6. Carde P, Meerwaldt JH, Glabbeke M van, Somers R, Monconduit M, Thomas J, et al. Superiority of second over first generation chemotherapy in a randomized trial for stage III-IV intermediate and high-grade non-Hodgkin’s lymphoma (NHL): the 1980-1985 EORTC trial. The EORTC Lymphoma Group. Ann Oncol 1991;2: 431-5. Tirelli U, Errante D, Glabbeke M van, Teodorovic I van, KluinNelemans JC, Thomas J, et al. CHOP is the standard regimen in patients > or = 70 years of age with intermediate-grade and highgrade non-Hodgkin’s lymphoma: results of a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Study Group. J Clin Oncol 1998;16:27-34. Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, Adelstein DJ, Spier CM, Grogan TM, et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and highgrade non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1998;339:21-6. Dixon DO, Neilan B, Jones SE, Lipschitz DA, Miller TP, Grozea PN, et al. Effect of age on therapeutic outcome in advanced diffuse histiocytic lymphoma: the Southwest Oncology Group experience. J Clin Oncol 1986;4:295-305. Meyer RM, Browman GP, Samosh ML, Benger AM, BryantLukosius D, Wilson WE, et al. Randomized phase II comparison of standard CHOP with weekly CHOP in elderly patients with nonHodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 1995;13:2386-93. Sonneveld P, Huijgens PC, Hagenbeek A. Geen doseringsreductie toepassen bij chemotherapie voor non-Hodgkin-lymfoom bij ouderen. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:418-9. Peters FPJ, Haaft MA ten, Schouten HC. Intermediate and high grade non Hodgkin’s lymphoma in the elderly. Leuk Lymphoma 1999;33:243-52. Aanvaard op 28 februari 2000
Ned Tijdschr Geneeskd 2000 17 juni;144(25)
1227
