Diagnosis, Diagnosis Differensial dan Penatalaksanaan Immunosupresif dan Terapi Sumsum Tulang pada Pasien Anemia Aplastik Thaha*, AA Wiradewi Lestari**, I Wayan Putu Sutirta Yasa** *Mahasiswa Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Udayana **Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RS. Sanglah Denpasar ABSTRAK Anemia aplastik adalah anemia kegagalan sumsum tulang ditandai adanya pansitopenia dengan sebagian besar kasus terjadi kelainan sumsum tulang hypoplasia. Insidennya adalah 3-6 kasus per 1 juta penduduk pertahun. Gejala klinis yang timbul akibat anemia aplastik adalah sindrom anemia, leukopenia yang akan menyebabkan infeksi, dan trombositopenia yang akan menyebabkan pendarahan. Diagnosis anemia aplastik dibuat berdasarkan adanya bisitopenia atau pansitopenia tanpa adanya keganasan, infiltrasi, dan supresi pada sumsum tulang. Penatalaksanaan anemia aplastik terdiri dari terapi utama, terapi suportif, dan terapi jangka. Terapi utama adalah hindari pemaparan lebih lanjut terhadap agen penyebab. Terapi suportif diberikan sesuai gejalanya yaitu anemia, neutropenia, dan trombositopenia. Terapi jangka panjang terdiri dari terapi imunosupresif dan terapi transplantasi sumsum tulang. Kata kunci: anemia, anemia aplastik, pansitopenia
ABSTRACT Anemia aplastic is anemia with bone marrow failure characterized by pancytopenia and at the most case with hypoplasia bone marrow. The incidence of anemia aplastic is 3-6 case per 1 million persons per year. Clinical presentations of anemia aplastic are anemia syndrome, leukopenia will cause infection, and thrombocytopenia will cause bleeding. Diagnosis of anemia aplastic is based on bicytopenia and pancytopenia without malignancy, infiltration, and suppression to bone marrow. Treatments for anemia plastic are main therapy, supportive therapy and long-term therapy. Main therapy is avoiding the caustic agent. Supportive therapy gives when there is a symptom from anemia, neutropenia and thrombocytopenia. Long-term therapy is immunosuppressive therapy and bone marrow therapy. Keyword: anemia, anemia aplastic, pancytopenia
1
Anemia aplastik ditandai dengan
PENDAHULUAN
adanya aplasia atau hipoplasia tanpa adanya
Anemia adalah suatu keadaan kelainan
infiltrasi, supresi atau pendesakan sumsum
hematologi yang paling sering dijumpai di
tulang, karena sumsum tulang sebagian
klinik atau dilapangan, ditandai dengan adanya
massa
hemoglobin
yang
eritrosit
atau
massa
tidak
dapat
beredar
besar kasus bersifat hipoplastik, bukan aplastik total, maka anemia ini disebut juga anemia hipoplastik1.
memenuhi fungsinya untuk menyediakan oksigen bagi jaringan tubuh. Menurut bentuk
eritrositnya
anemia
LATAR BELAKANG
aplastik
Anemia aplastik adalah anemia kegagalan
merupakan anemia normokromik normositer
sumsum tulang ditandai adanya pansitopenia
dan berdasarkan etiopatogenesisnya anemia
dengan sebagian besar kasus terjadi kelainan
aplastik termasuk anemia karena kerusakan jaringan
sumsum
tulang
yang
sumsum tulang hypoplasia1. Dari tahun 1980
terjadi
sampai tahun 2003 tercatat 235 kasus
pengantian oleh jaringan lemak.
anemia aplastik2. Insidennya adalah 3-6
Anemia aplastik adalah penyakit
kasus per 1 juta penduduk pertahun dan
yang sangat jarang, ditandai dengan adanya
insiden
bisitopenia atau pansitopenia. Pansitopenia
penderita. Laki-laki lebih sering terkena
adalah suatu keadaan yang ditandai oleh
anemia
adanya
dan
wanita1. Kebanyakan kasus anemia aplastik
segala
adalah kasus berat. Angka bertahan hidup
manifestasinya. Hal itu disebabkan oleh
dari 3 bulan, 2 tahun dan 15 tahun adalah
kegagalan
73%,57%, dan 51%2.
anemia,
leukopenia,
trombositopenia,
dengan
sumsum
tulang
untuk
memproduksi komponen darah, atau akibat
meningkat aplastik
berdasarkan dibandingkan
umur dengan
PATOGENESIS
kerusakan komponen darah, atau akibat kerusakan komponen darah di darah tepi,
Penyebab anemia aplastik sebagian besar
atau akibat maldistribusi komponen darah.
tidak diketahui atau bersifat idiopatik.
Pada anemia aplastik terdapat kegagalan
Kesulitan dalam mencari penyebab penyakit
sumsum
ini disebabkan oleh proses penyakit yang
tulang
untuk
memproduksi
berlangsung perlahan-lahan. Penulusuran
komponen darah.
penyebab 2
dilakukan
melalui
penelitian
epidemiologik1. Penyebab anemia aplastik
hemopoetik
dapat dibagi dua sebagai berikut 1,3-6:
pansitopenia. Pada pansitopenia, eritrosit menurun
Penyebab Kongenital (20% dari fanconi
cartilage
Seperti
hypoplasia,
pearson
amegakaryotic
dan
menurun
sindrom akan
menurun
akan
menyebabkan
pendarahan.1 GEJALA KLINIS
syndrome, diamond blackfan syndrome, anemia,
menyebabkan
leukosit
trombosit
syndrome,
thrombocytopenia,
aplastic
menyebabkan
menyebabkan tubuh mudah infeksi, dan
hair
scwachman-diamond syndrome, dubowitz familial
akan
anemia,
kasus) antara lain : (a) anemia fanconi, (b) non
yang
Gejala klinis yang timbul akibat anemia
(c)
aplastik adalah anemia, leukopenia dan
dyskeratosis congenital.
trombositopenia. Gejala anemia bervariasi
Penyebab yang didapat (80% dari
dari ringan sampai berat. Leukopenia akan
kasus) antara lain : (a) akibat infeksi Seperti
menyebabkan infeksi berupa ulserasi mulut,
virus hepatitis, epstein barr virus, HIV,
febris
parovirus, dan mycobacteria, (b) akibat
Trombositopenia
terpaparnya radiasi, bahan kimia seperti
pendarahan pada kulit seperti petechie dan
Benzene, Chlorinated hycrocarbons, dan
echymosis, perdarahan pada mukosa seperti
organophospates,
(c) akibat pemakaian
epistaksis,
perdarahan
chloramphenicol,
perdarahan
gusi
obat-obatan
seperti
seperti
rheumatoid
arthritis
sepsis
atau akan
syok
septik.
menyebabkan
subkonjungtiva,
dan
lain-lain.
Tidak
dijumpai adanya organomegali1,3-5.
phenylbutazone, (d) akibat penyakit jaringan ikat
dan
dan
KELAINAN LABORATORIUM
systemic lupus erythematosus (SLE), dan (e) akibat kehamilan. Patofisiologi timbulnya
Kelainan laboratorik anemia aplastik antara
anemia dapat digambarkan secara skematik
lain : (a) tampak anemia normokromik
seperti pada Gambar1.
normositer, (b) anemia dengan kadar hb kurang dari 7g/dl, (c) leukopenia dengan
Seperti dilihat dari Gambar 1, akibat
relatif limfositosis, (d) trombositopenia, (e)
adanya kerusakan sel induk (seed theory),
sumsum tulang hypoplasia, dan (f) besi
kerusakan lingkungan mikro (soil theory), dan
adanya
menyebabkan
mekanisme kerusakan
serum
imunologik sel
normal
atau
meningkat,
normal, HbF meningkat.1,3
induk 3
TIBC
badan yang pendek, hiperpigmentasi kulit,
DIAGNOSIS Diagnosis
anemia
berdasarkan
adanya
pansitopenia
tanpa
aplastik bisitopenia adanya
microcephaly, hipoplasia jari, keabnormalan
dibuat
alat kelamin, keabnormalan mata, kerusakan
atau
struktur ginjal dan retardasi mental. Anemia
keganasan,
fanconi
infiltrasi, dan supresi pada sumsum tulang.
menunjukkan
menurut international agranulocytosis and
setelah
aplastic anemia study group (IAASG)
seperti
kurang dari 10 g/dl, atau hematokrit kurang (b)
trombosit
kurang
kehancuran
culture
menyebabkan
antara lain : (1) satu dari tiga (a) hemoglobin 30%,
dengan
analisis
sitogenik dari limfosit darah tepi yang
Kriteria diagnosis pada anemia aplastik
dari
terdiagnosis
dengan
khromosom bahan
pemecahan
diepoxybutane
yang
khromosom (DEB)
atau
mitomycin C (MMC)4,8.
dari
50x109/L, (c) leukosit kurang dari 3,5x109/L
Paroxysmal
9
nocturnal
hemoglobinuria
atau netrofil kurang dari 1,5x10 /L, (2)
(PNH). PNH adalah anemia yang terjadi
dengan retikulosit kurang dari 30x10 9/L, dan
akibat
(3) dengan gambaran sumsum tulang yang
hemoglobinuria dengan trombosis vena.
dapat dilihat pada Gambar 21,7
10% sampai 30 % dari pasien anemia
perlu
dipertimbangkan
dan
adanya
aplastik berkembang menjadi PNH. Hal itu
DIAGNOSIS DIFERENSIAL Yang
hemolisis
menunjukkan kemungkinan anemia aplastik sebagai
merupakan salah satu penyebab PNH.
diagnosis differensial adalah penyakit lain
Diagnosis PNH ditunjukkan dengan adanya
yang memiliki gejala pansitopenia. Penyakit
penurunan expresi antigen CD59 sel dengan
yang memiliki gejala pansitopenia adalah
tes flow cytometry. Tes seperti sucrose
fanconi’s anemia, paroxysmal nocturnal
hemolysis dan uji urine dapat melihat
hemoglobinuria
terjadinya hemosiderinuria sebagai salah
(PNH),
myelodysplastic
satu gejala PNH4,9.
syndrome (MDS), myelofibrosis, aleukemic leukemia, dan pure red cell aplasia 1,4.
Myelodisplastic syndrome(MDS). MDS
Fanconi anemia. Anemia fanconi adalah
adalah
bentuk kongenital dari anemia aplastik
hematopoietic stem cell
dimana 10% dari pasien terjadi saat anak-
adanya
anak. Gejala fisik yang khas adalah tinggi
maturasi 4
kelompok keabnormalan dari
penyakit
yang terdapat
differensiasi
sumsum
clonal
tulang,
dan yang
membawa pada kegagalan sumsum tulang
pasien dengan leukemia, terjadi pada 10%
dengan sitopenia, disfungsi elemen darah,
dari semua penderita leukemia dan biasanya
dan
muncul pada anak yang sangat muda atau
kemungkinan
leukemia.
terjadi
Kegagalan
komplikasi
sumsum
tulang
pada orang tua. Aspirasi sumsum tulang dan
biasanya hiperselular dan normoselular,
biopsy menunjukkan sel blast.
walaupun begitu MDS dapat ditemukan dengan
hiposelular.
membedakan anemia
MDS
aplastik
manajemen
untuk
hiposelular
dengan
untuk
dan
membedakan
Penting
Yang
hiposelular
adalah
adanya abnormalitas
jarang dan hanya melibatkan produksi eritrosit
menentukan
prognosisnya.
MDS
Pure red cell aplasia. Penyakit ini sangat yang ditandai
dengan adanya
anemia, penghitungan retikulosit kurang dari 1%, dan sumsum tulang yang normoselular mengandung kurang dari 0,5% eritroblast 4.
clonal cytogenetic
Untuk penyakit lainnya yang dapat
yaitu adanya abnormalitas pada tangan kromosom 5q, monosomi 7q, dan trisomi 8.
menunjukkan
Pada MDS juga mungkin ditemukan adanya
leukemia
cincin sideroblas (akumulasi besi pada
leukemia ditemukan tidak selalu adanya
mitokondria)4,10.
penurunan
Myelofibrosis.
Ada
nyelofibrosis
yaitu
2
ciri
extramedullary
medullatory
menyebabkan
tulang
reticulin
dan
terjadinya megakaryocytes
menunjukkan
fibrosis
kolagen
peningkatan 4,11
terapi
penyakit
utama,
jangka
jumlah
memiliki
pada
Kadar
WBC
pada
normal,
turun,
atau
terapi
gejala
suportif
untuk
timbul
akibat
yang
bisitopenia atau pansitopenia, dan terapi
dengan
panjang
untuk
memberikan
kesembuhan pada sumsum tulang1,4.
.
yang
dapat
menangani
derajat
Terapi
Aleukemic leukemia4. Aleukemic leukemia adalah
WBC.
yang
Penatalaksanaan anemia aplastik terdiri dari
yang
tidak terjadi pada anemia aplastik. Biopsi sumsum
dibedakan
seperti
PENATALAKSANAAN
hematopoesis
hepatosplenomegali
sitopenia
meningkat1.
hematopoesis dan fibrosis sumsum tulang. Extra
dapat
leukemia
utama
gejala
utama
adalah
pemaparan lebih lanjut
ciri
penyebab.
kehilangan sel blast pada darah tepi dari 5
Tetapi
sering
hindari
terhadap
agen
sulit
untuk
mengetahui penyebab karena etiologinya
Terapi jangka panjang terdiri dari : (1)
yang tidak jelas atau idiopatik.
Terapi imunosupresif , dan (2) terapi transplantasi sumsum tulang.
Terapi suportif diberikan sesuai gejala yang dapat dijelaskan sebagai berikut : (1) anemia,
(2)
neutropenia,
dan
Terapi transplantasi sumsum tulang
(3)
lebih
trombositopenia.
sesuai.
muda
pasien
yang
lebih
tua
karena
itu,
terapi
direkomendasikan
pada
walaupun rekomendasi berdasarkan dokter
mempunyai
dan faktor pasiennya, (b) tidak mampu
toleransi kadar hemogoblin sampai 7-8g/dl; untuk
terapi
pasien : (a) lebih tua dari 40 tahun,
7g/dl, berikan sampai hb 9-10 g/dl1. Pada lebih
Maka
imunosupresif
packed red cell jika hemoglobin kurang dari yang
sebagai
pertama, dengan donor keluarga yang
Pada anemia. Pada anemia berikan tranfusi
pasien
direkomendasikan
mentoleransi transplantasi sumsum tulang
kadar
karena masalah penyakit atau usia tua, (c)
hemoglobin dijaga diatas 8g/dl 4.
tidak mempunyai donor yang sesuai, (d)
Pada neutropenia. Pada neutropenia jauhi
akan diterapi tranplantasi sumsum tulang,
buah-buahan segar dan sayur, fokus dalam
tetapi sedang menunggu untuk donor yang
menjaga perawatan higienis mulut dan gigi,
sesuai, dan (e) memilih terapi imunosupresif
cuci tangan yang sering. Jika terjadi infeksi
setelah
maka identifikasi sumbernya, serta berikan
manfaat dari semua pilihan terapi.
antibiotik
spektrum
mendapatkan
kultur
luas untuk
sebelum
gram
negatif,
atau
anti
thymocyteglobulin
(ATG),
untuk menekan proses imunologik. ALG dapat
respon terhadap pemberian antibiotik 1,4. trombositopenia.
dan
kortikosteroid, siklosporin yang bertujuan
dengan
netropenia berat yang tidak memberikan
Pada
resiko
pemberian anti lymphocyte globuline (ALG)
granulosit diberikan pada keadaan sepsis kuman
faktor
Terapi imunosupresif adalah dengan
mengetahui
bakteri gram positif atau negatif. Tranfusi berat
menimbang
bekerja
meningkatkan
pelepasan
haemopoetic growth factor. Sekitar 40%Pada
70% dari kasus memberi respon terhadap
trombositopenia berikan tranfusi trombosit
pemberian
jika terdapat pendarahan aktif atau trombosit
menyebabkan reaksi alergi, dengan pasien
kurang dari <20.000/mm31,4.
mengalami demam, athralgia, dan skin rash 6
ALG.
Terapi
ATG
dapat
sehingga sering diberikan bersamaan dengan
pilihan untuk pasien dengan umur dibawah
kortikosteroid.
menghambat
60 tahun (c) jika tidak ada HLA yang cocok
produksi interleukin-2 oleh sel-T serta
dari keluarga, pasien dengan umur di bawah
menghambat ploriferasi sel-T dari respon
40 tahun dapat melakukan transplantasi
oleh interleukin-2. Pasien yang diterapi
sumsum
dengan siklosporin membutuhkan perawatan
keluarga. Jika pasien berumur lebih dari 40
khusus karena obat dapat menyebabkan
tahun maka diberikan terapi imunosupresif,
disfungsi ginjal dan hipertensi serta perlu
(d) adanya resiko graft rejection atau graft
diawasi hubungan interaksi dengan obat
failure
lainnya. Terapi imunosupresif merupakan
ditransplantasi tidak tumbuh dan membuat
pilihan utama untuk pasien diatas 40 tahun.
sel darah untuk tubuh). Menerima banyak
Pada 227 pasien dengan anemia aplastik
tranfusi meningkatkan resiko graft rejection
berat yang diterapi imunosupresif selama 23
karena kekebalan tubuh pasien membuat
tahun (1978 sampai 1991), 78 pasien
antibodi untuk melawan sel sumsum tulang
merespon penuh pengobatan, 23 pasien
yang
merespon kecil, 122 pasien tidak merespon,
meminimalisasi pemberian tranfusi darah,
dan 4 pasien tidak teruji. Dari 122 yang
(e) Diberikan siklosporin A1 atau dosis
tidak merespon meninggal dalam waktu 3
tinggi cyclophosphamide4 untuk mengatasi
bulan setelah dimulainya terapi 1,4,12.
adanya GvHD (graft versus Host Disease).
Siklosporin
Terapi
transplantasi
efek
samping
donor
sumsum
ditransplantasi.
bukan
tulang
Dokter
obat-obatan
yang
harus
tersebut
meningkatkan resiko timbulnya infeksi, (f) Memberikan kesembuhan 70%-90% dari
kesembuhan, tetapi biayanya sangat mahal, mempunyai
dengan
(ketika
Pemberian
tulang
merupakan terapi yang memberikan harapan dan
tulang
kasus, dan (g) Anak-anak mempunyai angka
yang
kesembuhan yang lebih tinggi dibandingkan
mengancam jiwa. Human Leukocyte Antigen
orang dewasa. 1,4,12
(HLA) harus segera dicocokkan antara pasien dan donor ketika terapi transplantasi
untuk penatalaksanaan terapi jangka panjang
tulang dipilih. Transplantasi sumsum tulang
dapat dijelaskan melalui Gambar 3.
dapat dipertimbangkan menurut : (a) donor yang terbaik biasanya berasal dari keluarga, (b) transplantasi sumsum tulang dengan pencocokan
HLA
keluarga
merupakan 7
subkonjungtiva, perdarahan gusi dan lain-
PROGNOSIS
lain. Diagnosis anemia aplastik dibuat
Sebelum ditemukan adanya transplantasi sumsum tulang, 25% dari pasien meninggal dalam waktu 4 bulan dan 50% meninggal
walaupun
20%-30%
adalah dari
tanpa
terapi
70-90%,
pasien
pansitopenia
bisitopenia adanya
atau
keganasan,
Penatalaksanaan anemia aplastik terdiri dari
mengalami transplantasi sumsum tulang, kesembuhannya
adanya
infiltrasi, dan supresi pada sumsum tulang.
dalam waktu 1 tahun. Pada pasien yang angka
berdasarkan
utama,
menangani
yang
terapi
gejala
suportif
untuk
timbul
akibat
yang
bisitopenia atau pansitopenia, dan terapi
melakukan transplantasi sumsum tulang
jangka
mengalami Graft versus Host Disease
panjang
untuk
memberikan
kesembuhan pada sumsum tulang. Terapi
(GvHD). Pemberian terapi imunosupresif
utama adalah hindari pemaparan lebih lanjut
yang intensif memberikan peningkatan yang
terhadap agen penyebab. Terapi suportif
signifikan pada Blood Countpada 78%
diberikan sesuai gejalanya yaitu anemia,
pasien dalam 1 tahun. Walaupun ada resiko
neutropenia, dan trombositopenia. Terapi
36% dari pasien kambuh setelah 2 tahun 1,4.
jangka
panjang
imunosupresif
terdiri
dan
dari
terapi
terapi
transplantasi
sumsum tulang.
RINGKASAN Anemia aplastik adalah anemia kegagalan sumsum tulang ditandai adanya pansitopenia
DAFTAR PUSTAKA
dengan sebagian besar kasus terjadi kelainan
1. Bakta IM : Hematologi Klinik
sumsum tulang hypoplasia. Gejala klinis
ringkas. Penerbit Buku Kedokteran
yang timbul akibat anemia aplastik adalah
EGC Jakarta. 2003; P, 98-109.
anemia, leukopenia dan trombositopenia. Leukopenia
akan
menyebabkan
2. Montane E, Luisa I, Vidal X,
infeksi
Ballarin E, Puig R, Garcia N,
berupa ulserasi mulut, febris dan sepsis atau syok
septik.
Trombositopenia
Laporte
akan
prospective
petechie dan echymosis, perdarahan pada seperti
epistaksis,
CGSAAA
:
Epidemiology of aplastic anemia: a
menyebabkan pendarahan pada kulit seperti mukosa
JR,
multicenter
study.
Haematologica. 2008; 98:518-23.
perdarahan 8
3. Sameer
B,
Esteban
:
Aplastic
9. Emmanuel
Anemia. Emedicine Medscape 2010.
Paroxymal
Nocturnal
Available
Hemoglobinuria.
Emedicine
from
CB,
Ulrich
W
:
http://emedicine.medscape.com/articl
Medscape 2009. Available from
e/198759. Accessed on 22 January
http://emedicine.medscape.com/articl
2011
e/207468. Accessed on 23 january
4. Nabiel A, Solveig GE
: Aplastic
2011
Anemia: review of etiology and
10. Emmanuel
CB,
treatment. Hospital physician. 1999;
Myelodysplastic
1:46-52.
Emedicine
5. George BS, Marshall AL : Aplastic
Ulrich
W
:
Syndrome.
Medscape
2009.
Available
from
Anemia: acquired and inherited.
http://emedicine.medscape.com/articl
William Hematology. 2010; 34:463-
e/207347. Accessed on 23 January
83.
2011.
6. Neal
SY,
Jaroslaw
M
:
The
11. J
Martin
J
:
Myelofibrosis.
patophysiology of acquired aplastic
Emedicine
anemia. N Engl J Med 1997;
Available
336:1365-72.
medscape.com/article/956806.
7. Blood Journal : Incidence of aplastic By
the
from
2009.
http://emedicine.
Accessed on 23 January 2011.
anemia: the relevance of diagnostic criteria.
Medscape
12. Lemaistre CF, Paul S, Anthony S:
international
Aplastic Anemia (severe). National
agranulocytosis and aplastic anemia
Marrow
study. Blood Journal. 1987; 70:1718-
Available
21.
http://www.marrow.org/PATIENT/U
8. Blanche PA, Jeffrey ML : Fanconi
Donor
Program
2010. from
ndrstnd_Disease_Treat/
Anemia. Emedicine Medscape 2009.
Lrn_about_Disease/Aplastic_Anemi
Available
a/index.html.
from
http://emedicine.medscape.com/articl
January
e/960401. Accessed on 22 January 2011.
9
Accessed
on
23 2011.
Gambar 1 menunjukkan kerusakan sel induk hemopoetik menyebabkan gejala pansitopenia 1.
Gambar
2
menunjukkan
sumsum
tulang
penderita tampak hipoplasia dengan penggantian jaringan lemak (kiri) dibandingkan dengan sumsum tulang normal (kanan)1,7. 10
Gambar 3 menunjukkan indikasi terapi jangka
terapi imunosupresif. Umur 40 tahun masih
panjang. Bagi yang diatas umur 60 tahun jika
dapat melakukan tranplantasi tulang dari donor
tidak mempunyai donor keluarga akan memilih
yang bukan keluarga4.
11
