Chronická kopřivka a angioedém Chronic Urticaria and Angioedema MARTIN FUCHS Dětské oddělení FN na Bulovce, Praha Souhrn Chronická kopřivka (s angioedemém či bez) je onemocnění s nejednotnou etiologií, nejednotnou patofyziologií, s obtížnou diagnostikou i léčbou. Klasické imunopatologické stavy s IgE podmíněnou alergií mají nesrovnatelně menší význam než u kopřivek akutních. Ukazuje se, že hlavní mechanismy budou v oblasti aspirin-senzitivity a v oblasti autoimunity. Zajímavý je vztah i s autoimunitním onemocněním štítné žlázy. Článek obsahuje přehled možných exogenních i endogenních příčin, jejich patofyziologické aspekty včetně bioptických nálezů, navrhuje vyšetřovací schémata a hodnotí dosavadní možnosti léčby. Klíčová slova: chronická kopřivka, angioedém, aspirinová intolerance, urtikariální vaskulitida, autoimunity, tyreoidální protilátky, léčba – antileukotrieny, antihistaminika
Summary Etiology and pathophysiology of chronic urticaria (with/without angioedema) is disunited, so that diagnosis and therapy of this illness is difficult. The immunopathological reactions of IgE allergy is less meaningful than in case of the acute urticaria. It seems, that its mainly based on aspirin-sensitivity reaction and/or autoimmunity. The relation with autoimmunity of thyroid gland is very interesting . This article brings a view of endogenous and exogenous causes, together with its pathogenetical aspects, biopsy findings and examination/treatment possibilities. Key words: chronic urticaria, angioedema, aspirin sensitivity, urticarial vasculitis, autoimmune disorders, thyroid autoantibodies, therapy - antileukotrienes, antihistamines Chronická kopřivka „Chronická kopřivka značně komplikuje kvalitu života jak pacienta, tak i jeho ošetřujícího lékaře. Pacient se necítí přirozeně „ve své kůži“, choroba jej obtěžuje svou svědivostí, neestetičností a ze své podstaty dokonce může ohrozit i na životě. Naproti tomu lékaři přináší diagnostické i terapeutické rozpaky a negativně ovlivňuje jeho odborné i rozumové schopnosti, protože se v mnoha případech nedaří a také nezdaří zvládnout daný problém.“ (SR Halpern, 1965) Definice Chronická kopřivka je obecně charakterizována jako svědivé, erytematózní, ohraničené, obvykle mírně vyvýšené, makulopapulózní postižení povrchových vrstev kůže (koria). Pokud je postiženo i podkoží, jedná se o kopřivku s angioedémem. Povrchové eflorescence (léze) jsou měnlivé, s tendencí vyhasnout obvykle do 24 hodin od prvních příznaků, ale nesmí nás překvapit ani trvání delší. Barva lézí (od jemného zčervenání, přes syté zarudnutí, či naopak výbled, nebo dokonce porcelánový vzhled) odvisí od míry vazodilatace, či od míry perivaskulárního edému; čím větší otok, tím větší anemizace postiženého místa. Obvykle otok bývá nejsilnější uprostřed eflorescence - „anulární“ vzhled s centrálním výbledem. Pokud léze recidivují po většinu dní déle než 6 týdnů, pak hovoříme o chronické kopřivce. S určitými výhradami můžeme hovořit o chronické kopřivce i u recidiv s frekvencí delší než jeden týden, nebo dokonce více než jeden měsíc. Chronická kopřivka zpravidla mizí do jednoho roku s léčbou i bez ní. Pokud ne, pak se „jazýček etiologických vah“ nachyluje více k perzistenci endogenního spouštěče. Diferenciálně diagnosticky uvažujme o: - erytema exudativum multiforme (minor, Hebrae) - onemocnění žírných buněk – kožní i systémová mas- tocytóza (urticaria pigmentosa) - dermatitis herpetiformis (Duhring) - bulózní pemfigoid - celá řada interních stavů či chorob provázených pru- ritem (diabetes, polycytemia vera, malignity, dále hepatál- ní, renální ale i psychiatrická onemocnění, gravidita apod.) - a víceméně i urtikariální vaskulitida (trvání lézí nad 24 hodin i mnohem déle)
Prevalence
Prevalence není dobře zmapována, protože se údaje pohybují od „pouhých“ 5 % až po neuvěřitelných 20-30 % populace, která je alespoň jednou v životě postižena chronickou kopřivkou s angioedemem či bez něj. Rozdíly jsou dány především odlišným přístupem k etiologii onemocnění. Někteří autoři dávají přednost výhradně kožní manifestaci s jasně definovanou příčinou onemocnění (IgE-zprostředkovaný mechanismus, komplementový mechanismus jako hereditární angioedem či nekomplikovaná sérová nemoc apod.) pak dochází zákonitě k nižším výsledným procentům. A naopak, pokud jsou zahrnuty i „idiopatické“ neimunologické formy a formy multiorgánové (malignity, systémové choroby), pak se prevalence přibližuje vysokému číslu – v takovém případě se to týká téměř jedné třetiny populace. Dvakrát více jsou postiženy ženy – v 70 % - s převahou čtvrté a páté dekády (větší zastoupení některých autoimunit, vliv estrogenů?) a naštěstí je postiženo velmi málo dětské populace – sporadický výskyt. Kupříkladu aspirin-senzitivita - přes genetickou predispozici - penetruje (až na výjimky) až ve věku dospělosti. Přibližně 10 % chronických kopřivek rezervujeme pro fyzikální spouštěče. Chronických kopřivek s alergickou atopickou i neatopickou etiologií (včetně potravinových alergenů – význam v případě chronických kopřivek nepochybně přeceňovaný) není rovněž více než 10 %. V 40-70 % (Tharp udává až 90 %) případů mají chronické kopřivky přídomek IDIOPATICKÉ. Myslí se tím kopřivky bez prokazatelné příčiny, přitom jsou pravděpodobné diagnózy doslova nadosah. Téměř 50 % případů chronických kopřivek je totiž způsobeno ASPIRIN-senzitivitou (někdy se také hovoří o aspirinové intoleranci). V 28 % případů zjišťujeme přítomnost tyreoidálních autoprotilátek a v řadě případů (neuvěřitelných 30-50 %) nacházíme pozitivní autoprotilátky proti IgE či IgE receptoru (CD23). Přesná role antityreoidálních i jiných autoprotilátek zatím sice není dostatečně známá, nicméně cílená substituční léčba hypotyreózy, jakož i léčba pomocí imunosuprese, vede v mnohých případech chronické kopřivky k remisi onemocnění. Asi v 1-5 % případů chronických kopřivek se skrývají urtikariální vaskulitidy. Biopsie Vyžaduje zkušeného histologa s dobrou histochemickou laboratoří. V terénních podmínkách je u nás prakticky nedostupná. Kožní biopsie se doporučuje v případech obtížné či dokonce neúspěšné diagnostiky (a stejně tak i léčby) chronické kopřivky, obvykle s pracovní „idiopatickou“ etiologií. V těchto případech rozdělí kožní biopsie „idiopatické“ kopřivky na dvě skupiny, které se odlišně chovají jak délkou trvání lézí, tak i odpovídavostí k navržené léčbě: LPU: „perivascular LYMPHOCYTE-predominant urticaria“ s lymfocytární infiltrací v blízkosti kožních cév. V tomto případě léze obvykle netrvají déle než 24 hodin. PPU: „perivascular POLYMORPHONUCLEAR-predominant urticaria“ s perivaskulární infiltrací neutrofily, ojediněle eozinofily či mononukleáry. Pak trvání lézí přes 24 hodin není výjimkou. Histologické rozlišení koresponduje s úvahou o možných etiologických faktorech. Zatímco chronická LPU kopřivka je vyvolávána převážně exogenními spouštěči (potraviny, léky, alkohol), u PPU kopřivky hledejme spíše přítomnost autoprotilátek a endogenní příčinu nemoci. Makroskopicky mohou obě skupiny vypadat naprosto shodně, mikroskopická diferenciace však rozhoduje o použité léčbě a její dlouhodobé účinnosti. U chronické LPU kopřivky obvykle vystačíme s odstraněním příčiny a s dlouhodobou profylaxí antihistaminiky, naproti tomu chronické PPU kopřivky jsou k této léčbě rezistentní a nezřídka je nutné zvolit perorální kortikosteroidy. Bioptický průkaz polymorfonukleárů (PPU) u chronických kopřivek víceméně odpovídá laboratornímu průkazu automunity protilátky proti IgE , IgE receptoru, IgG a IgG receptoru jsou charakteristické především u PPU kopřivek s neutrofilní (nikoli eozinofilní) infiltrací perivaskulárních prostor. Suverénní postavení má biopsie v diagnostice urtikariální vaskulitidy, ale má také nezastupitelné místo v rámci diferenciální diagnózy – především u mastocytózy. Etiologie a patofyziologická podstata Etiologie chronické kopřivky je velmi nesourodá – od vlivu hormonů a malignit, přes účast lékových, hmyzích, profesních a potravinových antigenů, až po fyzikální, infekční, imunitní či autoimunitní spouštěče. V některých případech je dobře zmapována genetická dispozice. V neposledním případě nesmíme podcenit ani možné vlivy psychické, či stresové. Může se jednat o jakoukoli imunopatologickou reakci, o dysregulaci imunitních dějů nejen na úrovni prezentace antigenu (může se jednat o klíčovou rolí T-lymfocytů s následným ovlivněním B-lymfocytů s přesmykem k tvorbě IgE protilátek či IgG autoprotilátek, může se jednat o zvýšení afinity k tvorbě imunokomplexů, a řadu dalších pochodů – které souhrnně označujeme jako imunologické mechanismy). Ale k chronické kopřivce dochází i při relativně fyziologické funkci imunity, pokud je agrese soustředěna v nekontrolované expozici antigenem, v jeho kvantitě, kvalitě i délce působení (neimunologické mechanismy). Nezanedbatelná je úloha komplementu (C3a, C5a aj.) a v to v obou typech reakcí. Podstatu nadměrné odpovědi hledejme primárně v genetické dispozici – pak můžeme pozorovat familiární výskyt chronických kopřivek. Ale ani sekundární - získané formy nejsou výjimkou. Příkladem primárního postižení je atopie, hereditární angioedem či aspirin-senzitivita. Nicméně i v případě primárních (vrozených) imunopatologických stavů nesmíme vynechat pátrání po přítomnosti chronického exogenního i endogenní antigenního stimulu (fokusy, chronické infekce, malignity, autoimunity, hormonální dysbalance, expozice antigenem, resp. alergenem). Můžeme se pak setkat i se specifickým označením takovýchto „sekundárních“ spouštěčů - jako kofaktorů. Receptorová provázanost, stejně jako mediátorová homeostáza neuro-endokrino-imunologických pochodů, jsou velmi zranitelné a křehké veličiny, které mohou být napadeny čímkoli, kýmkoli a odkudkoli - napříč celým spektrem organizačních i funkčních jednotek umožňujících přežití v trvale agresivnějším prostředí. Potom může dojít k odchýlení z fyziologické regulace a za určitých okolností - které nejsou ani zdaleka uspokojivě zmapovány - může dojít i ke klinickému projevu, který je předmětem
tohoto sdělení - k chronické kopřivce s angioedemém či bez něj. Důsledkem dysregulace imunologických i neimunologických reakcí je aktivace žírných buněk v kůži. Dojde k uvolňování mediátorů časné, popřípadě i pozdní reakce (histaminu, proteáz, leukotrienů, prostaglandinů a dalších), a to se všemi důsledky, které odpovídají míře „přesolenosti“ koria či podkoží tím či oním mediátorem. Mediátory časné reakce jsou více „preferovány“ u reakcí zprostředkovaných klasickou cestou IgE protilátek. Tato cesta je rezervována pro chronickou LPU kopřivku, a také se uplatňuje častěji u kopřivek akutních. Naproti tomu aktivitu mediátorů pozdní reakce zaznamenáváme u chronických PPU kopřivek, a to při účasti: - autoprotilátek (anti-IgE, anti-FceRI, anti-FcgRIIB - viz dále), cestou aktivace komplementu (C5a – anafylatoxin) s možnou přímou degranulací žírných buněk bez přítomnosti antigenu, resp. alergenu, antityreoidálních protilátek, - imunokomplexů (přes receptory pro Fc fragmenty IgA i IgG na žírných buňkách), - při aktivaci dalších imunokompetentních buněk (eozinofily, makrofágy, granulocyty), - při aktivaci endotelu, - při aktivaci komplementu (C3a, C5a), - ale také složité imunologické i neimunologické mechanismy jsou popisovány i při zásadní účasti bakteriálních antigenů včetně endotoxinů. Ve všech případech dochází více či méně k neuchopitelnému zaplétání cytokinové sítě (růstové faktory, interleukiny, proteázy, chemokiny, anafylatoxiny, neuropeptidy, leukotrieny a další) s konečným důsledkem v kožní mikrocirkulaci a kožní hypersenzitivitě. Projevem je vazodilatace, porucha permeability cévní stěny, perivaskulární otok, buněčná infiltrace, depozice komplementu, imunokomplexů a fibrinu, pruritus, bolest apod. Aspirin-senzitivita Aspirin-senzitivita je pravděpodobně až v 50 % příčinou chronických idiopatických kopřivek, a tím se do určité míry zpochybňuje dosavadní označení tohoto procenta chronických kopřivek jako „idiopatické“. Jedná se o genetickou poruchu v metabolismu kyseliny arachidonové (chromozom 5, chromozom 13 aj.), při které ve svém důsledku dochází k zvýšené produkci leukotrienů. Jedná se o mutaci genů pro enzymy 5-lipooxygenázu (5-LO) , FLAP (5-lipooxygenáza aktivující protein) a LTC4 syntázu (leukotrien C4 syntáza) a možná i jiné – viz schéma 1. Tuto dispozicí má odhadem přes 10 % populace a jsou to ti, kterým podání kyseliny acetylsalicylové způsobí nežádoucí obtíže. U zvláště citlivých jedinců se obdobné příznaky mohou - včetně chronické kopřivky - objevit po podání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), opiátů včetně kodeinu, ACE inhibitorů a aditiv typu benzoátů a azobarviv. Tomuto fenoménu se někdy říká zkřížená reakce a odpovědné by mohly být homologní determinanty jinak dost odlišných chemických struktur. Angioedém Doprovází asi ve čtvrtině případů (20-25 %) chronickou kopřivku, nebo se může manifestovat zcela samostatně. Angioedém je charakterizován otokem spodních vrstev kůže, resp. podkoží - nejčastěji dochází k otokům prstů, rukou, krku, víček, tváří, uší a nad klouby. V případě postižení podslizničních vrstev může dojít k otokům rtů, dásní i jazyka. Není výjimkou asymetrická lokalizace. Otoky většinou nesvědí - pokud nejsou doprovázeny kopřivkou. Otoky jsou obvykle nepříjemně bolestivé, závisí to také na lokalizaci – oteklé prsty budou bolet více, než oblast krku apod. O angioedému chronickém hovoříme u recidiv trvajících déle než 6 týdnů. Diferenciálně diagnosticky musíme odlišit - lymfedém - myxedém - trauma a postraumatické stavy - celulitidu - infekce (flegmóny, abscesy) - nejrůznější formy dermatitid - otok slinných žláz - žilní insuficienci - amyloidózu - skleredém - dermatomyozitidu - maligní infiltraci podkoží - postradiační komplikace
Angioedém BEZ kopřivky můžeme nejčastěji vidět u hereditárního angioedemu - deficitu C1 inhibitoru (viz dále), u případů s fyzikální etiologií (chlad, tlak, námaha), při reakcích na hmyzí bodnutí, u některých léků (ACE inhibitory, aspirin) a kupodivu i u latexové etiologie (rukavice). Procento idiopatických forem angioedému odpovídá prevalenci idiopatických kopřivek. Hereditární angioedém Jedná se o deficit C1inhibitoru (C1-esteráza inhibitoru), který ale nemusí mít ve všech případech výskyt familiární (autosomálně dominantní), může se totiž jednat i o formu získanou. Projevuje se akutními otoky, buď bez zjevné příčiny, nebo po menších operačních výkonech (příklad: ošetření zubů) a traumatech (proto pozor na případnou asymetrii). Nezřídka jediným příznakem
mohou být kolikovité bolesti břicha, způsobené angioedémem střevní stěny. Důležitým laboratorním diagnostickým vodítkem je nález snížené hladiny C4 komplementu, a to i v bezpříznakovém období. Naproti tomu snížení C2 složky komplementu nalézáme pouze během akutního stavu. Pokud zjistíme sníženou C4 hladinu, musíme vyšetřit přímo hladinu C1 inhibitoru. Ale v plných 15 % případů může být hladina C1 inhibitoru normální, nebo dokonce zvýšená, a přesto se jedná o pravý hereditární angioedem. Vysvětluje se to poruchou funkce C1 inhibitoru, nikoliv kvantitativním deficitem. Poté je nutné vyšetření funkčních testů (v Brně). Získanou formu naproti tomu obvykle nacházíme u různých lymfoproliferativních chorob i autoimunitních onemocnění. V těchto případech dochází k asociaci nízké hladiny C1 inhibitoru s nízkou hladinou C1q a společným znakem je existence autoprotilátek (anti-C1q a anti-C1 inhibitor). Anti-C1q bývají specifičtější pro autoimunitu typu SLE (systémový lupus erythematosus). K léčbě hereditárního i získaného angioedemu se používají anabolické steroidy (u nás danazol), které se buď podávají dlouhodobě, nebo jen při zvýšeném riziku (zubařské výkony apod). V akutním stavu neváháme s aplikací mražené plazmy, protože reálná dostupnost koncentrátu samotného C1 inhibitoru není v urgentních stavech jednoduchá. Při závažném otoku hrtanu i krku neváháme s aplikací adrenalinu a s invazivním zajištěním průchodu dýchacích cest. Klinický algoritmus chronické kopřivky/angioedemu (viz schéma 2) Exogenní faktory Odpovědné jsou ruku v ruce jak mechanismy imunologické, tak i pochody neimunologické (v některých případech hranice mezi čistě imunologickými a čistě neimunologickými mechanismy není zcela zřetelná). Imunologický mechanismus bývá identický s jinými alergózami. Nejlépe pochopený a nejlépe diagnostikovatelný je mechanismus IgE (I typ imunopatologické reakce), hůře detekovatelné jsou na IgE nezávislé mechanismy - typ II (cytotoxický s rozhodující aktivací komplementu), typ III (imunokomplexový, s převahou IgG) a typ IV - zprostředkovaný buňkami (T-lymfocyty). V neimunologických mechanismech hraje roli celá řada nejrůznějších vlivů: 1. Farmakologický mechanismus. Za tento nezanedbatelný vliv jsou odpovědné případy s přítomností budivých aminů přímo v exogenních zdrojích (v potravinách, v hmyzích sekretech, v lécích), dále fenomén histaminoliberace (shodné vektory jako v předchozím případě). Ale mohli bychom do této skupiny zařadit vrozené i získané poruchy metabolismu cytokinů (kupříkladu porucha na úrovni kyseliny arachidonové s nadměrnou preferencí produkce leukotrienů v rámci ASPIRIN-senzitivity). 2. Dále nesmíme opomenout startovní vstup mikroorganismů, které ovšem - za předpokladu imunologické tolerance – přecházejí svou „fokusací“ po primárním napadení do oblasti etiologie endogenní. Stejný mechanismus hledejme i v navození následné autoimunity, pokud tím startovním blokem je antigen živých (ale třeba i jen fragmentů neživých) patogenů. 3. Fyzikální spouštěče – podrobně rozebírány v jiných sděleních. Nejčastější exogenní spouštěči chronické kopřivky, byť v některých případech se zcela raritní manifestací: Potraviny, proteiny, peptidoglykany, lektiny, budivé aminy - histamin, serotonin, tyramin, tryptamin aj., dále histaminoliberátory, aditiva (?), ale i kontaminace potravin plísněmi a bakteriemi či jen jejich toxiny - ovoce, zelenina, ořechy, mák, sezam, ryby, měkkýši, korýši – IgE mechanismus - mléko (vejce, mouka, sója): 50 % IgE, 50 % non-IgE - alkohol, káva, čaj, obiloviny, sýry, uzeniny (včetně uze- ných ryb), produkty kvašení, čokoláda, kakao, ale opět některé ovoce, zelenina (rajské jablko, jahody, okurky, lilek, špenát) – budivé aminy či histaminoliberace, či dokonce vyšší obsah přírodních salicylátů - alkohol – kofaktor u aspirin-senzitivních pacientů - luštěniny – obsah lektinů: přímý vliv na IgE protilátky, bez účasti alergenu dojde k degranulaci žírných buněk - aditiva (?) – pravděpodobně v rámci chronické kop- řivky nehrají významnější roli (na rozdíl od kopřivek akutních), snad jen s výjimkou aspirin-senzitivity a „zkří- žené reakce“ s benzoáty či azobarvivy - přírodní salicyláty (ovoce, zelenina) u aspirin-senzitivity hmyz - přítomnost budivých aminů a histaminoliberátorů v hmyzím jedu, exkrementech, ale především v trávi- cích sekretech (slinách) – komáři, muchničky, blano- křídlí včetně mravenců, ale i roztoči, štěnice, blechy, švábi aj. - IgE mechanismus - diferenciální diagnóza: toxický vliv hmyzích sekretů a exkretů (např.: lokální hemolýza), ale i zanesení infekce - pozn.: nezapomenout v letních měsících na častý dia- gnostický omyl – parazitární trombidiózu léky, i ty, co se podávaly s latencí několika týdnů před prvními příznaky, často hrají roli kofaktorů - kyselina acetylsalicylová – ASPIRIN-senzitivita - nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), především ty s vlivem na cyklooxygenázu 1 (COX 1 inhibitory): „ASPIRIN“senzitivita u vysoce citlivých jedinců (pří- klad: ibuprofen, naproxen) - ACE inhibitory (vliv na bradykininový a kalikreinový systém) - etylalkohol, kofein - histaminoliberace - opiáty (morfin, kodein) – histaminoliberace - antibiotika - speciálně beta-laktámová antibiotika (pří- klad: PNC – typická je sérová nemoc, a to až 4 týdny po expozici). Ale obecně mnohem menší význam než u akutních kopřivek - beta-blokátory - kontracepce a jiné hormonální preparáty (estrogeny, gestageny, ACTH)
- plazmatické produkty - antidepresiva, anxiolytika, analgetika (pozor na chro- nický a často nepřiznaný abusus, totéž platí o vitami- nech skupiny B) fyzikální spouštěče, často přímá histaminoliberace (urtika = u.) - u. SOLARIS - sluneční záření (generalizovaně - sezonní výskyt, akra – i zimní měsíce) - u. FASTICIA - v místě mechanického podráždění (nej- častější, 17 % všech fyzikálních chronických kopřivek) - u. E FRIGORE - chlad, či naopak u. E CALORE - teplo - u. AQUAGENIC - voda - u. MECHANICA - tlak, vibrace - CHOLINERGNÍ kopřivka (námaha, zpocení) - druhá nejčastější mikroorganismy – antigenní stimul k tvorbě Ig (autoimunní povahy), superantigeny (příklad: stafylokové endotoxiny), ale i možná přímá aktivace komplementu přes peptidoglykany, endotoxiny - viry (viry hepatitidy B a C, dále EB viróza, HSV, HIV aj.) - bakterie (př.: borelióza, Helicobakter pylori – ale zpočátku nezpochybňovaný vliv na imunopatologické reakce typu chronických kopřivek se začíná revidovat) - plísně (význam i diferenciálně-diagnostický: IDOVÁ reakce s předpokládanou hyperergickou buněčnou či imunokomplexovou reakcí na infekční kožní ložisko, které hypoteticky trvale nabízí do systému antigen, příklad: tinea pedis) - paraziti (roupy, ale i svrab – opět možná idová reakce) latex - IgE i non-IgE - řada zkřížených reakcí (banán, avokádo, hrozny, ananas, broskve, kaštany aj.) - latexová chronická kopřivka - stále častěji se popisuje jako choroba z povolání ostatní - zvířecí alergeny - kosmetika - drogistické výrobky (kupříkladu čisticí prostředky) - klasické vzdušné alergeny (pyly, plísně, roztoči) - textil Endogenní faktory Někteří alergologové a imunologové tvrdí, že se podezření na přítomnost endogenního faktoru v případě chronických kopřivek rovná téměř jistotě. Problém je prý jen v tom, že se nám tento faktor nedaří v mnoha případech identifikovat. Exogenní faktory jsou pouhými kofaktory. INFEKCE – chronické kopřivky s angiodemém či bez něj byly popsány u těchto onemocnění (v některých případech může být infekce i jinak asymptomatickým ložiskem) - hepatitidy B, C, vzácně A - infekční mononukleóza - HIV - infekční komplikace chorob gastrointestinálního traktu (dentice, žlučník, apendix, hemeroidy, nespecifické střevní záněty, protein indukované enteropatie, kolo- nizace patogeny – yersinia, campylobakter, salmone- lozy, Helicobakter pylori aj.) - infekční komplikace gynekologických chorob (endo- metrium, adnexa, chronický fluor) - infekce v oblasti ORL (sinusitidy) - parazité (helmintózy) - systémové i kožní mykózy AUTOIMUNITA - SLE (systémový lupus erythematosus) - Sjögrenův syndrom - ale v podstatě kterékoliv onemocnění pojiva Malignity, endokrinopatie. Endogenní histaminoliberace. Vyšetření Doporučená vyšetření k upřesnění diagnostiky u chronické kopřivky/angioedému PRVNÍ PLÁN FW,CRP KO a diferenciální rozpočet buněk vyšetření moči biochemie (jaterní testy, urea)
základní imunologie (Ig, IgE, CIK) základní alergologické vyšetření (PRICK testy, popřípadě specif. IgE) komplement (CH50, C2, C3 ,C4) C1 inhibitor u angioedému TSH, T4 (free) a pokud možno tyreoidální autoproti-látky DRUHÝ PLÁN 1. Autoimunita - ANA, ANCA, anti-dsDNA (SLE), možno i ENA typizace (Sjögrenův sy aj.) či specifické autoprotilátky signifikantní pro primární biliární cirhózu, pemfigus apod. - oční vyšetření – včetně předního segmentu (iridocyklitis) - pneumologické vyšetření (RTG, spirometrie - obstrukce, restrikce) - kardiologické vyšetření (mj. EKG – myokarditis, perikarditis) 2. Ostatní autoimunity (anti-thyreoid, anti-IgE, anti-vysokoafinní receptor IgE) - ANTI-THYROGLOBULIN (antiTG) a ANTI-THYROIDPEROXIDASE (antiTPO) (stále větší tlak zařazovat tato vyšetření do plánu prvého z důvodu vysoké prevalence!) - prick test s AUTOLOGNÍM sérem (průkaz anti-IgE, anti-vysokoafinní receptor pro IgE) 3. Fokus - ORL - zubní - gynekologické vyš. (nejen fokus, ale i zhodnocení možných hormonálních vlivů – poruchy cyklu, klimaktérium, vliv KONTRACEPCE) - gastroenterologické vyš. - výtěry stolice, paraziti, HP (Helicobakter pylori) - chronicita, nespecifické střevní záněty, jaterní onemocnění (chronické hepatitidy, cirhózy), depistáž kolorektálního karcinomu, hemeroidy (fokus!), celiakie 4. Hereditárního angioedém s normální hladinou C 1inhibitoru (15 % případů) - funkční vyšetření, vysoce specializované (FN Brno) 5. K vyloučení malignity - kupříkladu kryoglobulin – u chronické lymfocytární leukémie (pozor: nezaměnit s pouhou chladovou kop- řivkou), ale také u hepatitidy B, C - přítomnost paraproteinu (imunoelfo) - tu markery - okultní krvácení - RTG P+S (zvláště u kuřáků!) 6. Testy detekující změny (včetně uvolnění mediátorů) po expozici alergenem (např. k upřesnění atopické diagnózy, odhalení nebezpečí anafylaxe ) - histamin „uvolňovací“ testy – in vitro z bazofilů pomocí monoklonálních protilátek - test aktivace bazofilů – změny na membráně bazofilů (CD63 znak) - vyšetřování hladin sérové tryptázy (přetrvává až 4 hodiny po expozici alergenem), přínosné i u mastocytózy 7. Infekce (sérologie) - hepatitidy A, B, C - EB viróza (ale i jiné herpetické viry – HSV aj.) - borelióza - sérologie HP (?) - kandidóza - HIV TŘETÍ PLÁN - přímý průkaz anti-IgE, anti-C1q, anti-FceR1 (antivysokoafinní receptor pro IgE ) či anti-FcgRIIB (anti IgG receptor) - EXPOZIČNÍ testy (fyzikální, potravinové, lékové?) pokud to lze, pak s placebem - BIOPSIE LÉČBA 1. ODSTRANĚNÍ známých či pravděpodobných SPOUŠTěČŮ - eliminace alergenů - odstranění fokusů, zdrojů antigenů
- eliminace fyzikálních faktorů, pokud byla potvrzena příčinná souvislost či vyšly pozitivní expoziční testy 2. ANTIHISTAMINIKA - u LPU - u idiopatické kopřivky - H1 antagonisté první generace (sedativní účinek nemusí být vždy na závadu – tlumení pruritu) - H1 antagonisté druhé generace (preference loratadin, cetirizin, fexofenadin a nově i desloratadin – pro současný protizánětlivý efekt) - H2 antagonisté (ranitidin, cimetidin) – pozn: používají se v kombinaci s H1 antagonisty, a nemá význam podávání delší než 2 týdny pokud nezaznamenáme efekt - kombinace H1 antihistaminik první (večer) a druhé generace (ráno) - kombinace H1 antihistaminik první generace či druhé generace s H2 antagonisty (krom klasických kombinací tuto farmakologickou potřebu splňují některé léky v jednom – z kategorie tricyklických antidepresiv – kupříkladu u nás amitriptylin a ve světě doxepin) - kombinace H1-antihistaminik druhé generace mezi sebou - pozn: ketotifen s lepším efektem (než jiná antihista minika první generace) u některých fyzikálních kopřivek 3. KORTIKOSTEROIDY - preference metylprednisolonu (p.o., ale i parenterálně) - u těžších forem LPU - u všech forem PPU - u urtikariálních vaskulitid - u idiopatické kopřivky, kde jsou bez účinku antihistaminika a antileukotrieny neovlivňují nadprodukci leukotrienů! (neúčinné u aspirinové intolerance) - kortikosteroidy neovlivňují nadprodukci... - kromě chladové urtiky obvykle BEZ většího vlivu na fyzikální urtiky 4. ANTILEUKOTRIENY - obvykle v kombinaci s antihistaminiky (LPU, PPU vaskulitidy) - u idiopatické kopřivky - preference u ASPIRIN - senzitivity (i jen podezření, v 50 % idiopatických kopřivek se pravděpodobně nebudete mýlit!) - u „selhání“ účinku kortikosteroidů - u kopřivek spojených s fyzickou námahou (námaha jako příčina či jen kofaktor) - pozn: podávání minimálně 3 měsíce 5. Jiná medikamentózní léčba - tyreoidální hormony (autoimunitní tyreoiditida) – nesmírně důležitá vyrovnaná a stálá substituce - dapson (disulone – původně chemoterapeutikum) - adrenalin (EpiPen) – pro akutní potřebu - interferon a antivirotika (hepatitis B, C) - kolchicin či sulfasalazine (ojedinělé zkušenosti) - cytostatika (imunosupresivní efekt u potvrzených či předpokládaných autoimunit včetně „idiopatických“ anti-IgE a anti-receptor IgE), cyklofosfamid, cyklosporin A, methotrexat, azathioprin - IVIG – intravenózní imunoglobuliny (rovněž u kortikodependentních „idiopatických“ autoimunit, ale i k „vychytávání“ IgG autoprotilátek u zřejmé autoimunity) - kromoglykát sodný (u potravinové atopie, u kožní i systémové - gastrointestinální mastocytózy) - zkouší se beta-agonisté – terbutalin (vliv na degranulaci žírných buněk?), dále blokátory kalciových kanálů (nifedipin) 6. PLAzMAFERézA – v krajních případech k odstranění cirkulujích IgG a anti-IgE autoprotilátek 7. u hereditárního angioedému - danazol (ve světě také stanazolol) - plazma deriváty (mražená plazma) – akutní stav - koncentráty C1 inhibitoru – obtížně dostupné Urtikariální vaskulitida Jedná se vlastně i o kožní nekrotizující venulitidu, kde rozhodující etiopatogenetickou úlohu hrají buď imunokomplexy, nebo buněčná infiltrace peri i intravaskulární. Vně i uvnitř stěn kožních cév - venul – je histologicky patrná infiltrace imunokompetentními buňkami (lymfocyty, polymorfonukleáry – PMN). Polymorfonukleáry jsou zřetelně fragmentované, dochází
k prosáknutí endotelu, k depozici fibrinu - souhrnně obraz leukocytoklastické vaskulitidy. Rozdílná je prevalence s věkem (více starší ročníky) a rovněž odlišná je u pohlaví - s převahou žen (přes 70 %). Kožní léze obvykle vypadají jako erytematózní, zatuhlé otoky podkoží (indurace až noduly), někdy až pod obrazem bulózního, puchýřnatého výsevu. Doprovodné petechie a purpury odpovídají narušení intergrity cévní stěny. Typické je několikadenní přetrvávaní lézí - obvykle 3 až 5 dnů. V rámci diferenciální diagnostiky však není vyloučené ani trvání kratší, byť výjimečně. Kožní eflorescence mohou svědit, ale pacient spíše udává pálivou až palčivou bolest postižených míst. Eflorescence nemusí vymizet bez následků, v některých případech se „hojí“ zvýšenou kožní pigmentací (udává se 60 % následná hyperpigmentace). Zvyšuje se kožní senzitivita – dermografismus - vůči fyzikálním podnětům (tlak, námaha, chlad, sluneční záření). Ale v mnoha případech není zcela zřejmé, zda-li se jedná o primární fyzikálně-etiologický podnět, nebo jde o příznak sekundární. V rámci diferenciální diagnostiky bývají častěji postižená akra, než v případě chronické kopřivky bez vaskulitidy. Pro lepší zapamatovatelnost kožních příznaků u vaskulitidy se podle anglické nomenklatury zavedl termín „šesti P“ PAINFUL - bolestivé léze PURPURIC (petechie) - krvácení do podkoží PALPABLE - patrné indurace, noduly PROMINENCE - vyvýšené léze nad okolím PIGMENTED - hojení lézí hyperpigmentací PRURITUS - svědění – není však v popředí klinických příznaků Urtikariální vaskulitida nebývá samostatným onemocněním kůže, doprovází nejčastěji jiné klinické jednotky: - infekční onemocnění (inf. mononukleosa, hepati- tidy B, C) - systémové choroby pojiva - malignity (Ca tlustého střeva) - krevní onemocnění (leukemie) Urtikariální vaskulitida je proto - z podstaty svého základního onemocnění - často provázena celkovými příznaky: teplotou, svalovými i břišními bolestmi, únavou, neklidem, nauzeou, průjmem, bývají zvětšené uzliny, játra i slezina. Téměř bez výjimky dochází k postižení kloubů – bolesti, ztuhlost. Velmi důležité je pravidelné vyšetřování moči a nefrologické sledování pro možnou přítomnost glomerulonefritidy. Respirační manifestace může být nejrůznějšího charakteru (obstruktivní i restriktivní poruchy, jakož i edém horních dýchacích cest – nutné sledování plicních funkcí). Samozřejmostí je sledování očním i neurologickým konziliářem – episkleritida, uveitida, nitrolební hypertenze (pseudotumor cerebri) apod. Pokud urtikariální vaskulitida trvá déle (měsíce či dokonce více let), nutno naléhavě vyloučit choroby pojiva (SLE, Sjögrenův sy). Pacienti jsou více ohroženi infarktem myokardu, septickými komplikacemi, ale také i plicní insuficiencí. Laboratorně se zpravidla popisují nižší koncentrace složek komplementového systému – „hypokomplementémie“ (C1q). Přítomnost autoprotilátek víceméně koresponduje se základním onemocněním, vyšší hladiny jsou zaznamenávány především u IgG autoprotilátek – především právě proti složkám komplementu, ale i proti imunoglobulinům (anti - C1q, anti – IgE), pravidlem je nález vyšších imunokomplexů v séru (CIK), popřípadě histochemicky v bioptickém vzorku (IgA, IgG i IgM, depozice komplementu). Léčba urtikariální vaskulitidy 1. Léčba základního onemocnění (nefrologická, gastrointestinální, respirační, oční intervence apod.), především u systémových chorob pojiva a krevních chorob (leukemie). 2. Léky - ANTIHISTAMINIKA (první i druhé generace), obvykle od začátku v kombinaci s ANTILEUKOTRIENY - KORTIKOSTEROIDY - jiné PROTIZÁNĚTLIVÉ preparáty – zkouší se kolchicin, dapson (disulone), hydrochloroquine (plaquenil), azathioprin, cyclofosfamid, metothrexát, indometacin aj. 3. Zvláštní pozor, pokud pacienti z jiných důvodů potřebují jiné léky, a to: - u antireumatik na nesteroidní protizánětlivé léky s COX-1 inhibicí; v těchto případech zvolit raději COX-2 inhibitory, ale ani zde není úplná záruka bezpečnosti - u hypertoniků na beta-blokátory a ACE inhibitory. Závěr Chronická kopřivka (s angioedemém či bez) patří etiologicky, diagnosticky i terapeuticky k těm nejméně oblíbeným chorobám, s kterými se ve svých ordinacích setkáváme. Vyžadují nezměrnou trpělivost pacienta i ošetřujícího lékaře, neustálou revizi anamnestických i objektivních údajů. V mnoha případech výrazně komplikují kvalitu života, dokonce svou patofyziologickou podstatou multiorgánového postižení mohou ohrozit i život. Úkolem alergologů a imunologů je trvalé zdokonalování diagnostiky, včetně specializovaných laboratorních technologií. Díky moderním metodám narůstá počet případů s autoimunitou, jakož i odhalování případů vrozené dispozice k chronickým kožním lézím. Je stále mnoho nezodpovězených otázek, jako je etiologická
úloha exogenních a endogenních faktorů, jako je pravá role imunologických a neimunologických mechanismů. Které mediátory či jejich kombinace jsou prozánětlivé povahy, a které naopak. Konečně kterými léky lépe postihnout patofyziologickou podstatu choroby. Nové znalosti nám poté jistě pomohou zvolit cílenější zásah, optimální režimový i medikamentózní postup. MUDr. Martin Fuchs Dětské oddělení FN na Bulovce Budínova 2 180 81 Praha 8 Literatura 1. Kaplan AP. The role of autoimmunity in urticaria: Annual meeting. 58th AAAAI, New York 2002. 2. Kaplan AP. C1 Inhibitoir Deficiency: Hereditary and Acquired Forms: J Invest Allergol Clin Immunol, 2001, 11(4): 211-219. 3. Simon RA. The role of food additives in chronic urticaria: Annual meeting. 58th AAAAI, New York 2002. 4. Soter NA. Urticarial vasculitis: Annual meeting. 58th AAAAI, New York 2002. 5. Spector S. Therapeutic Benefit af Antileukotrienes in urticaria/angioedema, 57th AAAAI, New Orleans 2001. 6. Tharp MD. Novel and Unconventional Traetment in Chronic Urticaria: Annual meeting. 58th AAAAI, New York 2002. 7. Tilles SA et al. Chronic Urticaria: Diagnostic and Therapeutic Chalanges: JCOM 2001; 8(10): 51-59. 8. Wanderer AA. The diagnosis and Management of Urtikaria a Practise Parameter: Ann Allergy Asthma Immunol, 2000 (part 2 of 2); 85 (6): 532-544. 9. Wanderer AA. Urtikaria and angioedema: Annual meeting. 58th AAAAI, New York 2002.
