Clobenzorex-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie

BIJLAGE I LIJST MET NAMEN VAN DE GENEESMIDDELEN, HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, FARMACEUTISCHE VORMEN, STERKTEN, TOEDIENINGSWEGEN, VERPAKKINGEN EN VERPAKKINGSGROOTTEN IN DE LIDSTATEN

1

Clobenzorex-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie Lidstaat

Frankrijk

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Laboratoires Roussel Diamant

Geneesmiddel Dinintel

Farmaceutische vorm

capsule

Sterkte

30 mg

Toedieningsweg

oraal

Tour Roussel Hoechst

Verpakkingen/verpakkingsgrootten

blister 60

1 terrasse Bellini 92910 Parijs La Défense Frankrijk

Portugal

Laboratórios Roussel Lda Estrada Nacional 249, Km 15

Dinintel

capsule

30 mg

oraal

blister 80

2725 Mem Martins Portugal

2

Spanje

Instituto Llorente SA C/. Montevideo 33

Finedal

capsule

30 mg

oraal

blister 30

28000 Madrid Spanje

3

Fenproporex-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie Geneesmiddel

Frankrijk


Laboratoires Theranol Deglaude

Geneesmiddel

Farmaceutische vorm

Fenproporex action tablet prolongée Deglaude

Sterkte

20 mg

Toedieningsweg

oraal

Verpakking/verpakkingsgrootten

blister

5 bis, rue du Pont des Halles

15

94656 Rungis Cedex

20

Frankrijk

Portugal

Laboratoires Zimaia Lda

Pesex-R

tablet

Rua de Andaluz, n. 38

22,4 mg

oraal

(fenproporex hydrochloride )

P-1050 Lissabon

blister 20 50

Portugal

Portugal

Laboratórios Laquifa S.A.

Drenur

tablet

11,2 mg

oraal

blister

4

Rua Alfredo da Silva, n. 3-C


1300 Lissabon

20 100

Portugal

Portugal

Laboratórios Roussel Lda

Tegisec

tablet

Estrada Nacional 249, Km 15

11,2 mg

oraal


2725 Mem Martins

blister 80

Portugal

Spanje

Berenguer Prodes)

Infale

SA

(Grupo Grasmin

tablet

10 mg

oraal

blister 30

R. General Mitre 151 08022 Barcelona Spanje

Spanje

Roussel Iberica SA

Tegisec

tablet

10 mg

oraal

blister

5

R. General Mitre, 72-74

30

08017 Barcelona Spanje

Geneesmiddel

Spanje


Novartis Consumer Health Gran via de las Cortes Catalanes, 764

Geneesmiddel

Antiobes Retard

Farmaceutische vorm

tablet

Sterkte

20 mg

Toedieningsweg

oraal


blister 30

SP-08013 Barcelona Spanje

6

Mazindol-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie

Op het tijdstip dat dit advies werd uitgebracht was er in de Europese Unie niet langer een vergunning voor het in de handel brengen voor Mazindolbevattende geneesmiddelen.

7

Mefenorex-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie Lidstaat

Frankrijk


Pierre Fabre Santé

Geneesmiddel

Incital

Farmaceutische vorm

tablet

Sterkte

40 mg

Toedieningsweg


oraal

polypropyleen tube

45, Place Abel Gance 21 F-92654 Boulogne Cedex Frankrijk

Duitsland

Asta Medica AG An der Pikardie 10

Rondimen

omhulde tablet

40 mg

oraal

blister 30

D-01277 Dresden Duitsland

8

Norpseudoefedrine-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie Lidstaat

Duitsland


Dieter Funcke (Apotheker)

Geneesmiddel

Fasupond

Farmaceutische vorm

omhulde tablet

Sterkte

15 mg

Toedieningsweg

oraal

Bahnhofstrasse 64

Verpakkingen/ verpakkingsgrootten

blister 60

D-46145 Oberhausen Duitsland

Duitsland

Haenseler GmbH

Antiadipositum x-112 omhulde tablet S Dragees

15 mg

oraal

Gottlieb-Daimler-Strasse 1

blister 60

D-78467 Konstanz Duitsland

Duitsland

Haenseler GmbH

Antiadipositum x-112 druppels, S Tropfen oplossing

3,5 g/100 ml

oraal

bottle

9


30 ml


Duitsland

Salutas Pharma GmbH

Exponcit N

omhulde tablet

15 mg

oraal

blister

Otto-von-Guericke-Allee 1

30

D-39179 Barleben

60

Duitsland

Duitsland

Schuck GmbH Arzneimittelfabrik

Vita – Schlanktropfen drank Schuck

4 g/100 g

oraal

Industriestrasse 11

fles 15 ml

D-90571 Schwaig Duitsland

Luxemburg

Heinrich Mack Nachf. (Pfizer) PO Box 4949

Mirapront-N

capsule

20 mg

oraal

blister 30

Pfizerstraße 1

10

D-76139 Karlsruhe Duitsland

11

Lidstaat

Duitsland


Geneesmiddel

Heinrich Mack Nachf. GmbH & Mirapront-N∗ Co.

Farmaceutische vorm

capsule

Sterkte

20 mg

Toedieningsweg

oraal

Verpakking/ verpakkingsgrootte

blister 30

Heinrich-Mack-Str. 35 D-89257 Illertissen Duitsland

∗

Norpseudoefedrine polystyrol

12

Fenmetrazine/Fenbutrazaat-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie

Op het tijdstip dat dit advies werd uitgebracht was er in de Europese Unie niet langer een vergunning voor het in de handel brengen voor Fenmetrazine/Fenbutrazaat-bevattende geneesmiddelen.

13

Fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie Lidstaat

België


Labima N.V.

Geneesmiddel

Anoran

Farmaceutische vorm

tablet

Sterkte

20 mg

Toedieningsweg


oraal

blister

Van Volxemlaan No 328

24

1190 Brussel België

Italië

Wyeth Lederle SpA

Plegine

tablet

10 mg

oraal

blister

Via Nettunense 90

20

IT-04011 Aprilia (Latina)

30

Italië

14

15

Propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie

Op het tijdstip dat dit advies werd uitgebracht was er in de Europese Unie niet langer een vergunning voor het in de handel brengen voor Propylhexedrinebevattende geneesmiddelen.

16

BIJLAGE II WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE INTREKKING OPGESTELD DOOR HET EMEA

17

WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES OPGESTELD DOOR HET EMEA

ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN CLOBENZOREX, FENBUTRAZAAT, FENPROPOREX, MAZINDOL, MEFENOREX, NORPSEUDOEFEDRINE, FENMETRAZINE, FENDIMETRAZINE EN PROPYLHEXEDRINE

Na meldingen van hartklepgebreken bij gebruik van amfepramon en fentermine, die een soortgelijk werkingsmechanisme hebben als bovengenoemde werkzame stoffen, en gelet op de recente ontwikkelingen betreffende de werkzaamheid van eetlustremmers, verzocht Oostenrijk op 31 augustus 1998 het CPMP overeenkomstig artikel 15a van Richtlijn 75/319/EEG van de Raad, zoals gewijzigd, een advies uit te brengen over de baten/risicoverhouding van deze geneesmiddelen.

Clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mazindol-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine-, fendimetrazine- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen waren onderworpen aan deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a. Er zij op gewezen dat clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazineen fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen tijdens deze verwijzingsprocedure werden beoordeeld. Voor fenbutrazaat- en fenmetrazine-bevattende geneesmiddelen werden de vergunningen voor het in de handel brengen in de EU tijdens deze verwijzingsprocedure ingetrokken. Voor mazindol- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen werden geen evaluaties uitgevoerd, omdat er voor propylhexedrine- bevattende geneesmiddelen in de EU geen vergunningen voor het in de handel brengen waren verleend toen deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werd ingezet, en de vergunningen voor het in de handel brengen in de EU van mazindol-bevattende geneesmiddelen korte tijd na het begin van deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werden ingetrokken.

WERKZAAMHEID

De therapeutische werkzaamheid bij het behandelen van obesitas dient een significante vermindering van het lichaamsgewicht op lange termijn (minstens één jaar) te bewerkstelligen, zoals blijkt uit de in de loop van de jaren verzamelde wetenschappelijke kennis en zoals is vastgelegd in de huidige medische aanbevelingen op dit gebied, waaronder de Note for Guidance on Clinical Investigation of Drugs Used in Weight Control (Nota inzake richtsnoeren voor klinisch onderzoek naar geneesmiddelen ter gewichtscontrole - CPMP/EWP/281/96)). Dit wordt ook aangegeven in huidige richtsnoeren, zoals het Schotse richtsnoer (1996), een richtsnoer van het Royal College of Physicians (1998) en in een richtsnoer van de American Society for Clinical Nutrition (1998).

Het merendeel van de klinische onderzoeken werd vele jaren geleden uitgevoerd. Methodologisch voldeden ze niet aan de momenteel op dit gebied geldende wetenschappelijk criteria: 18

-

een zeer gering aantal dubbelblinde placebo-onderzoeken heeft aangetoond dat aan amfetamine verwante middelen minstens voor een korte periode het lichaamsgewicht in beperkte mate kunnen verlagen. Bij hogere doses is een meer uitgesproken gewichtsverlies mogelijk, maar met aanzienlijke neveneffecten. Na enkele weken behandeling ontstaat er evenwel tolerantie.

Door sommige houders van de vergunningen voor het in de handel brengen werd aangevoerd dat een daling van het lichaamsgewicht op korte termijn nuttig kan zijn in het kader van een antiobesitasprogramma. Als de behandeling wordt onderbroken, doet zich evenwel een snelle gewichtstoename voor en er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die aantonen dat een beperkt kortetermijneffect op lange termijn een klinisch relevante invloed op het lichaamsgewicht heeft of een klinisch voordeel in het kader van een anti-obesitasprogramma biedt.

Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die aantonen dat deze werkzame stoffen een gewichtsvermindering op lange termijn - meer dan 3 maanden - bewerkstelligen. In feite kunnen zulke onderzoeken niet worden verricht, omdat afhankelijkheid van deze stoffen kan ontstaan.

Concluderend kan, gezien de huidige wetenschappelijke kennis en de medische aanbevelingen bij de behandeling van zwaarlijvigheid, gesteld worden dat clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, meneforex, norpseudoefredine, fenmetrazine en fendimetrazine onvoldoende therapeutische werkzaamheid bij de behandeling van obesitas hebben wanneer ze gedurende drie maanden of minder worden gebruikt. De ontoereikende werkzaamheid werd aangetoond door een snelle gewichtstoename naar het begingewicht. Binnen dit tijdsbestek hebben deze geneesmiddelen geen therapeutische waarde.

De bovengenoemde medicaties worden op dit moment niet langer dan 3 maanden gebruikt om veiligheidsredenen. Deze bezorgdheid over de veiligheid heeft betrekking op tolerantie en/of afhankelijkheid. Daarom is gebruik op lange termijn van deze geneesmiddelen niet relevant zolang therapeutisch gebruik van minder dan drie maanden niet overwogen kan worden. Derhalve kunnen in geen enkel geval (korte noch lange termijn) clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, meneforex, norpseudoefrine, fenmetrazine en fendimetrazine in aanmerking komen voor een veilige en werkzame behandeling van zwaarlijvigheid.

VEILIGHEID

De belangrijkste veiligheidsaspecten die werden besproken waren ernstige bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel (CZS), primaire pulmonaire hypertensie en hartklepgebreken, dit bij toepassing onder normale omstandigheden.

Effecten op het centraal zenuwstelsel

19

Deze werkzame stoffen hebben als amfetamine verwante middelen, typische effecten op het centraal zenuwstelsel, zoals stimulatie en slaapverlies en ernstige bijwerkingen zoals psychotische verschijnselen of psychose, depressieve verschijnselen en convulsies.

Het is algemeen bekend dat aan amfetamine verwante middelen die op het centraal zenuwstelsel werken tot geneesmiddelenmisbruik en -afhankelijkheid kunnen leiden. Voor alle geëvalueerde actieve stoffen werden gevallen van afhankelijkheid gemeld.

Vanwege het risico van geneesmiddelenmisbruik en –afhankelijkheid is het gebruik van deze geneesmiddelen voor langetermijnbehandeling uitgesloten.

Primaire pulmonaire hypertensie (PPH)

In maart 1995 bevestigde het rapport over de Internationale Primaire Pulmonaire Hypertensie Studie (IPPHS) dat het gebruik van eetlustremmers sterk gerelateerd is aan een groter risico van primaire pulmonaire hypertensie (PPH). Er werden specifieke risicofactoren geïdentificeerd die de kans op primaire pulmonaire hypertensie vergroten, waaronder een BMI >30 kg/m2 en een totale behandelduur van langer dan 3 maanden. Dit risico werd uitvoerig besproken tijdens de vorige verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 12 en kwam naar voren in de wijzigingen van de samenvatting van de productkenmerken, als goedgekeurd door het CPMP.

Het CPMP erkent dat verdere gegevens gepubliceerd door Abenhaim et al een aangepaste odds ratio van 1.3 te zien gaven voor alle amfetamine-achtige eetlustremmers met een brede betrouwbaarheidsinterval (95% CI; 0.4 – 4.7) waardoor de IPPH Studie in dit opzicht niet eenduidig is.

Wat betreft gegevens verkregen uit spontane meldingen werden er enkele op zich zelf staande gevallen van pulmonaire hypertensie voor alle geëvalueerde werkzame stoffen gemeld. Deze gegevens kunnen echter niet worden gebruikt om de daadwerkelijke incidentie vast te stellen.

Het CPMP concludeerde dat, rekening houdend met de gegevens van spontane meldingen en bij ontbreken van meer formele epidemiologische gegevens, de mogelijkheid van een verhoogd risico van PPH gerelateerd aan deze werkzame stoffen op dit moment niet uitgesloten kan worden.

Hartklepgebreken

Tijdens de afgelopen 2 jaren kwamen feiten naar voren een verband tussen sommige eetlustremmers en hartklepgebreken aangeven. Het merendeel van de gevallen deed zich voor bij gebruik van eetlustremmers met serotonerge werking, al dan niet in combinatie met andere eetlustremmers. Er werden kennelijk geen gevallen gemeld m.b.t. de in deze procedure geëvalueerde eetlustremmers. 20

Uit de beschikbare gegevens kan worden geconcludeerd dat tot dusver niet is bewezen dat er een verband bestaat tussen hartklepgebreken en deze aan amfetamine verwante middelen.

ANALYSE VAN WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID

Na bestudering van de redenen voor het bezwaarschrift ingediend door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen en van alle beschikbare gegevens kwam het CPMP tot de volgende conclusies betreffende de algehele veiligheid en werkzaamheid:

Met betrekking tot werkzaamheid wordt in de huidige nationale en consensusrichtsnoeren voor de behandeling van obesitas, gebaseerd op de in de loop der jaren verzamelde wetenschappelijke kennis, de nadruk gelegd op de noodzaak van een vermindering van het lichaamsgewicht op lange termijn. Clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine mogen slechts gedurende 3 maanden of kortere tijd worden gebruikt, omdat afhankelijkheid kan ontstaan. Gelet op de huidige wetenschappelijke kennis en medische aanbevelingen op het gebied van de behandeling van obesitas is de therapeutische werkzaamheid van clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine dan ook ontoereikend bij de behandeling van obesitas bij gebruik gedurende drie maanden of minder. Deze ontoereikende therapeutische werkzaamheid is aangetoond door de snelle gewichtstoename naar het begingewicht. Binnen dit tijdsbestek heeft de medicatie geen therapeutische waarde.

Deze geneesmiddelen worden momenteel niet langer dan drie maanden gebruikt vanwege bezorgdheid over de veiligheidsaspecten. Deze bezorgdheid heeft betrekking op tolerantie en afhankelijkheid. Derhalve is langetermijnbehandeling met deze geneesmiddelen niet relevant zolang een therapeutisch gebruik van meer dan 3 maanden niet overwogen kan worden. Bijgevolg kunnen in geen enkel geval (korte noch lange termijn) clobenzorex, fenbutrazate, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine in aanmerking komen voor een veilige en werkzame behandeling van zwaarlijvigheid.

Met betrekking tot veiligheid zijn deze geneesmiddelen in verband gebracht met andere ernstige cardiovasculaire bijwerkingen en bijwerkingen m.b.t. het CZS, zoals afhankelijkheid. Met het risico van primaire pulmonaire hypertensie werd volledig rekening gehouden in de beschikkingen van de Europese Commissie van 9 december 1996. Verdere gegevens die gepubliceerd werden over de IPPH Studie maakten dat de studie niet eensluidend was wat betreft de relatie tussen amfetamine- verwante eetlustremmers en het optreden van PPH. Er zijn echter ook gegevens van spontane meldingen voorhanden en daarom kan een mogelijk risico niet worden uitgesloten. Er zijn geen meldingen van hartklepgebreken veroorzaakt door het gebruik van deze geneesmiddelen.

Verdere klinische onderzoeken naar deze werkzame stoffen zouden niet alleen de werkzaamheid op lange termijn moeten aantonen, maar ook bewijzen dat de veiligheidsaspecten (met name het mogelijke misbruik) niet interfereren met mogelijke baten. Een enkel klinisch onderzoek per geneesmiddel is 21

waarschijnlijk niet voldoende; er zou een klinisch programma nodig zijn, dat een aantal jaren zou bestrijken.

Uitgaande van deze overwegingen kan worden gesteld dat clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazineen fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen een ongunstige baten/risicoverhouding hebben.

REDENEN VOOR DE INTREKKING VAN DE VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

In april 1999

- bestudeerde het Comité het verwijzingsverzoek voor clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mazindol-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine-, fendimetrazine- en propylhexedrinebevattende geneesmiddelen, dat is opgesteld overeenkomstig artikel 15a van Richtlijn 75/319/EEG van de Raad, zoals gewijzigd;

- beoordeelde het Comité clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazineen fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen en beoordeelde niet mazindol- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen, omdat er voor propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen geen vergunningen voor het in de handel brengen in de EU waren verleend toen deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werd ingezet en de voor mazindol-bevattende geneesmiddelen verleende vergunningen voor het in de handel brengen in de EU kort na het begin van deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werden ingetrokken;

- besloot het Comité dat clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazineen fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen, in het licht van de in de loop van de jaren verzamelde wetenschappelijke kennis en de huidige medische aanbevelingen, onvoldoende therapeutische werkzaamheid hebben voor behandeling van obesitas;

- besloot het Comité dat er bezorgdheid bestaat omtrent het veiligheidsprofiel van clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazineen fendimetrazinebevattende geneesmiddelen i.v.m. het risico van primaire pulmonaire hypertensie en andere ernstige cardiovasculaire bijwerkingen en bijwerkingen op het CZS, zoals afhankelijkheid;

22

- was het Comité dientengevolge van mening dat de baten/risicoverhouding van clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazineen fendimetrazinebevattende geneesmiddelen ongunstig is en besloot dat deze geneesmiddelen niet in de handel dienen te blijven, en dat derhalve de vergunningen voor het in de handel brengen ingetrokken dienen te worden.

In mei 1999 gingen de houders van de vergunning voor het in de handel brengen in beroep tegen het advies van het CPMP. Het CPMP bestudeerde opnieuw de redenen voor het bezwaarschrift en luisterde naar de mondelinge toelichting van de houders van de vergunning voor het in de handel brengen tijdens zijn bijeenkomst in juli 1999. Het CPMP nam een definitief advies aan op 31 augustus, met handhaving van de aanbeveling om de vergunningen voor het in de handel brengen van alle clobenzorex-, fenproporex-, norpseudoefrine-, mefenorex- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen in te trekken en bijlage I van zijn advies van 22 april 1999 te herzien.

Bijgevolg adviseert het EMEA de vergunningen voor het in de handel brengen van clobenzorexfenproporex, norpseudoefedrine, mefenorex- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen in te trekken (zie Bijlage II); het EMEA heeft in zijn overwegingen betrokken dat er op het tijdstip dat het advies werd uitgebracht geen vergunningen bestonden voor het in de handel brengen in de EU van fenbutrazaat-, mazindol-, fenmetrazineen propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen.

23

BIJLAGE III ADVIES VAN HET CPMP INZAKE CLOBENZOREX, FENBUTRAZAAT, FENPROPOREX, MAZINDOL, MEFENOREX, NORPSEUDOEFEDRINE, FENMETRAZINE, FENDIMETRAZINE EN PROPYLHEXEDRINE BEVATTENDE GENEESMIDDELEN VAN 22 APRIL 1999

24

The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products

CPMP/970/99-NL

ADVIES VAN HET COMITÉ VOOR FARMACEUTISCHE SPECIALITEITEN OVEREENKOMSTIG ARTIKEL 15a, LID 1, VAN RICHTLIJN 75/319/EEG VAN DE RAAD, ZOALS GEWIJZIGD, INZAKE

Geneesmiddel Namen:

Zie bijlage II

Algemene Internationale Benaming:

Clobenzorex, Fenbutrazaat, Fenproporex, Mazindol, Mefenorex, Norpseudoefedrine, Fendimetrazine en Propylhexedrine

Farmaceutische vormen:

Zie bijlage II

Sterkten:

Zie bijlage II

Toedieningsweg:

Zie bijlage II

Verpakkingen en verpakkingsgrootten:

Zie bijlage II

Fenmetrazine,

Grondslag voor het advies Op 31 augustus 1998 heeft Oostenrijk bij het EMEA een verwijzingsverzoek ingediend overeenkomstig artikel 15a van Richtlijn 75/319/EEG van de Raad, zoals gewijzigd, inzake de vergunningen voor het in de handel brengen van alle in bijlage II vermelde geneesmiddelen.

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel: (+44-171) 418 84 00 Fax: (+44-171) 418 84 16 E_Mail: [email protected]

http://www.eudra.org/emea.html

De redenen voor het op 31 augustus 1998 ingediende verwijzingsverzoek zijn aan dit advies gehecht. Na meldingen van gevallen van hartklepgebreken bij gebruik van phentermine en amfepramon, geneesmiddelen die een zelfde werkingsmechanisme hebben als de bovengenoemde werkzame stoffen, en gezien de recente ontwikkelingen wat betreft de werkzaamheid van eetlustremmers werd het CPMP verzocht om de baten/risicoverhouding van deze geneesmiddelen opnieuw te evalueren.

De zaak is op 17 september 1998 naar het CPMP verwezen.

De op 17 september 1998 door het CPMP overeengekomen termijn was 180 dagen.

Uitgaande van de redenen voor het verwijzingsverzoek heeft het CPMP het volgende in zijn overwegingen betrokken:

1.

De bespreking van alle nieuwe beschikbare gegevens waaruit de voordelen blijken van clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine, fendimetrazine en propylhexedrine en wel in verband met: •

de korte- en langetermijnwerkzaamheid ter vermindering van het lichaamsgewicht als onderdeel van een allesomvattend programma ter bestrijding van zwaarlijvigheid.

•

alle gunstige effecten ter vermindering van het aantal risicofactoren die met zwaarlijvigheid samenhangen (bijv. cardiovasculaire risico’s of risico’s voor het metabolisme of het beenderstelsel)

Dit alles in het licht van de in de Note for Guidance on Clinical Investigations of Drugs Used in Weight Control (Nota inzake richtsnoeren voor klinisch onderzoek naar geneesmiddelen ter gewichtscontrole CPMP/EWP/281/96) gedane aanbevelingen. 2.

De bespreking van alle nieuwe gegevens over bijwerkingen van clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine, fendimetrazine en propylhexedrine bij gebruik als monotherapie of in combinatie met andere eetlustremmers.

3.

De algehele baten/risicoverhouding van geneesmiddelen die clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine, fendimetrazine en propylhexedrine bevatten.

Deze punten werden opgenomen in de lijst van vragen die aan de houders van de vergunning voor het in de handel brengen is toegezonden.

Een schriftelijke toelichting is door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekt op uiterlijk 10 december 1998.

Een mondelinge toelichting is door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekt op 24 maart 1999. Aanvullende gegevens zijn door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekt op uiterlijk 1 april 1999.

Advies Na bestudering van de zaak, zoals weergegeven in bijgaand verwijzingsbeoordelingsrapport, adviseert het CPMP de vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen die clobenzorex, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine en fendimetrazine bevatten in te trekken (zie bijlage II). Het CPMP betrekt in zijn advies het feit dat er in de Europese Unie op dit moment geen vergunningen voor het in de handel brengen bestaan voor geneesmiddelen die fenbutrazaat, mazindol, fenmetrazine en propylhexedrine bevatten.

De wetenschappelijke conclusies en de redenen voor de intrekking van de vergunningen voor het in de handel brengen zijn aangegeven in bijlage I.

Dit advies wordt samen met bijbehorende bijlagen en aanhangsels aan de Europese Commissie, de lidstaten en de houders van de vergunning voor het in de handel brengen toegezonden.

Londen, 22 april 1999

Namens het CPMP Prof. J.-M. Alexandre, Voorzitter

BIJLAGE I WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE INTREKKING OPGESTELD DOOR HET EMEA

1




Clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mazindol-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine-, fendimetrazine- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen waren onderworpen aan deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a. Er zij op gewezen dat clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazineen fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen tijdens deze verwijzingsprocedure werden beoordeeld. Voor fenbutrazaat- en fenmetrazine-bevattende geneesmiddelen werden de vergunningen voor het in de handel brengen in de EU tijdens deze verwijzingsprocedure ingetrokken. Voor mazindol- en propylhexedrine- bevattende geneesmiddelen werden geen evaluaties uitgevoerd, omdat er voor propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen in de EU geen vergunningen voor het in de handel brengen waren verleend toen deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werd ingezet, en de vergunningen voor het in de handel brengen in de EU van mazindol-bevattende geneesmiddelen korte tijd na het begin van deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werden ingetrokken.

Het CPMP bestudeerde de zaak tijdens de bijeenkomst van 20-22 april en trok op basis van de beoordelingsrapporten van de rapporteur en de co-rapporteur de volgende conclusies.

VEILIGHEID

De belangrijkste veiligheidsaspecten die werden besproken waren primaire pulmonaire hypertensie (PPH), hartklepgebreken en ernstige bijwerkingen op het niveau centraal zenuwstelsel (CZS), dit bij toepassing onder normale omstandigheden.


2

In maart 1995 bevestigde het rapport over de Internationale Primaire Pulmonaire Hypertensie Studie (IPPHS) dat het gebruik van eetlustremmers sterk gerelateerd is aan een groter risico van primaire pulmonaire hypertensie (PPH). Er werden specifieke risicofactoren geïdentificeerd die de kans op primaire pulmonaire hypertensie vergroten, waaronder een BMI >30 kg/m2 en een totale behandelduur van meer dan 3 maanden. Dit risico werd grondig besproken tijdens de vorige verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 12 en kwam naar voren in de wijzigingen van de samenvatting van de productkenmerken, zoals goedgekeurd door het CPMP.


Hartklepgebreken Tijdens de afgelopen 2 jaren kwamen feiten naar voren een verband tussen sommige eetlustremmers en hartklepgebreken aangeven. Het merendeel van de gevallen deed zich voor bij gebruik van eetlustremmers met serotonerge werking, al dan niet in combinatie met andere eetlustremmers. Er werden kennelijk geen gevallen gemeld m.b.t. de in deze procedure geëvalueerde eetlustremmers.


Effecten op het centraal zenuwstelsel (CZS) Deze werkzame stoffen hebben als amfetamine verwante middelen, typische effecten op het centrale zenuwstelsel zoals stimulatie en slaapverlies en ernstige bijwerkingen zoals psychotische verschijnselen of psychose, depressieve verschijnselen en convulsies.

Het is algemeen bekend dat aan amfetamine verwante middelen die op het centraal zenuwstelsel werken tot geneesmiddelenmisbruik en -afhankelijkheid kunnen leiden. Vaststaat dat het gebruik van clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine tot een toegenomen tolerantie, psychologische en lichamelijke afhankelijkheid en onthoudingsverschijnselen kan leiden. Voor alle geëvalueerde actieve stoffen werden gevallen van afhankelijkheid gemeld.

WERKZAAMHEID

Het merendeel van de klinische onderzoeken werd vele jaren geleden uitgevoerd. Methodologisch voldoen ze niet aan de momenteel op dit gebied geldende wetenschappelijke criteria:

3

-

een zeer gering aantal dubbelblinde placebo-onderzoeken heft aangetoond dat aan amfetamine verwante middelen minstens voor een korte periode het lichaamsgewicht in beperkte mate kunnen verlagen. Bij hogere doses is een meer uitgesproken gewichtsverlies mogelijk, maar met aanzienlijke neveneffecten. Na enkele weken behandeling ontstaat er evenwel tolerantie.




Concluderend kan worden gesteld dat volgens deze criteria die een aanhoudende wetenschappelijke voortgang weerspiegelen, clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine onvoldoende therapeutische werkzaamheid bij de behandeling van obesitas hebben wanneer ze gedurende 3 maanden of minder worden gebruikt. Clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine mogen niet langer dan 3 maanden worden gebruikt, omdat ze tot afhankelijkheid kunnen leiden.

ANALYSE VAN VEILIGHEID EN WERKZAAMHEID

Met betrekking tot veiligheid zijn er geen gevallen van hartklepgebreken gemeld bij gebruik van deze geneesmiddelen. Met het risico van primaire pulmonaire hypertensie werd volledig rekening gehouden in de beschikkingen van de Europese Commissie van 9 december 1996. Deze geneesmiddelen worden 4

ook in verband gebracht met andere ernstige cardiovasculaire bijwerkingen en bijwerkingen m.b.t. het CZS, zoals afhankelijkheid.

Met betrekking tot werkzaamheid wordt in de huidige nationale en consensusrichtsnoeren voor de behandeling van obesitas de nadruk gelegd op de noodzaak van een vermindering van het lichaamsgewicht op lange termijn. Clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine mogen slechts gedurende 3 maanden of kortere tijd worden gebruikt, omdat afhankelijkheid kan ontstaan. Gelet op de huidige wetenschappelijke kennis en medische aanbevelingen op het gebied van de behandeling van obesitas is de therapeutische werkzaamheid van clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine dan ook ontoereikend.

Uitgaande van deze overwegingen kan worden gesteld dat clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine bevattende geneesmiddelen een ongunstige baten/risicoverhouding hebben.


Overwegende dat

- het Comité het verwijzingsverzoek, opgesteld overeenkomstig artikel 15a van Richtlijn 75/319/EEG van de Raad, zoals gewijzigd, voor clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mazindol-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine-, fendimetrazine- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen bestudeerde;

- het Comité clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazineen fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen beoordeelde en mazindol- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen niet beoordeelde, omdat er voor propylhexedrine- bevattende geneesmiddelen geen vergunningen voor het in de handel brengen in de EU waren verleend toen deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werd ingezet en de voor mazindol bevattende geneesmiddelen verleende vergunningen voor het in de handel brengen in de EU kort na het begin van deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werden ingetrokken;

- het Comité besloot dat er bezorgdheid bestaat omtrent het veiligheidsprofiel van clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazineen fendimetrazinebevattende geneesmiddelen i.v.m. het risico van primaire pulmonaire hypertensie en andere ernstige cardiovasculaire bijwerkingen en bijwerkingen op het niveau van het CZS, zoals afhankelijkheid; 5

- het Comité besloot dat clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazineen fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen, in het licht van de in de loop van de jaren verzamelde wetenschappelijke kennis en de huidige medische aanbevelingen, onvoldoende therapeutische werkzaamheid hebben voor een behandeling van obesitas;

- het Comité de baten/risicoverhouding van clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazineen fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen bijgevolg als ongunstig beschouwde en besloot dat deze geneesmiddelen niet in de handel dienen te blijven,

adviseert het EMEA de vergunningen voor het in de handel brengen van clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazineen fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen in te trekken (zie Bijlage II); het EMEA heeft in zijn overwegingen betrokken dat er op het tijdstip dat het advies werd uitgebracht geen vergunningen waren voor het in de handel brengen in de EU van fenbutrazaat-, mazindol-, fenmetrazineen propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen.

6

BIJLAGE II LIJST MET NAMEN VAN DE GENEESMIDDELEN, HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, FARMACEUTISCHE VORMEN, STERKTEN, TOEDIENINGSWEGEN, VERPAKKINGEN EN VERPAKKINGSGROOTTEN IN DE LIDSTATEN

7


Frankrijk



Geneesmiddel

Farmaceutische vorm

Sterkt

Dinintel

capsule

30 mg

Dinintel

capsule

30 mg

Finedal

capsule

30 mg

Tour Roussel Hoechst 1 terrasse Bellini 92910 Parijs La Défense Frankrijk

Portugal

Laboratórios Roussel Lda Estrada Nacional 249, Km 15 2725 Mem Martins Portugal

Spanje

Instituto Llorente SA C/. Montevideo 33 28000 Madrid Spanje

1


Frankrijk



Geneesmiddel

Farmaceutische vorm

Ste


20 mg

Pesex-R

22,4 m

5 bis, rue du Pont des Halles 94656 Rungis Cedex Frankrijk

Portugal


tablet

(fenpr hydroc )

Rua de Andaluz, n. 38 P-1050 Lissabon Portugal

Portugal


Drenur

tablet


11,2 m

(fenpr hydroc )

1300 Lissabon Portugal

Portugal

Laboratórios Roussel Lda Estrada Nacional 249, Km 15 2725 Mem Martins Portugal

2

Tegisec

tablet

11,2 m

(fenpr hydroc )

Spanje

Berenguer Prodes)

Infale

SA

(Grupo Grasmin

tablet

10 mg

omhulde tablet

10 mg


Spanje

Laboratorios Lasa (Beaufour)

Dicel

Crta. Laurea Miró, 395 Sant Feliu de Llobregat SP-08980 Barcelona Spanje

Geneesmiddel

Spanje


Roussel Iberica SA

Geneesmiddel

Farmaceutische vorm

Ste

Tegisec

tablet

10 mg

Antiobes Retard

tablet

20 mg

R. General Mitre, 72-74 08017 Barcelona Spanje Spanje

Novartis Consumer Health Gran via de las Cortes Catalanes, 764 SP-08013 Barcelona Spanje

3


Op het tijdstip dat dit advies werd uitgebracht was er in de Europese Unie niet langer een vergunning voor het in de handel brengen voor Mazindol-bevattende geneesmiddelen.

4

Meneforex-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie Lidstaat

Frankrijk


Pierre Fabre Santé

Geneesmiddel

Farmaceutische vorm

S

Incital

tablet

40 m

Rondimen

omhulde tablet

40 m

45, Place Abel Gance F-92654 Boulogne Cedex Frankrijk

Duitsland

Asta Medica AG An der Pikardie 10 D-01277 Dresden Duitsland

5


Duitsland



Geneesmiddel

Fasupond

Farmaceutische vorm

S

omhulde tablet

15 m


15 m


3,5 g

Exponcit N

15 m

Bahnhofstrasse 64 D-46145 Oberhausen Duitsland

Duitsland

Haenseler GmbH Gottlieb-Daimler-Strasse 1 D-78467 Konstanz Duitsland

Duitsland

Haenseler GmbH Gottlieb-Daimler-Strasse 1 D-78467 Konstanz Duitsland

Duitsland

Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 D-39179 Barleben Duitsland

6

omhulde tablet

Duitsland



4 g/1

Mirapront-N

20 m

Industriestrasse 11 D-90571 Schwaig Duitsland

Luxemburg

Heinrich Mack Nachf. (Pfizer) PO Box 4949 Pfizerstraße 1 D-76139 Karlsruhe Duitsland

7

capsule

Lidstaat

Duitsland


Heinrich Mack Nachf. GmbH & Mirapront-N∗ Co. Heinrich-Mack-Str. 35 D-89257 Illertissen Duitsland

∗

Geneesmiddel


8

Farmaceutische vorm

capsule

S

20 m



9


België


Labima N.V.

Geneesmiddel

Farmaceutische vorm

S

Anoran

tablet

20 m

Plegine

tablet

10 m

Van Volxemlaan No 328 1190 Brussel België

Italië

Wyeth Lederle SpA Via Nettunense 90 IT-04011 Aprilia (Latina) Italië

10


Op het tijdstip dat dit advies werd uitgebracht was er in de Europese Unie niet langer een vergunning voor het in de handel brengen voor Propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen.

11

BIJLAGE I LIJST MET NAMEN VAN DE GENEESMIDDELEN, HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, FARMACEUTISCHE VORMEN, STERKTEN, TOEDIENINGSWEGEN, VERPAKKINGEN EN VERPAKKINGSGROOTTEN IN DE LIDSTATEN

12


Frankrijk



Geneesmiddel Dinintel

Farmaceutische vorm

capsule

Sterkte

30 mg

Toedieningsweg

oraal

Tour Roussel Hoechst


blister 60

1 terrasse Bellini 92910 Parijs La Défense Frankrijk

Portugal

Laboratórios Roussel Lda Estrada Nacional 249, Km 15

Dinintel

capsule

30 mg

oraal

blister 80

2725 Mem Martins Portugal

13

Spanje

Instituto Llorente SA

Finedal

capsule

C/. Montevideo 33

30 mg

oraal

blister 30

28000 Madrid Spanje

14


Frankrijk



Geneesmiddel

Farmaceutische vorm


Sterkte

20 mg

Toedieningsweg

oraal


blister

5 bis, rue du Pont des Halles

15

94656 Rungis Cedex

20

Frankrijk

Portugal


Pesex-R

tablet

Rua de Andaluz, n. 38

22,4 mg

oraal


P-1050 Lissabon

blister 20 50

Portugal

Portugal


Drenur

tablet

15

11,2 mg

oraal

blister



1300 Lissabon

20 100

Portugal

Portugal

Laboratórios Roussel Lda

Tegisec

tablet

Estrada Nacional 249, Km 15

11,2 mg

oraal


2725 Mem Martins

blister 80

Portugal

Spanje

Berenguer Prodes)

Infale

SA

(Grupo Grasmin

tablet

10 mg

oraal

blister 30


Spanje

Roussel Iberica SA

Tegisec

tablet

16

10 mg

oraal

blister

R. General Mitre, 72-74

30

08017 Barcelona Spanje

Geneesmiddel

Spanje


Novartis Consumer Health

Geneesmiddel

Farmaceutische vorm

Antiobes Retard

tablet

Gran via de las Cortes Catalanes, 764

Sterkte

20 mg

Toedieningsweg

oraal


blister 30

SP-08013 Barcelona Spanje

17


Op het tijdstip dat dit advies werd uitgebracht was er in de Europese Unie niet langer een vergunning voor het in de handel brengen voor Mazindolbevattende geneesmiddelen.

18

Mefenorex-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie Lidstaat

Frankrijk


Pierre Fabre Santé

Geneesmiddel

Farmaceutische vorm

tablet

Incital

Sterkte

40 mg

Toedieningsweg


oraal

polypropyleen tube

45, Place Abel Gance 21 F-92654 Boulogne Cedex Frankrijk

Duitsland

Asta Medica AG

Rondimen

omhulde tablet

An der Pikardie 10

40 mg

oraal

blister 30

D-01277 Dresden Duitsland

19


Duitsland



Geneesmiddel

Farmaceutische vorm

Fasupond

omhulde tablet

Sterkte

15 mg

Toedieningsweg

oraal

Bahnhofstrasse 64

Verpakkingen/ verpakkingsgrootten

blister 60

D-46145 Oberhausen Duitsland

Duitsland

Haenseler GmbH


15 mg

oraal


blister 60


Duitsland

Haenseler GmbH


20

3,5 g/100 ml

oraal

bottle


30 ml


Duitsland

Salutas Pharma GmbH

Exponcit N

omhulde tablet

15 mg

oraal

blister

Otto-von-Guericke-Allee 1

30

D-39179 Barleben

60

Duitsland

Duitsland



4 g/100 g

oraal

Industriestrasse 11

fles 15 ml

D-90571 Schwaig Duitsland

Luxemburg

Heinrich Mack Nachf. (Pfizer)

Mirapront-N

capsule

PO Box 4949

20 mg

oraal

blister 30

Pfizerstraße 1

21

D-76139 Karlsruhe Duitsland

22

Lidstaat

Duitsland


Geneesmiddel

Farmaceutische vorm

Heinrich Mack Nachf. GmbH & Mirapront-N∗ Co.

capsule

Sterkte

20 mg

Toedieningsweg

oraal


blister 30

Heinrich-Mack-Str. 35 D-89257 Illertissen Duitsland

∗


23



24


België


Labima N.V.

Geneesmiddel

Farmaceutische vorm

Anoran

tablet

Sterkte

20 mg

Toedieningsweg


oraal

blister

Van Volxemlaan No 328

24

1190 Brussel België

Italië

Wyeth Lederle SpA

Plegine

tablet

10 mg

oraal

blister

Via Nettunense 90

20

IT-04011 Aprilia (Latina)

30

Italië

25

26


Op het tijdstip dat dit advies werd uitgebracht was er in de Europese Unie niet langer een vergunning voor het in de handel brengen voor Propylhexedrinebevattende geneesmiddelen.

27

BIJLAGE II WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE INTREKKING OPGESTELD DOOR HET EMEA

28




Clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mazindol-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine-, fendimetrazine- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen waren onderworpen aan deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a. Er zij op gewezen dat clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazineen fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen tijdens deze verwijzingsprocedure werden beoordeeld. Voor fenbutrazaat- en fenmetrazine-bevattende geneesmiddelen werden de vergunningen voor het in de handel brengen in de EU tijdens deze verwijzingsprocedure ingetrokken. Voor mazindol- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen werden geen evaluaties uitgevoerd, omdat er voor propylhexedrine- bevattende geneesmiddelen in de EU geen vergunningen voor het in de handel brengen waren verleend toen deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werd ingezet, en de vergunningen voor het in de handel brengen in de EU van mazindol-bevattende geneesmiddelen korte tijd na het begin van deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werden ingetrokken.

WERKZAAMHEID


Het merendeel van de klinische onderzoeken werd vele jaren geleden uitgevoerd. Methodologisch voldeden ze niet aan de momenteel op dit gebied geldende wetenschappelijk criteria:

29

-

een zeer gering aantal dubbelblinde placebo-onderzoeken heeft aangetoond dat aan amfetamine verwante middelen minstens voor een korte periode het lichaamsgewicht in beperkte mate kunnen verlagen. Bij hogere doses is een meer uitgesproken gewichtsverlies mogelijk, maar met aanzienlijke neveneffecten. Na enkele weken behandeling ontstaat er evenwel tolerantie.



Concluderend kan, gezien de huidige wetenschappelijke kennis en de medische aanbevelingen bij de behandeling van zwaarlijvigheid, gesteld worden dat clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, meneforex, norpseudoefredine, fenmetrazine en fendimetrazine onvoldoende therapeutische werkzaamheid bij de behandeling van obesitas hebben wanneer ze gedurende drie maanden of minder worden gebruikt. De ontoereikende werkzaamheid werd aangetoond door een snelle gewichtstoename naar het begingewicht. Binnen dit tijdsbestek hebben deze geneesmiddelen geen therapeutische waarde.

De bovengenoemde medicaties worden op dit moment niet langer dan 3 maanden gebruikt om veiligheidsredenen. Deze bezorgdheid over de veiligheid heeft betrekking op tolerantie en/of afhankelijkheid. Daarom is gebruik op lange termijn van deze geneesmiddelen niet relevant zolang therapeutisch gebruik van minder dan drie maanden niet overwogen kan worden. Derhalve kunnen in geen enkel geval (korte noch lange termijn) clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, meneforex, norpseudoefrine, fenmetrazine en fendimetrazine in aanmerking komen voor een veilige en werkzame behandeling van zwaarlijvigheid.

VEILIGHEID

De belangrijkste veiligheidsaspecten die werden besproken waren ernstige bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel (CZS), primaire pulmonaire hypertensie en hartklepgebreken, dit bij toepassing onder normale omstandigheden.

Effecten op het centraal zenuwstelsel

30

Deze werkzame stoffen hebben als amfetamine verwante middelen, typische effecten op het centraal zenuwstelsel, zoals stimulatie en slaapverlies en ernstige bijwerkingen zoals psychotische verschijnselen of psychose, depressieve verschijnselen en convulsies.

Het is algemeen bekend dat aan amfetamine verwante middelen die op het centraal zenuwstelsel werken tot geneesmiddelenmisbruik en -afhankelijkheid kunnen leiden. Voor alle geëvalueerde actieve stoffen werden gevallen van afhankelijkheid gemeld.

Vanwege het risico van geneesmiddelenmisbruik en –afhankelijkheid is het gebruik van deze geneesmiddelen voor langetermijnbehandeling uitgesloten.


In maart 1995 bevestigde het rapport over de Internationale Primaire Pulmonaire Hypertensie Studie (IPPHS) dat het gebruik van eetlustremmers sterk gerelateerd is aan een groter risico van primaire pulmonaire hypertensie (PPH). Er werden specifieke risicofactoren geïdentificeerd die de kans op primaire pulmonaire hypertensie vergroten, waaronder een BMI >30 kg/m2 en een totale behandelduur van langer dan 3 maanden. Dit risico werd uitvoerig besproken tijdens de vorige verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 12 en kwam naar voren in de wijzigingen van de samenvatting van de productkenmerken, als goedgekeurd door het CPMP.

Het CPMP erkent dat verdere gegevens gepubliceerd door Abenhaim et al een aangepaste odds ratio van 1.3 te zien gaven voor alle amfetamine-achtige eetlustremmers met een brede betrouwbaarheidsinterval (95% CI; 0.4 – 4.7) waardoor de IPPH Studie in dit opzicht niet eenduidig is.


Het CPMP concludeerde dat, rekening houdend met de gegevens van spontane meldingen en bij ontbreken van meer formele epidemiologische gegevens, de mogelijkheid van een verhoogd risico van PPH gerelateerd aan deze werkzame stoffen op dit moment niet uitgesloten kan worden.

Hartklepgebreken

Tijdens de afgelopen 2 jaren kwamen feiten naar voren een verband tussen sommige eetlustremmers en hartklepgebreken aangeven. Het merendeel van de gevallen deed zich voor bij gebruik van eetlustremmers met serotonerge werking, al dan niet in combinatie met andere eetlustremmers. Er werden kennelijk geen gevallen gemeld m.b.t. de in deze procedure geëvalueerde eetlustremmers.

31


ANALYSE VAN WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID

Na bestudering van de redenen voor het bezwaarschrift ingediend door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen en van alle beschikbare gegevens kwam het CPMP tot de volgende conclusies betreffende de algehele veiligheid en werkzaamheid:

Met betrekking tot werkzaamheid wordt in de huidige nationale en consensusrichtsnoeren voor de behandeling van obesitas, gebaseerd op de in de loop der jaren verzamelde wetenschappelijke kennis, de nadruk gelegd op de noodzaak van een vermindering van het lichaamsgewicht op lange termijn. Clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine mogen slechts gedurende 3 maanden of kortere tijd worden gebruikt, omdat afhankelijkheid kan ontstaan. Gelet op de huidige wetenschappelijke kennis en medische aanbevelingen op het gebied van de behandeling van obesitas is de therapeutische werkzaamheid van clobenzorex, fenbutrazaat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine dan ook ontoereikend bij de behandeling van obesitas bij gebruik gedurende drie maanden of minder. Deze ontoereikende therapeutische werkzaamheid is aangetoond door de snelle gewichtstoename naar het begingewicht. Binnen dit tijdsbestek heeft de medicatie geen therapeutische waarde.

Deze geneesmiddelen worden momenteel niet langer dan drie maanden gebruikt vanwege bezorgdheid over de veiligheidsaspecten. Deze bezorgdheid heeft betrekking op tolerantie en afhankelijkheid. Derhalve is langetermijnbehandeling met deze geneesmiddelen niet relevant zolang een therapeutisch gebruik van meer dan 3 maanden niet overwogen kan worden. Bijgevolg kunnen in geen enkel geval (korte noch lange termijn) clobenzorex, fenbutrazate, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrine, fenmetrazine en fendimetrazine in aanmerking komen voor een veilige en werkzame behandeling van zwaarlijvigheid.

Met betrekking tot veiligheid zijn deze geneesmiddelen in verband gebracht met andere ernstige cardiovasculaire bijwerkingen en bijwerkingen m.b.t. het CZS, zoals afhankelijkheid. Met het risico van primaire pulmonaire hypertensie werd volledig rekening gehouden in de beschikkingen van de Europese Commissie van 9 december 1996. Verdere gegevens die gepubliceerd werden over de IPPH Studie maakten dat de studie niet eensluidend was wat betreft de relatie tussen amfetamine- verwante eetlustremmers en het optreden van PPH. Er zijn echter ook gegevens van spontane meldingen voorhanden en daarom kan een mogelijk risico niet worden uitgesloten. Er zijn geen meldingen van hartklepgebreken veroorzaakt door het gebruik van deze geneesmiddelen.

Verdere klinische onderzoeken naar deze werkzame stoffen zouden niet alleen de werkzaamheid op lange termijn moeten aantonen, maar ook bewijzen dat de veiligheidsaspecten (met name het mogelijke misbruik) niet interfereren met mogelijke baten. Een enkel klinisch onderzoek per geneesmiddel is

32

waarschijnlijk niet voldoende; er zou een klinisch programma nodig zijn, dat een aantal jaren zou bestrijken.

Uitgaande van deze overwegingen kan worden gesteld dat clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazineen fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen een ongunstige baten/risicoverhouding hebben.


In april 1999

- bestudeerde het Comité het verwijzingsverzoek voor clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mazindol-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazine-, fendimetrazine- en propylhexedrinebevattende geneesmiddelen, dat is opgesteld overeenkomstig artikel 15a van Richtlijn 75/319/EEG van de Raad, zoals gewijzigd;

- beoordeelde het Comité clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazineen fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen en beoordeelde niet mazindol- en propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen, omdat er voor propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen geen vergunningen voor het in de handel brengen in de EU waren verleend toen deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werd ingezet en de voor mazindol-bevattende geneesmiddelen verleende vergunningen voor het in de handel brengen in de EU kort na het begin van deze verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 15a werden ingetrokken;

- besloot het Comité dat clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazineen fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen, in het licht van de in de loop van de jaren verzamelde wetenschappelijke kennis en de huidige medische aanbevelingen, onvoldoende therapeutische werkzaamheid hebben voor behandeling van obesitas;

- besloot het Comité dat er bezorgdheid bestaat omtrent het veiligheidsprofiel van clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazineen fendimetrazinebevattende geneesmiddelen i.v.m. het risico van primaire pulmonaire hypertensie en andere ernstige cardiovasculaire bijwerkingen en bijwerkingen op het CZS, zoals afhankelijkheid;

33

- was het Comité dientengevolge van mening dat de baten/risicoverhouding van clobenzorex-, fenbutrazaat-, fenproporex-, mefenorex-, norpseudoefedrine-, fenmetrazineen fendimetrazinebevattende geneesmiddelen ongunstig is en besloot dat deze geneesmiddelen niet in de handel dienen te blijven, en dat derhalve de vergunningen voor het in de handel brengen ingetrokken dienen te worden.

In mei 1999 gingen de houders van de vergunning voor het in de handel brengen in beroep tegen het advies van het CPMP. Het CPMP bestudeerde opnieuw de redenen voor het bezwaarschrift en luisterde naar de mondelinge toelichting van de houders van de vergunning voor het in de handel brengen tijdens zijn bijeenkomst in juli 1999. Het CPMP nam een definitief advies aan op 31 augustus, met handhaving van de aanbeveling om de vergunningen voor het in de handel brengen van alle clobenzorex-, fenproporex-, norpseudoefrine-, mefenorex- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen in te trekken en bijlage I van zijn advies van 22 april 1999 te herzien.

Bijgevolg adviseert het EMEA de vergunningen voor het in de handel brengen van clobenzorexfenproporex, norpseudoefedrine, mefenorex- en fendimetrazine-bevattende geneesmiddelen in te trekken ; het EMEA heeft in zijn overwegingen betrokken dat er op het tijdstip dat het advies werd uitgebracht geen vergunningen bestonden voor het in de handel brengen in de EU van fenbutrazaat-, mazindol-, fenmetrazineen propylhexedrine-bevattende geneesmiddelen.

34

Clobenzorex-bevattende geneesmiddelen met vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie

Recommend Documents