Csontelváltozás és lágyrész-kalcifikáció elôfordulása és meghatározó faktorai dializált betegekben

kisszoltan.qxp

9/27/2012

8:25 AM

Page 139

139

EREDETI KÖZLEMÉNY

Csontelváltozás és lágyrész-kalcifikáció elôfordulása és meghatározó faktorai dializált betegekben KISS Zoltán1, AMBRUS Csaba2, SZABÓ András3, SZEGEDI János4, 5, BALLA József6, 7, TÖRÖK Marietta8, LADÁNYI Erzsébet7, CSIKY Botond7, ÁRKOSSY Ottó7, TÚRI Sándor9, KULCSÁR Imre1, 4, KISS István2, 4, 10

ÖSSZEFOGLALÁS A krónikus veseelégtelenség gyakori szövôdménye a csont- és ásványi anyagcsere zavara. Az utóbbi évtizedek kutatásai számos bizonyítékot szolgáltattak a csontelváltozás és a lágyrész-kalcifikáció kapcsolatára mind patofiziológiai, mind epidemiológiai szempontból. A jelen vizsgálatban a hazai dializált betegek kalcium-foszfát anyagcsere auditjának adatbázisában elemeztük ennek a két szövôdménynek a kapcsolatát, jellegzetességeit és meghatározó faktorait. Demográfiai adatokat (életkor, nem, testmagasság, testsúly, a dialízis típusa), laboratóriumi eredményeket (szérumparathormon-, -kalcium-, -foszfát-, -albuminszint), diabetes mellitus, csontelváltozás és lágyrész-kalcifikáció jelenlétét gyûjtöttük össze a 2010. évben krónikus veseelégtelenség miatt dializált betegek között. Kimutattuk, hogy a csontelváltozás és a lágyrész-kalcifikáció megjelenése hasonló tendenciát mutat: mindkét elváltozás gyakrabban fordul elô 150 pg/ml alatti (42,9% és 51,5%) vagy 500 pg/ml feletti (44,2% és 55,5%) parathormonszintnél, mint 150–500 pg/ml közötti (30,7% és 47,4%) parathormonszint esetén. A többváltozós logisztikusregresszió-számításban a csontelváltozások gyakoriságát szignifikánsan meghatározza az alacsony (<150 pg/ml) és emelkedett (>500 pg/ml) szérumparathormon-szint (p<0,001), a hemodialízis-kezelés (vs. peritonealis dialízis) (p<0,001), az életkor (p<0,001) és a cukorbetegség (p<0,001). Ugyanebben a statisztikai modellben a lágyrész-kalcifikáció szignifikáns meghatározói a hemodialízis-kezelés (p<0,001), az alacsony (<65 pg/ml) (p<0,01) és emelkedett (>500 pg/ml) (p<0,001) szérumparathormon-szint, a cukorbetegség (p<0,001), életkor (p<0,001) és az emelkedett (>2,4 mmol/l) szérumkalcium-érték (p<0,05). Összességében, a krónikus veseelégtelenség miatt dialíziskezelésben részesülôknél a csontelváltozás és a lágyrész-kalcifikáció gyakorisága „U” alakú görbét formál a parathormonszint függvényében. A két szövôdmény kapcsolatának és az azt meghatározó faktoroknak további hosszú távú vizsgálata szükséges. Kulcsszavak: veseelégtelenség, kalcifikáció, csontelváltozás, CKD-MBD, hyperparathyreosis, relatív hypoparathyreosis Prevalence of bone abnormalities and soft tissue calcification and their determining factors in dialyzed patients Kiss Z, MD; Ambrus Cs, MD, PhD; Szabó A, MD, PhD, DsC; Szegedi J, MD; Balla J, MD, PhD, DsC; Török M, MD; Ladányi E, MD; Csiky B, MD, PhD; Árkossy O, MD; Túri S, MD, PhD, DsC; Kulcsár I, MD; Kiss I, MD, PhD SUMMARY Disturbances of bone and mineral metabolism are frequent complications of chronic kidney disease. In the last decades, increasing evidence of both pathophysiological and epidemiological nature support the relationship between bone disease and soft tissue calcification. In this current research, we analysed characteristics, determining factors and relationship of these two complications in a nationwide, cross-sectional cohort of dialysed patients. We collected demographical data (age, gender, body weight, height, diabetes, type of dialysis), laboratory results (serum parathormone, calcium, phosphat, albumin levels) and the presence of diabetes mellitus, bone abnormalities and soft-tissue calcification in patients on maintenance dialysis in 2010. The prevalence of bone abnormalities and soft tissue calcification followed similar pattern: both prevalences were high when parathormone <150 pg/ml (42.9% and 51.5%, respectively) or >500 pg/ml (44.2% and 55.5%) and they were significantly lower when parathormone was between 150-500 pg/ml (30.7% and 47.4%). In a multivariate logistic regression model, independent predictors of bone abnormalities were low (<150 pg/ml) and high (>500 pg/ml) parathormone levels (p<0.001),

1

Aesculap Akadémia Doktorjelöltek Iskolája, Budapest 2 Dél-budai Nephrologiai Központ (Szent Imre Kórház Hypertonia, Nephrologia Profil és B. Braun Avitum 1. Sz. Dialízisközpont), Budapest 3 Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest 4 B. Braun Avitum Hungary Zrt., Budapest 5 Jósa András Oktató Kórház Nonprofit Kft., I. Sz. Belgyógyászati Osztály, Budapest 6 Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen 7 Fresenius Medical Care Magyarország Egészségügyi Kft., Budapest 8 Diaverum Hungary Kft., Budapest 9 Szegedi Tudományegyetem, Gyermekgyógyászati Klinika, Szeged 10 Semmelweis Egyetem, ÁOK, Geriátriai Tanszéki Csoport, Budapest Levelezô szerzô: Dr. Kiss Zoltán, Aesculap Akadémia Doktorjelöltek Iskolája, Budapest [email protected]

kisszoltan.qxp

140

9/27/2012

8:25 AM

Page 140

KISS ZOLTÁN, AMBRUS CSABA, SZABÓ ANDRÁS

ÉS MUNKATÁRSAI

HYPERTONIA

ÉS

NEPHROLOGIA

hemodialysis (vs peritoneal dialysis) (p<0.001), age (p<0.001) and diabetes (p<0.001). In a similar statistical model, predictors of soft tissue calcification were also low (<65 pg/ml) (p<0.01) and high (>500 pg/ml) parathormone levels (p<0.001), hemodialysis (p<0.001), age (p<0.001), diabetes (p<0.001) and serum calcium level greater than 2.4 mmol/l (p<0.05). In summary, there was a U-shaped relationship between increasing serum parathormone levels and prevalence of bone abnormalities and soft tissue calcification in ESRD patients on maintenance dialysis. Further research and long term follow up are needed in order to reveal more detailed relationship among the two diseases and their determining factors. Keywords: chronic kidney disease, calcification, bone diseases, CKD-MBD, hyperparathyreiosis, relative hypoparathyroiosis

K

rónikus veseelégtelenségben magas a csont- és ásványianyagcsere-zavar prevalenciája (1, 2) és ezt a komplex betegséget az utóbbi idôben CKD-MBD (chronic kidney disease-mineral and bone disorder) névvel jelöljük (3). Ebben a betegcsoportban nagyon gyakoriak a csontok különbözô patológiai elváltozásai (a csontátépülés ütemének, a csont struktúrájának, ásványianyag-tartalmának változása), a lágyrészkalcifikáció, valamint a vascularis kalcifikáció (4). Összehasonlítva a dializált betegek és az átlagpopuláció adatait, egyértelmû, hogy a csonttörések elôfordulása (5, 6) és a vascularis kalcifikáció (7) is jóval gyakoribb végállapotú veseelégtelenségben szenvedô betegekben. Klinikai szempontból különösen nagy diagnosztikai és prognosztikai jelentôséggel bír a csontanyagcserének, az artériák meszesedésének és faluk merevségének (stiffness) összefüggése (8, 9). Vizsgálatok támasztják alá, hogy az alacsony csontdenzitás kapcsolatban van az érfali tágulékonysággal hemodializált betegekben (10, 11). A coronariakalcifikáció a dializált betegek között már a fiatal (20 év) betegekben is kimutatható és a dialízis idôtartamával folyamatosan nô. Gyakorlatilag 15 év dialíziskezelést követôen alig lehet találni beteget, akinél a szív koszorúereiben ne lenne valamilyen fokú meszesedés (12). A vascularis kalcifikáció és a csontelváltozások megjelenése dializáltakban azért is kiemelkedô jelentôségû, mert ez a két szövôdmény egymástól függetlenül is jelentôsen emeli a mortalitást (13). Amikor dializáltaknál az említett két szövôdmény együttesen jelen van, akkor a legmagasabb a mortalitás (14). Elôször a 60-as években vetették fel, hogy a csont ásványianyag-tartalma és az aortakalcifikáció között összefüggés lehet, azonban erre a tényre akkor csak kevesen figyeltek fel (15, 16). Késôbb az e területen folyamatosan megjelenô kutatási eredmények birtokában az összefüggés már egyértelmûvé vált (17, 18). Így elôször a 90-es évek közepén az uraemiás betegekben is leírtak szoros kapcsolatot az artériák kalcifikációja és az osteoporosis megjelenése között (19). Késôbb más kutatócsoportok is megerôsítették ezt az összefüggést hemodializáltakban (20). Egy közelmúltban megjelent munkában Filgueira és munkatársai dialíziskezelésre még nem szoruló vesebetegek vizsgálati eredményeire támaszkodva arra a következtetésre jutottak, hogy a vertebralis csontdenzitás csökkenését a szív- és érrendszeri betegségek nem tradicionális rizikófaktorának kellene tekintenünk (21).

Hypertonia és Nephrologia 2012;16(3-4):139-47.

A renalis osteodystrophia és az érkalcifikáció folyamatában több közös mediátor és rizikófaktor is található. Mindkét szövôdmény patofiziológiai folyamatát ma egybefüggô aktív folyamatként tekinti a szakma. Krónikus veseelégtelenségben a megváltozott csontátépülés folyamata, hyperparathyreosis, hyperphosphataemia, valamint a kalciumtartalmú foszfátkötôk és az aktív D-vitamin-terápia is hozzájárulhatnak az erek kalcifikációjának kialakulásához (22). A téma nehézsége az is, hogy magát a csontátépülés ütemét nehéz nem invazív módszerekkel vizsgálni, és hogy a szérumparathormon (PTH) -szint nem minden esetben megbízható markere a csontokban lejátszódó folyamatoknak (23, 24). Kísérleti körülmények között patkányokban kialakított krónikus veseelégtelenségben a corticalis csontvesztés kifejezettebb volt, amely ráadásul szignifikánsan korrelált a vascularis kalcifikációval (25). Korábban 9007 hemodializált beteg adatainak retrospektív elemzése során Danese és munkatársai U alakú görbét formázó összefüggést találtak a PTH-szint és a gerinc- és csípôtáji törések gyakorisága között: mind alacsony, mind magas PTH-szintnél nôtt a csonttörés elôfordulása (26). A veseelégtelenségben kialakuló adinámiás csont és a csonttörések (26–28) gyakoriságának emelkedését több tanulmány is megerôsítette. A csont hisztológiai vizsgálata során a legkifejezettebb érkalcifikációt szintén az adinámiás csontbetegség esetén találták (29–31), bár egy másik munkacsoport nem tudta megerôsíteni az adinámiás csonttal való összefüggés dominanciáját (32). Coen és munkatársai pedig a coronariakalcifikáció és hyperparathyreosis között találtak kapcsolatot (33). Az adinámiás csontbetegség és érfali kalcifikáció összefüggését viszont megerôsítették (34, 35). Sôt, maga az atheroscleroticus kalcifikáció progressziója is pozitívan kapcsolódik a csontvesztéshez perimenopauzában lévô nôkben vizsgálva (36, 37). A két betegség közötti szoros és prediktív összefüggés a csontanyagcsere oldaláról is megtalálható. Az alacsony csonttömeg kapcsolatban volt a coronariakalcifikáció megnövekedésével (32). Az elôzôekben összefoglalt kutatási eredmények arra indították a munkacsoportunkat, hogy vizsgáljuk a dializált krónikus veseelégtelenségben szenvedô betegekben a csontelváltozás és a lágyrész-kalcifikáció gyakoriságát, jellegzetességeit, meghatározó faktorait és a köztük található összefüggéseket. Kutatásunkhoz a krónikus veseelégtelenség miatt dializált betegek között végzett or-

kisszoltan.qxp

9/27/2012

2012;16(3-4)

8:25 AM

CSONTELVÁLTOZÁS

Page 141

ÉS LÁGYRÉSZ-KALCIFIKÁCIÓ ELÔFORDULÁSA ÉS MEGHATÁROZÓ FAKTORAI DIALIZÁLT BETEGEKBEN

szágos klinikai audit jelentette az adatbázist. Hipotézisünk szerint a hazai betegek között is megtalálható a két említett szövôdmény korábbi más vizsgálatokhoz hasonló gyakorisága, és kimutatható a Ca-, P- és PTH-szintekkel való független kapcsolat. Feltételeztük, hogy a dialíziskezelési modalitások is eltérô hatásúak a két szövôdmény kialakulására.

Módszer és statisztikai feldolgozás A vizsgálat többcentrumos, nyílt, beavatkozással nem járó, retrospektív keresztmetszeti volt, amelynek során az egész országra kiterjedô adatgyûjtés történt 2010 decembere és 2011 márciusa között a 2010. év második negyedévében minden krónikusan dializált felnôtt vesebeteg adataira vonatkozóan. Az adatgyûjtés a betegek demográfiai adataira (életkor, nem, testsúly, testmagasság), a veseelégtelenséggel kapcsolatos laboratóriumi adataira (szérum-Ca-, -P-, -PTH- és -albumin-koncentráció), a dialízis típusára (HD, PD), a veseelégtelenség okára és a két vizsgált szövôdményre (csontelváltozások és lágyrész-kalcifikáció) vonatkozott. Az adatgyûjtés során a betegek negyedéves parathormonvizsgálatának idején gyûjtött egyéb laboratóriumi és klinikai adatokat vettük figyelembe. A két szövôdmény (csontelváltozás és a lágyrész-kalcifikáció) meglétét a kezelôorvos ítélte meg elôre meghatározott szempontrendszer alapján. Csontelváltozás alatt értettünk bármely csonttörést, vagy bármely képalkotó módszerrel kimutatott csontelváltozást. A lágyrész-kalcifikáció alatt a vascularis kalcifikáció vagy szöveti kalcifikáció meglétét értettük. Tekintettel a két betegcsoport erôteljes átfedésére, a két szövôdmény demográfiai, klinikai, laboratóriumi stb. jellemzôit statisztikailag nem hasonlítottuk össze. A dialízisállomások a betegek adatait egy központi adatbázisba küldték el. A kutatási tervet az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos Kutatásetikai Bizottsága engedélyezte (ETT-TUKEB, engedélyszám: 384/PI/2010; 5372-0/20101018EKU). A betegeket az ETT-TUKEB által jóváhagyott betegtájékoztató segítségével tájékoztattuk a vizsgálat céljáról és részleteirôl, valamint egy külön erre a célra készült beteg-beleegyezô nyilatkozatot is aláírt minden egyes beteg. Összesen 5334 betegrôl kaptunk adatokat, azonban nem minden beteghez tartozott hiánytalan adatsor. A hiányzó adatokat nem pótoltuk vagy helyettesítettük. Összesen 5008 beteg adatait dolgoztuk fel. Az elemzésekkor a parathyreoidectomián (PTx) átesettek (n=104) szintén kizárásra kerültek, hiszen a szérum-PTH függvényében vizsgáltuk a szövôdmények meglétét, és ebben a betegcsoportban az eredmények félrevezetôk lehettek volna. Ezért az elemzéseket 4904 beteg adataival végeztük. Az eredményekben a folytonos változók átlagát és szórását közöltük, kivételt képez a szérum-PTH, mely lognormális eloszlású, ezért ebben az esetben a geometrikus

141

átlagot és a 95%-os konfidenciahatárokat, vagy a mediánt és a kvartiliseket közöltük. Az összehasonlító elemzéseket a folytonos változók esetén ANOVA-, illetve független mintás t-próbával, a PTH-adatok összehasonlítását Mann–Whitney-próbával végeztük. A kvalitatív adatok gyakoriságát z-próbával hasonlítottuk össze. A statisztikai összehasonlítások kétoldali próbával p<0,05 szignifikanciaszinten történtek. Ismételtelten hangsúlyozzuk, hogy az I. csoport (csontelváltozás) és a II. csoport (lágyrészkalcifikáció) kategóriák közötti összehasonlítását a jelentôs esetátfedés miatt nem végeztük el. A csontelváltozást, illetve a lágyrész-kalcifikációt befolyásoló tényezôk szerepét egy- és többváltozós logisztikusregresszió-számítással elemeztük. Az elemzésekhez a STATISTICA (verzió: 10.0 Tulse, Oklahoma, USA) szoftver programot használtuk. Az adatbázis tisztítását és a statisztikai elemzéseket dr. Paksy András végezte.

Eredmények A betegek alapparaméterei (életkor, a férfiak aránya, BMI, a dialízis típusa) és a vizsgált laboratóriumi értékek (medián szérum-PTH-, szérumkalcium-, szérumfoszfát-, szérumalbuminszint) az 1. táblázatban láthatók. A dializált betegek 38,2%-ánál található volt valamely kóros csontelváltozás, míg valamivel magasabb arányuknál, 50,4%-uknál volt megállapítható lágyrész-kalcifikáció. Ez utóbbi elôfordulását inkább a vascularis kalcifikáció adhatja, de errôl nincsen pontos adatunk. Az összes beteg adatát feldolgozva megállapítottuk, hogy a betegek 41,2%-ának nem volt egyik vizsgált szövôdménye sem. Kizárólag egyik szövôdmény jelentkezése a lágyrész-kalcifikáció esetében fordult elô gyakrabban (20,6% vs. 8,4%). Együttes elôfordulás a betegek majd egyharmadát (29,8%) érintette (1. ábra). A csontelváltozással bíró dializáltak között nagyon magas a lágyrész-kalcifikáció (78,1%) együttes elôfordulása. Az a kapcsolat is igaz, hogy a lágyrész-kalcifikációval rendelkezôk között egyidejûleg 59,1%-ban fordul elô csontelváltozás (2. ábra). A szövôdmények megjelenése szerint csoportokat hoztunk létre: I. (csontelváltozás, beleértve a csont- és lágyrész-kalcifikáció együttes elôfordulását); II. (lágyrész-kalcifikáció, beleértve a csont- és lágyrész-szövôdmény együttes elôfordulását); III. mindkét szövôdmény hiánya (1. táblázat). Az I. és a III., valamint a II. és a III. csoportokat összehasonlítva látható, hogy a szövôdményt mutatók között az életkor magasabb volt (p<0,001) a szövôdménymentes betegekéhez képest. A csontelváltozást mutató betegek között a nôk aránya magasabb volt (50,9% vs. 46,4%) (p<0,05). A betegek BMI-értéke nem különbözött szignifikánsan a csoportok között. A szövôdményt mutatók között a szérumkalciumszint, a hemodialízis aránya és a cukorbetegség gyakorisága szignifikánsan magasabb volt (p<0,001) a szövôdménymentes csoporthoz hasonlítva. A szérum-PTH (153,0 pg/ml, kvartilisek: 56,3–365,0) és -P (1,47±0,48

kisszoltan.qxp

9/27/2012

142

8:25 AM

Page 142

KISS ZOLTÁN, AMBRUS CSABA, SZABÓ ANDRÁS

HYPERTONIA

ÉS MUNKATÁRSAI

ÉS

NEPHROLOGIA

1. táblázat. A betegek vizsgált paramétereinek értékei a klinikai szempontok alapján kialakított csoportokban Összes eset n=4904

Életkor (év)

I. Csontbetegség n=1872

II. Lágyrészkalcifikáció n=2473

III. Nincs csont- és lágyrész-érintettség n=2021

Összehasonlítások I. vs. III. csoport

II. vs. III. csoport

63,7±14,1

66,0±13,0

66,1±12,8

61,0±15,1

p<0,001

p<0,001

2603 (53,1%) 2301 (46,9%)

919 (49,1%) 953 (50,9%)

1324 (53,5%) 1149 (46,5%)

1084 (53,6%) 937 (46,4%)

p<0,05

NS

79,1±16,9 67,8±16,2

78,8±16,3 66,6±14,9

79,2±16,7 67,7±15,8

78,8±17,1 68,2±16,9

NS p<0,05

NS NS

26,8±5,2 26,5±6,1

26,9±5,1 26,1±5,7

27,0±5,3 26,4±5,9

26,7±5,2 26,5±6,4

NS NS

NS NS

564 (11,5%) 4340 (88,5%)

165 (8,8%) 1707 (91,2%)

202 (8,2%) 2271 (91,8%)

300 (14,8%) 1721 (85,2%)

p<0,001

p<0,001

1631 (33,3%)

685 (36,6%)

911 (36,8%)

596 (29,5%)

p<0,001

p<0,001

177,0 75,7–357,0

153,0 56,3–365,0

172,0 70,8–367,0

182,3 82,0–344,0

p<0,01

NS

141,3 (133,0–150,2)

154,9 (147,3–162,9)

162,0 (154,3–170,2)

p<0,01

NS

Nem férfi nô Testtömeg (kg) férfi nô Testtömegindex (kg/m2) férfi nô Dialízistípus peritonealis dialízis hemodialízis Diabetes mellitus Szérum-iPTH-szint (pg/ml) Medián Q1–Q3 (kvartilisek)

PTH-szint geometrikus átlag 157,6 (95% CI) (152,3–163,0) Ca-szint (mmol/l), átlag ± szórás

2,25±0,19

2,27±0,19

2,26±0,18

2,24±0,19

p<001

p<0,01

P-szint (mmol/l), átlag ± szórás

1,50±0,47

1,47±0,48

1,49±0,48

1,51±0,47

p<0,01

NS

Ca: szérumkalcium, NS: nem szignifikáns, P: szérumfoszfát, PTH: parathormonszint

1. ábra. Csontelváltozás, lágyrész-kalcifikáció és a két szövôdmény együttes jelenlétének százalékos megoszlása

mmol/l) -szint viszont csak a csontelváltozást mutatók között volt lényegesen alacsonyabb (p<0,01). A PTH-alcsoportokat a korábbi és a jelenlegi irányelvek, illetve a szakirodalomban korábban alkalmazott határok alapján képeztük. Így a 150 pg/ml értéket tekintettük a javasolt tartomány alsó határának. A felsô határ korábban 300 pg/ml volt, azonban ez a legutóbbi irányelvek szerint legalább 500 pg/ml értékig kitolódott. Ezen csoportok függvényében egy U alakú görbe mentén helyezkedett el az említett szövôdmények gya-

2. ábra. A csontelváltozás és a lágyrész-kalcifikáció együttes elôfordulásai százalékos megoszlásban

korisága. Mind a csontelváltozás, mind a lágyrész-kalcifikáció jelenléte erôsen szignifikáns kapcsolatot mutatott a PTH-csoportokkal (p<0,001) (3. ábra). Gyakorlatilag a 65 pg/ml alatti szérum-PTH esetén hasonló volt a vizsgált szövôdmények elôfordulása a 800 pg/ml feletti értékeknél megmutatkozókhoz. A csontelváltozás

kisszoltan.qxp

9/27/2012

2012;16(3-4)

8:25 AM

CSONTELVÁLTOZÁS

Page 143

ÉS LÁGYRÉSZ-KALCIFIKÁCIÓ ELÔFORDULÁSA ÉS MEGHATÁROZÓ FAKTORAI DIALIZÁLT BETEGEKBEN

143

2. táblázat. A csontelváltozás és lágyrész-kalcifikáció prevalenciájának (%) összehasonlítása dichotom demográfiai, klinikai és laboratóriumi tényezôk szerint Csontelváltozás %

3. ábra. A csontelváltozás és a lágyrész-kalcifikáció prevalenciája (%) a szérum-PTH függvényében

(41,0 és 40,0%) és a lágyrész-kalcifikáció (51,6 és 51,1%) prevalenciája a 150–500 pg/ml közötti PTHszintnél volt a legalacsonyabb. Az alacsony és a magas szérumparathormon-szinteknél megmutatkozó legmagasabb elôfordulások tekintetében a lágyrész-kalcifikáció (60,3% vs. 64,5%) és a csontelváltozás (57,8% vs. 59,7%) is egyértelmûen a betegek több mint felénél jelentkezett. A lágyrész-kalcifikáció az összes PTH-csoportban vizsgálva gyakoribb szövôdmény volt a csontelváltozáshoz viszonyítva. Vizsgáltuk a különbözô paraméterek szerepét a szövôdmények kialakulásában. A csontelváltozás szignifikánsan gyakrabban jelentkezett a végállapotú veseelégtelenségben szenvedô betegekben a következô tényezôk jelenlétekor: nôi nem, cukorbetegség, hemodialízis, hypercalcaemia (>2,4 mmol/l), alacsony (<150 pg/ml) és emelkedett (>500 pg/ml) szérum-PTH-értékek. A nôi nem kivételével ugyanezek a faktorok a lágyrész-kalcifikáció kialakulásában is szignifikánsan meghatározóknak bizonyultak (2. táblázat). Ötvenéves kor feletti betegeknél a csontelváltozás és a lágyrész-kalcifikáció is gyakoribb volt (4. ábra). Az is jól látható, hogy a megelôzô évtizedekben gyakorlatilag életkortól függetlenül 30% körül alakul a két szövôdmény gyakorisága. A lágyrész-kalcifikáció azonban az életkori csoportokban mindig gyakoribb volt. A két vizsgált szövôdmény gyakoriságát meghatározó faktorokat logisztikus regressziós modellekben is elemeztük. Az egyváltozós modellben (5. ábra) a csontelváltozás jelenlétével szignifikáns összefüggést mutatott a növekvô életkor, a nôi nem, a diabetes jelenléte, a hemodialízis-kezelés (a peritonealishoz képest), mind az alacsony (<150 pg/ml), mind a magas (>500 pg/ml) PTH-szérumszint, valamint a hypercalcaemia (Ca >2,4 mmol/l). Ugyanezek a faktorok, kiegészülve a szérumalbuminszinttel, és a nôi nem kivételével, a lágyrész-kalcifikáció prediktorainak is bizonyultak. Az alacsony szérum-PTH-értéket még tovább vizsgálva és szûkítve a 65 pg/ml érték alattiak esetében is mind a két szövôdmény esetében a PTH-szint meghatározó tényezô maradt.

Férfi

35,3

Nô

41,4

PD

29,3

HD

39,3

Diabetes van

42,0

Diabetes nincs

36,3

Ca <2,4

37,5

Ca ≥2,4

41,0

P <1,8

38,6

P ≥1,8

36,9

PTH <65

49,4

PTH=150–500

30,7

PTH <150

42,9

PTH=150–500

30,7

PTH >500

44,2

PTH=150–500

30,7

p <0,01

Lágyrészkalcifikáció % 50,9

p NS

49,9 <0,001

35,8

<0,001

52,3 <0,001

55,9

<0,001

47,7 <0,05

49,5

<0,05

54,1 NS

50,8

NS

49,0 <0,001

54,5

<0,01

47,4 <0,001

51,5

<0,05

47,4 <0,001

55,4

<0,001

47,4

Ca: szérumkalciumszint, NS: nem szignifikáns, P: szérumfoszfátszint, PTH: parathormonszint

4. ábra. A csontelváltozás és a lágyrész-kalcifikáció korspecifikus prevalenciája

Az egyváltozós logisztikus regresszióval vizsgált paraméterek közül az abban szignifikáns esélyhányadost (OR) mutató tényezôket többváltozós logisztikus regressziós modellben is elemeztük (3. táblázat). A szignifikáns ORértéket mutató tényezôk az elemzésben szereplô többi társtényezôkkel való esetleges összefüggések mellett is jelentôs szerepet játszottak a vizsgált szövôdmények kialakulásában. Az elemzés eredményeként a csontelváltozás kialakulásának esélyét szignifikánsan növelô tényezôk:

kisszoltan.qxp

144

9/27/2012

8:25 AM

Page 144

KISS ZOLTÁN, AMBRUS CSABA, SZABÓ ANDRÁS

ÉS MUNKATÁRSAI

HYPERTONIA

ÉS

NEPHROLOGIA

5. ábra. A csontelváltozást (A) és a lágyrész-kalcifikációt (B) befolyásoló tényezôk elemzése egyváltozós logisztikus regressziós számítással

a hemodialízis, az alacsony (<150 pg/ml) és magas (>500 pg/ml) PTH-szint, a cukorbetegség és a magas életkor. A felsorolt tényezôk lágyrész-kalcifikáció kialakulásában is önálló faktorok voltak. Azonban itt a hypercalcaemia (>2,4 mmol/l) is szignifikáns maradt (p<0,05) a társváltozók mellett, és a vizsgált alacsony szérum-PTH-értékek közül csak a 65 pg/ml alatti mutatkozott szignifikánsnak (p<0,01).

Megbeszélés A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedô betegek nagy mortalitási mutatója mögött az egyik leggyakoribb halálokok a szív- és érrendszeri betegségek (38). Ezért is van óriási jelentôsége a csontanyagcsere, a vascularis kalcifikáció és a szív- és érrendszeri betegségek közötti kap-

csolat kimutatásának, amelyet egyre több kutatási eredmény bizonyít (39). Erre vonatkozóan a korábbi kutatások eredményei szerint több ponton is nyomon követhetô a közös patomechanizmus (40). Ez az új szemlélet jelent meg a legutóbbi KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) ajánlásban (41), az azt követô ERBP (European Renal Best Practice) állásfoglalásban (42) és a hazai terápiás irányelvben (43) is, ahol a CKD-MBD diagnózis magában foglalja a csont- és ásványi anyagcsere zavarát (renalis osteodystrophia), valamint a vascularis kalcifikációt is. Hipotézisünknek megfelelôen a mi vizsgálati eredményünk is alátámasztja ezt a koncepciót. Azt találtuk, hogy a megközelítôen 5000 beteg adatát tartalmazó elemzésben a csontelváltozás és a lágyrész-kalcifikáció a szérum-PTH-érték függvényében összefüggést mutatott egymással és U alakú görbe mentén helyezkedtek el a gyakoriságok. A csontelváltozást mutatók között talált szignifikánsan alacsonyabb szérum-PTH-érték feltételezhetôen

kisszoltan.qxp

9/27/2012

2012;16(3-4)

8:25 AM

CSONTELVÁLTOZÁS

Page 145

ÉS LÁGYRÉSZ-KALCIFIKÁCIÓ ELÔFORDULÁSA ÉS MEGHATÁROZÓ FAKTORAI DIALIZÁLT BETEGEKBEN

145

3. táblázat. A csontelváltozást és a lágyrész-kalcifikációt befolyásoló tényezôk elemzése többváltozós logisztikusregressziószámítással Változók

Csontelváltozás OR

95% CI

Lágyrész-kalcifikáció p

OR

95% CI

p

2,12

1,61–2,79

<0,001

HD vs. PD

1,57

1,26–1,97

<0,001

*PTH <150 vs. PTH 150–500

1,49

1,29–1,72

<0,001

Diabetes vs. nem diabetes

1,37

1,19–1,59

<0,001

1,36

1,14–1,63

<0,001

Kor 10 évenkénti növekedés

1,32

1,25–1,39

<0,001

1,23

1,16–1,31

<0,001

Szérum-Ca ≥2,4 vs. Ca<2,4

1,12

0,93–1,33

NS

1,32

1,06–1,65

<0,05

Nô vs. férfi

1,07

0,93–1,24

NS

1,17

0,99–1,38

NS

1,72

1,43–2,08

<0,001

*PTH >500 vs. PTH 150–500

Ca: szérumkalciumszint, 95% CI: 95%-os megbízhatósági tartomány, HD: hemodialízis, NS: nem szignifikáns, OR: esélyhányados, PD: peritonealis dialízis, PTH: parathormonszint *A többváltozós logisztikus regressziós modellben a többféle PTH-változó (PTH <65, PTH <150, PTH >500 pg/ml) közül egyszerre csak egy szerepelhet, mivel ezek összefüggnek egymással. Ezért az egyik szövôdménynél egy alacsony, a másiknál egy magas szérum-PTH-érték melletti elemzést mutatunk be a táblázatban. Amennyiben a csontelváltozás kialakulásában a PTH >500 változót vizsgáljuk, akkor a statisztikai eredmény a következô volt: OR: 2,04 (1,67–2,49; p<0,001). Lágyrész-kalcifikáció esetén, ha a PTH <65 pg/ml változót vontuk be, OR: 1,31 (1,11–1,55; p<0,01). A lágyrész-kalcifikációnál a 150 pg/ml alatti tartomány nem mutatkozott szignifikánsnak.

az alacsony parathormon mellett jelentkezô adinámiás csontanyagcserével lehet összefüggésben. A szérum-Caérték a mind a két szövôdményt mutatókban szignifikánsan (p=0,01) magasabb volt a szövôdményt nem mutatókhoz képest. Itt is érdemes megemlíteni az adinámiás csontbetegséget, amely mellett a szérum-Ca-érték magasabb. Feldolgozásunkban a csontelváltozással rendelkezô dializáltak túlnyomó többségénél kalcifikáció is megjelent. Bár ritkább gyakoriságot mutatóan, de hasonlóan egyértelmû kapcsolat a másik irányból is érvényesnek mutatkozott. A betegek közel harmadánál mind a két szövôdmény jelen volt. A csont- és a vascularis patológiát ma elsôsorban aktív folyamatok eredményének tekintik, amelyben a patofiziológiai progressziót tekintve számos azonosság látható, amelyet bizonyítanak a közös gátló és indukáló faktorok, jelátvivô molekulák, citokinek, transzkripciós faktorok, az érfalban metaplázia során kialakult csontsejtek, genetikai deléció kapcsán érintett fehérjék, a csont érellátása és struktúrájának épsége közötti összefüggés és számos gyógyszer, amelyek mindkét szervrendszerben hatással bírnak. Ezek felsorolása és szerepük részletes ismertetése meghaladná ennek a munkának a kereteit (7, 44). Azonban veseelégtelenségben a társváltozók mellett is önálló és központi szerepet betöltô faktor a PTH. Gyakorlatilag mi is azt találtuk, hogy mind a magas, mind az alacsony szérum-PTH-érték a vizsgált társváltozók mellett is önállóan megjelenô szignifikáns kapcsolatot mutat a két szövôdménnyel. A patofiziológiai folyamat nem minden lépése ismert, azonban több kutatási eredmény bizonyítja, hogy az emelkedett foszfát-szérumkoncentrációnak fontos szerepe van az artériák falát képezô simaizomsejtek osteoblastos átalakulásában, amelynek eredményeként kalcifikáció jelenik meg (45). Ennek ellenére az emelkedett szérumfoszfátszint nem mutatkozott

szignifikáns faktornak a szövôdmények kialakulásában. Viszont egyértelmûen szignifikáns kapcsolatot sikerült kimutatni a szérumkalcium meghatározó szerepére vonatkozóan a lágyrész-kalcifikáció kialakulásában. Kutatási eredmények alapján többen felvetették a csökkent ütemû csontanyagcsere meghatározó szerepét nemcsak a csonttörések, hanem a vascularis kalcifikáció jelentkezésében is (27–31). Korábbi vizsgálathoz (26) hasonlóan a mi eredményünk is alátámasztja azt a tényt, hogy a magas és az alacsony szérum-PTH-értékek mellett nô a csontelváltozások elôfordulása is. Azonban saját eredményünk feltárja a PTH függvényében látható U alakú görbét mutató összefüggést a lágyrész-kalcifikáció prevalenciájára vonatkozóan is. Ez az összefüggés egybecseng Floege és munkatársai eredményével (46), amely szerint a vesebetegek mortalitása szintén az alacsony és magas szérum-PTH-értékek esetében volt magasabb. A mortalitás elsôdleges oka cardiovascularis eredetû, amelyhez vélhetôen a kalcifikáció is hozzájárulhat. Fontos egybeesés, hogy a vizsgálatunkban a PTH függvényében talált két szövôdmény gyakorisága nagyon hasonló a Floege és munkatársai által közölt mortalitásra vonatkozó adatokhoz, szinte azonos szérum-PTH-értékeknél emelkednek meg a vizsgált paraméterek gyakoriságai (46). Ezt az összefüggést patofiziológiailag is jól lehet magyarázni. A csontok alacsony (adinámiás csont, osteomalacia) és magas (osteitis fibrotica) csontanyagcsere-sebesség mellett is törékennyé válnak. Ugyanakkor (23) mind a két állapotban emelkedhet a szérumkalcium és a -foszfát koncentrációja is, ami a kalcifikáció egyik meghatározó lépése. Vizsgálatunkban jól látható ez a szérumkalcium esetében, amely emelkedett értéket mutat a 65 pg/ml alatti szérum-PTH-értéknél. A lassú ütemû csontanyagcsere esetében a csont nem képes megújulni és kellô mennyiségben felvenni ezeket az ionokat, míg a csontok gyors

kisszoltan.qxp

146

9/27/2012

8:25 AM

Page 146

KISS ZOLTÁN, AMBRUS CSABA, SZABÓ ANDRÁS

ÉS MUNKATÁRSAI

átépülése esetében a magas csontbontás sebessége miatt nem tudnak azok tartósan beépülni a csontba. Bonyolítja a patofiziológiai folyamatot az is, hogy nemcsak a csontanyagcsere sebessége a meghatározó a szövôdmények jelentkezésekor, hanem a csontbontás és -építés egyensúlyának megléte. Ezért is fontos mind az alacsony, mind a magas csontanyagcsere-sebesség esetén az egyensúlyának a fenntartása, vagy adott esetben inkább visszaállítása (40, 47). A legutóbbi KDIGO-irányelv (41) a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedôk esetében a szérum-PTH-szintet a normális érték felsô határának 2–9szerese közötti tartományban javasolja. Ez a javaslat gyakorlatilag megfelel az általunk tapasztaltaknak is, miszerint a legalacsonyabb gyakorisága a vizsgált két szövôdménynek az általunk vizsgált alcsoportokban a 150–500 pg/ml iPTH-értékek között jelentkezett, míg ezen értéktartomány alatt és felett is a gyakoriság megnôtt. A diabetes mellitus és a csontanyagcsere kapcsolatát már több vizsgálat is bizonyítja (16, 48). Mi is úgy találtuk, hogy diabetes esetén szignifikánsan megemelkedik mind a csontelváltozások, mind a lágyrész-kalcifikáció gyakorisága. E mögött feltételezhetôen a cukorbetegségnek az érfalban lejátszódó patofiziológiai folyamatokra gyakorolt jól ismert kedvezôtlen hatása, és a glükóz, inzulin, valamint a parathormon egymásra kifejtett hatásai állhatnak. Ennek az összefüggésnek a megerôsítése saját vizsgálati adatbázisunkból jelenleg folyamatban van. A korábbi közlemények eredményeihez hasonlóan saját vizsgálatunkban is alacsonyabb prevalenciát mutatott mindkét szövôdmény peritonealisan dializáltak között, mint hemodializált betegeknél. Ennek hátterében elsôsorban a peritonealisan dializált betegek jobb általános állapota, residualis vesefunkciója, esetleg a heparinizáció hiánya vagy az enyhébb fokú metabolikus acidózis szerepe merül fel (49, 50). Az egyszeri keresztmetszeti felmérésbôl adódik saját vizsgálatunk számos korlátja: ez a vizsgálati elrendezés nem adott lehetôséget ok-okozati, illetve idôbeni összefüggések elemzésére. Munkánk további korlátja volt a retrospektív megfigyelés, amelynek során a csontelváltozás és a lágyrész-kalcifikáció meglétét a kezelôorvos igen-nem besorolására alapoztuk, és ezen elváltozások mibenlétét, a konkrét vizsgálati eredményeket nem ismertük. Szükségesnek tartjuk a késôbbi elemzésbe bevonni a dialízis idôtartamát és az egyszeri laboratóriumi paraméterértékek helyett egy meghatározott idôtartamra vonatkozó átlagértékkel való elemzést. További elemzést igényel a gyógyszeres terápia és annak hatása a két vizsgált szövôdményre. Összefoglalva elmondhatjuk, hogy megközelítôen 5000 dializált beteg adatát feldolgozva szoros pozitív összefüggést találtunk a csontelváltozások és a lágyrész-kalcifikáció prevalenciája között. A krónikus vesebetegség e két szövôdménye gyakran jelenik meg együtt, feltételezhetôen a közös patofiziológiai folyamatok eredményeként. A mi vizsgálatunk is megerôsíti a szérum-PTH-szintnek az életkor, a dialízis típusa, valamint a diabetes mellitus mint társváltozók mellett önállóan is megjelenô szerepét a két vizsgált szövôdményre vonatkozóan. Különösen fontos

HYPERTONIA

ÉS

NEPHROLOGIA

egybeesés, hogy az általunk talált legalacsonyabb elôfordulása a két szövôdménynek a KDIGO- és a legutóbbi hazai irányelvekben javasolt parathormon-céltartományban helyezkedik el. Tekintettel a dializáltak magas cardiovascularis halálozására, hangsúlyozni kell a betegek alapos kivizsgálásának kiemelkedô fontosságát a csontanyagcsere és a kalcifikáció vonatkozásában, hogy megfelelô korai és intenzív kezeléssel a végstádiumú dializált vesebetegek életminôségét és életkilátását javítani lehessen. Köszönetnyilvánítás: A szerzôk köszönetüket fejezik ki az adatokat küldô nefrológus kollégáknak, akiknek a neve felsorolásra került az 1. mellékletben. Továbbá köszönet illeti dr. Paksy Andrást, aki a közleményben szereplô statisztikai elemzéseket végezte. Érdekeltségi nyilatkozat: A szerzôk esetében az itt megjelent témában érdekeltség nincsen. 1. melléklet. Az adatokat küldô dialíziscentrumok és a beküldô orvosok nevei B. Braun Avitum Hungary Zrt.: Budapest (prof. dr. Kiss István), Nyíregyháza (dr. Szegedi János), Veszprém (dr. Benke Attila), Kaposvár (dr. Szelestei Tamás), Békéscsaba (dr. Tóth Eszter), Szombathely (dr. Kulcsár Imre), Szekszárd (dr. Wágner Gyula), Tatabánya (dr. Nagy Lajos), Székesfehérvár (dr. Zakar Gábor), Debrecen (dr. Borbás Béla), Gyôr (dr. Ferenczi Sándor), Kisvárda (dr. Rozinka Antal), Dunaújváros (dr. Németh József), Kistarcsa (dr. Szabó Tamás), Gyula (Barta Zoltán), Siófok (dr. Kazup Szilvia), Ajka (dr. Varga Gábor), Mátészalka (dr. Hensperger Mária). Budapest: Uzsoki Kórház (dr. Pató Éva), Nephrocentrum (dr. Repetics Sarolta), Margit Kórház (prof. dr. Polner Kálmán), Honvéd Kh. (dr. Zsigmond György). Diaverum Hungary Kft.: Baja (dr. Magyar Katalin), Budapest: Bajcsy-Zs. Kórház (dr. Orosz Attila), László Kórház (dr. Albert Katalin), Hódmezôvásárhely, Kalocsa (dr. Varga Erzsébet), Karcag (dr. Török Marietta), Keszthely, Szeged (dr. Kiss Éva), Szolnok (dr. Rédl Jenô), Zalaegerszeg (dr. Kósa Dezider). Fresenius Medical Care Dialízis Center Kft.: Budapest: István Kórház (dr. Harsányi Judit), Péterfy S. Utcai Kórház (dr. Rikker Csaba), SOTE I. Sz. Belgyógyászati Klinika (dr. Berta Klára), Szépvölgyi út (dr. Árkossy Ottó), Cegléd (dr. Középesy László), Debrecen (prof. dr. Balla József), Eger (dr. Nagy Péter), Esztergom (dr. Major Lajos), Hatvan (dr. Egerváriné Mezei Ilona), Kecskemét (dr. Haraszti Mária Magdolna), Kiskunfélegyháza (dr. Tichy Béla), Miskolc (dr. Ladányi Erzsébet), Nagykanizsa (dr. Németh Anikó), Ózd (dr. Koós Aranka), Pécs: PTE, II. Sz. Belgyógyászati Klinika és Pécs, Szatellita (dr. Csiky Botond), Salgótarján (dr. Varga Tünde), Sátoraljaújhely (dr. Nagy Attila), Sopron (dr. Pálvölgyi Nóra), Szentes (Mihalcsó Miklós), Szigetvár (dr. Molnár Márta), Szikszó, Szatellita (dr. Saeb Knita), Vác, Szatellita (dr. Bôke Mária). Szeged: SZOTE (prof. dr. Túri Sándor).

kisszoltan.qxp

9/27/2012

2012;16(3-4)

8:25 AM

CSONTELVÁLTOZÁS

Page 147

ÉS LÁGYRÉSZ-KALCIFIKÁCIÓ ELÔFORDULÁSA ÉS MEGHATÁROZÓ FAKTORAI DIALIZÁLT BETEGEKBEN

147

IRODALOM 1. Rosivall L, Kiss I. Nephrologia. Elmélet és klinikum, dialysis, transplantatio. Budapest: Medintel Könyvkiadó; 2003. 2. Kiss I, Kiss Z, Szabó A és mtsai. Szakmai irányelvek és a klinikai gyakorlat: a csont- és ásványianyagcsere-betegség klinikai auditja felnôtt dializált betegekben Magyarországon. 2012;16(1):23-31. 3. Moe S, Drüeke T, Cunningham J, et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney International 2006;69:1945-53. 4. Schwarz U, Buzello M, Ritz E, et al. Morphology of coronary atherosclerotic lesions in patients with end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 2000;15:218-23. 5. Alem AM, Sherrard DJ, Gillen DL, et al. Increased risk of hip fracture among patients with end-stage renal disease. Kidney International, Vol. 2000;58:396-9. 6. Jadoul M, Albert JM, Akiba T, et al. Incidence and risk factors for hip or other bone fractures among hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney International 2006;70:1358-66. 7. Moe SM, Chen NX. Mechanisms of vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008;19:213-6. 8. Nemcsik J, Kiss I, Tislér A. Arterial stiffness, vascular calcification and bone metabolism in chronic kidney disease. World J Nephrol 2012;1(1):25-34. 9. Toussaint ND, Lau KK, Strauss BJ, et al. Association between vascular calcification, arterial stiffness and bone mineral density in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2008;23:586-93. 10. Raggi P, Bellasi A, Ferramosca G, et al. Pulse wave velocity is inversely related to vertebral bone density in hemodialysis patients. Hypertension 2007;49:1278-84. 11. Joki N, Hase H, Shiratake M, et al. Calcaneal osteopenia is a new marker for arterial stiffness in chronic hemodialysis patients. Am J Nephrol 2005;25(3):196-202. 12. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000;342:1478-83. 13. Rodríguez-García M, Gómez-Alonso C, Naves-Díaz M, et al. Vascular calcification, vertebral fractures and mortality in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2009;24:239-46. 14. Mittalhenkle A, Gillen DL, Stehman-Breen CO, et al. Increased risk of mortality associated with hip fracture in the dialysis population. Am J Kidney Dis 2004;44:672-9. 15. Anderson JB, Barnett E, Nordin BE. The relationship between osteoporosis and aortic calcification. Br J Radiol 1964;37:910-2. 16. Carr JJ, Register TC, Hsu FC, et al. Calcified atherosclerotic plaque and bone mineral density in type 2 diabetes: The Diabetes Heart Study. Bone 2008;42(1):43-52. 17. Samelson EJ, Kiel DP, Broe KE, et al. Metacarpal cortical area and risk of coronary heart disease. The Framingham Study. Am J Epidemiol 2004;159:589-95. 18. Magnus JH, Broussard DL. Relationship between bone mineral density and myocardial infarction in US adults. Osteoporosis Int 2005;16:2053-62. 19. Braun J, Oldendorf M, Moshage W, et al. Electron beam computed tomography in the evaluation of cardiac calcifications in chronic dialysis patients. Am J Kidney Dis 1996;27:394-401. 20. Barreto DV, Barreto FC, Carvalho AB, et al. Coronary calcification in hemodialysis patients: the contribution of traditional and uremia-related risk factors. Kidney International 2005;67:1576-82. 21. Filgueira A, Carvalho AB, Tomiyama C, et al. Is coronary artery calcification associated with vertebral bone density in nondialyzed chronic kidney disease patients? Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1456-62. 22. Moe SM. Vascular calcification and renal osteodystrophy relationship in chronic kidney disease. Eur J Clin Invest 2006;36(Suppl. 2):51-62. 23. Brandenburg VM, Floege J. Adynamic bone disease – bone and beyond. NDT Plus 2008;3:135-47. 24. Kövesdy CP, Molnaz MZ, Czira ME, et al. Diagnostic accuracy of serum parathyroid hormon levels in kidney transplant recipiens with moderateto-advanced CKD. Nephron Clin Pract 2010;118(2):c78-c85. 25. De Schutter TM, Neven E, Persy VP, et al. Vascular calcification is associated with cortical bone loss in chronic renal failure rats with and without ovariectomy: the calcification paradox. Am J Nephrol 2011;34:356-66.

26. Danese MD, Kim J, Doan QV, et al. PTH and the risks for hip, vertebral, and pelvic fractures among patients on dialysis. Am J Kidney Dis 2006;47: 149-56. 27. Atsumi K, Kushida K, Yamazaki K, et al. Risk factors for vertebral fractures in renal osteodystrophy. Am J Kidney Dis 1999; 33:287-93. 28. Coco M, Rush H. Increased incidence of hip fractures in dialysis patients with low serum parathyroid hormone. Am J Kidney Dis 2000;36:1115-1. 29. Hutchison AJ, Whitehouse RW, Boulton HF, et al. Correlation of bone histology with parathyroid hormone, vitamin D3, and radiology in end-stage renal disease. Kidney Int 1993;44(5):1071-7. 30. London GM, Marty C, Marchais SJ, et al. Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2004;15:1943-51. 31. London GM, Marchais S, Guérin AP, et al. Association of bone activity, calcium load, aortic stiffness, and calcifications in ESRD. J Am Soc Nephrol 2008;19(9):1827-35. 32. Adragao T, Herberth J, Monier-Faugere MC, et al. Low bone volume – a risk factor for coronary calcifications in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:450-5. 33. Coen G, Manni M, Mantella D, et al. Are PTH serum levels predictive of coronary calcifications in haemodialysis patients? Nephrol Dial Transplant 2007;22:3262-7. 34. Mawad HW, Sawaya BP, Sarin R, et al. Calcific uremic arteriolopathy in association with low turnover uremic bone disease. Clin Nephrol 1999;52:160-6. 35. Barreto DV, Barreto FC, Carvalho AB, et al. Coronary calcification in hemodialysis patients: the contribution of traditional and uremia-related risk factors. Kidney Int 2005;67:1576-82. 36. Schulz E, Arfai K, Liu X, et al. Aortic calcification and the risk of osteoporosis and fractures. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4246-53. 37. Hak AE, Pols HAP, van Hemert AM, et al. Progression of aortic calcification is associatiated with metacarpal bone loss during menopause. A populationbased longitudinal study. Thromb Vasc Biol 2000;20:1926-931. 38. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32(5 Suppl 3):S112-9. 39. Aoki A, Kojima F, Uchida K, et al. Association between vascular calcification, arterial stiffness and bone mineral density in chronic hemodialysis patients. Geriatr Gerontol Int 2009; 9:246-52. 40. Cannata-Andía JB, Roman-Garcia P, Hruska K. The connections between vascular calcification and bone health. Nephrol Dial Transplant 2011;26:3429-36. 41. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKDMBD). Kidney International Vol 76, Supplementum 113, Aug 2009. 42. Goldsmith DJA, Covic A, Fouques D, et al. Endorsement of the Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guidelines: a European Renal Best Practice (ERBP). Nephrol Dial Transplant 2010;25:3823-31. 43. Szabó A, Deák Gy, Kiss I és mtsai. A krónikus vesebetegségben kialakuló csont és ásványianyagcserezavar vizsgálata és kezelése. Útmutató – Klinikai Irányelvek Kézikönyve, Nefrológia, 2011. 44. Eastell R, Newman C, Crossman DC. Cardiovascular disease and bone. Archives of Biochemistry and Biophysics 2010;503:78-83. 45. London GM, Marchais SJ, Guérin AP, Métivier F. Arteriosclerosis, vascular calcifications and cardiovascular disease in uremia. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005;14:525-31. 46. Floege J, Kim J, Ireland E, et al. Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1948-55. 47. Barreto DV, Barreto FdeC, Carvalho AB, et al. Association of changes in bone remodeling and coronary calcification in hemodialysis patients: a prospective study. Am J Kidney Dis 2008;52:1139-50. 48. Lakatos P, Takács I. A csontanyagcsere betegségei. Budapest: Semmelweis Kiadó; 2012. 49. Ambrus Cs, Marton A, Nemeth Zs, Mucsi I. Bone mineral density in patients on maintenance dialysis. Int Urol Nephrol 2010;42:723-39. 50. Mottet JJ, Horber FF, Casez JP, et al. Evidence for preservation of cortical bone mineral density in patients on continuous ambulantory peritoneal dialysis. J Bone Miner Res 1996;11:96-104.