AZ AUTONOM ÉS SZENZOROS NEUROPATHIA GYAKORISÁGA ÉS

AZ AUTONOM ÉS SZENZOROS NEUROPATHIA GYAKORISÁGA ÉS RIZIKÓFAKTORAI FRISSEN FELFEDEZETT 1-ES TÍPUSÚ DIABETES MELLITUSBAN ÉS PRIMER BILIARIS CIRRHOSISBAN

Dr. Keresztes Katalin Készült: Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I.Sz. Belgyógyászati Klinika Ph.D. program: 1/2 "A cardiovascularis adaptáció klinikai vizsgálata ép és kóros körülmények között" Opponensek: Prof. Dr. Pogátsa Gábor, MTA doktora, Professor Emeritus, Ph.D., D.Sc. Dr. Pánczél Pál egyetemi docens, Ph.D. Szigorlati Bizottság: Elnök: Prof. Dr. de Chatel Rudolf egyetemi tanár, MTA doktora Prof. Dr. Gerő László egyetemi tanár, MTA doktora Prof. Dr. Halmos Tamás c. egyetemi tanár, MTA doktora Témavezető: Prof. Dr. Kempler Péter Programvezető: Prof. Dr. Monos Emil Semmelweis Egyetem Budapest 2005

Tartalomjegyzék RÖVIDÍTÉSEK..........................................................................................................................5 I. BEVEZETÉS ..........................................................................................................................6 I. 1. A neuropathia, mint interdiszciplináris kórkép ...............................................................6 I. 2. Az autonom és szenzoros neuropathia prognosztikus jelentősége..................................6 I. 3. Az autonom neuropathia rossz prognózisát meghatározó tényezők ...............................8 I. 4. A szívfrekvencia variabilitás prognosztikus jelentősége ..............................................11 I. 5. A neuropathia összefüggése a kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal .............................12 I. 6. Az autonom neuropathia összefüggése a hypertoniával ...............................................13 I. 7. A szenzoros neuropathia prognózisát meghatározó tényezők.......................................15 I. 8. A neuropathia jellemzői krónikus májbetegségekben...................................................16 II. CÉLKITŰZÉSEK ................................................................................................................19 III. A VIZSGÁLT BETEGCSOPORTOK ÉS VIZSGÁLÓMÓDSZEREK ............................20 III. 1. A betegbeválasztás feltételei ......................................................................................20 III. 1. a. A neuropathia rizikófaktorainak vizsgálata frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben .......................................................................................................................21 III. 1. b. A neuropathia rizikófaktorainak vizsgálata primer biliaris cirrhosisban............21 III. 2. A kardiovaszkuláris autonom neuropathia vizsgálata ................................................22 III. 2. a. A standard kardiovaszkuláris reflex-tesztek .......................................................22 III. 2. b. A korrigált QT-távolság mérése .........................................................................24 III. 2. c. A szívfrekvencia variabilitás analízise ...............................................................25 III. 3. A 24-órás ambuláns vérnyomásprofil elemzése.........................................................27 III. 4. A szenzoros neuropathia vizsgálata............................................................................28 III. 5. Statisztikai elemzés.....................................................................................................29 IV. EREDMÉNYEK ................................................................................................................29 IV. 1. Az autonom neuropathia gyakorisága és jellemzői frissen felfedezett 1-es típusú diabetes mellitusban .............................................................................................................29 IV. 2. A szenzoros neuropathia gyakorisága és jellemzői frissen felfedezett 1-es típusú diabetes mellitusban .............................................................................................................31 IV. 3. Az autonom és a szenzoros funkció közötti összefüggés frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben.................................................................................................................33 IV. 4. Az autonom és szenzoros neuropathia rizikófaktorai frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben ...........................................................................................................................34

2

IV. 5. Az autonom neuropathia és a QT-távolság megnyúlása közötti összefüggés frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben .......................................................................................35 IV. 6. Az autonom funkció primer biliaris cirrhosisban.......................................................38 IV.7. A szenzoros funkció primer biliaris cirrhosisban........................................................40 IV. 8. Az autonom funkció összefüggése a PBC klinikai és biokémiai jellemzőivel ..........42 IV. 9. A szenzoros funkció összefüggése a PBC klinikai és biokémiai jellemzőivel ..........43 IV. 10. Az autonom és szenzoros funkció közötti összefügés primer biliaris cirrhosisban .44 IV. 11. Az autonom funkció és a 24-órás vérnyomásprofil közötti összefüggés primer biliaris cirrhosisban...............................................................................................................45 V. MEGBESZÉLÉS .................................................................................................................48 V. 1. Az autonom neuropathia gyakorisága és jellemzői frissen felfedezett 1-es típusú diabetes mellitusban .............................................................................................................48 V. 2. A szenzoros neuropathia gyakorisága és jellemzői frissen felfedezett 1-es típusú diabetes mellitusban .............................................................................................................49 V. 3. Az autonom és a szenzoros funkció közötti összefüggés frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben ...........................................................................................................................50 V. 4. Az autonom és szenzoros neuropathia rizikófaktorai frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben ...........................................................................................................................51 V. 5. Az autonom neuropathia és a QT-távolság megnyúlása közötti összefüggés frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben .......................................................................................52 V. 6. Az autonom funkció primer biliaris cirrhosisban ........................................................54 V.7. A szenzoros funkció primer biliaris cirrhosisban .........................................................56 V. 8. Az autonom funkció összefüggése a PBC klinikai és biokémiai jellemzőivel............57 V. 9. A szenzoros funkció összefüggése a PBC klinikai és biokémiai jellemzőivel............58 V. 10. Az autonom és szenzoros funkció közötti összefügés primer biliaris cirrhosisban...58 V. 11. Az autonom funkció és a 24-órás vérnyomásprofil közötti összefüggés primer biliaris cirrhosisban...............................................................................................................59 VI. KÖVETKEZTETÉSEK .....................................................................................................61 VII. ÖSSZEFOGLALÁS .........................................................................................................63 Summary...........................................................................................................................64 VIII. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS .........................................................................................65 IX. IRODALOMJEGYZÉK.....................................................................................................67 X. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE .............................................................................94

3

X. 1. Az értekezés témájához közvetlenül kapcsolódó saját közlemények..........................94 X. 2. Az értekezés témájához közvetve kapcsolódó saját közlemények ..............................95 X. 3. Könyvfejezet................................................................................................................97 X. 4. Idézhető előadáskivonatok...........................................................................................98

4

RÖVIDÍTÉSEK

ABPM

ambulatory blood pressure

ambuláns vérnyomás monitorozás

monitoring ALT

alanine aminotransferase

alanin aminotranszferáz

AMA

antimitochondrial antibody

antimitokondriális antitest

AN

autonomic neuropathy

autonom neuropathia

AST

aspartate aminotransferase

aszpartát aminotranszferáz

CPT

current perception threshold

áramérzet küszöbérték

EKG

electrocardiogram

elektrokardiogram

ERCP

endoscopic retrograde

endoszkópos retrográd

cholangiopancreatograhy

kolangio-pankreatográfia

HF

high frequency

magas frekvenciájú

HRV

heart rate variability

szívfrekvencia variabilitás

HRVTI

heart rate variability

a szívfrekvencia variabilitás

triangular index

háromszög indexe

HbA1c

glycosylated haemoglobin

glikált hemoglobin

LF

low frequency

alacsony frekvenciájú

mA

milliamper

milliamper

PBC

primary biliary cirrhosis

primer biliaris cirrhosis

QTc

corrected QT-interval

korrigált QT-távolság

SD

standard deviation

standard deviáció

TP

total power

teljes spektrum

5

I. BEVEZETÉS I. 1. A neuropathia, mint interdiszciplináris kórkép A neuropathia az esetek döntő többségében nem önálló kórkép, hanem más betegségek részjelenségeként, illetve szövődményeként jelentkező tünet vagy tünetegyüttes. Napjainkban a neuropathiák közel egyharmadát diabeteses, egyharmadát alkoholos eredetűnek tartják, a harmadik harmadot kitevő ritkább kórokok közé pedig több száz betegség tartozik (1). Az igen szerteágazó etiológiából is adódik, hogy a neuropathia a lehető legszélesebb értelemben vett interdiszciplináris témakör; a szerteágazó klinikai tünetegyüttes egyes összetevői elsősorban a neurológia és belgyógyászat határterületét érintik, de a problémakör sebészi, érsebészi, reumatológiai, ortopédiai, gyermekgyógyászati, urológiai és rehabilitációs aspektusai is igen nagy gyakorlati jelentőségűek. A belgyógyászaton belül a neuropathia elsősorban a diabetológia, a kardiológia, a hepato-gasztroenterológia, az endokrinológia és a hematológia területét érinti. A neuropathia határterületi problémáival összefüggésben felmerülő gyakorlati klinikai kérdések vezettek arra az elhatározásra, hogy a neuropathia klinikai jellemzőit, esetleges közös vonásait cukorbetegekben és krónikus májbetegekben is vizsgáljam. I. 2. Az autonom és szenzoros neuropathia prognosztikus jelentősége Az autonom és szenzoros neuropathia az alapvetően progrediáló jellegű neuropathia formák közé tartozik (2), klinikai és prognosztikus

jelentőségére

elsősorban az elmúlt két évtizedben, de ezen belül is leginkább az utóbbi években derült fény (3-8). A kilenc legfontosabb követéses vizsgálat összesített eredményei szerint a diabeteses autonom neuropathia ötszörösére növeli a halálozást: az autonom idegrendszeri károsodásban szenvedők 5.8 éves mortalitása 29 %-nak, míg a neuropathiától mentes betegeké 6 %-nak bizonyult (9). Egy későbbi, a legnagyobb epidemiológiai vizsgálatok eredményét áttekintő tanulmány is alátámasztotta, hogy a kardiovaszkuláris autonom neuropathia jelenléte ötszörösére növeli a cukorbetegek 5 éves halálozását (10). Nagyon hasonló a krónikus májbetegekben végzett első követéses vizsgálat (11) eredménye is: Hendrickse és mtsai négy éves utánkövetés során AN

6

fennállásakor 30 %-nak, míg annak hiányában 6 %-nak találták a halálozást. A májtranszplantációra váró betegek prognózisában az AN fennállása már 10 hónapos utánkövetés során is meghatározó jelentőségű: AN fennállása esetén 27 % volt a halálozás, annak hiányában egyetlen haláleset sem történt (12). Ez alapján felvetődött, hogy az autonom neuropathia fennállása előrehaladott májbetegségben a korai májtranszplantáció indikációját képezze. Ezek a megfigyelések egyben arra is utalnak, hogy nem az alapbetegség, hanem valójában az annak szövődményeként kialakuló autonom idegrendszeri károsodás a rossz prognózis meghatározó tényezője. Közelmúltbeli megfigyelések egyértelművé tették, hogy az autonom neuropathia következményeként jelen lévő QT-távolság megnyúlás cukorbetegekben (9,13,14) és krónikus májbetegekben (15,16) is a halálozás emelkedéséhez vezet. Ma már bizonyított, hogy az éjszakai vérnyomáscsökkenés elmaradásának (17) és a kifejezett vérnyomás variabilitásnak (18) is szerepe van a kardiovaszkuláris halálozás növekedésében. A vegetatív idegrendszeri károsodás rossz prognózisát már évtizedekkel ezelőtt felismerték, a perifériás szenzoros neuropathia prognosztikus jelentőségére azonban csak az elmúlt években derült fény. Elsőként Forsblom és mtsai 9 éves követéses vizsgálatban (19), majd Coppini és mtsai (20) 14 éves utánkövetés során a perifériás neuropathiát a halálozás független előrejelzőjének találták. Érdekes, hogy a neuropathia mindkét fenti tanulmányban egyértelműbb összefüggést mutatott a halálozással, mint a nephropathia. A perifériás neuropathia rossz prognózisát erősíti meg az a közelmúltbeli tanulmány is, amelyben 6 éves utánkövetés során a perifériás neuropathiát az újonnan kialakuló alsó végtagi fekély és a halálozás legérzékenyebb előrejelzőjének találták (21). A rossz prognózis egyik fontos összetevője, hogy a cukorbetegeken végzett amputációk 50-75%-ért a diabeteses neuropathiát teszik felelőssé (22,23), az amputációt követő ötéves halálozás eléri a 39-68 %-ot (24). A rossz prognózist is figyelembe véve tűztük ki célul az autonom és szenzoros funkció átfogó vizsgálatát frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben és primer biliaris cirrhosisban, mivel erre vonatkozó vizsgálatok eddig még nem történtek.

7

I. 3. Az autonom neuropathia rossz prognózisát meghatározó tényezők Az autonom neuropathia rossz prognózisáért felelős tényezők még napjainkban sem teljesen tisztázottak. A nyugalmi tachycardia, amely az autonom neuropathia egyik legkorábbi és leggyakoribb tünete, az elmúlt évek nagy epidemiológiai vizsgálatai alapján önmagában is a kardiovaszkuláris-, és az összhalálozás emelkedéséhez vezet (25,26). Közelmúltbeli irodalmi adatok alátámasztják, hogy a coronariasclerosis gyors progressziója önmagában is együtt jár a szívfrekvencia emelkedésével és a szívfrekvencia variabilitás csökkenésével (27). A tachycardia, illetve a progresszív atherosclerosis és károsodott autonom funkció következtében csökkent koszorúér áramlás együttesen elősegítik a myocardialis infarctus létrejöttét és fájdalmatlan lezajlását (28). A rossz prognózist magyarázza a tünetmentes ischaemia (8,29-34) és a fájdalmatlan szívinfarktus (35) gyakoribb előfordulása, a keringés és légzés - főként a perioperatív és periintubációs időszakban megfigyelt - hirtelen leállása (36), valamint az autonom neuropathiával összefüggésben megfigyelt major kamrai ritmuszavarok és hirtelen halálesetek (37-40). A súlyos kardiovaszkuláris események bekövetkezése szempontjából az autonom neuropathia és a silent ischaemia együttes előfordulása jelenti a legnagyobb rizikót. Valensi és mtsai 4.5 éves utánkövetéses vizsgálata során (30) az egyidejűleg autonom idegrendszeri károsodásban és silent ischaemiában szenvedő cukorbetegek 50 %-ában fordult elő valamely súlyos kardiovaszkuláris esemény. A néma infarctus magyarázhatja a cukorbetegek magasabb posztinfarctusos halálozását is (41,42), mivel a típusos tünetek elmaradása késleltetheti a helyes diagnózis felállítását és a megfelelő kezelés idejekorán történő elkezdését (7). Ráadásul az autonom idegrendszer károsodása növeli a kamrai ritmuszavarok és az infarctust követő kardiovaszkuláris események kockázatát is (43,44). Ebből a szempontból is lényeges klinikai megfigyelés, hogy cukorbetegekben autonom neuropathia fennállása esetén a coronariák csökkent vazodilatációs készségét mutatták ki (28,45). A kamrai ritmuszavarok gyakoribb előfordulását összefüggésbe hozzák a QT-távolság vegetatív idegrendszeri károsodásban gyakran megfigyelhető megnyúlásával (13), illetve a QT-diszperzió növekedésével (46). Figyelemre méltó e szempontból, hogy munkacsoportunk korábbi vizsgálatai során a korrigált QT-távolság megnyúlásának

8

mértéke és az autonom neuropathia súlyossága között egyértelmű pozitív összefüggést igazoltunk mind 1-es és 2-es típusú diabetesben (47), mind pedig alkoholos és nem alkoholos eredetű krónikus májbetegségekben is (48). Korábban szívmegálláson átesett, organikus szívbetegségben nem szenvedő betegekben a légzési arrhythmia beszűkülését és a QT-távolság megnyúlását mutatták ki, a szerzők véleménye szerint a szívmegállás az autonom neuropathia következménye lehetett (49). Implantált kardioverterdefibrillátorral rendelkező betegek vizsgálata során a megnövekedett QT-diszperzió a kamrai tachyarrhythmiák legérzékenyebb előrejelzőjének bizonyult (50). Az elmúlt években 1-es típusú (14,51-53) és 2-es típusú diabetesben is megerősítették a QTtávolság megnyúlása és a halálozás közötti közvetlen összefüggést; utóbbiban a QTtávolság megnyúlása (54) és a QT-diszperzió növekedése (55,56) egyaránt a halálozás megbízható előrejelzőjének bizonyult. Közelmúltbeli adatok felhívják a figyelmet, hogy a QT-távolság megnyúlása és a QT-diszperzió növekedése az esetek jelentős részében már a diabetes felfedezésekor is jelen van, és a cardialis halálozást előrejelző értékük még a mélylégzést, illetve felállást kísérő szívfrekvencia-változás beszűkülésének prediktív értékét is meghaladja (57). A QT-távolság megnyúlása az átlagnépességben (58), a 65 év feletti populációban (59,60), valamint krónikus májbetegekben (15,16) és stroke-on átesett betegekben (61) is a halálozás független előrejelzőjének bizonyult. Tekintettel a QT-távolság megnyúlásának prognosztikus jelentőségére, frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegekben is fontosnak tartottuk az autonom neuropathia és a QT- távolság közötti kapcsolat tisztázását. A vérnyomás és szívfrekvencia cirkadián ritmusának megváltozásáért nagyrészt a szimpato-vagalis egyensúly felborulása - a vagus tónus éjszakai növekedésének elmaradása és a következményes relatív szimpatikus túlsúly - tehető felelőssé (62-65). Az autonom idegrendszeri károsodással összefüggő non-dipper jelenség is a halálozás emelkedésével jár (17,66) és cukorbetegekben az acut ischaemiás események napszaki előfordulásának megváltozását eredményezheti (67). Az autonom neuropathia és a cirkadián vérnyomásváltozások összefüggését vizsgálva bebizonyították, hogy a diurnális ritmus megváltozása hypertoniás cukorbetegekben is az autonom neuropathia függvénye (68). A paraszimpatikus neuropathia esszenciális hypertoniában (69), krónikus májbetegségekben (70,71) és primer autonom diszfunkcióban (72) is meghatározó jelentőségű a diurnális ritmus beszűkülésében. A vérnyomás és

9

szívfrekvencia éjszakai csökkenésének elmaradása számos következménnyel jár, közülük legfontosabb a bal kamra hypertrophia kialakulása. A bal kamra hypertrophia önmagában is a kardiovaszkuláris halálozás egyik fontos előrejelző tényezője, ami az arrhythmia hajlam fokozásán keresztül még tovább növeli a kardiovaszkuláris rizikót. Non-dipper hypertoniásokban igazolták, hogy a paraszimpatikus neuropathia és következményes bal kamra hypertrophia is a QT-távolság megnyúlását eredményezi, ami a kamrai ritmuszavarok és ezen keresztül a hirtelen szívhalál fokozott kockázatával jár (73). Autonom neuropathia fennállásakor a bal kamra hypertrophia kialakulása már normotoniás diabetesesekben is megfigyelhető (74). A vérnyomás variabilitás jelentőségét a célszervek károsodása és a hypertoniás betegek kardiovaszkuláris rizikója szempontjából az elmúlt években ismerték fel (18,75). Munkacsoportunk eredményei is alátámasztják (76), hogy a vérnyomás variabilitás növekedése az autonom szabályozás egyensúlyzavarával, a paraszimpatikus és szimpatikus rendszer egyidejű károsodásával függ össze (77). A szimpatikus neuropathia következményeként fellépő orthostaticus hypotonia is a mortalitás növekedéséhez vezet (78,79). Ebben szerepet játszhat, hogy az orthostaticus vérnyomásesés hajlamosít a bal kamra hypertrophiájára (80). Ezt az összefüggést támasztják alá azok a korábbi megfigyelések is, amelyek az orthostaticus hypotonia, valamint a diurnális vérnyomásváltozás beszűkülése közötti összefüggést igazolták (64,81). Az orthostaticus hypotonia rossz prognózisát magyarázhatja, hogy idősek körében a felállást követő systolés vérnyomásesés az elesések független előrejelzője (82). A rossz prognózishoz hozzájárulhat, hogy az autonom neuropathia részeként előbb a diastolés, majd a systolés funkció is károsodik (83-86). Hazánkban a diastolés funkció korai, autonom funkciózavarral összefüggő károsodását cukorbetegekben Jermendy és mtsai írták le (87). Az autonom idegrendszer károsodása diastolés diszfunkciót eredményez normotoniás diabetesesekben is, a diastolés funkciózavar mértéke szoros összefüggést mutat a neuropathia súlyosságával (88,89). A prognózis szempontjából jelentősége lehet annak is, hogy a kardiovaszkuláris autonom

neuropathia

prothrombotikus

állapottal

jár

együtt;

cukorbetegekben

neuropathia fennállása esetén fokozott thrombocyta aktivációt igazoltak (90,91). Figyelmet érdemel az a klinikai megfigyelés is, ami egyértelmű kapcsolatot talált az

10

önmagában

is

rossz

prognózisú

obstruktív

alvási

apnoe

szindróma

és

a

kardiovaszkuláris autonom neuropathia között (92). I. 4. A szívfrekvencia variabilitás prognosztikus jelentősége Az autonom neuropathia rossz prognózisát az elmúlt években egyre inkább a szívfrekvencia variabilitás (HRV) beszűkülésével hozzák összefüggésbe (93), ami a vegetatív idegrendszeri károsodás legkorábbi és legérzékenyebb jele (94-96). A HRV vizsgálatával a szívfrekvencia szimpato-vagalis szabályozása jól jellemezhető (97-99). Az ATRAMI vizsgálat (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) eredményei felhívták a figyelmet, hogy postinfarctusos betegekben a szívfrekvencia variabilitás beszűkülése a hirtelen szívhalál egyéb rizikótényezőktől független előrejelzőjének tekinthető (100). A Framingham Heart Study keretében nagy populációban igazolták, hogy a HRV beszűkülése az emelkedett összhalálozás prediktív tényezője és prognosztikus értéke van az újonnan jelentkező szívbetegségek (acut myocardialis infarctus, angina pectoris, congestiv szívelégtelenség) tekintetében is (101,102). A bal kamra hypertrophiával összefüggésbe hozható emelkedett mortalitás hátterében is felvetődik a beszűkült szívfrekvencia variabilitás szerepe, mivel hypertoniásokban

fordított

összefüggést

találtak

a

szívfrekvencia

variabilitás

csökkenése és a bal kamrai tömeg index növekedése között (103). A szívfrekvencia variabilitás beszűkülése krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegekben egyértelmű összefüggésben van a betegség súlyosságával (104), és a hirtelen halálozás szempontjából is független rizikótényezőnek tekinthető (105). A hyperinsulinaemiával összefüggő fokozott kardiovaszkuláris kockázat kialakulásában is jelentős szerepe lehet a

szívfrekvencia

variabilitás

beszűkülésének,

mivel

már

mérsékelt

fokú

hyperinsulinaemia is a szívfrekvencia spektrum magas frekvenciájú komponensének csökkenését eredményezi, miközben az alacsony frekvenciájú összetevő érdemben nem változik (106). Ebből arra a következtetésre jutottak, hogy a hyperinsulinaemia a szívben csökkenti a vagus hatást, és szimpatikus dominanciát eredményez, ami az egyik legjelentősebb arrhythmogén tényező.

11

Figyelemre méltó, hogy az alacsony szívfrekvencia variabilitás a közép-, és időskorú átlagnépességben is az összhalálozás megbízható előrejelzőjének bizonyult (101,107). I. 5. A neuropathia összefüggése a kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal Az elmúlt évek nagy epidemiológiai vizsgálatai igazolták, hogy az autonom neuropathia leggyakoribb tünete, a nyugalmi tachycardia szoros összefüggést mutat a kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal (108-110). Kiderült, hogy a szívfrekvencia emelkedése hyperglycaemiával, hyperinsulinaemiával, a szérum össz-koleszterin és triglicerid szintjének emelkedésével, a HDL-koleszterin szint csökkenésével, túlsúllyal, a hematokritérték emelkedésével és hypertoniával jár együtt (108). Ennek fényében egyáltalán nem meglepő, hogy a szívfrekvencia emelkedése a kardiovaszkuláris halálozás növekedéséhez vezet (25,26). Az autonom neuropathiával összefüggésbe hozott legsúlyosabb tünetek valójában nagyrészt egybeesnek a legfontosabb keringési eredetű halálokokkal. Több nagy epidemiológiai vizsgálat is alátámasztotta, hogy 1-es típusú diabetesben a kardiovaszkuláris kockázati tényezőknek jelentős szerepe van a neuropathia létrejöttében (111-114). A Pittsburgh vizsgálatban (111) a hypertonia, az emelkedett LDL-, és csökkent HDL-koleszterin érték a neuropathia független előrejelző tényezőjének bizonyult. Az 1-es típusú cukorbetegség szövődményeit és rizikófaktorait felmérő

legátfogóbb

epidemiológiai

tanulmányban,

az

EURODIAB

IDDM

Szövődmény Vizsgálatban, több mint 3000 beteg megfigyelése során egyértelművé vált, hogy az autonom neuropathia előfordulása szoros kapcsolatban van a kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal. Az autonom idegrendszeri károsodás egyértelmű pozitív összefüggést mutatott az életkorral, a diabetes időtartamával, a diastolés vérnyomásértékkel, a szérum össz-koleszterin,

LDL-koleszterin,

és

triglicerid

szintjével,

valamint

a

microalbuminuriával és a dohányzással. A szérum HDL-koleszterin szintje és az autonom neuropathia között szignifikáns negatív összefüggést találtak (114). Első alkalommal sikerült igazolni az autonom diszfunkció és a kardiovaszkuláris betegségek előfordulása

közötti

egyértelmű

kapcsolatot

is.

Az

EURODIAB

Prospektív

Szövődmény Vizsgálat 7.3 éves követésének 2005 januárjában közzétett eredményei

12

alapján a HbA1c értéken kívül a hypertonia és a perifériás szenzoros neuropathia, illetve a retinopathia fennállása bizonyult az autonom neuropathia legmegbízhatóbb előrejelzőjének (115). A perifériás neuropathia az életkorral, a diabetes időtartamával, az anyagcserehelyzettel és a legfontosabb kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal volt összefüggésben (112), a prospektív tanulmány eredményei szerint ugyanezek a tényezők egyúttal a perifériás neuropathia kialakulásának előrejelzői is (116). Nagy epidemiológiai vizsgálatok eredményei igazolták, hogy az autonom funkció beszűkülésének prediktív értéke van a kardiovaszkuláris betegségek (117) és a 2-es típusú diabetes (118,119) későbbi előfordulása szempontjából is. Ezek az összefüggések alátámasztják, hogy az autonom neuropathia a fokozott kardiovaszkuláris kockázat markerének tekinthető (120). Az előzőekben részletezett összefüggések alapján nyilvánvaló, hogy az autonom és szenzoros neuropathia rizikófaktorainak feltérképezése és minél átfogóbb kontrollálása a további szövődmények megelőzésének, illetve a prognózis javításának is az egyik legfontosabb eszköze lehet. Ezekből a megfontolásokból kiindulva vizsgáltam az autonom és szenzoros neuropathia rizikófaktorait frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben, valamint primer biliaris cirrhosisban, különös tekintettel, hogy e betegcsoportokban a kockázati tényezők átfogó értékelésére még nem került sor. I. 6. Az autonom neuropathia összefüggése a hypertoniával A szimpatikus idegrendszeri aktivitás fokozódásának fontos szerepet tulajdonítanak az esszenciális hypertonia patogenezisében is (121-123). A szimpatikus túlműködést különösen fontosnak tartják a hypertonia korai, hiperkinetikus keringéssel járó szakaszának kialakulásában (122). Az emelkedett szívfrekvencia és a magas vérnyomás életkortól független, szoros összefüggését több, nagy betegszámú populációs vizsgálat is bizonyította (108,110,124). A korai paraszimpatikus károsodás következtében kialakuló relatív szimpatikus túlsúly már a hypertonia megjelenését megelőzően a szívfrekvencia növekedését eredményezi (125). Az autonom funkciózavar szerepét a hypertonia létrejöttében a hagyományos reflexteszteknél érzékenyebb HRV analízis segítségével is megerősítették (126-130). Az

13

Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) vizsgálat 9 éves utánkövetése során a csökkent szívfrekvencia variabilitás a későbbi hypertonia megbízható előrejelzőjének bizonyult (130). A közelmúltban a szívfrekvencia variabilitás beszűkülését igazolták hypertoniára genetikailag hajlamos, de még normotenzív egyénekben is (131), ami ugyancsak megerősíti az autonom idegrendszeri károsodás szerepét a hypertonia létrejöttében. A csökkent glukóztolerancia és az emelkedett vérnyomásértékek között megfigyelt szoros összefüggést (132-135) leginkább az inzulinrezisztencia és következményes hyperinsulinaemia

hatásával

magyarázzák

(133,136,137).

A

hyperinsulinaemia

ugyanakkor szoros kapcsolatban van az autonom idegrendszer károsodását jelző szívfrekvencia emelkedéssel (109). Az inzulinrezisztencia, a hypertonia, és az autonom idegrendszeri szabályozás közötti ok-okozati kapcsolatot vizsgálva többen a szimpatikus idegrendszeri aktivitás fokozódását tartják az inzulinrezisztencia és hypertonia elsődleges, közös okának (123,138,139). Az autonom idegrendszeri károsodás elsődleges szerepét támasztják alá azok a közelmúltbeli nagy epidemiológiai vizsgálatok is, amelyek az autonom funkciózavart a később kialakuló hypertonia (130) és 2-es típusú cukorbetegség (118,119) kialakulása szempontjából egyaránt megbízható előrejelzőnek találták. Az említett eredmények alapján nem meglepő, hogy az elmúlt években diabeteses betegekben is egyértelmű kapcsolatot találtak az autonom diszfunkció és a hypertonia között (62,65,113,140,141). Igazolódott, hogy az autonom neuropathia súlyossága szoros összefüggésben van a vérnyomás emelkedés mértékével 1-es-, és 2-es típusú diabetesben (65,113,142-144), valamint csökkent glukóztoleranciában is (145). Az autonom neuropathia és a hypertonia közötti kapcsolatot egyre inkább az autonom idegrendszeri károsodással összefüggő emelkedett éjszakai vérnyomásértékekkel és megváltozó renalis hemodinamikával, végeredményben a nephropathia jelenlétével magyarázzák (146-148). Normoalbuminuriás, 2-es típusú diabeteses betegekben is egyértelmű összefüggést igazoltunk az autonom neuropathia és az emelkedett 24-órás ABPM paraméterek között (76), ami megerősíti az autonom neuropathia és hypertonia vesekárosodástól független, szoros összefüggését (65,140,149). Saját vizsgálatunkban az eseti vérnyomásértékek alapján normotoniás, 1-es típusú diabeteses betegekben is egyértelmű összefüggést igazoltunk az autonom neuropathia és

14

az emelkedett 24-órás ambuláns vérnyomás monitorozás (ABPM) jellemzői között (143,144). Eredményeink alátámasztják, hogy a domináló paraszimpatikus károsodás következtében létrejövő relatív szimpatikus túlsúly vezet a hypertonia kialakulásához (150). Ugyancsak szoros összefüggést találtunk az autonom neuropathia és az emelkedett 24-órás ABPM paraméterek között az eseti vérnyomásértékek alapján normotoniás, hypertoniáról nem tudó csökkent glukóztoleranciájú (145), valamint 2-es típusú diabeteses betegekben is (76). Ezek az adatok felhívják a figyelmet az ABPM jelentőségére az autonom neuropathiás betegek hypertoniájának korai kiszűrésében, a hypertoniás betegek kardiovaszkuláris rizikójának felmérése céljából pedig érdemes elvégezni az autonom funkció vizsgálatát is. I. 7. A szenzoros neuropathia prognózisát meghatározó tényezők Ma már egyértelműen elfogadott, hogy a diabeteses láb legjelentősebb kóroki tényezője a diabeteses neuropathia (151,152), ezen belül is a szenzoros neuropathia szerepét meghatározónak tartják (153,154). Az elmúlt években több hosszmetszeti vizsgálat is megerősítette, hogy a perifériás neuropathia jelenléte az újkeletű lábfekély (155,156) kialakulásán kívül a halálozásnak is a legjobb előrejelzője (21). A cukorbetegek hospitalizációjára az esetek közel egynegyedében a diabeteses láb szindróma miatt kerül sor (157). Napjainkban a nem traumás eredetű alsó végtagi amputációk felét cukorbetegeken végzik (158), ami egyúttal azt is jelenti, hogy a cukorbetegekben végzett alsó végtagi amputációk aránya nagyságrendekkel – 15-45ször - gyakoribb a nem diabetesesekhez képest (159,160). A cukorbetegeken végzett amputációk 50-75 %-ért a diabeteses neuropathiát teszik felelőssé (22,23). Ötéves követés alatt az amputált diabeteses betegek 28-49 %-án kerül sor az azonos oldali végtag újabb amputációjára, az amputációt követő ötéves halálozás eléri a 39-68 %-ot (24). A NEURODIAB (Neuropathy Study Group of the EASD) adatai szerint (161) napjainkban az USA-ban a perifériás neuropathia szövődményeivel (alsó végtagi fekély, amputáció) kapcsolatos költségek azonos nagyságúak a diabetes kezelésével kapcsolatos egyéb költségek összegével. A prognózist meghatározó tényezők között figyelemre méltó az is, hogy szenzoros neuropathia fennállása esetén az időskorúak elesési kockázata húszszorosára emelkedik

15

(162). Tekintve, hogy a szenzoros neuropathia az osteoporosis önálló rizikófaktorának tekinthető (163), az elesések kockázatának jelentős fokozódása miatt a csonttörések kockázata is magasabb lesz. Az osteoporosis és a szenzoros, illetve autonom neuropathia közötti szoros összefüggés (164-166) prognosztikus jelentősége még inkább szembeötlő, ha figyelembe vesszük, hogy a csont ásványianyag tartalmának csökkenése független túlélési markernek bizonyult (167). Nyilvánvaló tehát, hogy a szenzoros neuropathia korai stádiumban történő felismerése és megfelelő kezelése a diabeteses láb prevenciójának, az amputációk megelőzésének és ezen keresztül a kezelési költségek hatékony csökkentésének, illetve a prognózis javításának is az egyik legfontosabb eszköze lehet (152). Ezekből a megfontolásokból kiindulva vizsgáltam a szenzoros neuropathia gyakoriságát és rizikófaktorait, illetve az autonom funkcióval való összefüggését frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben. A prognosztikus jelentőség ismeretében érdemesnek tartottam a szenzoros neuropathia átfogó vizsgálatát primer biliaris cirrhosisban is, mivel a rizikófaktorok feltérképezése és lehetőség szerinti befolyásolása ebben a betegcsoportban is a megelőzés hatékony eszköze lehet. I. 8. A neuropathia jellemzői krónikus májbetegségekben Az alkohol dózisfüggő toxikus hatása az autonom és szomatikus idegrendszerre jól ismert (168). Az alkoholista betegek jelentős részében májbetegség is kialakul, ami önálló

kóroki

tényezőként

tovább

súlyosbítja

a

neuropathiát

(169,170).

Munkacsoportunk igazolta elsőként, hogy az autonom neuropathia kimutatható nem alkoholos eredetű idült májbetegségekben is (171-173). Az idült májbetegségek tehát, az etiológiától függetlenül, önálló kóroki tényezők a neuropathia kialakulásában és fenntartásában (48,70,172,174-177). A neuropathia súlyossága az alkoholos, és nem alkoholos eredetű krónikus májbetegekben is szoros összefüggést mutat a májbetegség súlyosságával (12,171,173,177-179). Az autonom idegrendszeri károsodásnak krónikus májbetegekben is szerepe van a vérnyomás és szívfrekvencia cirkadián ritmusának megváltozásában (71). A közelmúltban összefüggést találtak az egész nap folyamán alacsony vérnyomásértékek és a primer biliaris cirrhosist (PBC) jellemző krónikus fáradtság között (180).

16

Munkacsoportunk elsőként igazolta, hogy az autonom neuropathia előfordulása, valamint súlyossága és a QT-távolság megnyúlása között alkoholos, és nem alkoholos eredetű idült májbetegségekben is egyértelmű összefüggés van (48,181). A QT-távolság megnyúlása a májbetegség etiológiájától függetlenül, egyedül a májbetegség súlyosságával, és a következményes autonom idegrendszeri károsodás súlyosságával mutat öszefüggést (16). Az autonom neuropathia és a QT-távolság megnyúlása közötti kapcsolatot már májbeteg gyermekekben is megerősítették (182). Adataink arra utalnak, hogy a szimpatikus diszfunkció mellett a paraszimpatikus neuropathia is hozzájárul a QT-távolság megnyúlásához (183,184). A QT-távolság megnyúlásának krónikus májbetegekben is prognosztikus jelentősége van: alkoholos, és nem-alkoholos eredetű májkárosodásban szenvedőkben is szoros összefüggést találtak a QT-távolság megnyúlása és a hirtelen halálesetek, illetve a halálozási arány emelkedése között (15,16). Májcirrhosisos betegekben a portalis hypertonia létrejöttében fontos szerepet tulajdonítanak a hiperdinamikus keringésnek (185). A hiperdinamikus állapotot alacsony szisztémás vaszkuláris rezisztencia, emelkedett systolés volumen és az ugyancsak emelkedett szívfrekvencia következtében emelkedett perctérfogat, és következményesen emelkedett plazmavolumen jellemzi. Kialakulásának pontos oka továbbra sem tisztázott, magyarázataként a közelmúltban elsősorban a vazodilatációs elmélet került előtérbe (186,187). A májcirrhosishoz csatlakozó hiperkinetikus állapot esetén kétségtelenül a splanchnicus keringés fokozódása áll előtérben, de hangsúlyozni kell, hogy a szisztémás keringés fokozódásáról van szó. Ennek alapján vetettük fel hipotetikusan az autonom neuropathia potenciális kóroki szerepét a hiperdinamikus keringés létrejöttében (169,174,188). Feltételezésünk szerint a vazodilatáció egyik lehetséges oka az arterio-venosus shuntkeringés fokozódása lenne a szimpatikus neuropathia következtében. Ugyanakkor a paraszimpatikus károsodás következtében létrejövő tachycardia hozzájárulhat a tüdő-, bőr-, és izom-keringés ugyancsak kimutatható fokozódásához. A szívfrekvencia variabilitás beszűkülését a kardiovaszkuláris betegségeken kívül az elmúlt években már krónikus májbetegségekben is kimutatták (70,176,178,179). Tekintve, hogy primer biliaris cirrhosisban az autonom funkció átfogó, a hagyományos reflex-teszteket és a HRV-t is magába foglaló vizsgálatára még nem került sor,

17

munkám egyik célkitűzése az autonom funkció átfogó értékelése volt PBC-ben. A hiperdinamikus keringést jellemző szisztémás hypotonia és az autonom funkció között feltételezett összefüggés további tisztázása céljából az autonom funkciót jellemző paramétereket

a

24-órás

ambuláns

vérnyomás

vérnyomásértékekkel is összevetettük.

18

monitorozás

során

talált

II. CÉLKITŰZÉSEK A bevezetésben részletezett megfontolásokból kiindulva, a következő kérdésekre kerestem választ: 1.

Milyen az autonom neuropathia gyakorisága és súlyossága frissen felfedezett 1-es típusú diabetes mellitusban?

2.

Milyen gyakori és milyen jellemzőkkel bír a szenzoros neuropathia frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben?

3.

Van-e összefüggés frissen felfedezett1-es típusú diabetesben az autonom és szenzoros károsodás között?

4.

Melyek az autonom és szenzoros neuropathia rizikófaktorai frissen felfedezett 1es típusú diabeteses betegekben?

5.

Kimutatható-e összefüggés a QT-távolság megnyúlása és az autonom idegrendszer károsodása között frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben?

6.

Milyen gyakori az autonom neuropathia és kimutatható-e a szívfrekvencia variabilitás beszűkülése primer biliaris cirrhosisban?

7.

Milyen gyakori, és mi jellemzi a szenzoros károsodást primer biliaris cirrhosisban?

8.

Kimutatható-e összefüggés az autonom funkció és a PBC klinikai, valamint biokémiai jellemzői között?

9.

Van-e összefüggés a szenzoros funkció és a PBC klinikai, valamint biokémiai jellemzői között?

10.

Milyen kapcsolat van az autonom és szenzoros funkció között primer biliaris cirrhosisban?

11.

Kimutatható-e kapcsolat az autonom funkció és a 24-órás ambuláns vérnyomásprofil között primer biliaris cirrhosisban?

19

III. A VIZSGÁLT BETEGCSOPORTOK ÉS VIZSGÁLÓMÓDSZEREK Vizsgálataimat a Semmelweis Egyetem I. Belklinika Neuropathia Laboratóriumában megjelent, az előzetes felvilágosítást követően írásos beleegyezést adó betegek körében végeztem. Jelen munkában a frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegek és a primer

biliaris

cirrhosisban

szenvedők

vizsgálatának

eredményeit

szeretném

összefoglalni. Tekintve, hogy az autonom tesztek eredményét az életkor és a nem alapvetően befolyásolja (189,190), a betegcsoportok adatait életkorban és nemben illesztett egészséges kontroll személyek eredményeivel hasonlítottam össze. III. 1. A betegbeválasztás feltételei Valamennyi vizsgált beteg és kontroll személy sinusritmusban volt, a nyugalmi EKG minden esetben normális volt. A kórelőzmény, a részletes - neurológiai statust is magába foglaló - fizikális vizsgálat, nyugalmi EKG és mellkas rtg alapján tüdőbetegség, hypertonia, ischaemiás szívbetegség, szívelégtelenség, vitium és az autonom tesztek eredményét befolyásoló ritmuszavar minden esetben kizárható volt. A beválasztás feltétele volt a normoalbuminuria, a szérum kreatinin érték minden esetben 120 umol/l alatti volt. A QT-távolságot potenciálisan befolyásoló szérum elektrolit eltérés kizáró kritériumként szerepelt. A beválasztásra kerülő személyek esetében az aktuálisan vizsgált betegségen kívül (frissen felfedezett 1-es típusú diabetes, primer biliaris cirrhosis) kizárható volt minden egyéb olyan - endokrin, hepatikus, neurológiai vagy pszichiátriai (beleértve az alkoholizmust is) - kórfolyamat fennállása, ami mai ismereteink szerint neuropathia kialakulásához vezethet. A neuropathia, illetve Cardiotens vizsgálatot megelőző 48 órában a betegek - az inzulint kivéve - minden olyan gyógyszer szedését kihagyták, ami az autonom vagy szenzoros funkciót esetleg befolyásolhatta volna. A tanulmányban résztvevő minden személyt felkértünk, hogy a vizsgálatot megelőző 12 órában az erőteljes fizikai terheléstől, a dohányzástól, koffein, és alkoholfogyasztástól tartózkodjon. A vizsgálatra a délelőtti órákban, a diabeteses betegek esetében a reggeli inzulin beadását és a reggelit követően (a májbetegeknél is egy könnyű reggeli étkezést követően), leghamarabb 1 óra elteltével került sor.

20

III. 1. a. A neuropathia rizikófaktorainak vizsgálata frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben Negyven frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben szenvedő beteget vizsgáltunk, akiknek átlagéletkora 34.7 ± 11.3 év, életkor tartományuk: 14-52 év, a férfi/nő arány: 21/19 volt. Az 1-es típusú diabetest a klasszikus klinikai tünetek és az 1999-es WHO kritériumoknak megfelelő vércukor értékek alapján diagnosztizáltuk. A cukorbetegség felismerése óta 3.1 ± 1.1 hónap telt el, az átlagos HbA1c érték 10.4 ± 3.2 % volt. A betegek klinikánk diabetológiai szakrendelésén rendszeresen gondozott, a gondozás során ambuláns neuropathia szűrővizsgálatra küldött betegek közül kerültek beválasztásra. Azoknál a betegeknél, akiknél akut anyagcsere kisiklás kapcsán került a cukorbetegség felismerésre, a neuropathia vizsgálatot leghamarabb a ketoacidózis rendezését követő 2 hét múlva végeztük el. A kontroll személyek részben klinikai dolgozóink, részben egészséges hozzátartozóik köréből kerültek ki. A kontroll csoportot 25 egészséges személy alkotta, akiknek átlagéletkora 38.3 ± 12.8 év, életkor tartományuk: 17-60 év, a férfi/nő arány: 14/11 volt. Az autonom neuropathia és a QT-távolság megnyúlása közötti összefüggés vizsgálatát már évekkel korábban elkezdtük, mint a rizikófaktorokat értékelő tanulmányt. E miatt a neuropathia és a QT-távolság megnyúlása közötti összefüggést nem az előzőekben ismertetett betegcsoportban végeztük. Ebben a tanulmányban huszonhét frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben szenvedő beteget vizsgáltunk, akiknek átlagéletkora 23 ± 7 év, életkortartományuk: 14-36 év, a férfi/nő arány: 17/10 volt. III. 1. b. A neuropathia rizikófaktorainak vizsgálata primer biliaris cirrhosisban A vizsgálatba bevont betegek klinikánk hepatológiai járóbeteg szakrendelésének rendszeresen gondozott betegei közül kerültek ki. Huszonnégy primer biliaris cirrhosisban (PBC) szenvedő nőbeteget vizsgáltunk, akiknek átlagéletkora 60.4 ± 7.1 év, életkor tartományuk: 45-73 év volt. A PBC diagnózisát a típusos klinikai és laboratóriumi jellemzők mellett minden esetben az AMA M2 pozitivitás és a májbiopsziás lelet is megerősítette. Az extrahepatikus epeúti obstrukció kizárása

21

céljából minden esetben hasi ultrahang és ERCP (endoszkópos retrográd kolangiopankreatográfia) is történt. A betegség súlyosságát a szövettani klasszifikáció alapján határoztuk meg: 2 esetben I-es stádiumú, öt betegben II-es stádiumú, 12 esetben III-as stádiumú, a további 5 betegben IV-es stádiumú májbetegség igazolódott. A kontroll csoportot 20 egészséges nő alkotta, akiknek átlagéletkora 59.3 ± 6.8 év, életkor tartományuk: 44-72 év volt. III. 2. A kardiovaszkuláris autonom neuropathia vizsgálata A frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegekben az autonom funkciót az öt standard kardiovaszkuláris reflex-teszt segítségével vizsgáltuk, mivel a tanulmány kezdetekor a szívfrekvencia variabilitás analízisére még nem volt lehetőségünk. A primer biliaris cirrhosisban végzett tanulmányunkban az autonom funkciót a kardiovaszkuláris

reflex-tesztek

mellett

a

24-órás

szívfrekvencia

variabilitás

elemzésével is értékeltük. III. 2. a. A standard kardiovaszkuláris reflex-tesztek A vizsgálatokat az eredeti Ewing szerinti diagnosztikus protokollt (191,192) minimálisan módosítva végeztük. A San Antonio Consensus Statementben foglaltak szerint (193,194) e tesztek alkalmasak az autonom neuropathia szűrésére és a progresszió megítélésére; megbízhatóak, reprodukálhatóak, prognosztikus értékűek és az egyes tesztek eredményei egymással korrelációban vannak. Megfelelően képzett vizsgáló kezében a hagyományos reflex-tesztek biztonságos és hatékony diagnosztikus eszköznek bizonyultak az autonom funkció megítélésében (7,195). A standard tesztek eredményét a később kifejlesztett, igen szenzitív spektrális analízis paramétereivel összehasonlító vizsgálatok bizonyították, hogy a két módszerrel kapott eredmények jól korrelálnak egymással (94,196,197). Ezek az adatok igazolták, hogy az öt standard teszt megfelel az autonom funkció napi klinikai gyakorlatban történő vizsgálatára, és ugyanakkor a tudományos igényeket is kielégíti. A vizsgálatokat az Innomed Kft. személyi számítógépen alapuló EKG felvevő-kiértékelő rendszere segítségével végeztük és értékeltük (198).

22

A mélylégzéssel összefüggő szívfrekvencia-változás vizsgálata során a beteg 6/perc frekvenciával lélegzik fél percen keresztül, miközben folyamatos EKG felvétel készül. A belégzés alatti legrövidebb és a kilégzés alatti leghosszabb RR távolságnak megfelelő maximális, illetve minimális pillanatnyi frekvencia különbségét értékeljük. A felállást közvetlenül követő szívfrekvencia-változás, az ún. 30/15 hányados vizsgálata során a vizsgált személy 3 perc nyugodt fekvés után, segítség nélkül 5 sec alatt feláll, miközben (és az álló helyzet felvételét követően még egy percig) folyamatos EKG felvétel készül. Normál körülmények között a felállást követően (maximálisan az azt követő 10. és 20. ütés között) a frekvencia emelkedik, majd relatív bradycardia alakul ki, ennek maximuma a 25. és 35. ütés között van. A 30/15 hányadost a 30. vagy akörüli ütésnek megfelelő leghosszabb, és a 15. vagy akörüli ütésnek megfelelő legrövidebb RR távolság hányadosa adja meg. A Valsalva manőver során a vizsgált személynek a szájába vett, gumicsővel összekötött vérnyomásmérő segítségével kell zárt glottis mellett 15 másodpercen keresztül 40 Hgmm nyomást tartania. Ez alatt és még további fél percig EKG felvétel történik. A Valsalva hányadost a feszülést követő leghosszabb és a feszülés alatti legrövidebb RR távolság hányadosa adja meg. A program két Valsalva manőver egymást követő elvégzését biztosítja, és a két mérés eredményének átlagát adja meg. A tartós kézizomfeszülés (sustained handgrip) során a változatlan perifériás ellenállás melletti szívfrekvencia fokozódás gyors vérnyomásemelkedéshez vezet. A gyakorlatban kézi dinamométer segítségével meghatározzuk a maximális akaratlagos erőkifejtés nagyságát, majd a vizsgált személynek 3 percen keresztül ezen érték 30 %ának megfelelő erőt kell kifejtenie. A vizsgálat előtt és alatt percenként vérnyomásmérés történik, a kiértékelés során a diastolés vérnyomás változását vesszük figyelembe. A felállást követő vérnyomásváltozás vizsgálata során 10 perc pihenés után fekvő helyzetben, majd a felállást követően 1, 3, és 5 perccel történik vérnyomásmérés. Az értékeléskor a systolés vérnyomás változását vesszük figyelembe. A standard kardiovaszkuláris reflex-tesztek normális, határ, és kóros értékeit az 1. táblázat tartalmazza.

23

1. táblázat A standard kardiovaszkuláris reflex-tesztek normális, határ, és kóros értékei (192) Reflex-teszt

Normális érték

Határ érték

Kóros érték

≥15

11-14

≤10

≥1.21

1.11-1.20

≤1.10

≥1.04

1.01-1.03

≤1.00

<10

11-29

≥30

>16

11-15

≤10

Paraszimpatikus funkciót vizsgáló tesztek Mélylégzést kísérő szívfekvenciaváltozás (ütés/min) Valsalva manővert követő szívfekvencia- változás (Valsalva hányados) Felállást követő szívfekvencia- változás (30/15 hányados) Szimpatikus funkciót vizsgáló tesztek Felállást követő systolés vérnyomásváltozás (orthostasis teszt) (Hgmm) Tartós kézizomfeszülést kísérő diastolés vérnyomásváltozás (handgrip teszt) (Hgmm)

A számítógépes program lehetővé teszi az autonom idegrendszeri károsodás súlyosságának megítélését is (198). A nemzetközileg is elfogadott pontrendszer (199) alapján, egy-egy teszt esetében a normális eredményt 0 ponttal, a határértéket 1 ponttal és a kóros értéket 2 ponttal értékelve és a pontokat összesítve az autonom neuropathia súlyossága a következő fokozatokba sorolható: 0 - 1 pont: autonom neuropathia nem áll fenn 2 - 3 pont: autonom neuropathia enyhe jelei 4 - 6 pont: autonom neuropathia kifejezett jelei 7-10 pont: autonom neuropathia súlyos jelei. III. 2. b. A korrigált QT-távolság mérése A QT-távolság mérése hasznos kiegészítő módszernek bizonyult a kardiovaszkuláris autonom neuropathia diagnosztikájában (13). A vizsgált személyről 12 elvezetéses

24

EKG felvétel készült 25 mm/s papírsebességgel. A korrigált QT-távolságot (QTc) a Bazett formula alapján (200): QTc= QT/√RR(sec) számítottuk ki. III. 2. c. A szívfrekvencia variabilitás analízise A sinus csomó pacemaker sejtjeinek ingerképzési frekvenciáját befolyásoló autonom idegrendszeri hatások pontos, nem invazív elemzését a szívfrekvencia variabilitás (HRV) időtartomány (time domain) és frekvenciatartomány (frequency domain) analízisének kifejlesztése és standardizálása tette lehetővé (99,201). Az időtartomány elemzés nem spektrális paramétereinek meghatározása a sinusciklushossz

változékonyságának

matematikai

elemzését

teszi

lehetővé.

A

frekvenciatartomány teljesítménysűrűség szerinti analízise (power spectral analysis) az egymást követő normális RR-távolságokat moduláló hatás gyakoriságára specifikusan fejezi ki annak erősségét. A módszer előnye, hogy a hagyományos teszteknél jóval érzékenyebb, és kevésbé igényli a beteg kooperációját (7,99,197). A HRV beszűkülése már a hagyományos tesztek kórossá válása előtt jelzi a neuropathia fennállását (64), és jobban lehetővé teszi a paraszimpatikus és szimpatikus hatások elkülönítését (64,202). A 24-órás szívfrekvencia variabilitás vizsgálatát a Meditech CardioTens-01 kombinált ABPM és EKG monitor rendszer alkalmazásával, az értékelést hitelesített Medibase software segítségével végeztük. A folyamatos, kétcsatornás, 24-órás valós idejű EKG elemzés az előre beállítható programozással képessé teszi a készüléket a teljes HRV tárolására. A háttér-, illetve izom-zaj kiszűrése automata filter segítségével történt, majd ezt követően vizuálisan is ellenőriztük a felvételt az esetlegesen benne maradó műtermékek, ektópiás ütések és arrhythmiás események manuális eltávolítása céljából. Az értékelésbe csak a normál ütések (NN: normal-to-normal) kerültek be. Kizártuk a vizsgálatból azokat, akiknél az össz-ütések számához képest a nem normál ütések aránya a 10 %-ot meghaladta. A HRV jellemzésére egyrészt a frekvenciatartomány teljesítménysűrűség szerinti analízisének spektrális paramétereit, másrészt az időtartomány analízis nem spektrális paramétereit határoztuk meg. A frekvenciatartomány analízis gyors Fouriertranszformációval történt.

25

Az időtartománybeli paraméterek jelentését és azok rövidítését a 2. táblázatban foglaltam össze. 2.táblázat A szívfrekvencia variabilitás időtartománybeli mutatói

Rövidítés

Mértékegység

SDNN

ms

SDANN

ms

SDNN index

ms

RMSSD

ms

pNN50

%

Értelmezés a normális sinusütések közötti RR intervallumok standard deviációja a 24 órás mérés alatt az 5 perces szakaszok átlag RR távolságainak standard deviációja 24 óra alatt az 5 perces időtartam alatti RR intervallumok standard deviációjának 24-órás átlaga az egymást követő RR távolságok négyzetre emelt és átlagolt különbségeinek négyzetgyöke az 50 ms-nál nagyobb mértékben eltérő szomszédos RR távolságok százalékos aránya HRV trianguláris index: az összes RR távolság és a

HRVTI

leggyakoribb kategóriába eső RR intervallumok számának hányadosa

Az időtartománybeli mutatók közül az SDNN index, az rMSSD és a pNN50 elsősorban a paraszimpatikus tónus befolyása alatt áll.

Az

SDNN

a

vizsgált

időszak összes frekvenciamódosító tényezőjét jellemzi. Az SDANN megmutatja, mennyire különbözik a szívfrekvencia minden egyes 5 perces periódus alatt a 24-órás átlagértéktől; értéke a frekvencia cirkadián változására érzékeny és jól korrelál az SDNN-el. A frekvenciatartomány analízis során a 24-óra alatt mért teljes spektrumot (TP: total power), a magas frekvenciájú (HF: high frequency) és alacsony frekvenciájú (LF: low frequency) komponenst is értékeltük. A magas frekvenciájú komponens (HF: 0.15-0.40 Hz) a légzéssel szinkron jelentkezik és a paraszimpatikus hatást tükrözi, az alacsony frekvenciájú komponens (LF: 0.04-0.15 Hz) a lassú periodikus változások hatására érzékeny és elsősorban a szimpatikus rendszer működését jellemzi, bár ezt az

26

összetevőt is befolyásolja a paraszimpatikus aktivitás mértéke. A teljes spektrum (TP: 0.01-1.0 Hz) az össz-variabilitást jellemzi, amiben az LF és HF mellett a nagyon alacsony frekvenciájú komponens (VLF: very low frequency) is megjelenik, ennek azonban a pontos élettani és patofiziológiai szerepe még nem tisztázott. III. 3. A 24-órás ambuláns vérnyomásprofil elemzése A 24-órás ambuláns vérnyomás monitorozás (ABPM) a Cardiotens-01 rendszer 24órás ambuláns vérnyomásmérő monitora segítségével történt. A készülék a Brit Hypertonia Társaság előírásainak megfelelően validált, felhelyezésére a vizsgálat napján 8 és 9 óra között került sor. A vérnyomásmérések a nappali (6.00–22.00) időszakban 20, éjszaka (22.00–06.00) pedig 30 percenként követték egymást. A résztvevőket megkértük, hogy a monitorozás során a szokásos mindennapi tevékenységüket végezzék és a kiadott eseménynapló alapján ellenőriztük, hogy az éjszakai és nappali időszak megfelelt -e az előzetes beállításnak. Az értékeléskor nem vettük figyelembe azokat a mérési eredményeket, amikor a systolés és diastolés vérnyomásérték különbsége 20 Hgmm-nél kisebb volt, illetve, ha a két egymást követő systolés mérés között a gép 50 Hgmm-nél nagyobb különbséget mért, valamint akkor sem, ha az egymást követő diastolés vérnyomásértékek között a különbség a 30 Hgmmt meghaladta. Az ABPM eredményeket csak akkor fogadtuk el, ha a mérések legalább 70 %-a értékelhető volt, ellenkező esetben a monitorozást megismételtük. A 24-órás átlagvérnyomást 125/80 Hgmm alatt tekintettük normálisnak (203,204). A napszaki vérnyomás ingadozást jelző diurnális indexet (DI) a nemzetközileg elfogadott módon számítottuk ki:

DI (%) =

nappali átlagvérnyomás – éjszakai átlagvérnyomás nappali átlagvérnyomás

x 100

A diurnális index értékét 10 és 20 % között tekintettük normálisnak (204). A vérnyomás variabilitást a 24-órás systolés és diastolés vérnyomás standard deviációjával (SDS és SDD) jellemeztük. A vérnyomás variabilitás normál értékére vonatkozóan még nincs egységes állásfoglalás, de az Oshama vizsgálat közelmúltban publikált eredményei igazolták, hogy ha a nappali systolés vérnyomásértékek standard

27

deviációja 18.8 Hgmm feletti, akkor a kardiovaszkuláris halálozás 2.5-szeresére nő a 11.5-13.9 Hgmm-es standard deviációjú vérnyomás variabilitáshoz képest (18). III. 4. A szenzoros neuropathia vizsgálata A perifériás szenzoros funkciót a Neurometer® diagnosztikus készülék (Neurotron Incorporated, Baltimore, MD, USA) segítségével, az elfogadott nemzetközi útmutatóknak megfelelően (205-215) vizsgáltuk. Kisfeszültségű, sinus hullámú, egyenáramú inger alkalmazásával az áramérzet küszöbértékét (current perception threshold: CPT) határoztuk meg. A n. peroneust és a n. medianust vizsgáltuk. Az 1 cm átmérőjű elektróda párokat a hallux, illetve a mutatóujj distalis percén, kétoldalt szimmetrikusan helyeztük el, miután ellenőriztük az érintett bőrfelület épségét. A készülék által kibocsátott áram erőssége 0.01 és 9.99 mA között változtatható. A vizsgálat elvégzése során az áramerősséget fokozatosan addig emeltük, amíg a vizsgált személy az impulzust megérezte. Ezt követően rövid (2-5 sec) impulzusok egymás utáni alkalmazásával az amplitúdót fokozatosan arra a szintre csökkentettük, amikor az inger már nem váltott ki érzetet. A méréseket az amplitúdó fokozatos változtatásával többször megismételve határoztuk meg az áramérzet küszöbértékét. A készülék rendelkezik egy külön kapcsolóval, amelynek egyik állásában a készülék valódi sinus hullám impulzusokat ad le, míg a másikban nem bocsát ki ingert. A vizsgált személy nem tudja, hogy valódi vagy fals ingert alkalmazunk-e. Az előzőekben leírt vizsgálatsor eredményeként meghatározott, valamint az az alatti CPT értéken történő valódi és fals ingerléssel történő tesztelés során a lehető legkisebbre csökkentettük a szenzoros funkció mérése során tökéletesen sohasem kiküszöbölhető szubjektivitásból adódó eltéréseket. A vizsgálatot mind az alsó, mind pedig a felső végtagon három különböző frekvencián (2000 Hz, 250 Hz, 5 Hz) végeztük. A n. peroneuson és n. medianuson különböző frekvencián meghatározott áramérzet küszöbérték normális tartományát (213) a 3. táblázatban tüntettem fel.

28

3.táblázat Az áramérzet küszöbértékek (CPT) normális tartománya (milliamper) (213) 2000 Hz

250 Hz

5Hz

N. peroneus

1.79-5.23

0.44-2.08

0.18-1.70

N. medianus

1.20-3.98

0.22-1.89

0.16-1.01

A Neurometerrel végzett korábbi tanulmányokban azt találták (206, 209, 210, 212, 214), hogy a magas frekvencián nyert CPT értékek a vastag rostok, míg az alacsony frekvenciájú ingerléskor kapott CPT értékek a vékony szenzoros rostok működését jellemzik. III. 5. Statisztikai elemzés Az adatok statisztikai feldolgozását Statistica Software segítségével végeztük. Az eredményeket átlag±SD formájában tüntettük fel. A vizsgált beteg-, és a kontrollcsoport összehasonlításakor kétmintás t-próbát alkalmaztunk, a kategorikus változók esetében a különbségeket χ² teszttel értékeltük. Az egyes betegcsoportokon belüli összefüggések vizsgálatakor regresszióanalízist és korrelációs koefficiens számítást alkalmaztunk. Az autonom, illetve szenzoros tesztek és a rizikófaktorok közötti összefüggéseket az életkorra korrigálva, a partialis korrelációs koefficiens számításával értékeltük. A P<0.05 értéket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak. IV. EREDMÉNYEK IV. 1. Az autonom neuropathia gyakorisága és jellemzői frissen felfedezett 1-es típusú diabetes mellitusban Autonom idegrendszeri károsodás 12 betegben (30 %) fordult elő. Külön-külön a paraszimpatikus és szimpatikus neuropathia, illetve a kettő együttesének előfordulását a 4. táblázat mutatja.

29

4. táblázat Az autonom neuropathia gyakorisága frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben Betegek száma

%

Autonom neuropathia

12/40

30

Paraszimpatikus neuropathia

6/40

15

Szimpatikus neuropathia

3/40

7.5

Paraszimpatikus+szimpatikus neuropathia

3/40

7.5

A 12 neuropathiás beteg közül 9 esetben enyhe fokú (autonom score: 2-3), a további 3 betegben közepes fokú (score érték: 4-5) károsodás igazolódott. A neuropathia súlyosságát a frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses csoportban az 1. ábrán foglaltam össze. A paraszimpatikus tesztek közül leggyakrabban (7/40 beteg) a mélylégzés teszt volt kóros, a szimpatikus funkciót jellemző két teszt közül pedig a handgrip teszt során kaptunk gyakrabban (5/40 beteg) kóros eredményt. A diabeteses csoportban a kardiovaszkuláris reflex-tesztek közül a felállást követő szívfrekvencia-változás átlagértéke szignifikánsan kisebb volt a kontrollokhoz képest (P=0.003). A kardiovaszkuláris reflex-tesztek eredményeit az 5. táblázat mutatja. 1.ábra Az autonom neuropathia súlyossága a frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegekben (N=40)

A vizsgált betegek %-a

100

80

60

28/40 70%

40

7/40

20

2/40

17,5%

0 0-1

2

2/40

5%

5%

3

4

Autonom score

30

1/40 2,5%

5

5. táblázat A kardiovaszkuláris reflex-tesztek eredményei (átlag±SD) a frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegekben és a kontrollokban Frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegek

Kontroll személyek

P

Mélylégzés teszt (ütés/min)

17,2±5.57

17,7±3,6

=0,705

30/15 hányados

1,28±0,18

1,42±0,16

=0,003

Valsalva hányados

1,53±0,3

1,46±0,2

=0,425

Orthostasis teszt (Hgmm)

-1,2±11,4

-0,83±2,8

=0,876

Handgrip teszt (Hgmm)

23,3±8,36

23,9±5,31

=0,744

IV. 2. A szenzoros neuropathia gyakorisága és jellemzői frissen felfedezett 1-es típusú diabetes mellitusban Szenzoros neuropathia tíz betegben (25 %) fordult elő, minden esetben a hypaesthesiás típusú károsodás volt jellemző. A kóros áramérzet küszöbértékek (CPT) betegenkénti száma alapján meghatározott szenzoros score hat betegben enyhe (score: 1-2), a további négy betegben közepes fokú (score: 3-4) szomatikus idegrendszeri károsodást igazolt. Az áramérzet küszöbértékek a n. peroneus 250 Hz-en (P=0.03) és 5 Hz-en (P=0.007) történő ingerlésekor is jelentősen magasabbak voltak a frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses csoportban, mint a kontrollokban. A frissen felfedezett diabeteses betegekben a n. medianus 5 Hz-es ingerlésekor is magasabb áramérzet küszöbértékeket kaptunk a kontrollokhoz képest (P=0.048). A n. peroneus, illetve n. medianus ingerlésekor mért CPT értékeket a 2. illetve 3. ábrán tüntettem fel.

31

2.ábra A n. peroneus ingerlésekor mért áramérzet küszöbértékek (CPT) a frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses csoportban és a kontrollokban (átlag±SD) mA

8

mA 3,5

P=0.05

7

mA 2,5

P=0.03

3

6

P=0.007

2

2,5

5

1,5

2

4 1,5

3

1

1

2

0,5

1

0,5

0

0

0 CPT 5 Hz

CPT 250 Hz

CPT 22000 kHz Hz

frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses csoport

kontroll személyek (N=25)

(N=40)

3.ábra A n. medianus ingerlésekor mért áramérzet küszöbértékek (CPT) a frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses-, és a kontroll-csoportban (átlag±SD)

mA

6

5

mA

4

mA

N.S.

2,5

N.S.

p = 0.048 2

3

4 1,5 2

3

1

2 1 0,5

1

0

0

0

CPT 2 kHz

CPT 250 Hz

kontroll személyek (N=25)

CPT 5 Hz

frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses csoport (N=40)

32

IV. 3. Az autonom és a szenzoros funkció közötti összefüggés frissen felfedezett 1es típusú diabetesben Az autonom és szenzoros funkció közötti összefüggés vizsgálatakor igazolódott, hogy a szenzoros neuropathia a paraszimpatikus és szimpatikus károsodással egyaránt kapcsolatban van. Az egyes reflex-tesztek és CPT értékek közötti összefüggés értékelésekor a mélylégzést kísérő szívfrekvencia-változás egyértelmű negatív összefüggésben volt a n. medianus 2000 Hz-es (P=0.005) és 250 Hz-es ingerlésekor (P=0.01) kapott áramérzet küszöbértékekkel. Szignifikáns negatív korrelációt kaptunk a felállást követő systolés vérnyomásváltozás és a n. peroneuson 2000 Hz-en (P=0.032), 250 Hz-en (P=0.014) és 5 Hz-en (P=0.042) mért CPT értékek között is. Az autonom és szenzoros neuropathia súlyosságát jellemző score értékek között egyértelmű pozitív összefüggés igazolódott (P=0.01). A felállást követő systolés vérnyomásváltozás és a n. peroneuson mért áramérzet küszöbértékek között talált összefüggéseket a 4. és 5. ábra szemlélteti.

CPT (mA)

4. ábra A felállást követő systolés vérnyomásváltozás és a n. peroneuson 2000 Hzen, illetve 250 Hz-en mért áramérzet küszöbértékek (CPT) közötti összefüggések 10 9

CPT-N. peroneus 22000 kHzHz

mindkét p < 0,05

8

CPT-N. peroneus 250 Hz

7 6 5 4 3 2 1 0 -40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

orthostaticus hypotonia (Hgmm) Orthostaticus vérnyomásváltozás (Hgmm)

33

CPT (mA)

5. ábra A felállást követő systolés vérnyomásváltozás és a n. peroneus 5 Hz-es ingerlésekor kapott áramérzet küszöbértékek (CPT) közötti korreláció

10 9

CPT-N. peroneus 5 Hz

p < 0,05

8 7 6 5 4 3 2 1 0 -40

-30

-20

-10

0

10 20 30 40 orthostaticus hypotonia (Hgmm) Orthostaticus vérnyomásváltozás (Hgmm)

IV. 4. Az autonom és szenzoros neuropathia rizikófaktorai frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben A hagyományos kardiovaszkuláris rizikófaktorok közül a dohányzás időtartama egyértelmű pozitív összefüggésben volt az autonom (P=0.006), illetve ezen belül a paraszimpatikus károsodás (P=0.002) súlyosságával. A dohányzás időtartama negatívan korrelált a mélylégzést kísérő szívfrekvencia-változással (P=0.006). Egyértelmű kapcsolat igazolódott a szérum össz-koleszterin szint és a paraszimpatikus károsodás súlyossága

között

(P=0.047).

Az

eseti

diastolés

vérnyomásértékek

fordított

összefüggést mutattak a felállást követő szívfrekvencia-változással (P=0.044). A kardiovaszkuláris rizikófaktorok és a szenzoros funkció közötti kapcsolat elemzésekor a magasabb eseti systolés vérnyomásértékek összefüggésben voltak a n. medianus 5 Hz-es ingerlésekor kapott magasabb áramérzet küszöbértékekkel (P=0.012). Az autonom, illetve szenzoros paraméterek és a kardiovaszkuláris rizikófaktorok közötti korrelációkat a 6. táblázatban foglaltam össze.

34

6.táblázat A kardiovaszkuláris rizikófaktorok és az autonom, illetve szenzoros paraméterek közötti korrelációk r

P

Mélylégzés teszt A dohányzás időtartama (ütés/min) Paraszimpatikus score A dohányzás időtartama

-0.345

0.006

+0.382

0.002

Autonom score

+0.340

0.006

+0.394

0.047

-0.324

0.044

+0.399

0.012

A dohányzás időtartama Szérum össz-koleszterin Paraszimpatikus score (n=20) Eseti diastolés 30/15 hányados vérnyomásértékek CPT (mA) Eseti systolés N. medianus 5 Hz vérnyomásértékek

r: a korrelációs koefficiens értéke; CPT (current perception threshold): áramérzet küszöbérték

IV. 5. Az autonom neuropathia és a QT-távolság megnyúlása közötti összefüggés frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben

A vizsgálatba bevont 27 frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses beteg közül autonom neuropathia hét esetben (26 %) volt kimutatható. A paraszimpatikus tesztek közül leggyakrabban a mélylégzés teszt és a 30/15 hányados (2-2 betegben), a szimpatikus tesztek közül pedig a handgrip teszt eredménye (4 beteg) volt kóros. A neuropathiában szenvedő hét beteg közül 5 betegben enyhe fokú, a további 2 beteg esetében pedig közepes fokú autonom idegrendszeri károsodás igazolódott. A kórosan megnyúlt (≥440 msec) korrigált QT-távolság (QTc) lényegesen gyakoribb volt az autonom

neuropathiában szenvedőkben, mint a neuropathiás

szövődménytől mentes betegekben (P<0.01). A kórosan megnyúlt QTc-távolság és a neuropathia közötti összefüggést a 6. ábra mutatja.

35

6. ábra A kórosan megnyúlt (≥440 msec) korrigált QT-távolság (QTc) előfordulása a neuropathiában nem szenvedő és az autonom neuropathiás (AN) frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegekben (N=27)

25

Betegek száma

20

p<0.001 QTC < 440 msec QTC ≥> 440 msec

0/20 beteg

15

3/7 beteg

10

5

0 neuropathiaki nem neuropathia kimutatható ANAutonom nem mutatható (N=20) Autonom AN kimutatható (N=7) mutatható ki (n=20)

(n=7)

Autonom neuropathia fennállása esetén a korrigált QT-távolság hosszabbnak bizonyult, mint a neuropathiában nem szenvedő betegekben (P<0.001). Az autonom neuropathia és a korrigált QT-távolság közötti összefüggést a 7. ábra szemlélteti. A QTc átlagértékében nem volt lényeges különbség az enyhe (434±18 msec) és közepes fokú (438±13 msec) károsodásban szenvedő két csoport között. Az egyes reflex-tesztek és a QTc-távolság közötti összefüggés értékelésekor egyedül a szimpatikus funkciót jellemző handgrip teszt volt szignifikáns negatív korrelációban a QTc megnyúlásával (r = -0.38, P<0.05). A handgrip teszt és a korrigált QT-távolság közötti összefüggést a 8. ábra mutatja.

36

7. ábra Az autonom neuropathia (AN) és a korrigált QT-távolság (QTc) közötti összefüggés frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben (N=27)

500

QT (msec) (x ± S.D.)

p< 0,001 p<0.001

400 300 200

393±27

437±17

100 0

AN AN nem nem mutatható mutatható ki ki (n=20) (N=20)

ANkimutatható kimutatható(N=7) (n=7) AN

8. ábra A handgrip teszt és a korrigált QT-távolság (QTc) közötti korreláció frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben (N=27) 460 440

QTc (msec)

420 400 380 360

r = -0,38 p < 0,05

340 320 300 0

5

10

15

20

Handgrip teszt (Hgmm)

37

25

30

35

IV. 6. Az autonom funkció primer biliaris cirrhosisban A hagyományos kardiovaszkuláris reflex-tesztek eredményei alapján autonom idegrendszeri károsodás 14 PBC-s betegben (58 %) igazolódott. Közülük paraszimpatikus károsodás 8 betegben, szimpatikus neuropathia 2 esetben, míg egyidejű paraszimpatikus és szimpatikus károsodás 4 betegben fordult elő. Külön-külön a paraszimpatikus és szimpatikus neuropathia, illetve a kettő együttes előfordulását a 7. táblázat mutatja. 7. táblázat Az autonom neuropathia gyakorisága primer biliaris cirrhosisban Betegek száma

%

Autonom neuropathia

14/24

58

Paraszimpatikus neuropathia

8/24

33

Szimpatikus neuropathia

2/24

8.3

Paraszimpatikus+szimpatikus neuropathia

4/24

16.7

Az autonom neuropathia súlyosságát a hagyományos score értékkel jellemezve, 8 esetben enyhe (autonom score: 2-3), 6 betegben pedig középsúlyos károsodás (score: 46) igazolódott. A neuropathia súlyosságát a PBC-s betegekben a 9. ábrán foglaltam össze. 9. ábra Az autonom neuropathia súlyossága a PBC-s csoportban (N=24)

A vizsgált betegek %-a

100 80 60 10/24

40

42%

6/24

20

25%

0 0-1

2

2/24

2/24

2/24

2/24

8,3%

8,3%

8,3%

8,3%

3

4

5

6

Autonom score

38

A PBC-s betegekben a mélylégzést (P=0.001) és a Valsalva manővert kísérő (P=0.01), valamint a felállást követő (P=0.03) szívfrekvencia-változás is jelentős mértékben beszűkült a kontroll csoporthoz képest. A felállást követő systolés vérnyomáscsökkenés a PBC-s betegekben kifejezettebb volt (P=0.03), mint a kontroll személyekben.

Az autonom funkciót a 24-órás szívfrekvencia variabilitással (HRV) értékelve, legalább 1 kóros HRV paraméter minden PBC-s betegben kimutatható volt. A HRV analízis során a PBC-s betegekben az idő-, és frekvencia-tartománybeli paraméterek beszűkülését is jellemzőnek találtuk. Az időtartománybeli paraméterek közül az SDNN (P=0.015), az SDNN index (P=0.0003), az RMSSD (P=0.006), a PNN50 (P=0.0008) és a HRVTI (P=0.004) is jelentősen alacsonyabbnak bizonyult a PBC-s betegekben, mint a kontrollokban. A PBC-s betegekben mindhárom frekvenciatartománybeli jellemző (TP: P=0.0001, LF: P=0.00007, HF: P=0.004) esetében is szignifikánsan alacsonyabb értéket találtunk, mint a kontroll csoportban. A kardiovaszkuláris reflex-tesztek és a HRV analízis eredményeit a 8. táblázat tartalmazza.

39

8. táblázat A kardiovaszkuláris reflex-tesztek és HRV paraméterek a PBC-s betegekben és az életkor szerint illesztett kontroll csoportban PBC-s betegek

P érték

(n=24)

Kontroll személyek (n=20)

Mélylégzés teszt (ütés/perc)

11.3 (4.4)

17.5 (6.6)

0.001

30/15 hányados

1.18 (0.1)

1.29 (0.2)

0.03

Valsalva hányados

1.32 (0.1)

1.48 (0.2)

0.01

Orthostasis teszt (Hgmm)

-7.1 (8.6)

-1.5 (3.7)

0.03

Handgrip teszt (Hgmm)

20.4 (8.1)

22.3 (4.4)

NS

SDNN (ms)

119 (42)

151 (37)

0.015

SDNN index (ms)

43 (13)

70 (28)

0.0003

SDANN (ms)

142 (102)

165 (66)

NS

RMSSD (ms)

23 (10)

38 (22)

0.006

PNN50 (%)

2.4 (4)

11 (10)

0.0008

HRVTI

28 (8)

38 (13)

0.004

TP (ms²)

1506 (701)

4032 (2787)

0.0001

LF (ms²)

299 (176)

1213 (977)

0.00007

HF (ms²)

150 (148)

525 (565)

0.004

Kardiovaszkuláris reflex-tesztek

A HRV időtartománybeli paraméterei

A HRV frekvenciatartománybeli paraméterei

A HRV paraméterek magyarázatát a 2. táblázat tartalmazza IV.7. A szenzoros funkció primer biliaris cirrhosisban A kóros áramérzet küszöbértékek alapján 13 betegben (54 %) lehetett szenzoros károsodást kimutatni. A károsodás típusát illetően a hyperaesthesia dominált (12/13 betegben), hypaesthesiás típusú eltérés csak egy betegben volt kimutatható. A károsodás testtájak szerinti megoszlására jellemző volt, hogy az alsó végtagok mind a 13 betegben érintettek voltak, a felső végtagokon három betegben lehetett szenzoros

40

károsodást kimutatni. A szenzoros károsodás súlyosságát a kóros CPT értékek betegenkénti számával jellemezve nyolc betegben enyhe, három betegben középsúlyos, két betegben pedig súlyos károsodás igazolódott. A PBC-s betegekben a n. peroneus ingerlésekor mindhárom frekvencián hyperaesthesiára jellemző, alacsonyabb értékeket kaptunk a kontroll csoporthoz képest (mindhárom P<0.01). A n. medianus 250 Hz-es ingerlésekor is jelentősen alacsonyabb CPT értékeket kaptunk a PBC-s betegekben (P=0.03), mint a kontrollokban. A bőrviszketésre panaszkodó betegekben jellemző volt, hogy a n. medianus, illetve n. peroneus 5 Hz-es ingerléskor hyperaesthesiára jellemző, kórosan alacsony CPT értéket kaptunk. A n. peroneus és n. medianus ingerlésekor mért CPT értékeket a 10. és 11. ábrán tüntettem fel. 10. ábra A n. peroneus ingerlésekor mért áramérzet küszöbértékek (CPT) a PBCs és a kontroll csoportban (átlag±SD)

mA

5

p=0.005

mA

4

2

P= 0.002

2

mA

1,5

1,5

1

1

0,5

0,5

0

0

P= 0.004

3

2

1

0

CPT 250 Hz

CPT 2 kHz

kontroll személyek (N=20)

PBC-s betegek (N=24)

41

CPT 5 Hz

11. ábra A n. medianus ingerlésekor mért áramérzet küszöbértékek (CPT) a PBCs betegekben és a kontroll személyekben (átlag±SD) mA

4

N.S.

mA

2

p = 0.030

N.S.

0,8

1,5

3

1

mA

0,6 1

2

0,4 1

0,5

0

0

0,2

0 CPT 250 Hz

CPT 2 kHz

kontroll személyek (N=20)

CPT 5 Hz

PBC-s betegek (N=24)

IV. 8. Az autonom funkció összefüggése a PBC klinikai és biokémiai jellemzőivel A PBC klinikai jellemzői közül a cirrhosis időtartama egyértelmű negatív korrelációban volt a tartós kézizomfeszülést kísérő diastolés vérnyomásváltozással (P=0.01). Hosszabb betegségtartam esetén az időtartománybeli jellemzők közül az SDNN (P=0.03) és SDANN (P=0.04) alacsonyabbnak bizonyultak. A PBC súlyossága egyértelmű negatív összefüggésben volt az össz-variabilitást jellemző HRVTI (P=0.01) és a főként szimpatikus funkciót jellemző SDANN (P=0.04) értékével is. Ezeket az összefüggéseket az életkorra történő korrekció sem befolyásolta. A PBC biokémiai jellemzői közül az alacsony szérum prothrombin aktivitás összefüggésben volt a felállást követő (P=0.006) és mélylégzést kísérő (P=0.04) szívfrekvencia-változás beszűkülésével. A szérum albumin egyértelmű pozitív összefüggést mutatott az össz-variabilitást jellemző SDNN (P=0.04) és HRVTI (P=0.02) paraméterekkel. A szérum AST és ALT értéke egyértelmű negatív korrelációban volt az SDNN értékével (mindkét P=0.01). Egyértelmű pozitív összefüggés igazolódott az SDNN (P=0.004), valamint a Valsalva hányados (P=0.02) és a szérum triglicerid szint között. Ezek az összefüggések az életkorra történő korrekciót követően is változatlanok maradtak. Az autonom paraméterek és a PBC klinikai, valamint biokémiai jellemzői közötti összefüggéseket a 9. táblázatban tüntettem fel.

42

9. táblázat Az autonom paraméterek és a májbetegség jellemzői közötti partialis korreláció (r) az életkorra korrigálva Mélylégzés 30/15 Valsalva Handgrip teszt hányados hányados teszt (ütés/min) (Hgmm) A PBC stádiuma A PBC időtartama (év) Prothrombin aktivitás (%) Szérum albumin (g/l) Szérum AST (U/l) Szérum ALT (U/l) Szérum triglicerid (mmol/l)

SDNN (ms)

SDANN (ms)

HRVTI

-0.436

-0.091

-0.089

-0.111

-0.446

-0.494*

-0.6**

-0.049

-0.065

0.017

-0.524**

-0.466*

-0.445*

-0.099

0.629*

0.794**

0.049

0.295

0.521

0.375

0.492

0.427

0.418

0.321

0.174

0.468*

0.314

0.537*

-0.312

-0.226

0.008

0.267

-0.536**

-0.269

-0.404

-0.006

-0.043

0.306

0.231

-0.535**

-0.228

-0.226

-0.001

-0.207

0.506*

0.378

0.618**

0.131

-0.073

*P<0.05, ** P≤0.01; * P<0.05, ** P≤0.01; a HRV paraméterek magyarázatát a 2. táblázat

tartalmazza IV. 9. A szenzoros funkció összefüggése a PBC klinikai és biokémiai jellemzőivel A szérum ALT érték emelkedése egyértelmű negatív összefüggésben volt a n. medianus 250 Hz-es (P=0.005) és 5 Hz-es (P=0.02), valamint a n. peroneus 5 Hz-es ingerlésekor (P=0.03) mért áramérzet küszöbértékkel. Az AST és ALP értékek a n. peroneuson mindhárom frekvencián, valamint a n. medianuson 250 Hz-en és 5 Hz-en mért CPT értékekkel is szignifikáns negatív korrelációban voltak. Negatív összefüggést találtunk a szérum bilirubin és a n. medianus 5 Hz-es ingerlésekor mért CPT értékek között is (P=0.04). A PBC jellemzői és az áramérzet küszöbértékek között talált összefüggéseket az életkorra történő korrekció sem változtatta meg. Meglepő, hogy a PBC

időtartama

és

súlyossága

nem

mutatott

összefüggést

az

áramérzet

küszöbértékekkel, illetve a prothrombin aktivitás, a szérum albumin és lipidértékek sem korreláltak a szenzoros funkciót jellemző paraméterekkel. Az áramérzet küszöbértékek és a PBC biokémiai jellemzői közötti összefüggéseket a 10. táblázatban foglaltam össze.

43

10. táblázat Az áramérzet küszöbértékek és a májbetegség biokémiai jellemzői közötti partialis korreláció (r) az életkorra korrigálva CPT (mA) - N. medianus

CPT (mA) - N. peroneus

2000 Hz

250 Hz

5 Hz

2000 Hz

250 Hz

5 Hz

Szérum AST (U/l)

-0.152

-0.466*

-0.427*

-0.479*

-0.498*

-0.502**

Szérum ALT (U/l)

-0.328

-0.562**

-0.453*

-0.323

-0.389

-0.480*

Szérum bilirubin (μmol/l)

-0.159

-0.245

-0.427*

-0.258

-0.339

-0.302

Szérum ALP (U/l)

-0.323

-0.479*

-0.469*

-0.468*

-0.422*

-0.441*

* P<0.05, ** P≤0.01; CPT (current perception threshold): áramérzet küszöbérték IV. 10. Az autonom és szenzoros funkció közötti összefügés primer biliaris cirrhosisban A frekvenciatartománybeli analízis során a teljes spektrum (TP) beszűkülése egyértelmű összefüggésben volt a n. medianus 250 Hz-es (P=0.0001) és 5 Hz-es (P=0.002), valamint a n. peroneus 2000 Hz-es (P=0.01) ingerlésekor kapott alacsonyabb áramérzet küszöbértékekkel. A spektrum magas frekvenciájú komponense (HF) pozitívan korrelált a n. peroneuson 2000 Hz-en mért CPT értékkel (P=0.01). Az alacsony frekvenciájú komponens (LF) beszűkülése együtt járt a n. medianus 250 Hz-es (P=0.01)

és

5

Hz-es

(P=0.03)

ingerlésekor

mért

alacsonyabb

áramérzet

küszöbértékekkel. Az időtartománybeli analízis jellemzői közül a teljes variabilitást jellemző SDNN pozitív összefüggésben volt a n. medianus ingerlésekor kapott CPT értékekkel (2000 Hz: P=0.003, 250 Hz: P=0.01, 5 Hz: P=0.02). Az SDNN index pozitívan korrelált a n. medianuson 2000 Hz-en (P=0.009), 250 Hz-en (P=0.02) és 5 Hz-en (P=0.01) mért áramérzet küszöbértékekkel. Pozitív összefüggést kaptunk a paraszimpatikus funkciót jellemző PNN50 és a n. peroneus 2000 Hz-es ingerlésekor mért CPT értékek (P=0.02), valamint a mélylégzést kísérő szívfrekvencia-változás és a n. peroneus 250 Hz-es ingerlésekor mért áramérzet küszöbértékek (P=0.02) között is. Az autonom és szenzoros paraméterek közötti korrelációk az életkorra történő

44

korrekciót követően sem változtak. A HRV és a szenzoros paraméterek közötti korrelációkat a 11. táblázat mutatja. 11. táblázat A szívfrekvencia variabilitás és az áramérzet küszöbértékek közötti partialis korreláció (r) a PBC-s betegekben az életkorra korrigálva CPT (mA) – N. medianus 2000 Hz 250 Hz 5 Hz

CPT (mA) – N. peroneus 2000 Hz 250 Hz 5Hz

SDNN (ms)

0.601**

0.525**

0.502*

0.172

0.267

0.253

SDNNi (ms)

0.545**

0.492*

0.517**

0.181

0.166

0.128

SDANN (ms)

0.520**

0.264

0.280

-0.111

0.085

0.029

PNN50 (%)

0.172

0.253

0.273

0.502*

0.181

0.050

TP (ms²)

0.367

0.685*** 0.622**

0.533**

0.305

0.260

LF (ms²)

0.200

0.526**

0.466*

0.373

0.176

0.209

HF (ms²)

0.195

0.357

0.321

0.514**

0.159

0.042

* P<0.05, ** P≤0.01, *** P<0.001 CPT (current perception threshold): áramérzet küszöbérték; a HRV paraméterek magyarázatát a 2. táblázat tartalmazza

IV. 11. Az autonom funkció és a 24-órás vérnyomásprofil közötti összefüggés primer biliaris cirrhosisban A PBC-s és kontroll csoport eseti vérnyomásértékei között nem volt lényeges különbség, a 24-órás systolés és diastolés átlagvérnyomások azonban a PBC-s betegekben jelentősen alacsonyabbnak bizonyultak a kontrollokhoz képest (mindkét P=0.01). A

PBC-s

csoportban

a

szívfrekvencia

variabilitás

beszűkülése

az

eseti

vérnyomásértékek jelentős csökkenésével járt. A HRV paraméterek és az eseti vérnyomásértékek közötti összefüggést a 12. táblázat tartalmazza.

45

12. táblázat A szívfrekvencia variabilitás és az eseti vérnyomásértékek közötti parciális korreláció ( r ) az életkorra korrigálva RR syst

RR diast

HRVTI

r = 0.536*

r = 0.301

HF

r = 0.352

r = 0.577*

rMSSD

r = 0.465

r = 0.572*

SDANN

r = 0.633**

r = 0.537*

PNN50

r = 0.474

r = 0.602**

* P<0.05; ** P=0.01, RRsyst: eseti systolés vérnyomás; RRdiast: eseti diastolés vérnyomás; a HRV paraméterek magyarázatát a 2. táblázat tartalmazza Az autonom funkció károsodása szoros összefüggésben volt a 24-órás ambuláns vérnyomás monitorozás kapcsán talált átlagvérnyomás csökkenésével is. A 24-órás systolés (P=0.01) és diastolés (P=0.028) átlagvérnyomás fordított összefüggésben volt az autonom neuropathia súlyosságát jellemző score értékkel. Egyértelmű negatív összefüggés igazolódott a paraszimpatikus score és a 24-órás systolés (P=0.007) és diastolés (P=0.008) átlagvérnyomás között is. A szívfrekvencia variabilitás elemzése során a legérzékenyebb paraméternek tartott HRV trianguláris index csökkenése együtt járt a 24-órás systolés (P=0.002) és diastolés (P=0.036) átlagvérnyomás csökkenésével. Az össz-variabilitást jellemző SDNN beszűkülése összefüggésben volt az alacsonyabb 24-órás systolés átlagvérnyomással (P=0.03). A 24-órás vérnyomás variabilitást jellemző SDS és SDD a főként vagus hatást tükröző SDNNi (SDS: P=0.01, SDD: P=0.002), és a döntően szimpatikus funkciót jellemző SDANN (SDD: P=0.02) értékkel is egyértelmű pozitív összefüggésben volt. A paraszimpatikus és szimpatikus hatásokat egyaránt jellemző SDNN beszűkülése szintén szoros kapcsolatban volt az SDS (P=0.002) és SDD (P=0.0001) csökkenésével. Az autonom funkciót jellemző paraméterek és a 24-órás ambuláns vérnyomásprofil közötti összefügéseket a 13. táblázatban tüntettem fel.

46

13. táblázat Az autonom funkció és a 24-órás ambuláns vérnyomásprofil közötti összefüggések

RRS

RRD

SDS

SDD

A score

-0.627**

-0.566*

-0.196

-0.025

PS score

-0.665**

-0.659**

-0.163

0.006

HRVTI

0.739**

0.545*

0.122

0.038

SDNN

0.556*

0.178

0.742**

0.791***

SDANN

0.421

0.233

0.484

0.591*

SDNNi

0.489

0.206

0.629**

0.732**

A táblázatban a parciális korreláció együtthatója (r) van feltüntetve az életkorra korrigálva; * P<0.05, ** P≤0.01, *** P=0.0001; A: autonom; PS: paraszimpatikus; RRS: 24-órás systolés átlagvérnyomás; RRD: 24-órás diastolés átlagvérnyomás; SDS: a 24-órás systolés vérnyomás standard deviációja; SDD: a 24-órás diastolés vérnyomás standard deviációja; a HRV paraméterek magyarázatát a 2. táblázat tartalmazza

A 24-órás vérnyomás variabilitás csökkenése együtt járt a diurnális vérnyomásváltozás csökkenésével is. A systolés vérnyomás variabilitását jellemző SDS egyértelmű összefüggésben volt a systolés (P=0.003) és diastolés (P=0.001) diurnalis index értékével. A diastolés vérnyomás variabilitás beszűkülése kapcsolatban volt a systolés (P=0.02) és diastolés (P=0.0001) diurnális index csökkenésével. Ezeket az összefüggéseket az életkorra történő korrekció sem változtatta meg.

47

V. MEGBESZÉLÉS V. 1. Az autonom neuropathia gyakorisága és jellemzői frissen felfedezett 1-es típusú diabetes mellitusban Frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben az autonom idegrendszer károsodását először Fraser és mtsai írták le 1977-ben (216). Már ebben a kis betegszámú vizsgálatban is meglepően nagy gyakorisággal, a hat beteg közül két betegben (33 %) tudtak autonom neuropathiát kimutatni. A későbbiekben hazai (217) és külföldi (218) vizsgálatok is alátámasztották az autonom idegrendszeri károsodás előfordulását frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben, bár ezekben a vizsgálatokban a prevalenciát alacsonyabbnak - 14 %-nak, illetve 7.7 %-nak - találták. Adataink megerősítik, hogy az autonom idegrendszer károsodása már az 1-es típusú diabetes felfedezésekor is gyakran jelen van: a vizsgált 40 betegünk közül 12 esetben fordult elő. Figyelemre méltó az is, hogy az autonom idegrendszeri károsodás egyes esetekben már a diagnózis felállításakor is jelentős fokú: a 12 neuropathiás betegünk közül három esetben már középsúlyos károsodás állt fenn. Korábban széles körben elfogadott vélemény szerint a neuropathia kialakulása során először a paraszimpatikus károsodás jelenik meg, és ezt csak később követi a szimpatikus funkciózavar (219,220). Vizsgálatunkban a frissen felfedezett diabeteses betegek egy részében (3 beteg) a paraszimpatikus funkciózavar mellett már szimpatikus károsodás is kimutatható volt, 3 betegben pedig a szimpatikus neuropathia volt az autonom idegrendszeri károsodás egyetlen jele. Ezek a megfigyelések alátámasztják azokat az irodalmi adatokat, amelyek szerint a szimpatikus károsodás már igen korán, a betegség felfedezésekor is jelen lehet (218,221,222), sőt meg is előzheti a paraszimpatikus károsodást. A kóros kardiovaszkuláris reflex-tesztek gyakoriságára vonatkozó eredményeink megerősítik munkacsoportunknak azokat a korábbi adatait, amely szerint a paraszimpatikus tesztek közül leggyakrabban a mélylégzés teszt eredménye kóros, a szimpatikus tesztek közül pedig a handgrip teszt eredménye válik gyakrabban kórossá (223,224). Eredményeink alapján a légzési arrhythmia vizsgálata és a handgrip teszt már frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben is alkalmas a paraszimpatikus, illetve szimpatikus idegrendszeri károsodás korai kimutatására.

48

V. 2. A szenzoros neuropathia gyakorisága és jellemzői frissen felfedezett 1-es típusú diabetes mellitusban A szenzoros neuropathia prevalenciájára vonatkozóan frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben még nincsenek irodalmi adatok. Korábbi, kis betegszámú vizsgálatunkban frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegeink 1/3-ában tudtunk szenzoros károsodást kimutatni (225). A jelenlegi, nagyobb betegszámú vizsgálatunk adatai megerősítik, hogy a szomatikus idegrendszeri károsodás viszonylag gyakori már a diabetes e korai szakában is: 40 betegünkből tíz esetben lehetett szenzoros neuropathiát kimutatni. A szenzoros neuropathia hasonló gyakoriságú volt, mint az autonom idegrendszeri károsodás. A szomatikus neuropathia esetében is jellemző volt, hogy az enyhe károsodás mellett a betegek jelentős részében (a 10 szenzoros neuropathiás beteg közül 4 esetben) már középsúlyos károsodás volt kimutatható. Tanulmányunk eredményei megerősítik azokat a Neurometerrel szerzett korábbi tapasztalatokat (209-211), hogy az áramérzet küszöbértéke az ingerlés frekvenciájával párhuzamosan nő, és a felső végtaghoz viszonyítva magasabb az alsó végtagon. A Neurometer a hagyományos elektrofiziológiai vizsgálómódszerekkel szemben a vastag rostok működésén kívül a vékony szenzoros rostok működéséről is információt ad (209,210,226). Vizsgálatunkban a frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegekben a

vastag

rostok

működését

jellemző,

magas

frekvencián

mért

áramérzet

küszöbértékeken kívül a vékony rostok működését jellemző, alacsony frekvencián mért CPT értékeket is jelentősen magasabbnak találtuk a kontroll csoporthoz képest. Ezek az eredmények alátámasztják a vastag és vékony szenzoros rostok egyidejű károsodását, ami klinikai és prognosztikus szempontból is különösen fontos, mivel a vastag és vékony rostok egyidejű károsodása a diabeteses trophicus fekély és a diabeteses láb szindróma kialakulásának kifejezett rizikójával jár (227,228). Tekintve, hogy a diabeteses láb kialakulásában az autonom idegrendszeri károsodás jelenléte is döntő fontosságú (153,229,230), az autonom neuropathia előzőekben részletezett gyakori előfordulása is a lábszövődmények fokozott rizikójára hívja fel a figyelmet. A szenzoros és autonom idegrendszeri károsodás minél korábbi felismerése már a frissen

49

felfedezett 1-es típusú cukorbetegekben is alapvető jelentőségű lehet a későbbi, gyakran amputációhoz vezető lábszövődmények megelőzése szempontjából. V. 3. Az autonom és a szenzoros funkció közötti összefüggés frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben Az autonom és a szenzoros funkció kapcsolatát frissen felfedezett 1-es típusú cukorbetegekben még nem vizsgálták. Eredményeink frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben is alátámasztják azokat a korábbi, 1-es típusú cukorbetegekre vonatkozó megfigyeléseket (220,231), amelyek az autonom és szenzoros funkció közötti összefüggést igazolták. Adataink megerősítik, hogy a szenzoros károsodás a paraszimpatikus és szimpatikus funkciózavarral is szoros kapcsolatban van (230). A főként paraszimpatikus funkciót jellemző légzési arrhythmia beszűkülése a vastag szenzoros rostok károsodásával volt összefüggésben, a döntően szimpatikus működést jellemző felállást követő vérnyomásváltozás pedig a vastag és vékony rostok működését mutatató áramérzet küszöbértékekkel is egyértelmű kapcsolatban volt. Ezek az összefüggések alátámasztják, hogy az előrehaladottabb szimpatikus károsodást jelző orthostaticus

hypotonia

jelentkezésekor

már

frissen

felfedezett

1-es

típusú

cukorbetegekben is számolni kell az összes szenzoros rosttípus károsodásával. Az orthostaticus hypotonia és az összes szenzoros rosttípus közötti szoros korreláció alapján az is felmerül, hogy a felállást követő systolés vérnyomásesésnek etiológiai szerepe lehet a szenzoros károsodás kialakulásában. Ezt az elképzelést támasztják alá azok a megfigyelések is, amelyek a szimpatikus károsodás miatt előtérbe kerülő arteriovenosus shuntkeringéssel összefüggő endoneurialis hypoxiának fontos szerepet tulajdonítanak a szenzoros károsodás kialakulásában (232-235). Hipotetikusan felvethető ugyanakkor, hogy a szenzoros károsodás a függőleges testhelyzet érzékelésének zavarán keresztül a felállást követő kardiovaszkuláris adaptáció zavarához vezethet. A szenzoros neuropathia és az orthostaticus hypotonia vizsgálata az 1-es típusú diabetes felfedezésekor a későbbi elesések megelőzése szempontjából is fontos lehet, mivel ezek külön-külön is jelentősen megnövelik az elesések kockázatát (82,162).

50

Új adatként igazoltuk, hogy frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben az autonom és szenzoros neuropathia súlyossága között is egyértelmű összefüggés van, ami a neuropathiás fekély, illetve a diabeteses láb szindróma kialakulása szempontjából is nagy jelentőségű lehet. Aso és mtsai (230) a neuropathiás eredetű lábfekélyben szenvedő betegekben az autonom idegrendszeri károsodást kifejezettebbnek találták, mint a szenzoros neuropathiában szenvedő, de fekély nélküli betegekben. Megfigyeléseik alapján a szerzők ismételten felhívják a figyelmet az autonom neuropathia fontosságára a diabeteses neuropathiás fekély kialakulásában (230). Az autonom és szenzoros károsodás súlyossága közötti egyértelmű összefüggés felhívja a figyelmet, hogy a későbbi fekélyes szövődmények megelőzése érdekében az autonom és szenzoros károsodás kimutatására irányuló szűrővizsgálatokat már az 1-es típusú diabetes felfedezésekor érdemes elvégezni. V. 4. Az autonom és szenzoros neuropathia rizikófaktorai frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben A neuropathia rizikófaktorait frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben még nem vizsgálták. Nagy epidemiológiai vizsgálatok tanúsága szerint 1-es típusú diabetesben a kardiovaszkuláris rizikófaktoroknak jelentős szerepe van a neuropathia létrejöttében (111-115,236). A Pittsburgh vizsgálatban (111) a hypertonia, az emelkedett LDL-, és csökkent HDL-koleszterin érték a neuropathia független előrejelzőjének bizonyult. Az EUORODIAB IDDM Szövődmény Vizsgálat adatai megerősítették a neuropathia és a kardiovaszkuláris rizikófaktorok közötti kapcsolatot: az autonom idegrendszeri károsodás egyértelmű összefüggésben volt a diastolés vérnyomás, a szérum összkoleszterin, LDL-koleszterin, és triglicerid szint emelkedésével és a HDL-koleszterin szint csökkenésével, valamint a microalbuminuriával és a dohányzással (114). Eredményeink szerint a kardiovaszkuláris rizikófaktorok közül a dohányzás, a hypertonia és az emelkedett szérum össz-koleszterin érték már frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben is az autonom neuropathia rizikófaktorának tekinthető. Érdekes, hogy az EURODIAB IDDM Szövődmény Vizsgálat eredményeivel összhangban, tanulmányunkban is csak a diastolés vérnyomás emelkedése mutatott összefüggést az autonom károsodással.

51

A Pittsburgh, és az EURODIAB IDDM Szövődmény Vizsgálatban 1-es típusú diabetesben a szenzoros neuropathia és a legfontosabb kardiovaszkuláris rizikófaktorok között is összefüggést találtak (112,116, 237-239). Frissen felfedezett 1-es típusú cukorbetegekben csak a systolés vérnyomás emelkedése volt egyértelmű kapcsolatban a szenzoros károsodással. Ezen kívül, az előző fejezetben már részletezett megfontolások alapján

hipotetikusan

felvethető,

hogy

a

felállást

követő

systolés

vérnyomáscsökkenésnek is jelentős szerepe lehet a szenzoros károsodás kialakulásában. A diabeteses neuropathia pontos etiológiája és patogenesise az elmúlt évek intenzív kutatási erőfeszítései ellenére sem teljesen tisztázott. A frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegekben a neuropathia rizikófaktoraira vonatkozó eredményeink alátámasztják a vaszkuláris tényezők szerepét (232) a neuropathia kialakulásában. Elgondolkodtató, hogy a kardiovaszkuláris kockázati tényezők célértékeknek megfelelő kontrollálását az Egyesült Államokban még 1999-2000-ben is csak a diabeteses betegek 7 %-ában érték el (240). A rizikófaktorok teljes körű csökkentésére irányuló kezelési stratégia ugyanakkor 2-es típusú diabeteses betegekben a kardiovaszkuláris történések összesített gyakoriságát 53 %-al csökkentette (241). Erre irányuló vizsgálatok 1-es típusú diabetesben még nem történtek, de figyelemre méltó, hogy 1-es típusú diabetesben is szoros összefüggést találtak a kardiovaszkuláris rizikófaktorok és az inzulinrezisztencia között (242), az inzulinrezisztencia fennállása pedig egyértelmű kapcsolatban volt az ischaemiás szívbetegség kialakulásával és a következményes kardiovaszkuláris történésekkel (243). Tekintve, hogy eredményeink már frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben is igazolták a kardiovaszkuláris rizikófaktorok és a prognózist meghatározó neuropathiás szövődmények közötti szoros összefüggést, a rizikófaktorok minél korábbi és minél alaposabb feltérképezése és befolyásolása 1-es típusú diabetesben is a kardiovaszkuláris történések jelentős csökkenését eredményezheti.

V. 5. Az autonom neuropathia és a QT-távolság megnyúlása közötti összefüggés frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben

52

Az autonom neuropathia előfordulása, illetve súlyossága és a QT-távolság megnyúlása közötti összefüggést cukorbetegekben számos szerző kimutatta (244-247). Munkacsoportunk elsőként igazolta, hogy az autonom neuropathia súlyossága és a QTtávolság megnyúlása között krónikus alkoholizmusban és idült májbetegségekben is egyértelmű összefüggés van (48). A közelmúltban a QT-távolság megnyúlását elsődleges autonom elégtelenségben is kimutatták (248). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a QT-távolság megnyúlása cukorbetegekben is az autonom neuropathia, és nem az alapbetegség következménye. A QT-távolság megnyúlásáról és annak prognosztikus jelentőségéről frissen felfedezett 2-es típusú diabetesben elsőként Naas és munkatársai számoltak be (56), frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben ezt a kérdést még nem vizsgálták. Eredményeink alapján az autonom idegrendszer károsodása frissen felfedezett 1-es típusú cukorbetegekben is szoros összefüggésben van a QT-távolság megnyúlásával; a QT-távolság megnyúlása már egyetlen kóros reflex-paraméter esetében is kimutatható volt. Adataink alátámasztják, hogy frissen felfedezett 1-es típusú cukorbetegekben a QT-távolság megnyúlása már enyhe autonom károsodás esetén is előfordul. Az autonom neuropathia és a QT-távolság megnyúlása közötti szoros összefüggés alapján a QT-távolság megnyúlása frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben is megfelelő kiegészítő

módszernek

bizonyult

az

autonom

idegrendszeri

károsodás

diagnosztikájában. Eredményeink azt sugallják, hogy frissen felismert 1-es típusú cukorbetegekben a megnyúlt QT-távolság indokolttá teszi az autonom funkció további vizsgálatát. A korrigált QT-távolság és az egyes reflex-tesztek közötti kapcsolat értékelésekor csak a szimpatikus funkciót jelző, kézizomfeszülést kísérő vérnyomásváltozással találtunk szignifikáns összefüggést. Ez összhangban van azzal a megfigyeléssel, hogy a QT-távolság

megnyúlását

a

károsodott

kardiális

szimpatikus

beidegzés

következményének tartják (249,250). Magyarázhatja ugyanakkor ezt az eredményt a vizsgált betegek viszonylag kis száma is, mivel korábbi, 1-es és 2-es típusú diabetesben végzett, nagy betegszámú vizsgálatunkban a QT-távolság megnyúlása nemcsak a szimpatikus, hanem a paraszimpatikus károsodást tükröző tesztekkel is egyértelmű összefüggésben volt (47,246). Ezt a megfigyelést az érzékenyebb, a paraszimpatikus és

53

szimpatikus hatások pontosabb elkülönítését lehetővé tevő szívfrekvencia variabilitás elemzésével is megerősítették (251). Az autonom neuropathia és a szénhidrátanyagcsere-helyzet összefüggését ma már számos adat bizonyítja (252-255). Figyelemre méltó az a megfigyelés (256), hogy 1-es típusú diabetesben 4 éves követés során az autonom funkció a szénhidrát anyagcserehelyzettel párhuzamosan javult, miközben a QT-távolság nem változott. A frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegcsoport követéses vizsgálata során lesz eldönthető, hogy a QT-távolság megnyúlása reverzibilis eltérés-e, ami a szénhidrát anyagcsere rendezésével párhuzamosan normalizálódik, vagy pedig egy, a fokozott kardiovaszkuláris kockázatot tükröző jellemzőről van szó. V. 6. Az autonom funkció primer biliaris cirrhosisban Az elmúlt két évtizedben igazolódott, hogy az autonom idegrendszer károsodása a

nem

alkoholos

eredetű

májbetegségeknek

is

gyakori

szövődménye

(174,181,257,258). Az autonom funkció átfogó vizsgálatát indokolja a neuropathia kifejezetten rossz prognózisa: az autonom idegrendszer károsodása ötszörösére növeli a krónikus májbetegek halálozását (11,12). Az autonom neuropathia átfogó - a kardiovaszkuláris reflex-teszteket és az érzékenyebb HRV-t is magába foglaló vizsgálatára azonban PBC-ben eddig még nem került sor. PBC-ben az autonom neuropathia gyakoriságára vonatkozóan alig van adat: a hagyományos reflex-tesztek alkalmazásával az autonom neuropathia gyakoriságát 63-86 %-nak találták (257-259). Tanulmányunkban a standard reflex-tesztekkel a betegek 58 %-ában tudtunk autonom idegrendszeri károsodást kimutatni, míg az érzékenyebb HRV analízissel legalább egy kóros HRV paraméter minden vizsgált betegben kimutatható volt. Ezek az adatok alátámasztják, hogy a szívfrekvencia variabilitás értékelése krónikus májbetegekben is érzékenyebb módszer az autonom idegrendszeri károsodás kimutatására, mint a hagyományos reflex-tesztek (95,179). Korábban

PBC-ben

elsősorban

a

paraszimpatikus

károsodást

találták

jellemzőnek (174,257). A hagyományos reflex-tesztek alapján a paraszimpatikus károsodás vizsgálatunkban is gyakoribbnak bizonyult. A paraszimpatikus károsodást jellemző mindhárom szívfrekvencia teszt esetében jelentősen alacsonyabb értékeket

54

kaptunk a PBC-s betegekben, mint a kontrollokban. Megjegyzendő azonban, hogy a PBC-s betegekben a már előrehaladott szimpatikus károsodást jelző orthostaticus vérnyomáscsökkenés is kifejezettebbnek bizonyult, mint a kontrollokban, ami felhívja a figyelmet, hogy PBC-ben a paraszimpatikus autonom neuropathia jelentős fokú szimpatikus károsodással jár együtt. Új adatként igazoltuk, hogy a HRV idő-, és frekvencia-tartománybeli paraméterei is jelentősen beszűkültek PBC-ben az egészséges kontrollokhoz képest. A HRV analízis lehetővé teszi a szívfrekvencia szimpato-vagalis szabályozásának pontos jellemzését (97,98). A PBC-s betegekben a teljes variabilitást magába foglaló és a kardiovaszkuláris halálozást leginkább előrejelző SDNN (93,260) lényegesen alacsonyabbnak bizonyult, mint a kontrollokban. Az össz-variabilitást jellemző paraméterek közül a HRV trianguláris index, valamint a TP is jelentősen alacsonyabb volt PBC-ben, mint a kontroll személyekben. Ezen túlmenően a PBC-s csoportban a főként szimpatikus hatást jelző, és a hirtelen halál független prediktorának tartott (105) alacsony frekvenciájú komponens (LF), valamint a főként paraszimpatikus funkciót jellemző magas frekvenciájú komponens (HF), és az ugyancsak vagus hatást tükröző időtartománybeli paraméterek (RMSSD, PNN50, SDNNi) is lényegesen alacsonyabbak voltak, mint a kontrollokban. Összességében tehát a HRV analízis a szimpato-vagalis egyensúly felborulását, a paraszimpatikus és szimpatikus károsodás párhuzamos fennállását támasztotta alá PBC-ben. Az autonom neuropathia rossz prognózisát igazoló tanulmányuk kapcsán Fleckenstein és mtsai felvetették, hogy az AN fennállását figyelembe kellene venni a korai májtranszplantáció indikációjának felállításakor (12). Májbetegekben az egyes HRV paraméterek prognosztikus jelentőségét igazoló követéses vizsgálat még nem történt, de a krónikus szívbetegekben végzett ilyen irányú tanulmányok az alacsony frekvenciájú komponenst (LF) és a ciklushossz átlag körüli standard deviációját (SDNN) a kardiovaszkuláris-, és össz-halálozás, illetve a hirtelen halál egyéb rizikótényezőktől független előrejelzőjének találták (105,260,261). Elgondolkodtató, hogy vizsgálatunkban a PBC-s betegekben az összes vizsgált HRV paraméter közül éppen az LF komponens volt a legnagyobb mértékben beszűkülve a kontrollokhoz képest (299 ms² vs. 1213 ms², P=0.00007!). A PBC-s betegek utánkövetését elkezdtük, az eddigi egyetlen haláleset éppen az egyik legkisebb LF értékkel bíró betegünknél

55

következett be. Ezen megfigyelések alapján valóban megfontolandó, hogy az autonom idegrendszeri károsodást - különös tekintettel az LF komponens jelentős beszűkülésére - a májtranszplantáció kezdeményezésekor figyelembe vegyék. V.7. A szenzoros funkció primer biliaris cirrhosisban Primer biliaris cirrhosisban a szomatikus neuropathiát Walker és Thomas már 1964-ben leírták (262) és a krónikus kolesztázissal összefüggő koleszterin depozícióval magyarázták. PBC-ben a szenzoros neuropathia prevalenciájára vonatkozó néhány tanulmányban 41-69 % közötti előfordulási gyakoriságról számoltak be (174,181,257). Vizsgálatunk is alátámasztja, hogy a szenzoros károsodás a PBC gyakori szövődménye: a kóros áramérzet küszöbértékek alapján a PBC-s betegek 54 %-ában lehetett szenzoros neuropathiát kimutatni. A szenzoros károsodás gyakoribb volt az alsó végtagokon, ami összhangban van azzal a korábbi megfigyeléssel, hogy a hosszabb lefutású idegrostok hamarabb károsodnak (263). A Neurometer nagy előnye, hogy a vastag rostokon kívül a myelinizálatlan vékony szenzoros rostok vizsgálatát is lehetővé teszi (210). A PBC-s betegekben a vastag rostok működését jellemző magas frekvenciájú, és a vékony rostokat jellemző alacsony frekvenciájú ingerléskor is jelentősen alacsonyabb áramérzet küszöbértékeket mértünk, mint a kontroll személyekben. Ez az eredmény alátámasztja munkacsoportunknak azt a korábbi megfigyelését, hogy PBC-ben a szenzoros károsodás a vastag és vékony rostokat egyaránt érinti (181). Lényeges új megfigyelésünk, hogy PBC-ben a hyperaesthesiás típusú károsodás jellemző: a 13 szenzoros neuropathiás betegből 12 esetben hyperaesthesia volt kimutatható. A PBC-s betegekben midhárom szenzoros rosttípus esetében a hyperaesthesiára jellemző, alacsonyabb CPT értékeket találtunk, mint a kontroll személyekben.

A

szenzoros

neuropathia

hyperaesthesiás

stádiumában

a

myelinizálatlan vékony idegrostok degenerációja és regenerációja egyaránt megfigyelhető (264). A szenzoros funkció vizsgálatára korábban alkalmazott módszerekkel e folyamatokat nem lehetett kimutatni, a Neurometerrel a neuropathia hyperaesthesiás stádiumának felismerésére is lehetőség nyílt (265). Primer biliaris cirrhosisban az egyik típusos korai panasz a kínzó bőrviszketés, amelynek patomechanizmusa a mai napig sem teljesen tisztázott (266). Egy

56

közelmúltbeli

vizsgálatban

kimutatták,

hogy

a

bőrviszketés

kiváltható

a

myelinizálatlan vékony C rostok aktiválásával (267). A bőrviszketésben szenvedő betegeinkben

a

n.

peroneus,

illetve

n.

medianus

5

Hz-es

ingerlésekor

hyperaesthesiára jellemző, kórosan alacsony áramérzet küszöbértékeket kaptunk. Tekintve, hogy az 5 Hz-es ingerlés a myelinizálatlan vékony rostok működését jellemzi (209), eredményeink alátámasztják azt az elképzelést, hogy a PBC-ben jellemző

bőrviszketés

a

myelinizálatlan

C

rostok

hyperaesthesiás

típusú

károsodásának következménye. V. 8. Az autonom funkció összefüggése a PBC klinikai és biokémiai jellemzőivel Az autonom neuropathia rizikótényezőire vonatkozóan PBC-ben eddig mindössze egy vizsgálat történt, ebben azonban az autonom funkciót csak a standard reflex-tesztekkel értékelték (257). Eredményeink PBC-ben is megerősítik azokat a krónikus májbetegekre vonatkozó adatokat, miszerint az autonom neuropathia összefüggésben van a májbetegség súlyosságával (174,176-178). Új megfigyelésünk, hogy nemcsak a PBC súlyossága, hanem a PBC fennállásának időtartama is szoros kapcsolatban van az autonom idegrendszer károsodásával. Tanulmányunkban az autonom funkció beszűkülése egyértelmű összefüggést mutatott a szérum albumin szint és a prothrombin aktivitás csökkenésével, amit már két korábbi, krónikus májbetegekben végzett vizsgálatban is megfigyeltek (12,176). További, új megfigyelésünk, hogy az autonom funkció beszűkülése szoros kapcsolatban van a szérum AST és ALT szintjének emelkedésével is. Coelho eredményeihez hasonlóan (176) mi sem találtunk összefüggést az autonom funkció és a kolesztázis markerei között. Érdekes új adat, hogy az alacsony szérum triglicerid szint összefüggést mutatott az autonom károsodással, ami azért is figyelemre méltó, mert a PBC-ben megfigyelt szenzoros károsodást sokáig a lipid depozíció következményének tartották (262,268). Később kiderült, hogy PBC-ben a neuropathia lipid lerakódás nélkül is előfordulhat, amit az is alátámaszt, hogy nem találtak összefüggést (257) a hyperlipidaemia és az autonom-, illetve szenzoros károsodás között. A koleszterin szint vonatkozásában mi sem tudtunk összefüggést kimutatni az autonom (illetve szenzoros) neuropathiával, ami

57

további érv a mellett, hogy a lipid depozíciónak nincs szerepe a PBC-s betegek neuropathiájának létrejöttében. Eredményeink alapján PBC-ben az autonom idegrendszeri károsodás kialakulásában a hepatocelluláris károsodás időtartama és súlyossága a döntő, a kolesztázis nincs összefüggésben az autonom neuropathiával. V. 9. A szenzoros funkció összefüggése a PBC klinikai és biokémiai jellemzőivel PBC-ben a szenzoros neuropathia rizikótényezőivel kapcsolatban eddig egyetlen vizsgálat történt (257), amelyben csak a szérum albumin csökkenése és a bilirubin szint emelkedése korrelált a szenzoros károsodással. Adataink a szérum bilirubin vonatkozásában megerősítik Hendrickse eredményeit (257), de ezen túlmenően a szérum AST, ALT és ALP szintjének emelkedése is egyértelmű összefüggést mutatott a hyperaesthesiára jellemző, alacsony CPT értékekkel. Ezek a laboratóriumi jellemzők a vastag és vékony rostok károsodását jellemző magas, illetve alacsony frekvencián mért CPT értékekkel is szoros összefüggésben voltak, ami alátámasztja, hogy a kolesztázis és a hepatocelluláris károsodás együttesen vezet az összes szenzoros rosttípus károsodásához. Először meglepőnek tűnt, hogy a szenzoros károsodás sem a PBC stádiumával, sem pedig a betegség fennállásának időtartamával nincs összefüggésben. Ez az adat ugyanakkor összhangban van azzal a régi klinikai megfigyeléssel, hogy a PBC típusos tünete, a viszketés - amely eredményeink szerint összefüggésben lehet a vékony rostok hyperaesthesiájával - a PBC igen korai tünete, és már enyhe májkárosodás esetén is jelentkezik (266). V. 10. Az autonom és szenzoros funkció közötti összefügés primer biliaris cirrhosisban Hendrickse és munkatársai (257) az autonom és szenzoros működést összehasonlító vizsgálatukban a standard kardiovaszkuláris reflex-tesztek eredményét a n. peroneus, valamint n. suralis vezetési sebességével vetették össze. Már ebben a tanulmányban igazolódott, hogy PBC-ben az autonom és szenzoros károsodás szoros

58

összefüggésben van egymással. Vizsgálatunkban az autonom funkciót a standard teszteken kívül az érzékenyebb HRV analízissel is értékeltük, a szenzoros funkció vizsgálatára pedig a vékony rostok működésének elemzését is lehetővé tevő Neurometer diagnosztikus készüléket használtuk. Igazoltuk, hogy a szenzoros neuropathia, és ezen belül a vastag, és vékony rostok károsodása is egyértelmű kapcsolatban van mind a paraszimpatikus, mind pedig a szimpatikus funkció zavarával. Az autonom neuropathia rossz prognózisa már PBC-ben is bizonyított (11,12), a szenzoros neuropathia kórjóslatára vonatkozóan azonban PBC-ben még nincs adat. Tekintve, hogy diabeteses betegekben a perifériás neuropathia a halálozás független előrejelzőjének bizonyult (19,20), valószínűsíthető, hogy a szenzoros károsodás PBCben is kedvezőtlen prognózisú. Ennek fényében az autonom és szenzoros neuropathia közötti szoros kapcsolatra vonatkozó eredményeink felhívják a figyelmet, hogy a neuropathia korai felismerése és specifikus kezelése (174,269) a PBC-s betegek prognózisa szempontjából is meghatározó jelentőségű lehet. V. 11. Az autonom funkció és a 24-órás vérnyomásprofil közötti összefüggés primer biliaris cirrhosisban A májcirrhosisban kialakuló hiperdinamikus keringés fontos jellemzője a szívfrekvencia növekedése és a szívperctérfogat következményes emelkedése (270). A szisztémás vaszkuláris rezisztencia csökkenése (271) gyakran együtt jár az artériás vérnyomás

csökkenésével

(71,270).

A

hiperdinamikus

keringést

jellemző

szívfrekvencia növekedésben az autonom idegrendszeri károsodás szerepe ma már egyértelmű (272). A folyamatban meghatározó szerepet játszó vazodilatáció pontos oka azonban továbbra sem tisztázott (185,270). Korábbi hipotézisünk szerint (174,188) a vazodilatáció létrejöttében és az arterio-venosus shuntkeringés fokozódásában fontos szerepet játszik a szimpatikus neuropathia is. A PBC-s csoportban az autonom funkció károsodása szoros összefüggést mutatott mind az eseti, mind pedig a 24-órás vérnyomásértékek csökkenésével. A paraszimpatikus és szimpatikus funkció beszűkülése is egyértelmű kapcsolatban volt az alacsonyabb vérnyomásértékekkel, ami alátámasztja, hogy a szimpato-vagalis egyensúly felborulása szerepet játszik a PBC-s betegek hypotoniájának kialakulásában. Vizsgált betegeink között ascites egy esetben sem fordult elő, minden beteg

59

vaszkulárisan kompenzált stádiumban volt. Már ebben a stádiumban, még a portalis hypertoniára jellemző tünetek megjelenése előtt szoros összefüggést találtunk az autonom

idegrendszeri

egyensúly

felborulása

és

az

eseti,

illetve

24-órás

átlagvérnyomás csökkenése között. Ezek az adatok alátámasztják azt a korábbi hipotézisünket, hogy az autonom szabályozás károsodásának szerepe lehet a hiperdinamikus

keringésben

fontos

szerepet

játszó

szisztémás

vazodilatáció

létrejöttében. A 24-órás systolés és diastolés vérnyomás standard deviációja a vérnyomás variabilitás megbízható jellemzője (273). A vérnyomás variabilitás prognosztikus jelentőségét (75,274) és összefüggését az autonom szabályozással hypertoniás betegekben már megfigyelték (77), májbetegekben azonban még nincsenek erre vonatkozó adatok. A HRV paraméterek közül az SDNN, SDANN és az SDNN index beszűkülése egyértelmű kapcsolatban volt a 24-órás vérnyomás variabilitás csökkenésével is. Tekintve, hogy az említett mutatók a paraszimpatikus és szimpatikus rendszer működését egyaránt jellemzik, a kapott eredmények alapján a paraszimpatikus és szimpatikus rendszer egyidejű károsodásának és a szimpato-vagalis egyensúly következményes

felborulásának

szerepe

lehet

a

PBC-s

betegek

vérnyomás

variabilitásának csökkenésében. A vérnyomás variabilitás prognosztikus jelentősége májbetegekben még egyáltalán nem ismert, a kérdés tisztázásához a PBC-s csoport további, követéses vizsgálatát is folytatjuk. Vizsgálatunkban a 24-órás vérnyomás variabilitás beszűkülése a systolés és diastolés diurnális index csökkenésével is egyértelmű összefüggésben volt. Ez a megfigyelés azért is elgondolkodtató, mert hypertoniás (66) és diabeteses betegekben (17) a diurnalis vérnyomáscsökkenés elmaradásának rossz prognózisát is igazolták, májbetegekben azonban még erre vonatkozóan sincsenek irodalmi adatok.

60

VI. KÖVETKEZTETÉSEK 1.

Az autonom és szenzoros neuropathia a frissen felfedezett 1-es típusú diabetes viszonylag gyakori szövődményei, amelyek szoros összefüggésben vannak egymással.

2.

Az autonom idegrendszer károsodása már az 1-es típusú diabetes felismerésekor is jelentős fokú lehet, a paraszimpatikus és szimpatikus rendszer egyidejű érintettségével.

3.

A hagyományos kardiovaszkuláris reflex-tesztek frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben is alkalmasak az autonom funkciózavar kimutatására.

4.

Az 1-es típusú diabetes felismerésekor már jelentős fokú szenzoros károsodás is előfordulhat, ami a vastag és vékony rostokat egyaránt érinti.

5.

Eredményeink alapján a hagyományos kardiovaszkuláris rizikófaktorok közül a dohányzás, a hypertonia és az emelkedett szérum koleszterin szint a neuropathia rizikófaktorainak tekinthetők frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben is. Ezek a megfigyelések egyben alátámasztják a vaszkuláris tényezők szerepét a neuropathia létrejöttében.

6.

Az autonom idegrendszer károsodása és a QT-távolság megnyúlása között összefüggés mutatható ki már az 1-es típusú diabetes felismerésekor is.

7.

A QT-távolság mérése hasznos kiegészítő módszer lehet az autonom neuropathia szűrésében frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben is; megnyúlt QT-távolság esetében érdemes elvégezni a kardiovaszkuláris reflex-teszteket is.

8.

Eredményeink felvetik, hogy a rizikófaktorok teljes körű csökkentésére irányuló kezelési stratégia lehetőséget adhat a neuropathia megelőzésére, illetve kialakulásának késleltetésére.

9.

Az autonom és szenzoros neuropathia a primer biliaris cirrhosis (PBC) gyakori, egymással szorosan összefüggő szövődményei.

10.

A szívfrekvencia variabilitás (HRV) értékelése PBC-ben is érzékenyebb módszernek bizonyult a paraszimpatikus és szimpatikus károsodás kimutatására, mint a hagyományos reflex-tesztek.

11.

PBC-ben a szívfrekvencia variabilitás idő-, és frekvencia-tartománybeli paramétereinek beszűkülése alapján a paraszimpatikus károsodás mellett jelentős mértékű szimpatikus funkciózavar is kimutatható.

61

12.

Új adatként igazoltuk, hogy PBC-ben a szenzoros károsodás jellemzője a hyperaesthesia,

aminek

szerepe

lehet

a

betegségre

típusos

viszketés

kialakulásában. 13.

Az autonom neuropathia a PBC fennállásának időtartamával és súlyosságával, valamint a hepatocelluláris károsodás jellemzőivel mutat összefüggést. A szenzoros károsodás a hepatocelluláris működészavarral és a kolesztázissal van összefüggésben, függetlenül a betegség időtartamától és súlyosságától.

14.

A paraszimpatikus és szimpatikus rendszer egyidejű károsodása és a szimpatovagalis egyensúly következményes felborulása szoros kapcsolatban van a 24-órás vérnyomásértékek csökkenésével és a vérnyomás variabilitás beszűkülésével PBC-ben.

15.

Eredményeink arra utalnak, hogy az autonom idegrendszeri károsodásnak szerepe lehet a hiperdinamikus keringést jellemző szisztémás hypotonia létrejöttében.

62

VII. ÖSSZEFOGLALÁS Az autonom és szenzoros neuropathia a cukorbetegség és a krónikus májbetegségek rossz prognózisú szövődménye. Tanulmányunkban elsőként értékeltük az autonom és szenzoros neuropathia gyakoriságát és rizikófaktorait frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben és primer biliaris cirrhosisban. Eredményeink igazolják, hogy az autonom és szenzoros neuropathia a frissen felfedezett 1-es típusú diabetes gyakori szövődményei, amelyek szoros összefüggésben vannak egymással. A károsodás a paraszimpatikus és szimpatikus rendszert, illetve a vastag és vékony szenzoros rostokat egyaránt érinti, és már a betegség felismerésekor is jelentős fokú lehet. A hagyományos kardiovaszkuláris rizikófaktorok (a dohányzás, hypertonia és hypercholesterinaemia) a neuropathia rizikófaktorainak tekinthetők frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben is. Ezek a megfigyelések alátámasztják a vaszkuláris tényezők szerepét a neuropathia patogenezisében. Az autonom idegrendszer károsodása már az 1-es típusú diabetes felfedezésekor is összefüggésben van a QTtávolság megnyúlásával, ami alátámasztja, hogy megnyúlt QT-távolság észlelésekor az autonom funkció vizsgálatát is érdemes elvégezni. Az autonom és szenzoros károsodás a primer biliaris cirrhosis (PBC) gyakori, egymással szorosan összefüggő szövődményei. Új adatként igazoltuk a szívfrekvencia variabilitás (HRV) idő-, és frekvencia-tartománybeli paramétereinek jelentős beszűkülését PBC-ben. A HRV analízis érzékenyebb módszernek bizonyult az autonom károsodás kimutatásában, mint a hagyományos reflex-tesztek, és a paraszimpatikus és szimpatikus rendszer egyidejű károsodását mutatta. Az autonom neuropathia szoros összefüggést mutat a betegség fennállásának időtartamával és súlyosságával, illetve a hepatocelluláris funkciót jelző biokémiai paraméterekkel is. Elsőként mutattuk ki, hogy a szenzoros károsodás jellemzője PBC-ben a hyperaesthesia, ami szerepet játszhat a PBC-t jellemző viszketés kialakulásában. A szimpato-vagalis egyensúly felborulása egyértelmű kapcsolatban van az eseti-, és 24-órás-átlagvérnyomás csökkenésével és a vérnyomás variabilitás beszűkülésével. Ezek a megfigyelések alátámaszthatják az autonom neuropathia szerepét a hiperdinamikus keringést jellemző szisztémás vazodilatáció létrejöttében.

63

SUMMARY The prevalence and risk factors of autonomic and sensory nerve dysfunction in patients with newly diagnosed type 1 diabetes mellitus and primary biliary cirrhosis Autonomic and sensory nerve dysfunction is a serious complication of both diabetes mellitus and chronic liver diseases. This is the first study that evaluates the frequency and predisposing factors of autonomic and peripheral sensory neuropathy in patients with newly diagnosed Type-1 diabetes mellitus and with primary biliary cirrhosis (PBC). Our data confirm that autonomic and sensory nerve dysfunctions are frequent complications in newly diagnosed Type-1 diabetes mellitus and seem to be closely related to each other. Autonomic and sensory neuropathy may be significant even when the disease is diagnosed, involving both the parasympathetic and the sympathetic systems, as well as small and large fibres. Traditional cardiovascular risk factors (smoking, hypertension and serum cholesterol) should be considered as potential risk factors for the development of neuropathy, even in newly diagnosed Type-1 diabetic patients. These observations may confirm the role of vascular factors in the pathogenesis of neuropathy. There is a relationship between autonomic nerve dysfunction and QT-interval prolongation even in newly diagnosed Type-1 diabetes, which justifies that the standard autonomic reflex-tests should be performed on patients with a prolonged QT-interval. Autonomic and sensory nerve dysfunction are frequent complications in patients with PBC and seem to be mutually related. As a novel finding a significant reduction of both time domain and frequency domain parameters of heart rate variability (HRV) were proven in PBC. The HRV analysis was found to be more sensitive for detecting autonomic impairment than standard reflex-tests and revealed the synchronic impairment of parasympathetic and sympathetic systems. Autonomic neuropathy is closely related to the severity and duration of liver disease as well as to the markers of hepatocellular dysfunction. We provided the first evidence that hyperesthesia is a characteristic feature of sensory neuropathy, and might contribute to the itching, a typical symptom of PBC. The sympatho-vagal imbalance is significantly related to the reduction of casual, and 24-hour mean blood pressure, as well as to lower blood pressure variability. These observations indicate that autonomic neuropathy may play a role in the development of systemic vasodilatation characteristic of hyperdynamic circulation.

64

VIII. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Hálásan köszönöm témavezetőm, Dr. Kempler Péter Professzor Úr folyamatos, a tudományos kutatás és a mindennapi klinikai munka terén egyaránt megnyilvánuló támogatását. A kutatásban nélkülözhetetlen eredeti ötletei mindvégig formálták tudományos szemléletem, az eredmények publikálásához gyakorlati útmutatásai nélkülözhetetlenek voltak. Köszönettel tartozom programvezetőmnek, Dr. Monos Emil Professzor Úrnak, aki a nehézségek között is kitartásra biztatott és mindig, mindenben készséggel állt rendelkezésemre. Nagyon köszönöm Dr. de Châtel Rudolf, és Dr. Farsang Csaba Professzor Úrnak, hogy a klinika igazgatójaként tudományos munkámat támogatták, és az ehhez szükséges hátteret a mindennapok nehézségei között is megteremtették. Köszönöm részlegvezetőmnek, Dr. Szathmári Miklós Docens Úrnak, hogy a klinikai betegellátó tevékenység közben is mindvégig buzdított a tudományos munka folytatására, és külön hálával tartozom Neki, hogy az értekezés megírásához szükséges időt biztosította. A májbetegekben végzett vizsgálataimat Dr. Szalay Ferenc Professzor Úr időt és fáradtságot nem kímélő támogatása tette lehetővé, akinek hálával tartozom azért is, hogy a tudományos munkában alapvető precizitásra és kitartásra példát mutatott. A diabeteses betegek vizsgálatában Dr. Gerő László és Dr. Tamás Gyula Professzor Úr volt segítségemre, akiknek a diabetológiai szemlélet elsajátításához nélkülözhetetlen útmutatásaikat is nagyon köszönöm. A diabeteses neuropathia vizsgálatát részben a Debreceni Egyetem OEC, Gyermekegészségügyi Továbbképző Intézettel és a Szegedi Tudományegyetem I. Belgyógyászati Klinikájával együttműködve végeztük, amiért elsősorban Dr. Barkai Lászlónak és Dr. Várkonyi Tamásnak tartozom köszönettel. Nagyon köszönöm Dr. Tislér Andrásnak a hypertonia témakörben adott kiváló ötleteket, és a tudományos közlemények megírásával kapcsolatos gyakorlati tanácsokat. Hálásan köszönöm Vargha Péter tudományos munkatársnak az adatok statisztikai feldolgozásában nyújtott folyamatos, pótolhatatlan segítségét; az Ő közreműködése nélkül az eredmények publikálása és az értekezés megírása lehetetlen lett volna. Az értekezés, illetve a tudományos előadások ábráinak elkészítésében Dr. Paulai Alex segített, amit nagyon köszönök. Köszönetem fejezem ki közvetlen munkatársaimnak Dr. Istenes Ildikónak, valamint Dr. Folhoffer Anikónak, Dr. Lakatos Péter Lászlónak, dr. Csák Tímeának és Dr. Horváth Andreának a májbetegek vizsgálatában nyújtott segítségükért. A neuropathia vizsgálatok elvégzésében Vargáné Zollner Ildikó és Gulyásné Gáspár Erika volt segítségemre, munkájukat nagyon köszönöm.

65

Az elért eredményeket minden téren Szüleim és Testvérem folyamatos, önzetlen támogatásának köszönhetem, az Ő pótolhatalan segítségükért a legnagyobb hálával és köszönettel tartozom.

66

IX. IRODALOMJEGYZÉK 1.

Kempler P, Keresztes K, Komoly S, Winkler G. A neuropathiák etiológiája. In: Kempler P (szerk). Neuropathiák Springer, Budapest, 2002: 43-53.

2.

Watkins PJ. Clinical observations and experiments in diabetic neuropathy. Diabetologia 1992; 35: 2-11.

3.

Chen HS, Hwu CM, Kuo BI, Chiang SC, Kwok CF, Lee SH, Lee YS, Weih MJ, Hsiao LC, Lin SH, Ho LT. Abnormal cardiovascular reflex tests are predictors of mortality in type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 2001; 18: 268273.

4.

Gerritsen J, Dekker JM, Ten Voorde BJ, Kostense PJ, Heine RJ, Bouter LM, Heethaar RM, Stehouwer CDA. Impaired autonomic function is associated with increased mortality, especially in subjects with diabetes, hypertension, or a history of cardiovascular disease: the Hoorn Study. Diabetes Care 2001; 24:1793-1798.

5.

Wheeler SG, Ahroni JH, Boyko EJ. Prospective study of autonomic neuropathy as a predictor of mortality in patients with diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2002; 58:131-138.

6.

Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, Freeman R. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes. Diabetes Care 2003; 26:1895-1901.

7.

Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003; 26: 1553-1579.

8.

Lee Kh, Jang H, Kim Y, Lee EJ, Choe YS, Choi Y, Lee MG, Lee SH, Kim B. Prognostic value of cardiac autonomic neuropathy independent and incremental to perfusion defects in patients with diabetes and suspected coronary artery disease. Am J Cardiol 2003; 92: 1458-1461.

9.

Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: prognosis, diagnosis and treatment. Diabetes Metab Rev 1994; 10: 339-383.

10.

Ziegler D. Cardiovascular autonomic neuropathy: clinical manifestations and measurement. Diabetes Reviews 1999; 7: 300-315.

11.

Hendrickse MT, Thuluvath PJ, Triger DR. The natural history of autonomic neuropathy in chronic liver disease. Lancet 1992; 339: 1462-1464.

67

12.

Fleckenstein JF, Frank SM, Thuluvath PJ. Presence of autonomic neuropathy is a poor prognostic indicator in patients with advanced liver disease. Hepatology 1996; 23: 471-475.

13.

Whitsel EA, Boyko EJ, Siscovick DS. Reassessing the role of QTc in the diagnosis of autonomic failure among patients with diabetes. A meta-analysis. Diabetes Care 2000; 23: 241-247.

14.

Rossing P, Breum L, Major-Pedersen A, Sato A, Winding H, Pietersen A, Kastrup J, Parving HH. Prolonged QTc interval predicts mortality in patients with Type 1 diabetes mellitus. Diabet Med 2001; 18: 199-205.

15.

Day CP, James OF, Butler TJ, Campbell RW. QT prolongation and sudden cardiac death in patients with alcoholic liver disease. Lancet 1993; 341: 14231428.

16.

Bernardi M, Calandra S, Colantoni A, Trevisani F, Raimondo ML, Sica G, Schepis F, Mandini M, Simoni P, Contin M, Raimondo G. Q-T interval prolongation in cirrhosis: prevalence, relationship with severity, and etiology of the disease and possible pathogenetic factors. Hepatology 1998; 27: 28-34.

17.

Sturrock NDC, George E, Pound N, Stevenson J, Peck GM, Sowter H. Nondipping circadian blood pressure and renal impairment are associated with increased mortality in diabetes mellitus. Diabet Med 2000; 17: 360-364.

18.

Kikuya M, Hozawa A, Ohokubo T, Tsuji I, Michimata M, Matsubara M, Ota M, Nagai K, Araki T, Satoh H, Ito S, Hisamichi S, Imai Y. Prognostic significance of blood pressure and heart rate variabilities: the Ohasama study. Hypertension 2000; 36: 901-906.

19.

Forsblom CM, Sane T, Groop PH, Tötterman KJ, Kallio M, Saloranta C, Laasonen L, Summanen P, Lepäntalo M, Laatikainen L, Matikainen E, Teppo AM, Koskimies S, Groop L. Risk factors for mortality in Type II (non-insulindependent) diabetes: evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4. Diabetologia 1998; 41: 1253-1262.

20.

Coppini DV, Bowtell PA, Weng C, Young PJ, Sönksen PH. Showing neuropathy is related to increased mortality in diabetic patients – a survival analysis using an accelerated failure time model. J Clin Epidemiol 2000; 53: 519-523.

68

21.

Carrington AL, Shaw JE, Van Schie CH, Abbott CA, Vileikyte L, Boulton AJ. Can motor nerve conduction velocity predict foot problems in diabetic subjects over a 6-year outcome period? Diabetes Care 2002; 25: 2010-2015.

22.

Holzer SE, Camerota A, Martens L, Cuerdon T, Crystal-Peters J, Zagari M. Costs and duration of care for lower extremity ulcers in patients with diabetes. Clin Ther 1998; 20: 169-181.

23.

Caputo GM, Cavanagh PR, Ulbrecht JS, Gibbons GW, Karchmer AW. Assessment and management of foot disease in patients with diabetes. N Engl J Med 1994; 331: 854-860.

24.

Reiber GE. The epidemiology of diabetic foot problems. Diabet Med 1996; 13 (Suppl. 1): 6-11.

25.

Gilman MW, Kannel WB, Belanger A, D'Agostino RB. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension. The Framingham Study. Am Heart J 1993; 125: 1148-1154.

26.

Singh N. Diabetes, heart rate, and mortality. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2002; 7: 117-129.

27.

Huikuri HV, Jokinen V, Syvänne M Nieminen MS, Airaksinen KE, Ikäheimo MJ, Koistinen JM, Kauma H, Kesäniemi AY, Majahalme S, Niemelä KO, Frick MH. Heart rate variability and progression of coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 1979-1985.

28.

Di Carli MF, Bianco-Batlles D, Landa ME, Kazmers A, Groehn H, Muzik O, Grumberger G. Effects of autonomic neuropathy on coronary blood flow in patients with diabetes mellitus. Circulation 1999; 100: 813-819.

29.

Jermendy Gy, Dávidovits Z, Khoór S. Silent coronary artery disease in diabetic patients with cardiac autonomic neuropathy. Diabetes Care 1994; 17: 12311232.

30.

Valensi P, Sachs RN, Harfouche B, Lormeau B, Paries J, Cosson E, Paycha F, Leutenegger M, Attali JR. Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent myocardial ischaemia. Diabetes Care 2001; 24:339-343.

31.

Jalal S, Alai MS, Khan KA, Jan VM, Rather HA, Iqbal K, Tramboo NA, Lone NA, Dar MA, Hayat A, Abbas SM. Silent myocardial ischaemia and cardiac

69

autonomic neuropathy in diabetics. J Assoc Physicians India 1999; 47: 767769. 32.

Beck MO, Silveiro SP, Friedman R, Clausell N, Gross JL. Asymptomatic coronary artery disease is associated with cardiac autonomic neuropathy and diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 1999; 22:17451747.

33.

Valensi P, Sachs RN, Lormeau B, Taupin JM, Ouzan J, Blasco A, Nitenberg A, Metz D, Pariès J, Talvard O, Leutenegger M, Attali JR. Silent myocardial ischaemia and left ventricle hypertrophy in diabetic patients. Diab Metab 1997; 23: 409-416.

34.

Wackers FJT, Young LH, Inzucchi SE, Chyun DA, Davey JA, Barrett EJ, Taillefer R, Wittlin SD, Heller GV, Filipchuk N, Engel S, Ratner RE, Iskandrian AE. Detection of silent myocardial ischaemia in asymptomatic diabetic subjects. The DIAD study. Diabetes Care 2004; 27: 1954-1961.

35.

Acharya DU, Shekhar C, Aggarwal A, Anand IS. Lack of pain during myocardial infarction in diabetics - is autonomic dysfunction responsible. Am J Cardiol 1991; 68: 793-796.

36.

Page MM, Watkins PJ. Cardiorespiratory arrest and diabetic autonomic neuropathy. Lancet 1978; 1: 14-16.

37.

Schwartz PJ, La Rovere MT, Vanoli E. Autonomic nervous system and sudden cardiac death: experimental basis and clinical observations for post myocardial infarction risk stratification. Circulation 1992; 85 (Suppl.1.): 177-191.

38.

Pozzati A, Pancaldi LG, Di Pasquale G, Pinelli G, Bugiaardini R. Transient sympathovagal imbalance triggers “ischemic” sudden death in patients undergoing electrocardiographic Holter monitoring. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 847-852.

39.

Jassal SV, Coulshed SJ, Douglas JF, Stout RW. Autonomic neuropathy predisposing to arrhythmias in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1997; 30: 219-223.

40.

Bikkina M, Alpert MA, Mukerji R, Mulekar M, Cheng B-Y, Mukerji V. Diminished short-term heart rate variability predicts inducible ventricular tachycardia. Chest 1998; 113: 312-316.

70

41.

Miettinen H, Lehto S, Salomaa V, Mahonen M, Niemela M, Haffner SM, Pyorala K, Tuomilehto J. Impact of diabetes on mortality after the first myocardial infarction: The FINMONICA Myocardial Infarction Register Study Group. Diabetes Care; 1998; 21: 69-75.

42.

Whang W, Bigger JT Jr. Comparison of the prognostic value of RR-interval variability after acute myocardial infarction in patients with versus those without diabetes mellitus. Am J Cardiol 2003; 92: 247-251.

43.

Fava S, Azzopardi J, Muscat HA, Fennech FF. Factors that influence outcome in diabetic subjects with myocardial infarction. Diabetes Care 1993; 16: 16151618.

44.

Katz A, Liberty IF, Porath A, Ovsyshcher I, Prystowsky EN. A simple bedside test of 1-minute heart rate variability during deep breathing as a prognostic index after myocardial infarction. Am Heart J 1999; 138: 32-38.

45.

Taskiran M, Fritz-Hansen T, Rasmussen V, Larsson HBW, Hilsted J. Decreased myocardial perfusion reserve in diabetic autonomic neuropathy. Diabetes 2002; 51: 3306-3310.

46.

Lengyel Cs, Thury A, Várkonyi T, Ungi I, Boda K, Fazekas T, Csanády M. A szívfrekvencia-variabilitás, valamint a QT-intervallum térbeli és cirkadián diszperziójának vizsgálata diabeteses autonom neuropathiában. Magy Belorv Arch 1997; 50: 431-438.

47.

Kempler P, Váradi A, Hermányi Zs, Keresztes K, Petrik J, Tamás Gy. A QTtávolság megnyúlása autonom neuropathia következtében insulindependens és nem insulindependens diabetes mellitusban. Magy Belorv Arch 1993; 46: 281283.

48.

Kempler P, Váradi A, Szalay F. Autonomic neuropathy and prolongation of QT-interval in liver disease. Lancet 1992; 340: 318.

49.

Whitsel EA, Raghunathan TE, Pearce RM, Lin D, Rautaharju PM, Lemaitre R, Siscovick DS. RR interval variation, the QT interval index and risk of primary cardiac arrest among patients without clinically recognized heart disease. Eur Heart J 2001; 22: 165-173.

71

50.

Potratz J, Wiegand U, Brandes A, Taubert G, Bode F, Djonlagic H, Diederich KW. Significance of late potentials, heart rate variability and QT-dispersion in patients with implanted cardioverter-defibrillator. PACE 1996; 19: 589.

51.

Veglio M,

Borra M, Stevens LK, Fuller JH, Perin PC, Eurodiab IDDM

Complications Study Group. The relation between QTc interval prolongation and diabetic complications. The Eurodiab IDDM Complications Study Group. Diabetologia 1999; 42: 68-75. 52.

Veglio M, Sivieri R, Chinaglia A, Scaglione L, Cavallo-Perin P. QT interval prolongation and mortality in type1 diabetic patients: a 5-year cohort prospective study: Neuropathy Study Group of the Italian Society of the Study of Diabetes, Piemonte Affiliate. Diabetes Care 2000; 23: 1381-1383.

53.

Sawicki PT, Dähne R, Bender R, Berger M. Prolonged QT interval as a predictor of mortality in diabetic nephropathy. Diabetologia 1996; 39: 77-81.

54.

Cardoso C, Salles G, Deccache W. Prognostic value of QT interval parameters in type 2 diabetes mellitus – results of a long-term follow-up prospective study. J Diab Comp 2003; 17: 169-178.

55.

Sawicki PT, Kiwitt S, Bender R, Berger M. The value of QT interval dispersion for identification of total mortality risk in non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Intern Med 1998; 243: 49-56.

56.

Naas AAO, Davidson NC, Thompson C, Cummings F, Ogston SA, Jung RT, Newton RW, Struthers AD. QT and QTc dispersion are accurate predictors of cardiac death in newly diagnosed non-insulin dependent diabetes: cohort study. Br Med J 1998; 316: 745-746.

57.

Rana BS, Lim PO, Naas AA, Ogston SA, Newton RW, Jung RT, Morris AD, Struthers AD. QT interval abnormalities are often present at diagnosis in diabetes and are better predictors of cardiac death than ankle brachial pressure index and autonomic function tests. Heart 2005; 91: 44-50.

58.

Elming H, Holm E, Jun L, Torp-Pedersen C, Kober L, Kircshoff M, Malik M, Camm J. The prognostic value of the QT interval and QT interval dispersion in all-cause and cardiac mortality and morbidity in a population of Danish citizens. Eur Heart J 1998; 19: 1391-1400.

72

59.

de Bruyne MC, Hoes AW, Kors JA, Hofman A, van Bemmel JH, Grobbee DE. Prolonged QT interval predicts cardiac and all-cause mortality in the elderly. The Rotterdam Study. Eur Heart J 1999; 20: 278-284.

60.

Robbins J, Nelson JC, Rautaharju PM, Gottdiener JS. The association between the length of the QT interval and mortality in the Cardiovascular Health Study. Am J Med 2003; 115: 689-694.

61.

Wong KY, Mac Walter RS, Douglas D, Fraser HW, Ogston SA, Struthers AD. Long QTc predicts future cardiac death in stroke survivors. Heart 2003; 89: 377-381.

62.

Spallone V, Gambardella S, Maiello MR, Barini A, Frontoni S, Menzinger G. Relationship between autonomic neuropathy, 24-h blood pressure profile, and nephropathy in normotensive IDDM patients. Diabetes Care 1994; 17: 578584.

63.

Spallone V, Bernardi L, Maiello MR, Cicconetti E, Ricordi L, Fratino P, Menzinger G. Twenty-four-hour pattern of blood pressure and spectral analysis of heart rate variability in diabetic patients with various degrees of autonomic neuropathy. Comparison to standard cardiovascular tests. Clin Sci (Colch) 1996; 91(Suppl):105-107.

64.

Spallone V, Menzinger G. Diagnosis of cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes. Diabetes 1997; 46 (Suppl 2): 67-76.

65.

Spallone V, Maiello MR, Cicconetti E, Pannone A, Barini A, Gambardella S, Menzinger G. Factors determining the 24-h blood pressure profile in normotensive patients with type 1 and type 2 diabetes. J Hum Hypertens 2001; 15:239-246.

66.

Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I, Nagai K, Watanabe N, Minami N, Kato J, Kikuchi N, Nishiyama A, Aihara A, Sekino M, Satoh H, Hisamichi S. Relation between nocturnal decline in blood pressure and mortality. The Ohasama Study. Am J Hypertens 1997; 10: 1201-1207.

67.

Jermendy Gy. Sympathovagal balance and cardiovascular diseases in diabetic patients with autonomic neuropathy. Diab Nutr Metab 1995; 8: 123-124.

68.

Jermendy Gy, Ferenczy J, Hernandez E, Farkas K, Nádas J. Day-night blood pressure variation in normotensive and hypertensive NIDDM patients with

73

asymptomatic autonomic neuropathy. Diabetes Res Clin Pract 1996; 34: 107114. 69.

Hojo Y, Noma S, Ohki T, Nakajima H, Satoh Y. Autonomic nervous system activity in essential hypertension: a comparison between dippers and nondippers. J Human Hypertens 1997; 11: 665-671.

70.

Lazzeri C, Villa GL, Laffi G, Vecchiarino S, Gambilonghi F,Gentilini P, Franchi F. Autonomic regulation of heart rate and QT interval in nonalcoholic cirrhosis with ascites. Digestion 1997; 58: 580-586.

71.

Moller S, Wiinberg N, Hernriksen JH. Noninvasive 24-hour ambulatory arterial blood pressure monitoring in cirrhosis. Hepatology 1995; 22: 88-95.

72.

Carvalho MJ, Meiracker AN, Boomsna F, Lima M, Freitas J, Man in't Veld AJ, Freitas AF. Diurnal blood pressure variation in progressive autonomic failure. Hypertension 2000; 35: 892-897.

73.

Passino C, Magagna A, Conforti F, Buralli S, Kozáková M, Palombo C, Emdin M. Ventricular repolarization is prolonged in nondipper hypertensive patients: role of left ventricular hypertrophy and autonomic dysfunction. J Hypertens 2003; 21: 445-451.

74.

Gambardella S, Frontoni S, Spallone V, Maiello MR, Civetta E, Lanza G, Menzinger G. Increased left ventricular mass in normotensive diabetic patients with autonomic neuropathy. Am J Hypertens 1993; 6: 97-102.

75.

Parati G, Mancia G. Blood pressure variability as a risk factor. Blood Press Monit 2001; 6: 341-347.

76.

Keresztes K, Tislér A, Istenes I, Sipos É, Vargha P, Kempler P. Az autonóm neuropathia

és

a

24

órás

ambuláns

vérnyomásprofil

összefüggése

normoalbuminuriás, 2-es típusú diabeteses betegekben. Hypertonia és Nephrologia 2004; 8: 193-199. 77.

Parati G. Blood pressure variability and cardiovascular control mechanisms in hypertension. Clin Sci 2003; 105: 545-547.

78.

Sampson MJ, Wilson S, Karagiannis P, Edmonds ME, Watkins PJ. Progression of diabetic autonomic neuropathy over a decade in insulin-dependent diabetes. Q J Med 1990; 75: 635-646.

74

79.

Rathmann W, Ziegler D, Jahnke M, Haastert B, Gries FA. Mortality in diabetic patients with cardiovascular autonomic neuropathy. Diabetic Med 1993; 10: 820-824.

80.

Purewal TS, Watkins PJ. Postural hypotension in diabetic autonomic neuropathy: a review. Diabetic Med 1995; 12: 192-200.

81.

Marton A, Kempler P, Barna I, Keresztes K, Kádár É, Hermányi Zs, Fazakas Á, Vargha P, de Chatel R. Impaired blood pressure response to standing is associated with diminished diurnal blood pressure indices in IDDM. Diabetologia 1997; 40 (Suppl 1): A572.

82.

Kario K, Tobin JN, Wolfson LI, Whipple R, Derby CA, Singh D, Marantz PR, Wassertheil-Smoller S. Lower standing systolic blood pressure as a predictor of falls in the elderly: a community-based prospective study. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 246-252.

83.

Raev DC. Evolution of cardiac changes in young insulin-dependent (type 1) diabetic patients - one more piece of the puzzle of diabetic cardiopathy. Clin Cardiol 1993; 16: 784-790.

84.

Kreiner G, Wolzt M, Fasching P, Leitha T, Edlmayer A, Korn A, Waldhäusl W, Dudczak R. Myocardial m-[123I] Iodobenzylguanidine scintigraphy for the assessment of adrenergic cardiac innervation in patients with IDDM. Comparison with cardiovascular reflex tests and relationship to left ventricular function. Diabetes 1995; 44: 543-549.

85.

Radice M, Rocca A, Bedon E, Musacchio N, Morabito A, Segalini G. Abnormal response to exercise in middle-aged NIDDM patients with and without autonomic neuropathy. Diabetic Med 1996; 13: 259-265.

86.

Monteagudo PT, Moisés VA, Kohlmann O Jr, Ribeiro AB, Lima VC, Zanella MT. Influence of autonomic neuropathy upon left ventricular dysfunction in insulin-dependent diabetic patients. Clin Cardiol 2000; 23: 371-375.

87.

Jermendy Gy, Bachmann B. Left ventricular diastolic dysfunction in diabetic patients. Q. J. Med 1994; 87: 519-520.

88.

Poirier P, Bogaty P, Philippon F, Garneau C, Fortin C, Dumesnil JG. Preclinical diabetic cardiomyopathy: relation of left ventricular diastolic

75

dysfunction to cardiac autonomic neuropathy in men with uncomplicated wellcontrolled type 2 diabetes. Metabolism 2003; 52: 1056-1061. 89.

Didangelos TP, Arsos GA, Karamitsos DT, Athyros VG, Karatzas ND. Left ventricular systolic and diastolic function in normotensive type 1 diabetic patients

with

or

without

autonomic

neuropathy:

a

radionuclide

ventriculography study. Diabetes Care 2003; 26:1955-1960. 90.

Tóth L, Szénási P, Jermendy Gy, Perényi J, Vörös P, Romics L, Kammerer L. Az autonom és somaticus diabeteses neuropathia összefüggése a thrombocytadiszfunkcióval. M Belorv Arch 1993; 46: 205-208.

91.

Rauch U, Ziegler D, Piolot R, Schwippert B, Benthake H, Schultheiss HP, Tschoepe D. Platelet activation in diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Diabet Med 1999; 16: 848-852.

92.

Ficker JH, Dertinger SH, Siegfried W, Konig HJ, Pentz M, Sailer D, Katalinic A, Hahn EG. Obstructive sleep apnoea and diabetes mellitus: The role of cardiovascular autonomic neuropathy. Eur Respir J 1998; 11: 14-19.

93.

Villareal RP, Liu BC, Massumi A. Heart rate variability and cardiovascular mortality. Curr Atheroscler Rep 2002; 4: 120-127.

94.

Freeman R, Saul JP, Roberts MS, Berger RD, Broadbridge C, Cohen RJ. Spectral analysis of heart rate in diabetic neuropathy. Arch Neurol 1991; 48: 185-190.

95.

Malpas SC, Maling TJB. Heart rate variability and cardiac autonomic function in diabetes. Diabetes 1990; 39: 1177-1181.

96.

Barron SA, Rogovski Z, Kanter Y, Hemli Y. Parasympathetic autonomic neuropathy in diabetes mellitus: the heart is denervated more often than the pupil. Electromyogr Clin Neurophysiol 1994;34: 467-469.

97.

Batin PD, Nolan J. Assessment of autonomic function: reflex testing or variability analysis? J Amb Monitoring 1996; 9: 255-273.

98.

Lombardi F, Malliani A, Pagani M, Cerutti S. Heart rate variability and its sympatho-vagal modulation. Cardiovasc Res 1996; 32: 208-216.

99.

Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology: Heart rate variability. Standards of

76

measurement, physiological interpretation, and clinical use. Circulation 1996; 93: 1043-1065. 100. La Rovere MT, Bigger JT, Marcus FI, Mortara A, Schwartz PJ, for the ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) Investigators. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. Lancet 1998; 351: 478-484. 101. Tsuji H, Venditti FJ Jr, Manders ES, Evans JC, Larson MG, Feldman CL, Levy D. Reduced heart rate variability and mortality in an elderly cohort. The Framingham Heart Study. Circulation 1994; 90: 878-883. 102. Tsuji H, Larson MG, Venditti FJ Jr, Manders ES, Evans JC, Feldman CL, Levy D. Impact of reduced heart rate variability on risk for cardiac events. The Framingham Heart Study. Circulation 1996; 94: 2850-2855. 103. Fenyvesi T. A szívfrekvencia-variabilitás vizsgálata és klinikai jelentősége. Magy Belorv Arch 1997; 50: 424-430. 104. Casolo GC, Stroder P, Sulla A, Chelucci A, Freni A, Zerauschek M. Heart rate variability and functional severity of congestive heart failure secondary to coronary artery disease. Eur Heart J 1995; 16: 360-367. 105. Galinier M, Pathak A, Fourcade J, Androdias C, Curnier D, Varnous S, Boveda S, Massabuau P, Fauvel M, Senard JM, Bounhoure JP. Depressed low frequency power of heart rate variability as an independent predictor of sudden death in chronic heart failure. Eur Heart J 2000; 21: 475-482. 106. Bellavere F, Cacciatori V, Moghetti P, Gemma ML, Dellera A, Tosi F, Negri C, Thomaseth K, Muggeo M. Acute effect of insulin on autonomic regulation of the cardiovascular system: a study by heart rate spectral analysis. Diabet Med 1996; 13: 709-714. 107. Dekker JM, Schouten EG, Klootwijk P, Pool J, Swenne CA, Kromhout D. Heart rate variability from short electrocardiographic recordings predicts mortality from all causes in middle-aged and elderly men – the Zutphen Study. Am J Epidemiol 1997; 145: 899-908. 108. Palatini P, Julius S. Heart rate and the cardiovascular risk. J Hypertens 1997; 15: 3-17.

77

109. Festa A, D`Agostino JRR, Hales CN, Mykkänen L, Haffner SM. Heart rate in relation to insulin sensitivity and insulin secretion in nondiabetic subjects. Diabetes Care 2000; 23: 624-628. 110. Palatini P, Majahalme S, Amerena J, Nesbitt S, Vriz O, Michieletto M, Krause L, Julius S. Determinants of left ventricular structure and mass in young subjects with sympathetic over-activity. The Tecumseh Offspring Study. J Hypertens 2000; 18:769-775. 111. Maser RE, Pfeifer MA, Dorman JS, Kuller RH, Becker DJ, Orchard TJ. Diabetic

autonomic

neuropathy

and

cardiovascular

risk.

Pittsburgh

Epidemiology of Diabetes Complications Study. Arch Intern Med 1990; 150: 1218-1222. 112. Tesfaye S, Stevens LK, Stephenson JM, Fuller JH, Plater M, IonescuTirgoviste C, Nuber A, Pozza G, Ward JD and the EURODIAB IDDM Study Group. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycaemic control and potential risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia 1996; 39: 1377-1384. 113. Spallone V, Maiello MR, Cicconetti E, Menzinger G. Autonomic neuropathy and cardiovascular risk factors in insulin dependent and non-insulin-dependent diabetes. Diab Res Clin Pract 1997; 34: 169-179. 114. Kempler P, Tesfaye S, Chaturvedi N, Stevens LK, Webb DJ, Eaton SEM, Kerényi Zs, Tamás Gy, Ward JD, Fuller JH and the EURODIAB IDDM Complications Study Group. Autonomic neuropathy is associated with increased cardiovascular risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabet Med 2002; 19: 900-909. 115. Witte DR, Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SEM, Kempler P, Fuller JH, EURODIAB Prospective Complications Study Group. Risk factors for cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 2005; 48: 164171. 116. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, Ward JD, Manes C, Ionescu-Tirgoviste C, Witte DR, Fuller JH. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005; 352: 341-350.

78

117. Dekker JM, Crow RS, Folsom AR, Hannan PJ, Liao D, Swenne CA, Schouten EG. Low heart rate variability in a 2-minute rhythm strip predicts risk of coronary heart disease and mortality from several causes: the ARIC study. Atherosclerosis Risk in Communities. Circulation 2000; 102: 1239-1244. 118. Carnethon MR, Jacobs DR Jr, Sidney S, Liu K. Influence of autonomic nervous system dysfunction on the development of type 2 diabetes. The CARDIA study. Diabetes Care 2003; 26: 3035-3041. 119. Carnethon MR, Golden SH, Folsom AR, Haskell W, Liao D. Prospective investigation of autonomic nervous system function and the development of type 2 diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities study, 1987-1998. Circulation 2003; 107: 2190-2195. 120. Kempler P. Autonomic neuropathy: a marker of cardiovascular risk. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3: 84-90. 121. Esler M, Lambert G, Jennings G. Increased regional sympathetic nervous activity in human hypertension: causes and consequences. J Hypertens 1990; 8 (Suppl.7): S53-S57. 122. Julius S. Abnormalities of an autonomic control in human hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1994; 8 (Suppl1): 11-20. 123. Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Sympathetic nerve hyperactivity precedes hyperinsulinaemia and blood pressure elevation in a young, nonobese Japanese population. Am J Hypertens 1997; 10: 77-83. 124. Filipovsky J, Ducimetiere P, Safar ME. Prognostic significance of exercise blood pressure and heart rate in middle-aged men. Hypertension 1992; 20: 333339. 125. Perin PC, Maule S, Quadri R. Sympathetic nervous system, diabetes, and hypertension. Clin Exp Hypertens 2001; 23: 45-55. 126. Liao D, Cai J, Barnes RW, Tyroler HA, Rautaharju P, Holme I, Heiss G. Association of cardiac autonomic function and the development of hypertension: the ARIC Study. Am J Hypertens 1996; 9: 1147-1156. 127. Singh JP, Larson MG, Tsuji H, Evans JC, O’Donnell CJ, Levy D. Reduced heart rate variability and new-onset hypertension: insights into pathogenesis of hypertension: the Framingham Heart Study. Hypertension 1998; 32: 293-297.

79

128. Fagard RH, Pardaens K, Staessen JA. Relationships of heart rate and heart rate variability with conventional and ambulatory blood pressure in the population. J Hypertens 2001; 19: 389-397. 129. Lucini D, Mela GS, Malliani A, Pagani M. Impairment in cardiac autonomic regulation preceding arterial hypertension in humans: insights from spectral analysis of beat-by-beat cardiovascular variability. Circulation 2002; 106: 2673-2679. 130. Schroeder EB, Liao D, Chambless LE, Prineas RJ, Evans GW, Heiss G. Hypertension, blood pressure, and heart rate variability: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Hypertension 2003; 42: 1106-1111. 131. Davrath LR, Goren Y, Pinhas I, Toledo E, Akselrod S. Early autonomic malfunction in normotensive individuals with a genetic predisposition to essential hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 285: 1697-1704. 132. Wall U, Bergbrant A, Jern S. Impaired glucose tolerance at five-year follow-up of young men with borderline hypertension. Blood Press 1996; 5: 139-147. 133. Falkner B, Sherif K, Sumner AE, Kushner H. Blood pressure increase with impaired glucose tolerance in young adult american blacks. Hypertension 1999; 34: 1086-1090. 134. Tomiyama H, Kimura Y, Okazaki R, Kushiro T, Abe M, Kuwabara Y, Yoshida H, Kuwata S, Kinouchi T, Doba N. Close relationship of abnormal glucose tolerance with endothelial dysfunction in hypertension. Hypertension 2000; 36: 245-249. 135. Singleton JR, Smith AG, Russell JW, Feldman EL. Microvascular complications of impaired glucose tolerance. Diabetes 2003; 52: 2867-2873. 136. Lemne C, Efendic S, Hamsten A, De Faire U. Impaired glucose and insulin metabolism in borderline hypertension. Blood Press 1994; 3: 287-294. 137. Takahashi H, Nakanishi T, Nishimura M, Fukumitsu S, Yoshimura M. Role of insulin in the pathogenesis of hypertension associated with glucose intolerance. Clin Exp Hypertens 1993; 15: 575-584. 138. Julius S. Sympathetic hyperactivity and coronary risk in hypertension. Hypertension 1993; 21: 886-893.

80

139. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996; 334: 374-381. 140. Duvnjak L, VuckoviÄ S, Pepeonik Z, Metelko Z. Relationship between autonomic

neuropathy,

24-hr

blood

pressure

and

retinopathy

in

normoalbuminuric and normotensive type 1 diabetic patients. Diabetes Nutr Metab 2003; 16:102-108. 141. Virtanen R, Jula A, Kuusela T, Helenius H, Voipio-Pulkki LM. Reduced heart rate variability in hypertension: associations with lifestyle factors and plasma renin activity. J Hum Hypertens 2003; 17:171-179. 142. Keresztes K, Barna I, Hermányi Zs, Jakab Zs, Búzási K, Vargha P, Kempler P. Az autonom neuropathia és a hypertonia összefüggése nem-inzulindependens diabetes mellitusban. Magy Belorv Arch 1999; 52: 153-157. 143. Kempler P, Hermányi Zs, Keresztes K, Marton A. Klinische und prognostische Bedeutung der kardialen autonomen Neuropathie. In: Gries FA, Federlin K (eds). Benfotiamin in der Therapie von Polyneuropathien. Thieme Verlag, Stuttgard-New York: 1998; pp.39-44. 144. Kempler P, Jermendy Gy. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical experiences in Hungary. Diabetol Hung 2002; 10: 37-43. 145. Keresztes K, Barna I, Hermányi Zs, Istenes I, Vargha P, Kempler P. Az autonóm

dysfunctio

és

a

hypertonia

összefüggése

csökkent

glükóztoleranciában. Hypertonia és Nephrologia 2001; 5: 231-236. 146. Poulsen PL. Blood pressure and cardiac autonomic function in relation to risk factors and treatment perspectives in Type 1 diabetes. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2002; 3: 222-242. 147. Amann K, Veelken R. Mechanisms and consequences of sympathetic hyperactivity in renal disease. Clin Nephrol 2003; 60 Suppl 1: S81-92. 148. Brotman DJ, Girod JP, Thomas S. Increase in nocturnal blood pressure and progression to microalbuminuria in diabetes. N Engl J Med 2003; 348: 260264.

81

149. Moran A, Palmas W, Field L, Bhattarai J, Schwartz JE, Weinstock RS, Shea S. Cardiovascular autonomic neuropathy is associated with microalbuminuria in older patients with Type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 972-977. 150. Monteagudo PT, Nóbrega JC, Cezarini PR, Ferreira SRG, Kohlmann OJr, Ribeiro AB. Altered blood pressure profile, autonomic neuropathy and nephropathy in insulin-dependent diabetic patients. Eur J Endocrinol 1996; 135: 683-688. 151. El-Shazly M, Abdel-Fattah M, Scorpiglione N, Benedetti MM, Capani F, Carinci F, Carta Q, Cavaliere D, De Feo EM, Taboga C, Tognoni G, Nicolucci A. Risk factors for lower limb complications in diabetic patients. The Italian Study Group for the Implementation of the St. Vincent Declaration. J Diabetes Complications 1998; 12: 10-17. 152. Boulton AJM, Malik RA, Arezzo JC, Sosenko JM. Diabetic somatic neuropathies. (Technical review) Diabetes Care 2004; 27: 1458-1486. 153. Boulton AJM. The pathogenesis of diabetic foot problems: an overview. Diab Med 1996; 13 (Suppl.l): 12-16. 154. Bloomgarden ZT. Diabetes complications. Diabetes Care 2004; 27: 1506-1514. 155. Young MJ, Breddy JL, Veves A, Boulton AJ. The prediction of diabetic neuropathic foot ulceration using vibration perception thresholds: a prospective study. Diabetes Care 1994; 17: 557-560. 156. Abbott CA, Carrington AL, Ashe H, Bath S, Every LC, Griffiths J, Hann AW, Hussein A, Jackson N, Johnson KE, Ryder CH, Torkington R, Van Ross ER, Whalley AM, Widdows P, Williamson S, Boulton AJ. The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community-based patient cohort. Diabet Med 2002; 19: 377384. 157. Williams DRR. The size of the problem: Epidemiological and economic aspects of foot problems in diabetes. In: Boulton AJM, Connor H, Cavanagh P (eds). The foot in diabetes. John Wiley & Sous, Chichester, UK, 1995; pp: 1524.

82

158. Olson DR, Geiss LS, Sepe SJ. Nontraumatic lower extremity amputations among persons with diabetes. United States 1980-1987. Diabetes 1990; 39 (Suppl. 1): 40A. 159. Apelqvist J, Ragnarson G, Persson U, Larsson J. Diabetic foot ulcers in a multidisciplinary setting. An economic analysis of primary healing and healing with amputation. J Intern Med 1994; 235: 463-471. 160. Scionti L, Norgiolini R, Luca G, Nicolucci A, Massi Benedetti M. Nontraumatic lower extremity amputations in diabetic patients in Umbria, Italy. Diabetologia 1996; 39: A261. 161. NEURODIAB (Neuropathy Study Group of the EASD) International Guidelines on the out-patient management of diabetic peripheral neuropathy. London, UK 1995; 5. 162. Richardson JK, Hurvitz EA. Peripheral neuropathy: a true risk factor for falls. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 1995; 50: M211-215. 163. Rix M, Andreassen H, Eskildsen P. Impact of peripheral neuropathy on bone density in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 1999; 22: 827-831. 164. Fujita T. Calcium intake, calcium absorption, and osteoporosis. Calcif Tissue Int 1996; 58: 215. 165. Marton A, Lakatos P, Horváth Cs, Vargha P, Keresztes K, Hermányi Zs, Tamási L, Fazakas Á, Tőzsér B, Búzási K, Kempler P. Az alsó végtagi vérellátás, a sensoros és autonom neuropathia, a csont ásványianyag-tartalom és a szérum endothelin szint vizsgálata diabeteses betegekben – első megfigyelések. Magy Belorv Arch 1997; 50: 420-423. 166. Kempler P. Az osteoporosis és a neuropathia összefüggései. Ca és Csont 2000; 3: 5-10. 167. Johansson C, Black D, Johnell O, Odén A, Mellström D. Bone mineral density is a predictor of survival. Calcif Tissue Int 1998; 63: 190-196. 168. Monforte R, Estruch R, Valls-Solé J, Nicolás J, Villalta J, Urbano-Marquez A. Autonomic and peripheral neuropathies in patients with chronic alcoholism. Arch Neurol 1995; 52: 45-51.

83

169. Kempler P, Marton A, Szalay F. Autonom és somaticus neuropathia, cardiomyopathia és hiperkinetikus keringés májcirrhosisban. Magy Belorv Arch 1996; 49: 369-372. 170. Lindgren S, Lilja B, Verbaan H, Sundkvist G. Alcohol abuse exaggerates autonomic dysfunction in chronic liver disease. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 1120-1124. 171. Kempler P, Váradi A, Szalay F. Autonomic neuropathy in liver disease. Lancet 1989; 2: 1332. 172. Kempler P, Váradi A, Szalay F, Oravecz L, Kádár É, Kiss E. Autonomic neuropathy in chronic liver diseases. J Gastroenterol 1990; 50: 187-189. 173. Kempler P, Váradi A, Szalay F, Kádár É, Abonyi M, Marton A. Autonomic neuropathy in HbsAg positive and alcoholic chronic liver diseases. Z Gastroenterol 1991; 29 (Suppl 2): 110-112. 174. Szalay F, Marton A, Keresztes K, Hermányi Zs, Kempler P. Neuropathy as an extrahepatic manifestation of chronic liver diseases. Scand J Gastroenterol 1998; 228(Suppl): 130-132. 175. Chaudhry V, Corse AM, O`Brian R, Cornblath DR, Klein AS, Thuluvath PJ. Autonomic and peripheral (sensorimotor) neuropathy in chronic liver disease: a clinical and electrophysiologic study. Hepatology 1999; 29: 1698-1703. 176. Coelho L, Saraiva S, Guimaraes H, Freitas D, Providencia LA. Autonomic function in chronic liver disease assessed by Heart Rate Variability Study. Rev Port Cardiol 2001; 20: 25-36. 177. Bajaj BK, Agarwal MP, Ram BK. Autonomic neuropathy in patients with hepatic cirrhosis. Postgrad Med J 2003; 79: 408-411. 178. Fleisher LA, Fleckenstein JF, Frank SM, Thuluvath PJ. Heart rate variability as a predictor of autonomic dysfunction in patients awaiting liver transplantation. Dig Dis Sci 2000; 45: 340-344. 179. Dillon JF, Plevris JN, Nolan J, Ewing DJ, Neilson JM, Bouchier IA, Hayes PC. Autonomic function in cirrhosis assessed by cardiovascular reflex tests and 24hour heart rate variability. Am J Gastroenterol 1994; 89: 1544-1547. 180. Newton JL, Bhalla N, Jones DE. Fatigue in primary biliary cirrhosis is associated with nocturnal hypotension. Hepatology 2004; 40: 461A.

84

181. Kempler P, Váradi A, Kádár É, Szalay F. Autonomic and peripheral neuropathy in primary biliary cirrhosis: evidence of small sensory fibre damage and prolongation of the QT interval. J Hepatol 1994; 21: 1150-1151. 182. Fischberger SB, Pittman NS, Rossi AF. Prolongation of the QT interval in children with liver failure. Clin Cardiol 1999; 22: 658-660. 183. Keresztes K, Hermányi Zs, marton A, Tőzsér B, Fazakas Á, Tamási L, Vargha P, Szalay F, Kempler P. Az autonom neuropathia és a QT-távolság megnyúlásának összefüggése alkoholos eredetű idült májbetegségekben. Magy Belorv Arch 1997; 50: 455-458. 184. Keresztes K, Tamás Gy, Hermányi Zs, Kádár É, Tamási L, Marton A, Kempler P. Autonomic neuropathy and QT interval prolongation in insulin dependent diabetes mellitus (IDDM) and alcohol related cirrhosis: possible predictors of survival? Med Sci Monit 1998; 4: 64-67. 185. Groszmann RJ. Hyperdynamic circulation of liver disease 40 years later: pathophysiology and clinical consequences. Hepatology 1994; 20: 1359-1363. 186. Sogni P, Moreau R, Gadano A, Lebrec D. The role of nitric oxid in the hyperdynamic circulatory syndrome associated with portal hypertension. J Hepatol 1995; 23: 218-224. 187. Matsumoto A, Ogura K, Hirata Y, Kakoki M, Watanabe F, Takenaka K. Increased nitric oxide in the exhaled air of patients with decompensated liver cirrhosis. Ann Intern Med 1995; 123: 110-113. 188. Kempler P, Tóth T, Szalay F. May autonomic neuropathy play a role in the development of hyperdynamic circulation and portal hypertension in chronic liver diseases? (Hypothesis). In: Aquino AV, Piedad FF, Sulit YQM (eds). 23rd Congress of the International Society of Internal Medicine, Monduzzi Editore, Bologna, Italy, 1996; p: 251-254. 189. Agelink MW, Malessa R, Baumann B, Majewski T, Akila F, Zeit T, Ziegler D. Standardized tests of heart rate variability: normal ranges obtained from 309 healthy humans, and effects of age, gender, and heart rate. Clin Auton Res 2001; 11: 99-108. 190. Gerritsen J, TenVoorde BJ, Dekker JM, Kingma R, Kostense PJ, Bouter LM, Heethaar RM. Measures of cardiovascular autonomic nervous function:

85

agreement, reproducibility, and reference values in middle age and elderly subjects. Diabetologia 2003; 46: 330-338. 191. Ewing DJ, Clarke BF. Diagnosis and management of diabetic autonomic neuropathy. BMJ 1982; 285: 916-918. 192. Ewing DJ, Martyn CN, Young RJ, Clarke BF. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care 1985; 8: 491-498. 193. American Diabetes Association and American Academy of Neurology: Report and recommendations of the San Antonio Conference on diabetic neuropathy (Consensus Statement). Diabetes 1988; 37: 1000-1004. 194. American Diabetes Association and American Academy of Neurology: Proceedings of a consensus development conference on standardized measures in diabetic neuropathy. Diabetes Care 1992; 15: 1080-1107. 195. American Academy of Neurology Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee: Assessment: clinical autonomic testing report. Neurology 1996; 46: 873-880. 196. Ziegler D, Laux G, Dannehl K, Spuler M, Muhlen H, Mayer P, Gries FA. Assessment of cardiovascular autonomic function: age-related normal ranges and reproducibility of spectral analysis, vector analysis, and standard tests of heart rate variation and blood pressure responses. Diabet Med 1992; 9: 166175. 197. Howorka K, Pumprla J, Schabmann A. Optimal parameters for short-term heart rate spectogram for routine evaluation of diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. J Auton Nerv Syst 1998; 69: 164-172. 198. Jermendy Gy, Hargittai S. A diabeteses cardialis autonom neuropathia vizsgálata számítógéppel. Diabetol Hung 1995; 3: 23-26. 199. Ewing DJ. Autonomic neuropathy. In: Pickup JC, Williams G (eds). Chronic complications of diabetes. Oxford: Blackwell Scientific Publications 1994; p: 124-136. 200. Bazett HC. An analysis of time – relations of electrocardiograms. Heart 1920; 7: 353-370.

86

201. Bellavere F: Heart rate variability in patients with diabetes and other noncardiological diseases. In: Malik M, Camm AJ (eds). Heart rate variability. Futura Publishing, Co., Inc., Armonk, New York, 1995; pp. 507-516. 202. Stys A, Stys T. Current clinical applications of heart rate variability. Clin Cardiol 1998; 21: 719-724. 203. European Society of Hypertension, European Society of Cardiology. Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011-1053. 204. A Magyar Hypertonia Társaság állásfoglalása. A hypertoniabetegség kezelésének szakmai irányelvei. Hypertonia és Nephrologia 2004; 8 (S2): 1352. 205. Katims JJ, Naviasky EH, Rendell MS, Ng LKY, Bleeker ML. Constant current sine wave transcutaneous nerve stimulation for the evaluation of peripheral neuropathy. Arch Phys Med Rehabil 1987; 68: 210-213. 206. Masson EA, Veves A, Fernando D, Boulton AJM. Current perception thresholds: a new, quick, and reproducible method for the assessment of peripheral neuropathy in diabetes mellitus. Diabetologia 1989; 32: 724-728. 207. Rendell MS, Katims JJ, Rowland F, Richter R. Mapping diabetic sensory neuropathy by current perception threshold testing. Diabetes Care 1989; 12: 636-640. 208. Neurometer® CPT – Operating manual. Baltimore, MD, USA, 1989: 23. 209. Masson EA, Boulton AJM. The Neurometer: Validation and comparison with conventional tests for diabetic neuropathy. Diabetic Med 1991; 8: S63-66. 210. Pitei DL, Watkins PJ, Stevens MJ, Edmonds ME. The value of the NEUROMETER® CPT in assessing diabetic neuropathy by measurement of the current perception threshold. Diabetic Med 1994; 11: 872-876. 211. Dent MT, Ward JD. Testing for diabetic neuropathy: Part 1. Somatic nerve function current perception thresholds. Practical Diabetes 1992; 9: 24-28. 212. Katims JJ, Long DM, Ng LKY. Transcutaneous nerve stimulation (TNS): frequency and waveform specificity in humans. Appl Neurophysiol 1986; 49: 86-91.

87

213. Evans ER, Rendell MS, Bartek JP. Current perception thresholds in ageing. Age and Ageing 1992; 21: 273-279. 214. Veves A, Young MJ, Manes C, Boulton AJM. Differences in peripheral and autonomic nerve function measurements in painful and painless neuropathy: a clinical study. Diabetes Care 1994; 17: 1200-1202. 215. Dotson RM. Clinical neurophysiology laboratory tests to assess the nociceptive system in humans. J Clin Neurophysiol 1997; 14: 32-45. 216. Fraser DM, Campbell IW, Ewing DJ, Murray A, Neilson JMM, Clarke BF. Peripheral and autonomic nerve function in newly diagnosed diabetes mellitus. Diabetes 1977; 26: 546-550. 217. Kempler P, Váradi A, Tamás Gy. Autonomic neuropathy in newly diagnosed diabetes mellitus. Diabetes Care 1993; 16: 848-849. 218. Ziegler D, Dannehl K, Mühlen H, Spüler M, Gries FA. Prevalence of cardiovascular autonomic dysfunction assessed by spectral analysis and standard tests of heart-rate variation in newly diagnosed IDDM patients. Diabetes Care 1992; 15: 908-911. 219. Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF. Heart rate changes in diabetes mellitus. Lancet 1991; 1: 183-186. 220. Mäkimattila S, Schlenzka A, Mäntysaari M, Bergholm R, Summanen P, Saar P, Erkkila H, Yki-Järvinen H. Predictors of abnormal cardiovascular autonomic function measured by frequency domain analysis of heart rate variability and conventional tests in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 1686-1693. 221. Malliani A, Lombardi F, Pagani M. Power spectrum analysis of heart rate variability: a tool to explore neural regulatory mechanisms. Br Heart J 1994; 71: 1-2. 222. Schnell O, Muhr D, Weiss M, Dresel S, Haslbeck M, Standl E. Reduced myocardial 123I-metaiodobenzylguanidine uptake in newly diagnosed IDDM patients. Diabetes 1996; 45: 801-805. 223. Kempler P, Váradi A, Tamás Gy. Which battery of cardiovascular autonomic function tests – suggestion for a rational diagnostic model. Diabetologia 1990; 33: 640.

88

224. Kempler P, Kerényi Zs, Tamás Gy. Autonomic neuropathy: comparison of two screening procedures. Diabetologia 1994; 37: 1168-1169. 225. Kempler P. Neuropathia cukorbetegségben és idült májbetegségekben. MTA doktori értekezés, Budapest, 2000. 226. Rendell M, Katims JJ, Richter R, Rowland F. A comparison of nerve conduction velocities and current perception thresholds as correlates of clinical severity of diabetic sensory neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiat 1989; 52: 502-511. 227. Boulton AJM, Gries FA, Jervell JA. Guidelines for the diagnosis and outpatient management of diabetic peripheral neuropathy. Diabet Med 1998; 15: 508-514. 228. Boulton AJM. The diabetic foot: from art to science. The 18th Camillo Golgi lecture. Diabetologia 2004; 47: 1343-1353. 229. Ryder REJ, Kennedy RL, Newrick PG, Wilson RM, Ward JD, Hardisty CA. Autonomic denervation may be a prerequisite of diabetic neuropathic foot ulceration. Diabet Med 1990; 7: 726-730. 230. Aso Y, Fujiwara Y, Inukai T, Takemura Y. Power spectral analysis of heart rate variation in diabetic patients with neuropathic foot ulceration. Diabetes Care 1998; 21: 1173-1177. 231. Ziegler D, Dannehl K, Mühlen H, Spüler M, Gries FA. Prevalence of cardiovascular autonomic dysfunction assessed by spectral analysis, vector analysis, and standard tests of heart rate variation and blood pressure responses at various stages of diabetic neuropathy. Diabet Med 1992; 9: 806-814. 232. Cameron NE, Eaton SEM, Cotter MA, Tesfaye S. Vascular factors and metabolic interactions in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetologia 2001; 44: 1973-1988. 233. Jorneskog G, Brismar K, Fagrell B. Skin capillary circulation severely impaired in toes of patients with IDDM, with and without late diabetic complications. Diabetologia 1995; 38: 474-480. 234. Tesfaye S, Harris ND, Jakubowski JJ, Mody C, Wilson RM, Rennie IG, Ward JD. Impaired blood flow and arterio-venous shunting in human diabetic

89

neuropathy: a novel technique of nerve photography and fluoroscein angiography. Diabetologia 1993; 36: 1266-1274. 235. Tesfaye S, Malik R, Harris ND, Jakubowski JJ, Mody C, Rennie IG, Ward JD. Arterio-venous shunting and proliferating new vessels in acute painful neuropathy of rapid glycaemic control (insulin neuritis). Diabetologia 1996; 39: 329-335. 236. Orchard TJ, Lloyd CE, Maser RE, Kuller LH. Why does diabetic autonomic neuropathy predict IDDM mortality? An analysis from the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabetes Res Clin Pract 1996; 34 Suppl: S165-171. 237. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SEM, Ward JD, Fuller J, and the EURODIAB Study Group. Cardiovascular risk factors predict development of diabetic peripheral neuropathy. Diabetes 2000; 49 (Suppl 1): A34. 238. Forrest K, Maser R, Pambianco G, Becker D, Orchard T. Hypertension as a risk factor for diabetic neuropathy: a prospective study. Diabetes 1997; 46: 665-670. 239. Maser RE, Steenkiste A, Dorman JS, Nielsen VK, Bass EB, Manjoo Q, Drash AL, Becker DJ, Kuller LH, Greene DA. Epidemiological correlates of diabetic neuropathy.

Report

from

the

Pittsburgh

Epidemiology

of

Diabetic

Complications Study. Diabetes 1989; 38: 1456-1461. 240. Saydah SH, Fradkin J, Cowie CC. Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes. JAMA 2004; 291: 335-342. 241. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen G, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Eng J Med 2003; 348: 383-393. 242. Williams KV, Erbey JR, Becker DJ, Arslanian S, Orchard TJ. Can clinical factors estimate insulin resistance in type 1 diabetes? Diabetes 2000; 49: 626632. 243. Orchard TJ, Olson JC, Erbey JR, Williams KV, Forrest KY, Smithline Kinder L, Ellis D, Becker DJ. Insulin resistance-related factors, but not glycemia, predict coronary artery disease in type 1 diabetes: 10-year follow-up data from

90

the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabetes Care 2003; 26: 1374-1379. 244. Chambers JB, Sampson MJ, Sprigings DC, Jackson G. QT prolongation on the electrocardiogram in diabetic autonomic neuropathy. Diabetic Med 1990; 7: 105-110. 245. Jermendy Gy, Tóth L, Vörös P, Koltay MZ, Pogátsa G. Cardiovascular autonomic neuropathy and QT interval length – a follow-up study in diabetic patients. Acta Cardiol (Bruxelles). 1991; 46: 189-200. 246. Kempler P, Váradi A, Szalay F, Tamás Gy. Autonomic neuropathy and corrected QT interval prolongation: there is a relationship. Diabetes Care 1994; 17: 454-456. 247. Veglio M, Chinaglia A, Borra M, Cavallo-Perin P. Does abnormal QT interval prolongation reflect autonomic dysfunction in diabetic patients? QTc interval measure versus standardized tests in diabetic autonomic neuropathy. Diabetic Med 1995; 12: 302-306. 248. Choy AMJ, Lang CC, Roden DM, Robertson D, Wood AJJ, Robertson RM, Biaggioni I. Abnormalities of the QT interval in primary disorders of autonomic failure. Am Heart J 1998; 136: 664-671. 249. Gonin JM, Kadrofske M, Schmaltz S, Bastyr EJ, Vinik AI. Corrected QT interval prolongation as diagnostic tool for assessment of cardiac autonomic neuropathy in diabetes mellitus. Diabetes Care 1990; 13: 68-71. 250. Langen KJ, Ziegler D, Weise F, Piolot R, Boy C, Hubinger A, Gries FA, Muller-Gartner HW. Evaluation of QT interval length, QT dispersion, and myocardial metaiodobenzylguanidine uptake in insulin-dependent diabetic patients with and without autonomic neuropathy. Clin Sci 1997; 93: 325-333. 251. Ebbehoj E, Arildsen H, Hansen KW, Mogensen CE, Molgaard H, Poulsen PL. Effects of metoprolol on QT interval and QT dispersion in type 1 diabetic patients with abnormal albuminuria. Diabetologia 2004; 47: 1009-1015. 252. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. Ann Intern Med 1995; 122: 561568.

91

253. DCCT Research Group. The absence of a glycemic threshold for the development of long-term complications: The perspective of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1996; 45: 1289-1298. 254. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Diabetologia 1998; 41: 416-423. 255. Larsen JR, Sjoholm H, Berg TJ, Sandvic L, Brekke M, Hanssen KF, DahlJorgensen K. Eighteen years of fair glycemic control preserves cardiac autonomic function in type 1 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 963-966. 256. Ziegler D, Weise F, Langen KJ, Piolot R, Boy C, Hübinger A, Müller-Gärtner HW, Gries FA. Effect of glycaemic control on myocardial sympathetic innervation assessed by [¹²³I] metaiodobenzylguanidine scintigraphy: a 4-year prospective study in IDDM patients. Diabetologia 1998; 41: 443-451. 257. Hendrickse MT, Triger DR. Autonomic and peripheral neuropathy in primary biliary cirrhosis. J Hepatol 1993; 19: 401-407. 258. Thuluvath PJ, Triger DR. Autonomic neuropathy and chronic liver disease. Q J Med 1989; 72: 737-747. 259. Kempler P, Szalay F, Váradi A, Keresztes K, Kádár É, Tánczos E, Petrik J. Prolongation of the QTc-interval reflects the severity of autonomic neuropathy in primary biliary cirrhosis and in other non-alcoholic liver diseases. Z Gastroenterol 1993; 31(Suppl 2): 96-98. 260. Boveda S, Galinier M, Pathak A, Fourcade J, Dongay B, Benchendikh D, Massabuau P, Fauvel JM, Senard JM, Bounhoure JP. Prognostic value of heart rate variability in time domain analysis in congestive heart failure. J Interv Card Electrophysiol 2001; 5: 181-187. 261. Ponikowski P, Anker SD, Chua TP, Szelemej R, Piepoli M, Adamopoulos S, Webb-Peploe K, Harrington D, Banasiak W, Wrabec K, Coats AJ. Depressed heart rate variability as an independent predictor of death in chronic congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997; 79: 1645-1650. 262. Walker JG, Thomas PK. Xanthomatosus neuropathy in primary biliary cirrhosis. Tijdschr Gastroenterol 1964; 48: 84-86.

92

263. Oh SJ. Clinical Electromyelography: Nerve conduction studies. In: Oh SJ ed. Nerve conduction in polyneuropathies. Baltimore: William&Wilkins, 1993: 579-591. 264. Malik RA, Tesfaye S, Veves A, Ward JD, Boulton AJM. Sural nerve fiber pathology with progression of human diabetic neuropathy. Diabetologia 1994; 37 (Suppl 1): A78. 265. Kempler P, Keresztes K, Komoly S, Winkler G. A neuropathiák etiológiája. In: Kempler P (szerk). Neuropathiák Springer, Budapest, 2002: 76-78. 266. Bergasa NV. Pruritus and fatigue in primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003; 7: 879-900. 267. Stander S, Steinhoff M, Schmelz M, Weisshaar E, Metze D, Luger T. Neurophysiology of pruritus: cutaneous elicitation of itch. Arch Dermatol 2003; 139: 1463-1470. 268. Charron L, Peyronnard JM, Marchand L. Sensory neuropathy associated with primary biliary cirrhosis. Histologic and morphometric studies. Arch Neurol 1980; 37: 84-87. 269. Szalay F. Treatment of primary biliary cirrhosis. J Physiol Paris 2001; 95: 407412. 270. Moller S, Henriksen JH. Circulatory abnormalities in cirrhosis with focus on neurohumoral aspects. Semin Nephrol 1997; 17: 505-519. 271. Moller S, Henriksen JH. Cirrhotic cardiomyopathy: a pathophysiological review of circulatory dysfunction in liver disease. Heart 2002; 87: 9-15. 272. Trevisani F, Sica G, Mainqua P, Santese G, De Notariis S, Caraceni P, Domenicali M, Zaca F, Grazi GL, Mazziotti A, Cavallari A, Bernardi M. Autonomic dysfunction and hyperdynamic circulation in cirrhosis with ascites. Hepatology 1999; 30: 1387-1392. 273. Mancia G, Parati G, Di Rienzo M, Zanchetti A. Blood pressure variability. In: Zanchetti A, Mancia G (editors): Handbook of hypertension: pathophysiology of hypertension. Amsterdam: Elsevier Science, 1997; pp. 117-169. 274. Parati G. Blood pressure variability: its measurement and significance in hypertension. J Hypertens 2005; 23 (Suppl1): S19-S25.

93

X. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE X. 1. Az értekezés témájához közvetlenül kapcsolódó saját közlemények 1.

Kempler P, Szalay F, Váradi A, Keresztes K, Kádár É, Táncos E, Petrik J. Prolongation of the QTc-interval reflects the severity of autonomic neuropathy in primary biliary cirrhosis and in other non-alcoholic liver diseases. Z Gastroenterol (Suppl 2) 1993; 31: 96-98. IF: 0.572

2.

Kempler P, Váradi A, Hermányi Zs, Keresztes K, Petrik J, Tamás Gy. A QTtávolság megnyúlása autonom neuropathia következtében insulindependens és nem insulindependens diabetes mellitusban. Magyar Belorv Arch 1993; 36: 281-283.

3.

Kempler P, Keresztes K, Marton A. Cardiovascularis autonom neuropathia számítógépes vizsgálata. Diabetol Hung 1995; 3: 84.

4.

Fazakas Á, Marton A, Keresztes K, Hermányi Zs, Vargha P, Szalay F, Kempler P. Cardiovascularis autonom és perifériás sensoros neuropathia primer biliaris cirrhosisban. Magyar Belorv Arch 1997; 50: 449-454.

5.

Keresztes K, Tamás Gy, Hermányi Zs, Kádár É, Tamási L, Marton A, Kempler P. Autonomic neuropathy and QT interval prolongation in insulin dependent diabetes mellitus (IDDM) and alcohol-related cirrhosis: possible predictors of survival? Med Sci Monit 1998; 4: 64-67.

6.

Kempler P, Keresztes K, Hermányi Zs, Marton A. Studies must establish whether prolonged QTc interval in newly diagnosed type 1 diabetes is reversible. (letter) Br Med J 1998; 317: 678-679. IF: 5.325

7.

Szalay F, Marton A, Keresztes K, Hermányi Zs, Kempler P. Neuropathy as an extrahepatic manifestation of chronic liver diseases. Scand J Gastroenterol 1998; 33 (Suppl 228): 130-132. IF: 2.360

8.

Kempler P, Hermányi Zs, Marton A, Buzási K, Keresztes K, Hermányi I. Autonom neuropathia és a QT-távolság megnyúlása frissen felfedezett inzulindependens diabetes mellitusban. Magyar Belorv Arch 1999; 52: 147151.

9.

Keresztes K, Istenes I, Hermányi Zs, Vargha P, Barna I, Kempler P. Risk factors of autonomic and sensory nerve dysfunction in patients with newly diagnosed Type 1 diabetes mellitus. Diabetes Care 2003; 26: 2213-2214. IF: 7.501

10.

Keresztes K, Istenes I, Folhoffer A, Lakatos PL, Horvath A, Csak T, Vargha P, Kempler P, Szalay F. Autonomic and sensory nerve dysfunction in primary biliary cirrhosis. World J Gastroenterol 2004; 10: 3039-3043. IF: 3.318

94

11.

Keresztes K, Folhoffer A, Lakatos PL, Istenes I, Horváth A, Csák T, Vargha P, Kempler P, Szalay F. Az autonom és szenzoros neuropathia gyakorisága és rizikófaktorai primer biliaris cirrhosisban. Magyar Belorv Arch 2005 (közlésre leadva és elfogadva)

X. 2. Az értekezés témájához közvetve kapcsolódó saját közlemények 1. Kempler P, Keresztes K, Marton A, Hermányi Zs, Vargha P, Tamás Gy. Perifériás szenzoros neuropathia átfogó vizsgálata Neurometer® segítségével régóta fennálló és frissen felfedezett nem inzulindependens diabetes mellitusban. Magyar Belorv Arch 1995; 3: 163-167. 2. Kempler P, Keresztes K, Hermányi Zs, Kádár É, Fazakas Á, Marton A, Bibok Gy, Tamás Gy. Az autonom neuropathia és a QT idõ megnyúlása IDDM-ben és alkoholos májcirrhosisban - a túlélés lehetséges markerei? Biztosítási Szemle 1996; (Suppl) 64-67. 3. Keresztes K, Hermányi Zs, Marton A, Vargha P, Fazakas Á, Tamási L, Zempléni M, Kempler P. Cardiovascularis autonom és perifériás sensoros neuropathia vizsgálata alkoholt rendszeresen fogyasztó nem-inzulin-dependens diabeteses betegekben. Diabetol Hung 1996; 4: 186-190. 4. Hermányi Zs, Marton A, Keresztes K, Kempler P. A perifériás sensoros neuropathia noninvaziv diagnosztikus lehetõségei: hazai normálértékek a kalibrált hangvilla és a Neurometer esetében. Magyar Belorv Arch 1997; 50: 403-406. 5. Marton A, Lakatos P, Horváth Cs, Vargha P, Keresztes K, Hermányi Zs, Tamási L, Fazakas Á, Tõzsér B, Búzási K, Kempler P. Az alsó végtagi vérellátás, a sensoros és autonom neuropathia, a csont ásványianyag-tartalom és a szérum endothelin szint vizsgálata diabeteses betegekben - elsõ megfigyelések. Magyar Belorv Arch 1997; 50: 420-423. 6. Keresztes K, Hermányi Zs, Marton A, Tõzsér B, Fazakas Á, Tamási L, Vargha P, Szalay F, Kempler P. Az autonom neuropathia és a QT-távolság megnyúlásának összefüggése alkoholos eredetű idült májbetegségekben. Magyar Belorv Arch 1997; 50: 455-458. 7. Gyõri G, Hermányi Zs, Winternitz T, Keresztes K, Kempler P, Szalay F. Néma epehólyag-perforáció és nagy bilóma autonom neuropathiás cukorbetegben. Magyar Belorv Arch 1997; 50: 469-471. 8. Barkai L, Kempler P, Vámosi I, Lukács K, Marton A, Keresztes K. Peripheral sensory nerve dysfunction in children and adolescents with Type 1 diabetes mellitus. Diabetic Med 1998; 15: 228-233. IF: 1.630 9. Keresztes K, Kempler P. Az alkoholos szívbetegség tünettana, kezelése. Medicus Anonymus 1998; 6: 21-24.

95

10. Keresztes K, Kempler P. Az ischaemiás szívbetegség prevenciója a háziorvosi gyakorlatban. Medicus Anonymus 1999; 7: 21-25. 11. Keresztes K, Kempler P. Alfa-liponsav: új terápiás lehetõség a neuropathia diabetica kezelésében. Háziorvos Továbbképzõ Szemle 1999; 4: 406-407. 12. Keresztes K, Barna I, Hermányi Zs, Jakab Zs, Buzási K, Vargha P, Kempler P. Az autonom neuropathia és a hypertonia összefüggése nem-inzulindependens diabetes mellitusban. Magyar Belorv Arch 1999; 52: 153-157. 13. Keresztes K. A testsúly csökkentése javítja a diabetest. Praxis 1999; 8: 29-34. 14. Keresztes K; Kempler P. A diabeteses neuropathia korszerű szemlélete és legújabb kezelési lehetõsége. Magy Belorv Arch 2000; 53: 331-336. 15. Jermendy Gy és a "Tenaxum diabetesben" munkacsoport tagjai. A rilmenidin (Tenaxum) hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálata enyhe és középsúlyos hypertoniával szövõdött, 2-es típusú diabetes mellitusban. Diabetologia Hungarica 2000; 8: 241-248. 16. Keresztes K, Barna I, Hermányi Zs, Istenes I, Vargha P, Kempler P. Az autonóm dysfunctio és a hypertonia összefüggése csökkent glükóztoleranciában. Hypertonia és Nephrologia 2001; 5: 231-236. 17. Keresztes K. Diabetes mellitus, amikor még csak kezdődik. Praxis 2001; 10: 621. 18. Istenes I, Keresztes K, Hermányi Zs, Gyarmati G, Vargha P, Kempler P. A szívfrekvencia-variabilitás beszűkülése és a hypertonia összefüggése 2-es típusú diabetes mellitusban. Diabetologia Hungarica 2002; 10: 15-22. 19. Várkonyi TT, Petõ T, Dégi R, Keresztes K, Lengyel Cs, Janáky M, Kempler P, Lonovics J. Impairment of visual evoked potentials. An early central manifestation of diabetic neuropathy? Diabetes Care 2002; 25: 1661-1662. IF: 5.477 20. Lakatos PL, Halász J, Keresztes K, Fuszek P, Jackel M, Poros A, Morvay K, Lakatos L. A familiaris adenomatosus polyposisról egy eset kapcsán. Orv Hetil 2004; 145: 813-817. 21. Keresztes K, Tislér A, Istenes I, Sipos É, Vargha P, Kempler P. Az autonóm neuropathia és a 24 órás ambuláns vérnyomásprofil összefüggése normoalbuminuriás, 2-es típusú diabeteses betegekben. Hypertonia és Nephrologia 2004; 8: 193-199. 22. Kempler P, Keresztes K. Fájdalommal járó diabeteses neuropathia kezelése a belgyógyászati gyakorlatban. Fájdalom / Pain 2005; 8: 13-21.

96

X. 3. Könyvfejezet 1.

Kempler P, Váradi A, Hermányi Zs, Keresztes K, Kádár É, Vargha P. The role of aging in the progression of autonomic neuropathy. In: Beregi E Gergely IA, Rajczi K. eds. Recent advances in aging science. Bologna, Italy: Monduzzi Editore, 1993: 553-556.

2.

Kempler P, Kádár É, Marton A, Vargha P, Hermányi Zs and Keresztes K. Sensory nerve dysfunction in NIDDM and in newly diagnosed NIDDM detected by the Neurometer®: Relation to autonomic function. In: Hotta N, Greene DA, Ward JD, Sima AAF, Boulton AJM, eds. Diabetic Neuropathy: New concepts and insights. Amsterdam, Elsevier Science B.V, 1995: 291-296.

3.

Kempler P, Keresztes K, Marton A, Váradi A, Hermányi Zs, Márczy V, Kádár É, Vargha P. Evaluation of current perception threshold (CPT) by the Neurometer®: a diagnostic tool to detect early abnormalities of peripheral sensory nerve function in non-insulin-dependent diabetes mellitus. In: Varró V, de Chatel R, eds. 22nd Congress of the International Society of Internal Medicine. Monduzzi Editore, Bologna, Italy, 1995, 765-769.

4.

Kempler P. (szerk.), Barkai L, Jermendy Gy, Kerényi Zs, Keresztes K, Kiss G, Komoly S, Szalay F, Tamás Gy, Tislér A, Winkler G. Neuropathiák. Idegrendszeri károsodások cukorbetegségben és egyéb kórképekben. Springer, Budapest, 1996.

5.

Kempler P, Barna I, Keresztes K, Marton A, Hermányi Zs, Tamási L, Kádár É,Vargha P, de Chatel R. Severe peripheral sensory nerve dysfunction detected by the Neurometer CPT in alcoholic diabetic patients: implications for treatment with benfotiamin. In: Aquino AV, Piedad FF, Sulit YQM, eds. 23rd Congress of the International Society of Internal Medicine. Monduzzi Editore, Bologna, Italy, 1996: 245-249.

6.

Kempler P. (ed.), Barkai L, Jermendy Gy, Kerényi Zs, Keresztes K, Kiss G, Komoly S, Szalay F, Tamás Gy, Tislér A, Winkler G. Neuropathies. Nerve dysfunction of diabetic and other origin. Springer, Budapest, 1997.

7.

Kempler P, Hermányi Zs, Keresztes K, Marton A. Klinische und prognostische Bedeutung der kardialen autonomen Neuropathie. In: Gries FA, Federlin K, eds. Benfotiamin in der Therapie von Polyneuropathien. Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1998: 39-44.

8.

Kempler P. (ed.), Barkai L, Demeter J, Hermányi Zs, Jermendy Gy, Kenéz A, Kerényi Zs, Keresztes K, Kiss G, Kollai M, Komoly S, Pusztai Á, Szalay F, Tamás Gy, Tislér A, Winkler G. Neuropathies. Patomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy. Springer Scientific Publisher, Budapest, 2002.

9.

Kempler P. (szerk.), Barkai L, Demeter J, Hermányi Zs, Jermendy Gy, Kenéz A, Kerényi Zs, Keresztes K, Kiss G, Kollai M, Komoly S, Pusztai Á, Szalay

97

F, Tamás Gy, Tislér A, Winkler G. Neuropathiák. Patomechanizmus, klinikum, diagnosztika, terápia. Springer, Budapest, 2002. X. 4. Idézhető előadáskivonatok 1.

Kempler P, Váradi A, Petrik J, Keresztes K, Hermányi Zs, Tánczos E, Kádár É, Tamás Gy. Diabetic complications in newly diagnosed diabetes mellitus: importance of neuropathy. Diabetes Care and Research in Europe - 2nd Meeting organized by WHO and IDF in Europe, March 9-11, Budapest, Hungary, G Ital Diabetol 1992; 12 (Suppl 1): 49.

2.

Kempler P, Váradi A, Hermányi Zs, Keresztes K, Petrik J, Marton A, Kádár É, Fazekas K, Juhász K, Tánczos E. QT-Zeit Verlängerung bei Typ-I- und Typ-IIDiabetikern: eine enge Korrelation zur autonomen kardialen Neuropathie. 27. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, Mai 28-30, Hannover, BRD, Diabetes und Stoffwechsel 1992; 1: 200-201.

3.

Kempler P, Kádár É, Váradi A, Petrik J, Keresztes K, Hermányi Zs, Tamás Gy. QT-interval prolongation reflects the severity of autonomic neuropathy in diabetics and in diabetic alcoholics. 28th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, September 8-11, Prague, Czechoslovakia, Diabetologia 1992; 35 (Suppl 1): 152 A. IF: 5.261

4.

Kempler P, Váradi A, Szalay F, Petrik J, Keresztes K, Kádár É, Hermányi Zs, Fazekas K. Súlyos autonom neuropathia cukorbetegség és egyéb kóroki tényezõk együttes hatása következtében. Magyar Belgyógyász Társaság XXXIV. Nagygyűlése, Miskolc 1992. November 19-21, Magyar Belorv Arch 45; 1992:(Suppl 2) 73.

5.

Kempler P, Kádár É, Váradi A, Hermányi Zs, Keresztes K, Petrik J, Márczy V, Gálffy G, Vargha P, Szalay F. Alkoholmißbrauch und chronische Leberkrankheiten verschlechtern die autonome kardiale Neuropathie bei Typ2-Diabetikern. 28. Jahrestagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft, Mai 2022, Ulm BRD, Diabetes und Stoffwechsel 1993; 2: 148.

6.

Kempler P, Marton A, Vargha P, Hermányi Zs, Márczy V, Kádár É, Pap A, Keresztes K, Váradi A, Szalay F. Autonomic and peripheral sensory nerve function in alcoholic cirrhosis. 36th Annual Meeting of the Hungarian Society of Gastroenterology and Hepatology, May 24-28, Balatonaliga, Hungary, Z Gastroenterol 1994; 32: 291. IF: 0.680

7.

Kempler P, Marton A, Vargha P, Tóth T, Kádár É, Keresztes K, Váradi A, Szalay F. Severe autonomic and peripheral sensory nerve damage in alcoholic cirrhosis. 22nd Congress of the International Society of Internal Medicine, August 28-Sept 2, Budapest, Hungary, Journal of the Hungarian Society of Internal Medicine 1994; 47 (Suppl 2): 93.

98

8.

Keresztes K, Marton A, Váradi A, Hermányi Zs, Márczy V. Kádár É, Vargha P, Kempler P. Evaluation of peripheral sensory nerve dysfunction in noninsulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) and in newly diagnosed NIDDM by the Neurometer-R: correlation to autonomic function. 22nd Congress of the International Society of Internal Medicine, August 28-Sept 2, Budapest, Hungary, Journal of the Hungarian Society of Internal Medicine 1994; 47 (Suppl 2): 94.

9.

Marton A, Kempler P, Váradi A, Kádár É, Keresztes K, Hermányi Zs, Szalay F. Autonomic neuropathy and QT-interval prolongation in primary biliary cirrhosis and in other non-alcoholic liver diseases. 22nd Congress of the International Society of Internal Medicine, August 28-Sept 2, Budapest, Hungary, Journal of the Hungarian Society of Internal Medicine 1994; 47 (Suppl 2): 107.

10.

Kempler P, Kádár É, Váradi A, Tóth T, Marton A, Keresztes K, Hermányi Zs, Szalay F. Autonomic neuropathy and QT-interval prolongation in alcoholic liver diseases - possible markers of survival? IX. Colloquium hepatologicum saxofranconiense, Bad Kissingen, Germany, 21-22 October, Z Gastroenterol 1994; 10: 612. IF: 0.680

11.

Kempler P, Keresztes K, Marton A, Vargha P, Hermányi Zs, Kádár É, Petrik J, Tamási L, Szalay F. Large myelinated peripheral sensory nerve fiber dysfunction detected by the Neurometer-CPT in patients with anti-HCVpositive chronic liver disease. 37th Annual Meeting of the Hungarian Society of Gastroenterology Balatonaliga, 30 May - 3 June, Z Gastroenterol 1995; 33: 294. IF: 0.632

12.

Barkai L, Kempler P, Vámosi I, Keresztes K. Current perception threshold in children with insulin-dependent diabetes. 31st Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, 12-16 September, Stockholm, Sweden. Diabetologia 1995; 38: (Suppl 1): A 236. IF: 4.525

13.

Kempler P, Keresztes K, Kádár É, Marton A, Hermányi Zs, Vargha P, Tamás Gy. Impairment of autonomic and sensory nerve function in Type-II diabetic patients: effect of alcohol consumption. 31st Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, 12-16 September, Stockholm, Sweden. Diabetologia 1995; 38: (Suppl 1): 240A. IF: 4.525

14.

Kempler P, Kádár É, Marton A, Keresztes K, Hermányi Zs, Vargha P, Barna I, Kempler KP, Váradi A, Tamás Gy. Autonome und periphere sensorische Neuropathie bei langjährigem und neuerkanntem Typ-II-Diabetes. XIII. Internationales Donausymposium, 5-7 Oktober, Wien, Österreich, Diab Stoffw 1995; 4 (Suppl): 30.

15.

Hermányi Zs, Keresztes K, Marton A, Kempler P. Perifériás sensoros neuropathia nem invaziv diagnosztikája: normálértékek meghatározása a kalibrált hangvilla, a biothesiometer és a Neurometer esetében. Magyar

99

Diabetes Társaság XIII. Kongresszusa, Március 30- április 2, Keszthely, Diabetologia Hungarica, 1996; 4 (Suppl.1): 21. 16.

Kempler P, Keresztes K, Marton A, Hermányi Zs, Gerlóczy B, Balázs R, Tamás Gy. Cardiovascularis autonom és perifériás sensoros neuropathia alkoholt rendszeresen fogyasztó NIDDM betegekben. Magyar Diabetes Társaság XIII. Kongresszusa, Március 30- április 2, Keszthely, Diabetologia Hungarica, 1996; 4 (Suppl.1): 26.

17.

Keresztes K, Marton A, Hermányi Zs, Tamási L, Fazekas Á, Zempléni M, Kempler P. Az autonom neuropathia és a korrigált QT távolság összefüggése frissen felfedezett inzulin-dependens diabetes mellitusban. Magyar Diabetes Társaság XIII. Kongresszusa, Március 30- április 2, Keszthely, Diabetologia Hungarica, 1996; 4 (Suppl.1): 27.

18.

Marton A, Keresztes K, Hermányi Zs, Lakatos P, Horváth Cs, Tamási L, Zempléni M, Fazekas Á, Kempler P. Alsó végtagi obliterativ arteriopathia, sensoros és autonom neuropathia, serum endothelin aktivitás és a csont ásványi anyag-tartalom összefüggéseinek vizsgálata diabeteses betegeken. Magyar Diabetes Társaság XIII. Kongresszusa, Március 30- április 2, Keszthely, Diabetologia Hungarica, 1996; 4 (Suppl.1): 35.

19.

György M, Pártos O, Piróth Zs, Keresztes K, Kolonics I, Palik I, Istvánffy M. Angina pectoris normális coronarogram mellett. Magyar Kardiológusok Társasága Tudományos Kongresszusa, Május 8-11, Balatonfüred, Cardiol Hung 1996 (Suppl.1): 4

20.

Barkai L, Kempler P, Vámosi I, Keresztes K. Current perception threshold in children and adolescents with insulin-dependent diabetes. 22nd Annual Meeting of ISPAD, 2-5 June, Pittsburgh, PA, USA. J Pediatr Endocr Metab 1996; 9: 207. IF: 0.618

21.

Kempler P, Marton A, Tóth T, Keresztes K, Kádár É, Szalay F. May autonomic neuropathy play a role in the development of hyperdynamic circulation and portal hypertension in chronic liver diseases? (Hypothesis). 38th Annual Meeting of the Hungarian Society of Gastroenterology, June 4-8, Balatonaliga, Hungary, Z Gastroenterol 1996; 34: 316. IF: 0.958

22.

Kempler P, Marton A, Kádár É, Keresztes K, Hermányi Zs, Vargha P, Tamás Gy. Autonomic neuropathy and QTc-lengthening in IDDM and in newly diagnosed IDDM: there is a relationship. 32nd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, 1-5 Sept, Vienna, Austria, Diabetologia 1996; 39 (Suppl 1): A 252. IF: 5.376

23.

Marton A, Keresztes K, Hermányi Zs, Lakatos P, Horváth Cs, Tamási L, Fazekas Á, Zempléni M, Kempler P. Is there a connection between lower limb blood flow, autonomic and sensory neuropathy, serum endothelin activity and osteoporosis in diabetic patients? 32nd Annual Meeting of the European

100

Association for the Study of Diabetes, 1-5 Sept, Vienna, Austria, Diabetologia 1996; 39 (Suppl 1): A 259. IF: 5.376 24.

Kempler P, Keresztes K, Hermányi Zs, Kádár É, Tamási L, Marton A, Tamás Gy, Zempléni M, Fazekas A. Autonomic neuropathy and QT interval prolongation in IDDM and in alcohol-related cirrhosis - possible markers of survival? V. Semmelweis Science Fair, 26-27 September, Budapest, Hungary, Medical Science Monitor 1996; 2 (Suppl 3): 13.

25.

Keresztes K, Vargha P, Kádár É, Marton A, Hermányi Zs, Kempler P, Zempléni M, Tamási L, Fazekas A. Severe impairment of sensory but not autonomic function is the characteristic feature of neuropathy in alcoholic diabetic patients. V. Semmelweis Science Fair, 26-27 September, Budapest, Hungary; Medical Science Monitor 1996; 2 (Suppl 3): 14.

26.

Hermányi Zs, Marton A, Keresztes K, Kempler P. Perifériás szenzoros neuropathia noninvazív diagnosztikája: normálértékek meghatározása a kalibrált hangvilla, a biothesiometer és a Neurometer esetében. Magyar Belgyógyász Társaság XXXVI. Nagygyûlése, November 21-23, Budapest, Magyar Belorv Arch 1996; 49 (Suppl 2): 154.

27.

Kempler P, Marton A, Keresztes K, Hermányi Zs, Barna I, Tamási L, Fazakas Á, Zempléni M. Súlyos perifériás szenzoros neuropathia alkoholt rendszeresen fogyasztó non-inzulindependens cukorbetegekben. Magyar Belgyógyász Társaság XXXVI. Nagygyûlése, November 21-23, Budapest, Magyar Belorv Arch 1996; 49 (Suppl 2): 163.

28.

Keresztes K, Marton A, Hermányi Zs, Vargha P, Fazakas Á, Tamási L, Zempléni M, Barna I, Kempler P. A QT távolság megnyúlása autonom neuropathia következtében régóta fennálló és frissen felfedezett inzulindependens diabetes mellitusban. Magyar Belgyógyász Társaság XXXVI. Nagygyûlése, November 21-23, Budapest, Magyar Belorv Arch 1996; 49 (Suppl 2): 164.

29.

Marton A, Lakatos P, Horváth Cs, Keresztes K, Hermányi Zs, Vargha P, Fazakas Á, Tamási L, Zempléni M, Kempler P. Alsó végtagi obliterativ arteriopathia, szenzoros és autonom neuropathia, szérum endothelin szint és a csont ásványianyagtartalom összefüggéseinek vizsgálata diabeteses betegeken. Magyar Belgyógyász Társaság XXXVI. Nagygyûlése, November 21-23, Budapest, Magyar Belorv Arch 1996; 49 (Suppl 2): 178.

30.

Keresztes K, Barna I, Marton A, Hermányi Zs, Tamási L, Fazakas Á, Vargha P, Kempler P. Az autonom neuropathia, a microambuminuria és a hypertonia összefüggése inzulin-dependens diabetes mellitusban. Fiatal Diabetológusok III. Országos Találkozója, Március 21-23, Szeged, 1997; Diab Hung 5 (Suppl 1): 9.

101

31.

Hermányi Zs, Marton A, Keresztes K, Fazakas Á, Kempler P. Perifériás sensoros neuropathia összefüggése a lipidparaméterekkel NIDDM betegekben. Fiatal Diabetológusok III. Országos Találkozója, Március 21-23, Szeged, 1997; Diab Hung 5 (Suppl 1): 7.

32.

Marton A, Keresztes K, Hermányi Zs, Fazakas Á, Tamási L, Kempler P. A posturalis vérnyomásválasz károsodása IDDM betegekben összefüggést mutat a diurnalis vérnyomás-ingadozás beszûkülésével. Fiatal Diabetológusok III. Országos Találkozója, Március 21-23, Szeged, 1997; Diab Hung 5 (Suppl 1): 16.

33.

Gyõri G, Hermányi Zs, Varga E, Keresztes K, Kempler P, Winternitz T, Szalay F. Gallbladder perforation and large biloma without severe abdominal symptoms. 39. Jahrestreffen der Ungarischen Gesellschaft für Gastroenterologie, 3-7 Juni, Balatonaliga, Ungarn, Z Gastroenterol 1997; 35: 379. IF: 1.021

34.

Keresztes K, Marton A, Járai J, Perner F, Kempler P, Szalay F. Improvement of cardiovascular autonomic and peripheral sensory nerve function after orthotopic liver transplantation. 39. Jahrestreffen der Ungarischen Gesellschaft für Gastroenterologie, 3-7 Juni, Balatonaliga, Ungarn, Z Gastroenterol 1997; 35: 383. IF: 1.021

35.

Kempler P, Barna I, Kádár É, Marton A, Keresztes K, Hermányi Zs, Fazakas Á, Tamási L, Tõzsér B, Vargha P, de Chatel R. Is there a connection between autonomic neuropathy and hypertension in insulin-dependent diabetes mellitus? 4th International Symposium on Diabetic Neuropathy, Noordvijkerhout, The Netherlands, 15-19 July, Journal of the Peripheral Nervous System 1997; 2: 278.

36.

Kempler P, Barna I, Marton A, Kádár É, Keresztes K, Hermányi Zs, Fazakas Á, Vargha P, de Chatel R. Autonomic neuropathy and hypertension in insulindependent diabetes mellitus: there is a relationship. 16th International Diabetes Federation Congress, 20-25 July, Helsinki, Finland, Diabetologia 1997; 40 (Suppl 1): A 565. IF: 5.347

37.

Marton A, Kempler P, Barna I, Keresztes K, Kádár É, Hermányi Zs, Fazakas Á, Vargha P, de Chatel R. Impaired blood pressure response to standing is associated with diminished diurnal blood pressure indices in IDDM. 16th International Diabetes Federation Congress, 20-25 July, Helsinki, Finland, Diabetologia 1997; 40 (Suppl 1): A 572. IF: 5.347

38.

Kempler P, Barna I, Kádár É, Marton A, Keresztes K, Hermányi Zs, Fazakas A, Tamási L, Tozsér B, Vargha P, de Chatel R. Is there a connection between autonomic neuropathy and hypertension in insulin-dependent diabetes mellitus? VIII. International Symposium on the Autonomic Nervous System, 2-4 November, Honolulu, USA, Clin Auton Res 1997; 7: 239. IF: 0.911

102

39.

Kempler P, Kádár É, Keresztes K, Marton A, Hermányi Zs, Tozsér B, Buzási K, Váradi A, Szalay F. Autonomic and peripheral sensory nerve dysfunction in patients with anti-HCV-positive chronic liver disease. VIII. International Symposium on the Autonomic Nervous System, 2-4 November, Honolulu, USA, Clin Auton Res 1997; 7: 251. IF: 0.911

40.

Kempler P, Marton A, Keresztes K, Hermányi Zs, Szalay F. Does autonomic neuropathy play a role in the development of hyperdynamic circulation and portal hypertension in chronic liver diseases? VIII. International Symposium on the Autonomic Nervous System, 2-4 November, Honolulu, USA, Clin Auton Res 1997; 7: 272. IF: 0.911

41.

Szalay F, Keresztes K, Marton A, Járai J, Perner F, Kempler P. Beneficial effect of liver transplantation on autonomic and peripheral sensory nerve function. 62. Annual Scientific Meeting of the American College of Gastroenterology, 3-5 November, Chicago, Illinois, USA, Am J Gastroenterol 1997; 92: 1651. IF: 3.178

42.

Kempler P, Barna I, Kádár É, Marton A, Keresztes K, Hermányi Zs, Buzási K,Tozsér B, Vargha P, de Chatel R. Hypertension and autonomic neuropathy in insulin-dependent diabetes mellitus: is there a relationship? Symposium "Autonomic nervous system and metabolic disorders" 27-28 February, Erlangen, Germany, Clin Auton Res 1998; 8: 38. IF: 1.000

43.

Keresztes K, Barna I, Marton A, Hermányi Zs, Jakab Zs, Vargha P, Kempler P, de Chatel R. Az autonom neuropathia, a hypertonia és a microalbuminuria összefüggése nem-inzulin-dependens diabetes mellitusban. Magyar Diabetes Társaság XIV. Kongresszusa, Április 17-19, Eger, Diabetol Hung 1998; 6 (Suppl 1): 40.

44.

Marton A, Keresztes K, Hermányi Zs, Búzási K, Tozsér B, Lakatos P, Horváth Cs, Kempler P. Az alsó végtagi vérellátás, csont ásványianyag tartalom, autonom és sensoros neuropathia, valamint a serum endothelin szint összefüggéseinek vizsgálata cukorbetegekben. Magyar Diabetes Társaság XIV. Kongresszusa, Április 17-19, Eger, Diabetol Hung 1998; 6 (Suppl 1): 49.

45.

Kempler P, Kádár É, Marton A, Keresztes K, Hermányi Zs, Vargha P, Tozsér B, Buzási K, Tamás Gy. Autonomic neuropathy and QT-interval prolongation in long-standing and newly diagnosed insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM): there is a relationship. XIII. World Congress of Cardiology, Rio de Janeiro, Brazil, 26-30 April, J Am Coll Cardiol 1998 (Suppl C); 31: 44C. IF: 7.282

46.

Keresztes K, Barna I, Marton A, Hermányi Zs, Jakab Zs, Vargha P, Kempler P, de Chatel R. Az autonom neuropathia és a hypertonia összefüggése nem inzulin dependens diabetes mellitusban. Magyar Kardiológusok Társasága Kongresszusa, Május 13-16, Balatonfüred, Cardiol Hung 1998 (Suppl 1); 27 : 39.

103

47.

Keresztes K, Kempler P, Barna I, Marton A, Hermányi Zs, Jakab Zs, Vargha P, de Chatel R. Autonomic neuropathy and hypertension in type 2 diabetes mellitus: is there a relationship? 34th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, 8-12 Sept, Barcelona, Spain, Diabetologia 1998; 41 (Suppl 1): A305. IF: 4.986

48.

Hermányi Zs, Keresztes K, Marton A, Kempler P. Is there a relationship between cardiovascular, gastrointestinal autonomic and peripheral sensory nerve function in type 2 diabetic patients? 34th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, 8-12 Sept, Barcelona, Spain, Diabetologia 1998; 41 (Suppl 1): A307. IF: 4.986

49.

Kempler P, Barna I, Kádár É, Marton A, Hermányi Zs, Keresztes K, Buzási K, Tozsér B, Jakab Zs, Vargha P. Autonomic neuropathy and hypertension in noninsulin-dependent diabetes mellitus: is there a relationship? IX. International Symposium on the Autonomic Nervous System, 30 October - 1 November, Fort Myers, FL, USA, Clin Auton Res 1998; 8: 287. IF: 1.000

50.

Kempler P, Marton A, Vargha P, Kádár É, Hermányi Zs, Keresztes K, Tozsér B, Buzási K, Szalay F. Autonomic and peripheral sensory nerve function in alcoholic cirrhosis. IX. International Symposium on the Autonomic Nerveous System, 30 October - 1 November, Fort Myers FL, USA, Clin Auton Res 1998; 8: 301. IF: 1.000

51.

Kempler P, Kádár É, Hermányi Zs, Keresztes K, Marton A. Neuropathy in chronic liver diseases - therapeutical implications. Austrian-HungarianSlovakian Falk Symposium, 14 November, Budapest, Hungary, Folia Hepatologica 1998; 3 (Suppl 1): 23.

52.

Kempler P, Marton A, Vargha P, Kádár É, Hermányi Zs, Keresztes K, Tozsér B, Buzási K, Szalay F. Severe impairment of autonomic and peripheral sensory nerve function in alcoholic cirhhosis. Austrian-Hungarian-Slovakian Falk Symposium, 14 November, Budapest, Hungary, Folia Hepatologica 1998; 3 (Suppl 1): 23.

53.

Hermányi Zs, Keresztes K, Marton A, Buzási K, Tozsér B, Kempler P. A cardiovascularis, gastrointestinalis autonom és a perifériás neuropathia összehasonlító vizsgálata NIDDM-es betegekben. Magyar Belgyógyász Társaság XXXVII. Nagygyűlése, November 19-21, Budapest, Magy Belorv Arch 1998; 51 (Suppl 3): 237.

54.

Keresztes K, Kempler P, Barna I, Hermányi Zs, Jakab Zs, Vargha P, de Chatel R. Az autonom neuropathia és a hypertonia összefüggése - a 24 órás vérnyomás-monitorozás szerepe - nem-inzulin-dependens diabetes mellitusban. Magyar Belgyógyász Társaság XXXVII. Nagygyűlése, November 19-21, Budapest, Magy Belorv Arch 1998; 51 (Suppl 3): 254.

104

55.

Kempler P, Kádár É, Marton A, Hermányi Zs, Keresztes K, Hermányi I. Neuropathy in chronic liver disease - therapeutic implications. Annual meeting of the "Autonomic Nervous System" research group at the University of Erlangen-Nuremberg, February 19-20, Erlangen, Germany. Clin Auton Res 1999; 9: 61. IF: 0.913

56.

Buzási K, Marton A, Hermányi Zs, Keresztes K, Kempler P. Autonom neuropathia és a QT távolság magnyúlása alkoholt rendszeresen fogyasztó cukorbetegekben. Fiatal Diabetológusok IV. Országos Találkozója, Április 30Május 2, Nyíregyháza, Diabetol Hung 1999; 7 (Suppl 1): 23.

57.

Kempler P, Barna I, Kádár É, Marton A, Keresztes K, Hermányi Zs, Buzási K, Vargha P, de Chatel R. Is there a connection between hypertension and autonomic neuropathy in type 1 diabetes mellitus? 2nd Congress of the European Federation of Internal Medicine, 12-15 May, Florence, Italy, Eur J Int Med 1999; 10 (Suppl 1): S 90.

58.

Kempler P, Kádár É, Marton A, Hermányi Zs, Keresztes K, Hermányi I. Neuropathy in chronic liver diseases - therapeutical implications. 2nd Congress of the European Federation of Internal Medicine, 12-15 May, Florence, Italy, Eur J Int Med 1999; 10 (Suppl 1): S 125.

59.

Hermányi Zs, Németh Zs, Firneisz G, Lakatos P, Keresztes K, Kempler P, Szalay F. Is there a relationship between gastrointestinal autonomic and peripheral sensory nerve function in hepatitis C viral infection and in primary biliary cirrhosis? 41. Jahrestreffen der Ungarischen Gesellschaft für Gastroenterologie, 8-12 Juni, Balatonaliga, Ungarn, Z Gastroenterol 1999; 37: 421. IF: 0.857

60.

Keresztes K, Barna I, Hermányi Zs, Vargha P, Kempler P. Autonomic neuropathy and hypertension in impaired glucose tolerance: there is a relationship. 35th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), 28 September - 2 October, Brussels, Belgium, Diabetologia 1999; 42 (Suppl 1): A 298. IF: 5.177

61.

Szalay F, Keresztes K, Abonyi M, Firneisz G, Hermányi Zs, Lakatos P, Kempler P. Prolongation of the corrected QT-interval reflects the severity of autonomic neuropathy in chronic alcoholic liver diseases. 64. Annual Scientific Meeting of the American College of Gastroenterology, 15-20 October, Phoenix, Arizona, USA, Am J Gastroenterol 1999; 94: 344. IF: 2.945

62.

Keresztes K, Hermányi Zs, Firneisz G, Vargha P, Szalay F, Kempler P. Autonomic and peripheral sensory nerve disfunction in chronic liver diseases. 7th United European Gastroenterology Week, 13-18 November, Rome, Italy. Gut 1999; 45 (Suppl V): A 216. IF: 5.748

63.

Keresztes K, Szalay F, Istenes I, Búzási K, Hermányi Zs, Vargha P, Kempler P. Autonomic neuropathy and 24-hour ambulatory blood pressure profile in

105

patients with primary biliary cirrhosis: is there a relationship? 42nd Annual Meeting of the Hungarian Society of Gastroenterology. Z Gastroenterol, 2000; 38: 410. IF: 0.887 64.

Hermányi Zs, Keresztes K, Gyarmati G, Istenes I, Buzási R, Kempler P. A sensoros funkció kvantitatív mérésének lehetőségei: a Neurometer és a CASE IV összehasonlító vizsgálata 2-es típusú diabetes mellitusban. Magyar Diabetes Társaság XV. Kongresszausa, Április 13-16, Tihany, Diabetol Hung 2000; 8 (Suppl 1): 29.

65.

Keresztes K, Barna I, Hermányi Zs, Istenes I, Buzási K, Garamvölgyi Zs, Vargha P, Kempler P. Az autonom neuropathia és a hypertonia összefüggése csökkent glukóztoleranciában szenvedő betegekben. Magyar Diabetes Társaság XV. Kongresszusa, Április 13-16, Tihany, Diabetol Hung 2000; 8 (Suppl 1): 43.

66.

Kempler P, Keresztes K, Istenes I, Kádár É, Buzási K, Hermányi Zs. Autonomic neuropathy and QT-interval prolongation in nonalcoholic diabetics, nondabetic alcoholics and in alcoholic diabetic patients. 17th International Diabetes Federation Congress, 5-10 November, Mexico City, Mexico. Diab Res Clin Pr 2000; 50 (Suppl 1): S 269-270. IF: 0.982

67.

Keresztes K, Tamás Gy, Barna I, Hermányi Zs, Vargha P, Istenes I, Kempler P. Relationship between autonomic neuropathy and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: 17th International Diabetes Federation Congress, 5-10 November, Mexico City, Mexico. Diab Res Clin Pr 2000; 50 (Suppl 1): S 83. IF: 0.982

68.

Hermányi Zs, Keresztes K, Gyarmati G, Istenes I, Buzási K, Kempler P. A Neurometer és a CASE IV összehasonlító vizsgálata. Magyar Belgyógyász Társaság XXXVIII. Nagygyűlése, November 16-18, Budapest. Magy Belorv Arch 2000; 53 (Suppl 3): 86.

69.

Keresztes K, Szalay F, Istenes I, Lakatos PL, Hermányi Zs, Vargha P, Kempler P. Az autonom neuropathia és a 24 órás ambuláns vérnyomásprofil összefüggése primer biliaris cirrhosisban. A Magyar Belgyógyász Társaság XXXVIII. Nagygyűlése, November 16-18, Budapest, Magy Belorv Arch 2000; 53 (Suppl 3): 102.

70.

Keresztes K, Barna I, Hermányi Zs, Istenes I, Vargha P, Kempler P. A hypertonia és az autonom neuropathia összefüggése csökkent glukóztoleranciában szenvedő betegekben. A Magyar Belgyógyász Társaság XXXVIII. Nagygyűlése, November 16-18, Budapest, Magy Belorv Arch 2000; 53 (Suppl 3): 102.

71.

Keresztes K, Kempler P, Lakatos PL, Istenes I, Hermányi Zs, Vargha P, Szalay F. Relationship between autonomic neuropathy and 24-hour ambulatory blood pressure profile in patients with primary biliary cirrhosis. 8th United

106

European Gastroenterology Week, 25-30 November, Brussels, Belgium. Gut 2000; 47 (Suppl III): A 163. IF: 5.386 72.

Keresztes K, Hermányi Zs, Istenes I, Vargha P, Kempler P. A szívfrekvenciavariabilitás beszűkülése és a hypertonia összefüggése 2-es típusú diabetes mellitusban. Fiatal Diabetológusok V. Országos Találkozója és Továbbképzése, Március 29-április 1, Budapest, Diabetol Hung 2001; (Suppl 1): 27

73.

Hermányi Zs, Gyarmati G, Keresztes K, Istenes I, Kempler P. A kiindulási vérnyomásértékek és a cardiovascularis reflextesztek során észlelt vérnyomásváltozások összefüggéseinek vizsgálata. Fiatal Diabetológusok V. Országos Találkozója éa Továbbképzése, Március 29-Április 1, Budapest, Diabetol Hung 2001; (Suppl 1): 26

74.

Keresztes K, Barna I, Hermányi Zs, Istenes I, Vargha P, Kempler P. Az autonom neuropathia és a hypertonia összefüggése csökkent glukóztoleranciában szenvedő betegekben. A Magyar Kardiológusok Társasága Tudományos Ülése, Május 9-12, Balatonfüred, Cardiol Hung, 2001; 30 (Suppl 2): 94.

75.

Keresztes K, Kempler P, Istenes I, Hermányi Zs, Vargha P, Szalay F. Depressed heart rate variability in patients with primary biliary cirrhosis. 43. Jahrestreffen der Ungarischen Gesellschaft für Gastroenterologie, 6-9 Juni, Balatonaliga, Ungarn, Z Gastroenterol 2001; 39: 399. IF: 0.803

76.

Kempler P, Kádár É, Istenes I, Hermányi Zs, Keresztes K. Autonomic neuropathy and QT interval prolongation in nonalcoholic diabetics, nondiabetic alcoholics and in alcoholic diabetic patients. 37th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, 9-13 Sept, Glasgow, UK, Diabetologia 2001; 44 (Suppl 1): A 293. IF:6.299

77.

Keresztes K, Barna I, Istenes I, Bliszkó B, Hermányi Zs, Kempler P. A szívfrekvencia variabilitás beszűkülése és a hypertonia összefüggése 2-es típusú cukorbetegekben. Magyar Hypertonia Társaság IX. Kongresszusa és XI. ABPM Szimpózium, December 6-8, Budapest, Hypertonia és Nephrológia 2001; 5:183.

78.

Keresztes K, Istenes I, Hermányi Zs, Vargha P, Kempler P. Az autonom és a szenzoros neuropathia összefüggése az eseti vérnyomásértékekkel frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegekben. Magyar Kardiológusok Társasága Kongresszusa, Április 30-Május 3, Balatonfüred. Cardiologia Hungarica 2002; 31 (Suppl 2): 81.

79.

Kempler P, Hermányi Zs, Istenes I, Gyarmati G, Vargha P, Keresztes K. Az autonóm neuropathia és a QT-távolság megnyúlásának összefüggése alkoholista és nem alkoholista diabeteszesekben és nem diabeteszes

107

alkoholistákban. Magyar Diabetes Társaság XVI. Kongresszusa, Május 30június 2, Debrecen. Diabetol Hung 2002; 10: 36-37 80.

Keresztes K, Istenes I, Vargha P, Hermányi Zs, Kempler P. Az autonóm és sensoros diszfunkció előfordulása és dohányzással való összefüggése frissen felfedezett 1-es típusú diabeteszes betegekben. Magyar Diabetes Társaság XVI. Kongresszusa, Május 30-június 2, Debrecen. Diabetol Hung 2002; 10: 37

81.

Keresztes K, Barna I, Istenes I, Hermányi Zs, Vargha P, Kádár É, Kempler P. Depressed heart rate variability and hypertension in patients with Type-2 diabetes mellitus: there is a relationship. Blood pressure an heart rate variability. New technologies - drug effects. Satellite Symposium of 19th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension and Joint Meeting of Working Group of ESH, 28th June, Budapest, Hungary, Hypertonia és Nephrologia 2002; 6: 18.

82.

Keresztes K, Barna I, Istenes I, Hermányi Zs, Vargha P, Kempler P. Autonomic neuropathy is more pronounced in diabetic patients with hypertension. 38th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, 1-5 Sept, Budapest, Hungary, Diabetologia 2002; 45 (Suppl 2): A 329. IF: 5.136

83.

Folhoffer A, Horváth A, Lakatos PL, Keresztes K, Kempler P, Szalay F. Autonóm és szenzoros neuropathia Wilson-betegekben. Magyar Belgyógyász Társaság XXXIX. Nagygyűlése, Budapest, November 21-23, Magy Belorv Arch 2002; 55 (Suppl 3): 56.

84.

Kempler P, Hermányi Zs, Istenes I, Gyarmati G, Vargha P, Keresztes K. Autonom neuropathia és a QT távolság megnyúlása alkoholista és nem alkoholista diabetesesekben és nem diabeteses alkoholistákban. Magyar Belgyógyász Társaság XXXIX. Nagygyulése, Budapest, November 21-23, Magy Belorv Arch 2002; 55 (Suppl 3): 78.

85.

Keresztes K, Barna I, Istenes I, Vargha P, Kempler P. Az autonóm és szenzoros neuropathia gyakorisága és riikófaktorai frissen felfedezett 1-es típusú diabeteses betegekben. Magyar Belgyógyász Társaság XXXIX. Nagygyűlése, Budapest, November 21-23, Magy Belorv Arch 2002; 55 (Suppl 3): 79-80.

86.

Keresztes K, Istenes I, Vargha P, Kempler P. Az autonom és szenzoros neuropathia összefüggése a hypertoniával frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben. A Magyar Hypertonia Társaság X. Jubileumi Kongresszusa, Budapest, December 4-7, Hypertonia és Nephrologia 2002; 6: 29.

87.

Hermányi Zs, Putz Zs, Keresztes K, Kempler P. A „késői” dumpingszindróma: az acarbose-kezelés potenciális indikációja? Fiatal Diabetológusok VI. Országos Találkozója és Továbbképzése, Gyula, Április 3-6, Diabetol Hung 2003; 11 (Suppl 1.): 28.

108

88.

Keresztes K, Barna I, Istenes I, Vargha P, Kempler P. Az autonom neuropathia kifejezettebb hypertoniás, diabeteses betegekben. Magyar Kardiológusok Társasága Tudományos Ülése, Balatonfüred, Május 14-17, Cardiologia Hungarica 2003; 33: A76

89.

Hegedus D, Keresztes K, Lakatos P L, Dunkel K, Kempler P, Szalay F. Autonomic and sensory nerve dysfunction in patients with Wilson disease: are patients with neurological symptoms at high risk for cardiovascular diseases? Digestive Disease Week and the 104th Annual Meeting of the Ameican Gastroenterological Association May 17-22, Orlando, USA, Gastroenterology 2003; 124 (Suppl. 1.): A 759-760 IF: 13.440

90.

Dunkel K, Horváth A, Keresztes K, Folhoffer A, Hegedűs D, Lakatos PL, Kempler P, Szalay F. Altered heart rate variability in patients with Wilson’s disease. 45. Jahrestreffen der Ungarischen Gesellschaft für Gastroenterologie, 3-7 Juni, Balatonaliga, Ungarn, Z Gastroenterol 2003; 41: 20. IF: 0.837

91.

Keresztes K, Istenes I, Kádár É, Vargha P, Kempler P. Risk factors of autonomic and sensory nerve dysfunction in patients with newly diagnosed Type 1 diabees mellitus. 18th International Diabetes Federation Congress, August 24-29, Paris, France. Diabetes Metab 2003; 29: 4S276. IF: 1.244

92.

Kempler P, Keresztes K, Barna I, Istenes I, Vargha P, Hermányi Zs. Autonomic neuropathy is more pronounced in diabetic patients with hypertension. 14th International Symposium on the Autonomic Nervous System. St. Thomas, U.S. Virgin Islands, November 5-8, Clin Auton Res 2003; 13: 378. IF:0.916

93.

Kempler P, Barna I, Istenes I, Hermányi Zs, Kádár É, Keresztes K. The frequency and risk factors of autonomic and sensory neuropathy in newly diagnosed type I diabetes mellitus. 14th International Symposium on the Autonomic Nervous System. St. Thomas, U.S. Virgin Islands, November 5-8, Clin Auton Res 2003; 13: 378. IF:0.916

94.

Keresztes K, Istenes I, Vargha P, Kempler P. A hypertonia és diabetes egyidejű fennállásakor az autonom neuropathia kifejezettebb. A Magyar Hypertonia Társaság XI. Kongresszusa, Budapest, December 3-6, Hypertonia és Nephrologia 2003; 7: 145.

95.

Istenes I, Keresztes K, Tislér A, Sipos É, Hermányi Zs, Vargha P, Kemper P. Az autonom neuroapthia és a hypertonia egyéb rizikófaktoroktól független kapcsolata 2-es típusú diabetesben. A Magyar Diabetes Társaság XVII. Kongresszusa, Tihany, Április 22-25, Diabetologia Hungarica, 2004; 12 (Suppl. 1): 59-60.

109

96.

Kempler P, Hermányi Zs, Istenes I, Barna I, Tündik A, Körtvélyes J, Tóth N, Berta B, Keresztes K. Az autonom és sensoros neuropathia rizikófaktorai frissen felfedezett 1-es típusú cukorbetegekben. A Magyar Diabetes Társaság XVII. Kongresszusa, Tihany, Április 22-25, Diabetologia Hungarica, 2004; 12 (Suppl. 1): 70.

97.

Keresztes K, Istenes I, Vargha P, Sipos É, Kempler P. A szívfrekvenciavariabilitás beszűkülése kifejezettebb hypertoniás, diabeteszes betegekben. A Magyar Diabetes Társaság XVII. Kongresszusa, Tihany, Április 22-25, Diabetologia Hungarica, 2004; 12 (Suppl. 1): 73-74.

98.

Keresztes K, Tislér A, Istenes I, Sipos É, Vargha P, Kempler P. Az autonom neuropathia és a 24-órás ambuláns vérnyomásprofil összefüggése 2-es típusú diabetesben. Magyar Kardiológusok Társasága Kongresszusa, Balatonfüred, Május 12-15, Cardiologia Hungarica 2004; 34 (Suppl. C): C27.

99.

Keresztes K, Kempler P. Fájdalommal járó diabeteses neuropathia kezelése a belgyógyászati gyakorlatban. A Magyarországi Fájdalom Társaság Kongresszusa, Október 15-16, Siófok, Fájdalom/Pain 2004 (7): 11.

100. Istenes I, Keresztes K, Sipos É, Vargha P, Kempler P. A hypertonia és diabetes egyidejű hatása az autonóm funkcióra. A Magyar Belgyógyász Társaság XL. Nagygyűlése, Budapest, November 11-13, Magyar Belorv Arch 2004; 57 (Suppl 2): 73. 101. Keresztes K, Tislér A, Istenes I, Sipos É, Vargha P, Kempler P. Az autonóm funkció és a 24 órás ambuláns vérnyomásprofil összefüggése normoalbuminuriás, 2-es típusú diabeteses betegekben. A Magyar Belgyógyász Társaság XL. Nagygyűlése, Budapest, November 11-13, Magyar Belorv Arch 2004; 57 (Suppl 2): 77-78. 102. Keresztes K, Istenes I, Folhoffer A, Lakatos P, Horváth A, Csák T, Kempler P, Szalay F. Az autonóm és szenzoros neuropathia primer biliaris cirrhosisban. A Magyar Belgyógyász Társaság XL. Nagygyűlése, Budapest, November 11-13, Magyar Belorv Arch 2004; 57 (Suppl 2): 78. 103. Sipos É, Istenes I, Vargha P, Kempler P, Keresztes K. A szívfrekvenciavariabilitás beszűkülése és a hypertonia közötti összefüggés 2-es típusú diabeteses betegekben. A Magyar Belgyógyász Társaság XL. Nagygyűlése, Budapest, November 11-13, Magyar Belorv Arch 2004; 57 (Suppl 2): 119. 104. Keresztes K, Tislér A, Istenes I, Sipos É, Vargha P, Kempler P. A 24-órás ambuláns vérnyomásprofil és az autonom funkció közötti összefüggés 2-es típusú diabeteses betegekben. A Magyar Hypertonia Társaság XII. Kongresszusa, Budapest, December 1-4. Hypertonia és Nephrologia 2004; 8 (S4): 157.

110

105. Kempler P, Hermányi Zs, Kádár É, Istenes I, Tündik A, Keresztes K, Szalay F. May autonomic neuropathy play a role in the development of hyperdynamic circulation and portal hypertension in liver dirrhosis? (hypothesis). 14th Biennial Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver, December 11-15, New Delhi, India, J Gastroent Hepat, 2004; 19 (Suppl): A724 IF: 1.530 106. Kempler P, Kádár É, Hermányi Zs, Keresztes K, Istenes I, Tóth N, Berta B, Ivánszky Sz, Szalay F. Neuropathy in chronic liver diseases – therapeutical implications. 14th Biennial Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver, December 11-15, New Delhi, India, J Gastroent Hepat, 2004; 19 (Suppl): A805 IF: 1.530 107. Kempler P, Keresztes K, Kádár É, Abonyi M, Hermányi Zs, Istenes I, Tündik A, Szalay F. Mild to moderate autonomic dysfuntion and impairment of large myelinated sensory nerve fibre function are the characteristic features of neuropathy in pateints with anti-HCV-positive chronic liver disease. 14th Biennial Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver, December 11-15, New Delhi, India, J Gastroent Hepat, 2004; 19 (Suppl): A814 IF: 1.530 108. Kempler P, Abonyi M, Keresztes K, Hermányi Zs, Istenes I, Tündik A, Szalay F. Impairment of autonomic and peripheral sensory nerve function in alcohol related cirrhosis. 14th Biennial Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver, December 11-15, New Delhi, India, J Gastroent Hepat, 2004; 19 (Suppl): A832. IF: 1.530 109. Keresztes K, Istenes I, Folhoffer A, Lakatos P, Horvath A, Csak T, Vargha P, Kempler P, Szalay F. Autonomic and sensory neuropathy in primary biliary cirrhosis. 47. Jahrestreffen der Ungarischen Gesellschaft für Gastroenterologie, 7-11 Juni, Balatonaliga, Ungarn, Z Gastroenterol 2005; 43: 495. IF: 0.837 (2004-es) 110. Keresztes K, Tislér A, Istenes I, Sipos É, Vargha P, Kempler P. Autonomic neuropathy is associated with hypertension in normoalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus. 41st Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, 10-15 Sept, Athens, Greece, Diabetologia 2005; 48 (Suppl 1): A 367. IF: 5.583 (2004-es) Kumulatív impakt faktor absztraktok nélkül: 26.183 Kumulatív impakt faktor absztraktokkal: 159.723

111