DEFINICE
Halogenová vazba ( XB též X-bond )
D-X .... XB donor Lewis acid elektrofil
D
X
A
( F (vdW = 0,147 nm) ) Cl (vdW = 0,175 nm) Br (vdW = 0,185 nm)
je silná, specifická a směrová nekovalentní interakce, při které interaguje atom halogenu s
I (vdW = 0,198 nm)
A ......... XB akceptor
nukleofilem (Lewisovou bazí). Halogen se v
Lewis base
tomto případě chová jako elektrofil (Lewisova
nukleofil
kyselina).
N (vdW = 0,155 nm) O (vdW = 0,152 nm) S (vdW = 0,180 nm)
Halogenová vazba mezi halogenem a dusíkem
Se (vdW = 0,190 nm)
bývává označována jako dusíková vazba
Cl, Br, I,
(nitrogen-halogen bond).
F-, Cl-, Br-, I-, π-systém
Vodíková vazba versus Halogenová vazba The hydrogen bond is an attractive interaction between a hydrogen atom from a molecule or a molecular fragment X–H in which X is more electronegative than H, and an atom or a group of atoms in the same or a different molecule, in which there is evidence of bond formation.
Pure Appl. Chem., 2010, in press.
... in which X is more electronegative than H ... a co inverzní vodíková vazba !?!?
Bδ+-Hδ- ····· Na+
The halogen bond is an attractive interaction between a halogen atom X from a molecule or fragment R–X in which R is a group more electronegative than X or is X itself, and an atom or a group of atoms A in the same molecule R–X or in a different molecule B, where there is evidence of bond formation. Phys. Chem. Chem. Phys., 2010, 12, 7736–7747.
... in which R is a group more electronegative than X ... http://www.halogenbonding.eu
????
http://www.iupac.org/web/ins/2009-032-1-100
Vodíková vazba versus Halogenová vazba A hydrogen (halogen) bond is said to exist when (1) there is evidence of a bond, and (2) there is evidence that this bond sterically involves a hydrogen (halogen) atom already bonded to another atom. Pimentel and McClellan 1960
HISTORIE
127
Halogenová vazba 80
70
60
D
X
A
50
MOLECULAR COMPLEXES
40
30
20
10
0 1950
1960
1970
1980
1990
2000
Halogenová vazba
P. Metrangolo, H. Neukirch, T. Pilati, G. Resnati Acc. Chem. Res. 2005, 38, 393.
„In this paper, we have shown how ubiquitous the occurrence of XB is. Despite this fact, XB has received limited attention and recognition.“
Halogen Bonding - A Novel Interaction for Rational Drug Design? J. Med. Chem. 2009, 52, 2854–2862
„The ability of halogen atoms to function as general, effective, and reliable sites for directing molecular recognition processes was completely ignored until the 1990s.“ ... „Although recognized in small molecules for quite some time, the implications of halogen bonding in biomolecular systems are only now coming to light.“ ... The current Protein Data Bank (December 2008 release) contains over 1000 structures in which the ligands are halogenated. It was found that 154 protein structures associated with halogen-oxygen contacts satisfy the criteria, leading to a total of 248 distinct X· · ·O interactions.
Historie halogenové vazby 1811
Cl2·····(H2O)x
Davy H.: Phil. Trans. Roy. Soc. 1811, 101, 155.
1863
I2·····NH3
Guthrie F.: On the iodide of iodammonium. J. Chem. Soc. 1863, 16, 239-244.
1896
X2·····N(CH3)3
Remsen I., Norris J.F.: The action of halogens on the methylamines. Am. Chem. J. 1896, 18, 90-95.
1949
I2·····C6H6
Benesi H.A., Hildebrand J.H.: A Spectrophotometric Investigation of the Interaction of Iodine with Aromatic Hydrocarbons. J. Am. Soc. Chem. 1949, 71, 2703.
1954
Hassel O., Hvoslef J.: The Structure of Bromine 1,4-Dioxanate. Acta. Chem. Scand 1954, 8, 873.
The Structure of Bromine 1,4-Dioxanate Hassel, O.; Hvoslef, J. Acta. Chem. Scand 1954, 8, 873. Dioxan t.t. = 12 °C t.v. = 101 °C
Brom t.t. = -7 °C t.v. = 59 °C
Dioxan-brom komplex t.t. = 68 °C t.v. = 95 °C
O
Br
0,271 nm ( vdW = 0,152 + 0,185 = 0,337 nm ) Br
Br
0,231 nm ( ve volném Br2 je to 0,228 nm )
Historie halogenové vazby 1962
Hassel O., Rømming C.: Direct structural evidence for weak chargetransfer bonds in solids containing chemically saturated molecules. Q. Rev. Chem. Soc. 1962, 16, 1.
1968
Halogen bridge similarities to HB Bent H.A.: Structural chemistry of donor-acceptor interactions. Chem. Rev. 1968, 68, 587-648.
1969
Mulliken R.S., Person W.B.: Molecular complexes: a lecture and reprint volume, Wiley-Interscience, New York, 1969.
1969
Nobel prize to Derek H. R. Barton and Odd Hassel "for their contributions to the development of the concept of conformation and its application in chemistry„
1970
Structural Aspects of Interatomic Charge-Transfer Bonding O. Hassel, Science 1970, 170, 497-502.
Historie halogenové vazby 1978
Halogen bond
Dumas J.M., Peurichard H., Gomel M.J. Chem. Res. (S), 1978, 54-57.
1976
HF·····ClF
anti-HB S. E. Novick, K. C. Janda and W. Klemperer J. Chem. Phys. 1976, 65, 5115-5121.
1982
HF·····F2
anti-HB F. A. Baiocchi, T. A. Dixon and W. Klemperer J. Chem. Phys. 1982, 77, 1632-16.
1999
Legon, Anthony C.: Prereactive complexes of dihalogens XY with Lewis bases B in the gas phase: a systematic case for the halogen analogue B...XY of the hydrogen bond B...HX. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38 (18), 2687-2714.
Historie halogenové vazby 2004
Auffinger, P.; Hays, F. A.; Westhof, E.; Ho, P. S. Halogen bonds in biological molecules. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 16789-16794.
2008 Halogen Bonding in Supramolecular Chemistry Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6114-6127. 2008
Metrangolo, P.; Resnati, G. Halogen Bonding: Fundamentals and Applications Structure and Bonding 2008, 126; Springer: Berlin.
2010
Zhou P., Tian F., Zou J., Shang Z. Rediscovery of Halogen Bonds in Protein-Ligand Complexes. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 309-314.
M E CH A N I S M U S ( PODSTATA, PůVOD )
Atomy halogenů v molekule 1. Jsou na periferii molekuly = ideální pozice pro intermolekulární interakce. 2. Elektronová hustota u halogenu tvoří elipsoid rozšířený ve směru kolmém na kovalentní vazbu, kterou je vázán (polar flattening)
= halogen je amfifilní povahy !!! a) ve směru kolmém na kovalentní vazbu je elektron donorem (Lewis base) b) ve směru kovalentní vazby je elektron akceptorem (Lewis acid).
elektron-donor kontakt s elektrofilem
electronegative „belt“
IIIII IIIII IIIII IIIII II
90°– 120°
electroneutral „ring“ electropositive crown σ-hole elektron-akceptor IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII
kontakt s nukleofilem 160°– 180°
elektrostatická interakce
CF3-I
Halogenová vazba ( XB )
Červené body odpovídají krystalům jodofluorouhlovodíkům.
Atomy halogenů v molekule
CF3-F
CF3-Br
CF3-Cl
CF3-I
J. Mol. Model. 2007, 13, 291.
Auffinger, P.; Hays, F. A.; Westhof, E.; Ho, P. S.
Halogen bonds in biological molecules. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 16789-16794.
Halogenová vazba
Donor halogenové vazby I > Br > Cl ( > F )
CF3CF2–I > CH3CH2–I
( F2 > R–F )
není potvrzeno
≡C(sp)-X > =C(sp2)-X > -C(sp3)-X
Akceptor halogenové vazby anion > neutrální molekula
ENERGETIKA
Vodíková vazba versus Halogenová vazba 5 kJ.mol-1
( 1 kcal.mol-1 )
až
— Cl
R—Cl ........
200 kJ.mol-1
I2 ........ I-
( 43 kcal.mol-1 )
= I 3-
R 5 kJ.mol-1
( 1 kcal.mol-1 )
až
167 kJ.mol-1
( 40 kcal.mol-1 )
HF ........ F- = HF2-
!
V mnoha případech může být vazba halogenová silnější než vodíková
!
INTERMOLECULAR
0 až 167 kJ/mol
5 až 200 kJ/mol
INTERACTIONS
Vodíková vazba
Halogenová vazba
Vodíková vazba versus Halogenová vazba 1. Ze studie pomocí infračervené spektroskopie vyplývá, že fluorované uhlovodíky obsahující vyšší halogeny mohou rušit vodíkové vazby N-H....N, O-H....O, S-H....S, N-H....O=C a pravděpodobně dalších typů. 2. Perfluorované uhlovodíky nemají žádný vliv na vodíkové vazby. 3. Perfluoralkylchloridy (Rf-Cl) mají pouze slabý vliv. 4. Fluorované uhlovodíky obsahující Br či I mají silný vliv ( I > Br > Cl ) 5. Pokud flurované alkylchloridy či alkylbromidy obsahují vodík je jejich vliv větší, např.: CF3-CHCl2 > CF3-CCl3 6. Je zde přímý vztah mezi schopností rušit vodíkovou vazbu a anestetickou účinností látky.
===>
Halogenová vazba je často silnější než vazba vodíková !!!
On the Hydrogen Bond Breaking Ability of Fluorocarbons Containing Higher Halogens T. Di Paolo, C. Sandorfy, Can. J. Chem. 1974, 52, 3612. Fluorocarbons Anesthetics Break Hydrogen Bonds T. Di Paolo, C. Sandorfy, Nature 1974, 252, 471.
Halogenová vazba v roztoku
CF3-I·····NMe3
v xenonu při -100 °C (173 K)
∆H°exp = -28,7 kJ/mol ∆H°vyp =
-39,3 (g)
CF3-Br·····NMe3
/
-31,9 (l)
kJ/mol
v kryptonu při -150 °C (123 K)
∆H°exp = -18,3 kJ/mol ∆H°vyp =
-27,1 (g)
CF3-Cl·····NMe3
/
-18,6 (l)
kJ/mol
v argonu při -177 °C (96 K)
∆H°exp = -8,9 kJ/mol ∆H°vyp =
-15,6 (g)
/
-7,0 (l)
kJ/mol
Chemical Physics 2010, 374, 30-36.
Halogenová vazba v roztoku MP2/6-311++G(d,p) + LanL2DZ*
Van’t Hoff plots
Cs
C3v
CF3-I·····NMe3 ∆H°exp = -28,7 kJ/mol v xenonu
(ca. -100 °C)
∆H°exp = -25(3) kJ/mol v benzenu
(ca. 25 °C)
∆H°exp ( CF3-H·····NMe3 ) = -14,6 kJ/mol ∆H°exp ( CF3-Br·····NMe3 ) = -18,3 kJ/mol
4,3 kJ/mol Chemical Physics 2010, 374, 30-36.
Halogenová vazba v roztoku
CF3-I·····NMe3 ∆H°exp = -28,7 kJ/mol CF3-Br·····NMe3 ∆H°exp = -18,3 kJ/mol CF3-Cl·····NMe3 ∆H°exp = -8,9 kJ/mol
+13,2
+8,1
+2,1
CF3-I·····OMe2 ∆H°exp = -15,5 kJ/mol CF3-Br·····OMe2 ∆H°exp = -10,2 kJ/mol CF3-Cl·····OMe2 ∆H°exp = -6,8 kJ/mol
komplex 1:2
∆H°exp = -17,8 kJ/mol
ChemPhysChem 2009, 10 (12), 2105-2115.
I(2) CARS = noisy light coherent anti-Stokes Raman scattering
J. Phys. Chem. A 2009, 113, 14052–14059
GEOMETRIE
Vodíková vazba HB versus Halogenová vazba XB
110 - 180°
D
!
H
160 - 180°
A
D
X
A
Směrovost halogenové vazby je větší než v případě vodíkové vazby
!
VÝZNAM
JÓD Z halogenů má nejvyšší polarizabilitu – nejlepší donor XB
Nejobvyklejší halogenová vazba mezi biologickými molekulami.
Hormony štítné žlázy O
I HO
I
I
O
OH NH2 I
THYROXIN ( T4 )
O
I HO
I
OH NH2
O I
TRIJODTHYRONIN ( T3 )
Zvyšují metabolický obrat, stimulují energetický metabolismus, zvyšují počet receptorů pro katecholaminy v srdečním svalu, zrychlují reflexní odpověď, mohou urychlovat zpětnou resorbci kostní tkáně, způsobují snížení hladiny cholesterolu v krvi, zřejmě také mají blíže neurčenou úlohu při hibernaci. Působí na všechny tkáně kromě mozku, sleziny a varlat, které pro hormony štítné žlázy nemají receptory. Jsou důležitým diferenciačním faktorem během nitroděložního vývoje a krátce po narození, působí zvláště na vývoj mozku.
BRÓM
Human aldose reductase inhibitor complex Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics
2004, 55 (4), 792-804. vdW(O) + vdW(Br) = 1,52 + 1,85 = 3,37 Å vodík OH skupiny je současně vázán ke karbonylu Thr113
8Å 9 . 2
Halogen bonds as orthogonal molecular interactions to hydrogen bonds A. R. Voth, P. Khuu, K. Oishi, P. S. Ho, Nature Chemistry 2009, 1, 74.
Accessible surface ( probe 2.2 Å )
2.8 Å
Br ½ vdW
Halogenové a vodíkové vazby sdílející stejný kyslík karbonylu jsou na sebe kolmé a energeticky nezávislé. Tento ortogonální vztah je důsledkem rovinného a mimorovinného elektronegativního potenciálu kyslíku, které jsou rozdílně zahrnuty do vodíkové a halogenové vazby.
CH L Ó R
INHALAČNÍ ANESTATIKA
Enfluran (CHF2-CFCl-O-CF2H) Isofluran (CF3-CHCl-O-CF2H)
Halotan (CF3-CHClBr) Byl dlouhodobě nejrozšířenějším prchavým anestetikem, které se v současné době pro své nežádoucí účinky již dále nevyrábí. Byl syntetizován v roce 1951 a od roku 1955 je klinicky používán. Nedráždí dýchací cesty a snižuje jejich sekreci, poměrně příjemně voní a má bronchodilatační účinky. Snižuje srdeční frekvenci a sílu stahu. Způsobuje žilní a mírné tepenné rozšíření průsvitu. Výsledkem je pokles krevního tlaku. Po opakovaném podání byla popsána poškození jater (profesionální poškození samotných anesteziologů).
Halogen-water-hydrogen bridge
Halogen-water-hydrogen bridges in biomolecules.
J. Struct. Biol., 2010, 169, 172-182. Geometric characteristics and energy landscapes of halogenwater-hydrogen bridges at protein-ligand interfaces.
Chem. Phys. Lett. 2010, 485, 348-353.
(XWH bridge)
The XWH bridge can be regarded as one hydrogen bond in a watermediated hydrogen bond bridge to be replaced by a halogen bond. Preliminary analysis revealed that the XWH bridges are more thermodynamically stable than other water-involved interactions, and this stability is further enhanced by the cooperation of the halogen bond with hydrogen bond. Structure survey demonstrated that this putative interaction indeed exists in biological environment and can serve as local stabilizer, chain binder, and ligand assistor to stabilize the advanced structures of proteins and nucleic acids, and to mediate their interactions with small ligands.
J. Phys. Chem. C, 2012, 116 (6), pp 4217–4223, DOI: 10.1021/jp211503x
Fluorine bonding Fluorine bonding — how does it work in protein-ligand interactions? Zhou P., Zou J., Tian F., Shang Z.: J.
Chem. Inf. Model. 2009, 49, 2344-2355.
A Medicinal Chemist’s Guide to Molecular Interactions Bissantz C., Kuhn B., Stahl M.:
J. Med. Chem. 2010, 53, 5061-5084.
Fluorine bonding
PDB databáze
655 komplexů proteinu s fluorovaným substrátem
2476 kovalentních C-F vazeb ~70% alkyl-fluoridů ~30% aryl-fluoridů
2966 kontaktů kratších než suma rvdW
Zhou, P.; Zou, J.; Tian, F.; Shang, Z. J. Chem. Inf. Model. 2009, 49, 2344-2355.
