Autoprotilátky proti receptorům s vysokou afinitou pro IgE při chronické kopřivce: jak jsou důležité? Javed Sheikh

Autoprotilátky proti receptorům s vysokou afinitou pro IgE při chronické kopřivce: jak jsou důležité? Javed Sheikh

Význam přehledu U 80–90 % pacientů s chronickou kopřivkou se nepodaří nalézt žádnou specifickou zevní příčinu jejich onemocnění, proto ji také nazýváme „chronickou idiopatickou kopřivkou“. Nyní ovšem víme, že u 30–50 % těchto nemocných lze zjistit autoprotilátky proti receptorům s vysokou afinitou pro IgE (FcεRI), které mohou být patogenní. Přesná prevalence a význam zmíněných autoprotilátek jsou stále předmětem výzkumu. Aktuální poznatky Četnost výskytu autoprotilátek proti FcεRI se u chronické kopřivky odhaduje na 30–50 %, dosud ovšem neproběhly žádné rozsáhlejší epidemiologické studie. Podle výzkumů z poslední doby se mohou autoprotilátky proti FcεRI podílet na spouštěcí reakci uvolňování histaminu z bazofilů in vitro. Množí se rovněž poznatky svědčící pro jejich podobný funkční význam in vivo, nicméně přesvědčivé důkazy v tomto směru dosud chybějí. Ačkoli přibližně u 50 % případů kopřivky zůstává zatím příčina neobjasněna, podle nejnovějších studií se u těchto pacientů může jednat o důsledek abnormní stavby či funkce bazofilů nebo žírných buněk. Souhrn Nové poznatky napomáhají objasnění role autoprotilátek u některých případů kopřivky, ovšem poukazují také na jiné než na autoimunitní mechanismy, které se mohou účastnit patogeneze uvedeného onemocnění. Další výzkum v této oblasti poli povede k lepšímu objasnění těch typů kopřivky, které dosud označujeme jako „idiopatické“. Klíčová slova Autoimunitní, bazofil, chronická kopřivka, FcεRI, žírná buňka

Autoantibodies to the high−affinity IgE receptor in chronic urticaria: how important are they? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:403–407. © 2005 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Harvard Medical School and Division of Allergy and Inflammation, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts, USA Adresa pro korespondenci: Javed Sheikh, MD, Division of Allergy and Inflammation, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, 330 Brookline Avenue, DA−617, Boston, MA 02215, USA E−mail: [email protected]

Zkratky ELISA FcεεRI

enzyme−linked immunosorbent assay receptor s vysokou afinitou pro IgE (high−affinity IgE receptor)

Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:49−52

Úvod Kopřivka je heterogenní onemocnění. Má řadu možných příčin a její závažnost i klinický obraz se mohou u každého pacienta významně lišit. Za chronickou ji považujeme tehdy, jestliže její příznaky trvají nebo se opakovaně objevují po dobu alespoň šesti týdnů [1]. Nejméně u 80–90 % pacientů s chronickou kopřivkou nelze nalézt žádnou zevní příčinu, tedy žádný fyzikální, potravinový či topický alergen nebo lék, který by vedl k jejímu vzniku. U těchto nemocných se tradičně hovoří o „chronické idiopatické kopřivce“. Existuje mnoho důkazů, podle nichž má 30–50 % nemocných s chronickou kopřivkou autoprotilátky proti α-řetězci receptoru s vysokou afinitou pro IgE (FcεRI) [2]. Předpokládá se, že tyto autoprotilátky jsou přítomny v krevním řečišti pacientů a způsobují aktivaci infiltrujících bazofilů nebo kožních žírných buněk, čímž dochází ke vzniku vyrážky (ačkoli uvedený mechanismus nebyl zatím jednoznačně prokázán). Řada případů „chronické idiopatické kopřivky“ tedy může představovat svébytné autoimunitní onemocnění. Pro autoimunitní povahu kopřivky u některých pacientů svědčí i její častý společný výskyt s autoimunitním postižením štítné žlázy, ovšem diskuse na toto téma již přesahuje rámec našeho článku. U nemocných s chronickou kopřivkou, u kterých se nevyskytují žádné autoprotilátky, nelze toto onemocnění zatím jednoznačně vysvětlit, nicméně podle posledních poznatků může být vyrážka v uvedených případech důsledkem abnormní struktury či funkce bazofilů nebo žírných buněk.

Poznatky o přítomnosti, prevalenci a funkčním významu autoprotilátek proti receptoru s vysokou afinitou pro IgE Od poloviny 80. let 20. století je známo, že intradermální injekce autologního séra vede u některých nemocných s chronickou kopřivkou okamžitě ke vzniku otoku a zarudnutí [3] a že k tomuto procesu zřejmě dochází pouze v době aktivního onemocnění, nikoli během remise [4,5]. Zmíněná intradermální injekce séra bývá často využívána v rámci diagnostiky, a to pod označením „autologní sérový kožní test“ [3]. Dále bylo zjištěno, že mnozí takoví pacienti mají v krevním řečišti „faktory uvolňující histamin“, tedy že dárcovské bazofily uvolňují histamin během inkubace v séru uvedených pacientů [3,6,7]. Uvolňování histaminu in vitro bylo pozorováno i v přítomnosti purifikovaných frakcí IgG séra většiny nemocných, z čehož bylo možno usuzovat, že faktor uvolňující histamin má zpravidla povahu protilátky IgG [6,8]. Pokusy s inhibicí i imunoblotting prokázaly, že protilátka IgG uvolňující histamin je ve většině případů vlastně autoprotilátkou proti α-řetězci receptoru 49

Autoprotilátky proti receptorům FcεεRI při chronické kopřivce – Sheikh

s vysokou afinitou pro IgE (FcεRI)[9,10]. Přítomnost uvedených autoprotilátek proti FcεRI, funkčních in vitro ve smyslu podpory uvolňování histaminu z dárcovských buněk, byla potvrzena mnoha autory, přičemž povahu jejich aktivity je třeba dále upřesnit. Nedávno bylo zjištěno, že vliv séra na uvolňování histaminu z dárcovských bazofilů lze potlačit předchozí inkubací bazofilů s inhibitory kalcineurinu, cyklosporinem a askomycinem [11•]. Je zajímavé, že cyklosporin rovněž prokázal svou klinickou účinnost v léčbě autoimunitní formy chronické kopřivky [12]. V malém počtu případů, kdy v séru podporujícím uvolňování histaminu nebyly prokázány žádné autoprotilátky proti receptoru s vysokou afinitou pro IgE, se předpokládá, že sérum může obsahovat autoprotilátky přímo proti molekule IgE jako takové [10,13]. Další studium povahy a významu funkce autoprotilátek proti FcεRI prokázalo, že jejich aktivita narůstá v přítomnosti složek klasické kaskády komplementu [14] a že kritickou úlohu v tomto směru hraje zřejmě složka komplementu C5a [15]. Pacienti s autoprotilátkami proti FcεRI se mohou od pacientů, u nichž se uplatňují jiné mechanismy, z klinického hlediska lišit. U osob trpících autoimunitní formou chronické kopřivky (diagnostikovanou na základě pozitivního „autologního sérového kožního testu“ spíše než průkazem funkčních autoprotilátek in vitro) mívá onemocnění závažnější [16•] a dlouhodobější průběh [17•]. Nové studie i nadále potvrzují, že 30–50 % nemocných s chronickou kopřivkou má autoprotilátky proti receptoru s vysokou afinitou pro IgE. Tyto studie většinou probíhaly ve specializovaných centrech pro léčbu kopřivky (kde jsou pravděpodobně sledováni pacienti s mnohem těžšími formami kopřivky, než je obvyklé); lze tedy předpokládat, že uvedená vysoká prevalence je vzhledem ke zkreslenému výběru nemocných poněkud nadhodnocena. Výskyt zmíněných autoprotilátek v obecné populaci pacientů s kopřivkou nejrůznější závažnosti může být stejný, ale i nižší. K obecnému posouzení přesné prevalence autoprotilátek proti FcεRI u nemocných trpících kopřivkou bude třeba podrobnějších epidemiologických studií. Protože existuje mnoho důkazů, že autologní sérum může mnohým pacientům s chronickou kopřivkou okamžitě způsobit otok a zarudnutí (což odpovídá pozitivitě „autologního sérového kožního testu“) a že u řady těchto nemocných lze nalézt funkční cirkulující IgG autoprotilátky proti receptoru s vysokou afinitou pro IgE, převládá v současné době představa, podle níž viditelné kožní léze v rámci kopřivky vznikají právě vlivem působení autoprotilátek IgG.

Vyskytují se autoprotilátky proti FcεεRI pouze u chronické kopřivky a je jejich stanovení pro chronickou kopřivku specifické? Autoprotilátky byly popsány u některých pacientů s diagnózami, jako je pemfigus, dermatomyositida, systémový 50

lupus erythematodes a bulózní pemfigoid [18]. Význam autoprotilátek u zmíněných onemocnění zůstává nejasný, ovšem v těchto případech jde o autoprotilátky podtříd IgG2 a IgG4, zatímco u chronické kopřivky se setkáváme především s autoprotilátkami IgG1 a IgG3. Tento rozdíl na úrovni podtříd může mít svůj význam, neboť podle nových poznatků jsou z hlediska podpory uvolňování histaminu funkční převážně autoprotilátky IgG1, IgG3 a pouze v menší míře i IgG4, i když uvedené pravidlo neplatí absolutně a v rámci těchto podtříd se mohou vyskytovat i nefunkční autoprotilátky [19••]. Jistá studie [20] za pomoci technik ELISA a imunoblottingu prokázala, že se autoprotilátky proti FcεRI nevyskytují jen u nemocných s chronickou kopřivkou, ale i u zdravých osob a jako součást léčebně využívaných intravenózních imunoglobulinů. Autoprotilátka v intravenózních imunoglobulinech sice nezpůsobovala uvolňování histaminu, ovšem kupodivu v rámci imunoblottingu zkříženě reagovala s tetanovým toxoidem. Autoři studie přišli s myšlenkou, že anti-FcεRI může být součástí přirozeného repertoáru tělesných protilátek a že z ní mohou být odvozeny právě některé protilátky proti tetanovému toxoidu. Zvažovali také možnost, zda skupina anti-FcεRI není heterogenní a zda její různí zástupci nerozpoznávají odlišné epitopy. Citovaná studie rovněž naznačuje, že techniky imunoblottigu a ELISA možná nejsou pro měření koncentrací anti-FcεRI zcela adekvátní (je pravda, že i v dalších studiích byla nalézána jen nevýrazná korelace mezi koncentracemi anti-FcεRI měřenými imunoblottingem a množstvím uvolněného histaminu hodnoceným z funkčního hlediska [19••,21]), ovšem rovněž vznáší otázku, zda autoprotilátky skutečně působí jako patogeny ve všech případech chronické kopřivky. Zdá se, že řada podtříd anti-FcεRI zahrnuje nefunkční protilátky. Imunoblotting či ELISA tedy pravděpodobně nedokáží u chronické kopřivky specificky rozpoznávat funkční autoprotilátky, takže za „zlatý standard“ v detekci takových autoprotilátek lze považovat jen výše uvedený funkční test založený na uvolňování histaminu z dárcovských bazofilů. Přibližnou informaci o množství funkčních autoprotilátek proti FcεRI lze získat i „autologním sérovým kožním testem“, ovšem existují obavy jak z jeho falešné pozitivity (v důsledku vzniku dalších vazoaktivních mediátorů během zpracování séra), tak z jeho falešné negativity (kvůli rozpadu faktoru uvolňujícího histamin či příslušné autoprotilátky). U pacientů trpících zároveň Hashimotovou tyreoiditidou a autoimunitní kopřivkou může navíc pozitivita autologního sérového kožního testu přetrvávat i po vymizení kopřivkových projevů, takže by falešně pozitivní výsledek kožního testu mohl souviset s určitým průvodním jevem Hashimotovy tyreoiditidy [22•]. Nicméně byla zvažována i možnost, zda „falešně pozitivní“ výsledek autologního sérového kožního testu (v případech, kdy je funkční test založený na uvolňování histaminu z bazofilů negativní) nepoukazuje na přítomnost sérového faktoru uvolCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:49−52


ňujícího histamin, který je specifický pro žírné buňky a na bazofily nepůsobí [23]. Senzitivitu a specificitu těchto testů z hlediska detekce klinicky významných autoprotilátek je ještě nepochybně nutné ověřit dalším výzkumem. Funkční test posuzující uvolňování histaminu (z dárcovských bazofilů) je totiž dosti těžkopádný a zdlouhavý. Proto byly zkoumány možnosti, jak vytvořit jiné, jednodušší a rychlejší funkční testy využívající bazofily. Byly publikovány zprávy o měření exprese CD63 z dárcovských bazofilů po jejich inkubaci se sérem pacientů [24] a o podobném testu, který u bazofilů hodnotí expresi CD203c (tato molekula je pro bazofily specifičtější) [25], ovšem k ověření jejich dostatečné senzitivity a specificity bude ještě nutno získat více údajů.

Existují důkazy, že autoprotilátky proti FcεεRI jsou funkční a patogenní in vivo? Dosud zmiňované studie in vitro prokázaly, že autoprotilátky proti FcεRI zjišťované při chronické kopřivce se v mnoha případech jeví být „funkční“, tj. že dokáží spouštět uvolňování histaminu, dostanou-li se v laboratorních podmínkách do styku s bazofily a žírnými buňkami. Předpokládá se tedy, že tyto protilátky fungují také in vivo a že v rámci kopřivky způsobují viditelné kožní léze. Jednoznačné potvrzení zmíněné hypotézy ovšem dosud chybí. Pomocí „autologního sérového kožního testu“ lze získat základní představu o množství funkčních autoprotilátek proti FcεRI a někteří jej dokonce pokládají v patogenezi kopřivky za důkaz funkčního významu autoprotilátek in vivo, ovšem mezi výsledky autologního sérového kožního testu a přítomností funkčních autoprotilátek nebyla v rámci studií zjišťována příliš vysoká korelace [23,26]. Otázku, zda kožní léze u pacientů trpících kopřivkou opravdu vznikají vlivem působení uvedených autoprotilátek, nelze s konečnou platností bez dalšího výzkumu zodpovědět.

Poznatky o dalších potenciálně patogenních abnormitách u chronické kopřivky U 50–70 % pacientů bez přítomnosti autoprotilátek proti FcεRI se často nepodaří nalézt ani jinou příčinu kopřivky. Množí se důkazy, že nemocní s chronickou kopřivkou mohou vykazovat abnormity týkající se počtu, struktury či funkce bazofilů nebo žírných buněk. Uvedené abnormity se mohou vyskytovat nezávisle na přítomnosti autoprotilátek proti FcεRI. Zatím není zcela jasné, zda se tyto další abnormity mohou rovněž uplatnit v patogenezi onemocnění, či nikoli. Bylo zjištěno, že nemocní s chronickou kopřivkou a autoprotilátkami proti FcεRI mají nižší počet cirkulujících bazofilů [7] a že jejich bazofily projevují sníženou reaktivitu na nespecifickou stimulaci prostřednictvím FcεRI [7,27]. Pacienti trpící chronickou kopřivkou se tedy mohou vyznačovat funkčně odlišnou populací bazofilů, případně bazofily nějakým způsobem desenzitizovanými prostřednictvím FcεRI. Navíc platí, že nemocní s chroCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:49−52

nickou kopřivkou, jejichž sérum spouští uvolňování histaminu, mají nižší počty bazofilů než nemocní se stejnou diagnózou, jejichž sérum takto nepůsobí [28]. Podle nové studie [29••] vykazují bazofily pacientů s autoimunitní i jinou než autoimunitní formou chronické kopřivky sníženou reaktivitu vůči nespecifické stimulaci pomocí antiIgE a C5a, ale kupodivu se vyznačují nadměrnou reaktivitou vůči sérům jiných pacientů s chronickou kopřivkou i vůči sérům zdravých osob. Zdá se tedy, že bazofily osob trpících chronickou kopřivkou mohou být skutečně funkčně abnormní ve smyslu snížené reaktivity na určité podněty a zvýšené reaktivity na jiné faktory obsažené v sérech pacientů i zdravých lidí. V poslední době bylo značné úsilí věnováno pátrání po případných specifických abnormitách týkajících se bazofilů a žírných buněk pacientů s chronickou kopřivkou. Jedna malá studie [27] vedla k odhalení zvýšeného výskytu proteinů SHIP-1 a SHIP-2 v bazofilech některých nemocných s chronickou kopřivkou a pozměněné formy proteinu SHIP-2 v určitých případech chronické či chladem vyvolané kopřivky [27]. SHIP-1 a SHIP-2 jsou známy svým negativním regulačním působením na signalizaci prostřednictvím FcεRI. Uvedená studie naznačila, že bazofily některých pacientů trpících chronickou kopřivkou mohou vykazovat pozměněnou signalizaci FcεRI. V další malé studii [30] byl popsán zvýšený výskyt aktivačních markerů (CD63, CD69 a CD203) u bazofilů nemocných s chronickou kopřivkou v porovnání s alergiky. Podle rostoucího počtu důkazů se bazofily některých osob postižených chronickou kopřivkou vyznačují sníženou reaktivitou na nespecifické podněty vůči FcεRI. Předběžné výsledky ukazují, že část pacientů s nevnímavými bazofily zřejmě trpí nedostatkem Syk kinázy (pozitivního regulátoru signalizace prostřednictvím FcεRI) [31]. Z jiných předběžných nálezů dále vyplývá, že mohou existovat rozdíly v signalizaci mezi nemocnými, jejichž bazofily odpovídají na nespecifické podněty, a těmi, jejichž bazofily nejsou citlivé [32]. Tato oblast výzkumu se bude pravděpodobně těšit zvýšenému zájmu i v následujících letech. Může se ukázat, že abnormní signalizace týkající se bazofilů či žírných buněk představuje u podskupiny pacientů s chronickou kopřivkou příčinu spontánního vzniku vyrážky. Tak by bylo možno vysvětlit „chronickou idiopatickou kopřivku“ u řady nemocných, kteří zjevně nemají autoprotilátky proti FcεRI. Jiné osoby postižené chronickou kopřivkou by mohly mít jak abnormní buněčnou signalizaci, tak autoprotilátky proti FcεRI. U těchto případů by měl další výzkum objasnit, která z obou uvedených odchylek vede ke vzniku kopřivky, popř. zda se na něm podílejí obě.

Závěr Již máme k dispozici dostatek důkazů, že někteří pacienti s chronickou kopřivkou mají autoprotilátky proti FcεRI, které in vitro způsobují uvolňování histaminu z dárcovských bazofilů. Podle různých studií má takové autoproti51


látky 30–50 % osob trpících chronickou kopřivkou, ovšem tyto studie se obecně týkaly vysoce specifických skupin nemocných sledovaných v superkonziliárních centrech. Jejich skutečnou prevalenci u kopřivky obecně tedy dosud neznáme, nicméně může být poněkud nižší. Protože jsou autoprotilátky proti FcεRI funkční in vitro, lze u nich logicky předpokládat i potenciál k tvorbě kožních lézí u nemocných, ovšem specifické studie potvrzující jejich aktivitu in vivo dosud neproběhly. Provést takové studie bude obtížné, uvážíme-li etická omezení týkající se intradermální aplikace jakýchkoli neautologních či pozměněných látek. Do té doby představuje nejlepší dostupný důkaz, že autoprotilátky proti FcεRI způsobují kožní léze, pozitivita autologního sérového kožního testu u mnoha nemocných. Studie však zpravidla neprokázaly příliš velkou korelaci mezi výsledkem autologního sérového kožního testu a intenzitou vlivu na uvolňování histaminu in vitro. Nejnovější výzkumy vedly u pacientů s chronickou kopřivkou k odhalení abnormit týkajících se počtu a funkce bazofilů a možná též funkčních abnormit kožních žírných buněk. Tyto odchylky mohou být příčinou kopřivky u některých ze zbývajících pacientů, dosud vedených pod diagnózou „chronické idiopatické kopřivky“.

Odkazy a doporučená literatura Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě, byly zvýrazněny: • = důležitý význam • • = mimořádný význam 1. Kaplan AP. Urticaria angioedema. In: Adkinson NFYJ Jr, Busse WW, Boch− ner BS, et al., editors. Allergy: principles and practice. Philadelphia: Mosby; 2003. pp. 1537–1558. 2. Kaplan AP. Chronic urticaria: pathogenesis and treatment. J Allergy Clin Immunol 2004;114:465–474, quiz 475. 3. Sabroe RA, Grattan CE, Francis DM, et al. The autologous serum skin test: a screening test for autoantibodies in chronic idiopathic urticaria. Br J Der− matol 1999;140:446–452. 4. Grattan CE, Wallington TB, Warin RP, et al. A serological mediator in chro− nic idiopathic urticaria: a clinical, immunological and histological evaluation. Br J Dermatol 1986;114:583–590. 5. Nguyen L, Sheikh J, Lin CK, et al. Serial basophil histamine release corre− lates with the clinical course in a patient with autoimmune urticaria. J Aller− gy Clin Immunol 2000;104:S40–S41. 6. Grattan CE, Francis DM, Hide M, Greaves MW. Detection of circulating histamine releasing autoantibodies with functional properties of anti−IgE in chronic urticaria. Clin Exp Allergy 1991;21:695–704. 7. Sabroe RA, Francis DM, Barr RM, et al. Anti−Fc(episilon)RI auto antibodies and basophil histamine releasability in chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1998;102(4 Pt 1):651–658. 8. Zweiman B, Valenzano M, Atkins PC, et al. Characteristics of histamine− releasing activity in the sera of patients with chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1996;98:89–98. 9. Hide M, Francis DM, Grattan CE, et al. Autoantibodies against the high− affinity IgE receptor as a cause of histamine release in chronic urticaria. N Engl J Med 1993;328:1599–1604. 10. Ferrer M, Kinet JP, Kaplan AP. Comparative studies of functional and bin− ding assays for IgG anti−Fc(epsilon)RIalpha (alpha−subunit) in chronic urti− caria. J Allergy Clin Immunol 1998;101:672–676. 11. Marsland AM, Soundararajan S, Joseph K, Kaplan AP. Effects of calcineu− rin inhibitors on an in vitro assay for chronic urticaria. Clin Exp Allergy 2005;35:554–559.

52

• 12.

13. 14. 15.

16. •

17. • 18.

19. ••

20.

21. 22. •

23.

24.

25.

26.

27. 28.

29. ••

30. 31.

32.

Tato převratná studie jako první dokázala, že specifické imunomodulátory mohou potlačovat uvolňování histaminu in vitro. Grattan CE, O’Donnell BF, Francis DM, et al. Randomized double−blind study of cyclosporin in chronic „idiopathic“ urticaria. Br J Dermatol 2000; 143:365–372. Tong LJ, Balakrishnan G, Kochan JP, et al. Assessment of autoimmunity in patients with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1997;99:461–465. Ferrer M, Nakazawa K, Kaplan AP. Complement dependence of histamine release in chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1999;104:169–172. Kikuchi Y, Kaplan AP. A role for C5a in augmenting IgG−dependent hista− mine release from basophils in chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2002;109:114–118. Caproni M, Volpi W, Giomi B, et al. Chronic idiopathic and chronic autoim− mune urticaria: clinical and immunopathological features of 68 subjects. Acta Derm Venereol 2004;84:288–290. Toto byla jedna z mála studií porovnávajících klinické rozdíly mezi autoimu− nitními a jinými formami chronické kopřivky u poměrně velké populace ne− mocných. Toubi E, Kessel A, Avshovich N, et al. Clinical and laboratory parameters in predicting chronic urticaria duration: a prospective study of 139 patients. Allergy 2004;59:869–873. Jde o popis kvalitní studie posuzující faktory, které předpovídají trvání chro− nické kopřivky. Fiebiger E, Hammerschmid F, Stingl G, Maurer D. Anti−FcεRIα autoantibo− dies in autoimmune−mediated disorders. Identification of a structure−functi− on relationship. J Clin Invest 1998;101:243–251. Soundararajan S, Kikuchi Y, Joseph K, Kaplan AP. Functional assessment of pathogenic IgG subclasses in chronic autoimmune urticaria. J Allergy Clin Immunol 2005;115:815–821. Tato nápaditá studie se pokusila objasnit, které autoprotilátky jsou funkční a které nikoli. Údaje, které byly v rámci studie získány, do jisté míry objasnily, proč vazebné testy často nekorelují s funkčními testy uvolňování histaminu. Horn MP, Gerster T, Ochensberger B, et al. Human anti−FcεRIα autoanti− bodies isolated from healthy donors cross−react with tetanus toxoid. Eur J Immunol 1999;29:1139–1148. Kikuchi Y, Kaplan AP. Mechanisms of autoimmune activation of basophils in chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2001;107:1056–1062. Fusari A, Colangelo C, Bonifazi F, Antonicelli L. The autologous serum skin test in the follow−up of patients with chronic urticaria. Allergy 2005;60: 256–258. Tato ojedinělá studie se zabývala přetrváváním pozitivity autologního kož− ního testu u nemocných se současným výskytem Hashimotovy tyreoiditidy i bez něj. Asero R, Lorini M, Chong SU, et al. Assessment of histamine−releasing activity of sera from patients with chronic urticaria showing positive autolo− gous skin test on human basophils and mast cells. Clin Exp Allergy 2004; 34:1111–1114. Gyimesi E, Sipka S, Danko K, et al. Basophil CD63 expression assay on highly sensitized atopic donor leucocytes – a useful method in chronic au− toimmune urticaria. Br J Dermatol 2004;151:388–396. Yasnowsky KM, Schoen DJ, Vedanthan PK, et al. Chronic urticaria sera increase basophil CD203c surface expression. J Allergy Clin Immunol 2005;115:S178. Fagiolo U, Kricek F, Ruf C, et al. Effects of complement inactivation and IgG depletion on skin reactivity to autologous serum in chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2000;106:567–572. Saini S, Vasagar K, Huang F, et al. Signaling defects in basophils in chro− nic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S178. Grattan CE, Walpole D, Francis DM, et al. Flow cytometric analysis of ba− sophil numbers in chronic urticaria: basopenia is related to serum histami− ne releasing activity. Clin Exp Allergy 1997;27:1417–1424. Luquin E, Kaplan AP, Ferrer M. Increased responsiveness of basophils of patients with chronic urticaria to sera but hypo−responsiveness to other sti− muli. Clin Exp Allergy 2005; 35:456–460. Tato převratná studie ukázala, že chronickou kopřivku mohou provázet bu− něčné abnormity, ovšem vyvolala také některé dosud nezodpovězené otáz− ky, čímž jasně potvrdila, že k úplnému objasnění celého spektra chronické kopřivky bude ještě třeba získat řadu poznatků. Vasagar K, Vonakis, BM, Viksman, et al. Evidence of in vivo basophil acti− vation in chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004;113:S257. Saini SS G, Jr. SG, Vasagar, K, Vonakis, BM. Relationship between syk protein and degranulation in basophils from chronic urticaria donors. J Al− lergy Clin Immunol 2004;113:S89. Vonakis B, Nocka K, Rao S, et al. Modulation of signaling proteins in cultu− red mast cells from chronic idiopathic urticaria patients. J Allergy Clin Im− munol 2004;113:S88.


Štítná žláza a kopřivka Stephen C. Dreskin a Karen Y. Andrews

Význam přehledu Skutečnost, že autoimunitní onemocnění štítné žlázy postihují častěji osoby s chronickou kopřivkou než populaci obecně, je běžně přijímána, ovšem význam tohoto poznatku zůstává nejasný. Objevují se rovněž tvrzení, že chronická kopřivka u některých pacientů s autoimunitním postižením štítné žlázy vymizí po nasazení L−tyroxinu. Tento přehled se pokusí shrnout vývoj tohoto kontroverzního tématu a nastínit možný význam autoimunitního postižení štítné žlázy z hlediska patofyziologie chronické kopřivky. Aktuální výsledky Významná část nemocných s chronickou kopřivkou má autoprotilátky proti receptoru s vysokou afinitou pro IgE (FcεRI), anti−IgE a protilátky proti štítné žláze. Pacienti s chronickou kopřivkou a biochemickými známkami autoimunitního postižení štítné žlázy mohou mít aktivní tyreopatii nebo mohou být klinicky eutyreoidní. Tyto osoby často hůře odpovídají na běžnou léčbu kopřivky a jejich onemocnění může mít chroničtější povahu. Nové poznatky o patogenním působení autoprotilátek anti−FcεRI a protilátek proti štítné žláze objasnily v této souvislosti význam aktivace komplementu. Souhrn V současné době nejsou k dispozici pádné argumenty podporující významnou úlohu autoimunitního postižení štítné žlázy v patogenezi chronické kopřivky, neexistují ani přesvědčivé důkazy, které by tento názor zpochybňovaly. Nová zjištění týkající se významu aktivace komplementu v patogenezi chronické kopřivky nicméně mohou přispět k lepšímu pochopení tohoto jevu v budoucnosti. Klíčová slova Anti−FcεRI, autoimunita, tyreoglobulin, tyreoperoxidáza, tyreoiditida, kopřivka

The thyroid and urticaria Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:408–412. © 2005 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. University of Colorado Health Sciences, Denver, Colorado, USA Adresa pro korespondenci: Stephen C. Dreskin, University of Colorado Health Sciences, Campus Box B164, 4200 E. Ninth Ave., Denver, CO 80262, USA E−mail: [email protected]

Zkratky FcεεRI TPO

receptor s vysokou afinitou pro IgE tyreoperoxidáza


Úvod Patofyziologie chronické kopřivky dosud není plně objasněna, nicméně za její klíčový krok bývá obecně považována aktivace žírných buněk v kůži. Léze při chronické kopřivce odpovídají perivaskulárním infiltrátům, které nepoškozují krevní cévy a jsou tvořeny CD4 a CD8+ lymfocyty T, eosinofily, bazofily a neutrofily [1,2]. U významné části pacientů lze nalézt komplement-aktivující autoprotilátky proti receptoru s vysokou afinitou pro IgE (FcεRI) [3]. Výsledkem aktivace žírných buněk a vcestování zánětlivých buněk je uvolňování či tvorba řady mediátorů, jako jsou histamin, prostaglandin D2, leukotrieny C a D, faktor aktivující trombocyty, anafylatoxiny (C3a, C4a, C5a), bradykinin, faktory uvolňující histamin, cytokiny a chemokiny [4,5••]. V případě nemocných s každodenním výskytem kopřivky po dobu alespoň šesti týdnů hovoříme o kopřivce chronické [4]. Chronická kopřivka bývá ve většině případů idiopatická, neboť převážná část takto postižených nemocných (> 95 %) nemá žádný zjevný spouštěč vyrážky, ať už kontaktní, potravinový či fyzikální [6]. V rámci této skupiny vytváří 35–50 % nemocných s chronickou kopřivkou funkční komplement-aktivující autoprotilátky proti FcεRI nebo přímo proti IgE, což odpovídá autoimunitní chronické kopřivce [5••,7,8•]. Průběh onemocnění bývá u těchto osob závažnější, nicméně nejde o dramatický rozdíl [5••,9–13].

Současný výskyt kožních onemocnění a autoimunitního postižení štítné žlázy U nemocných s chronickou kopřivkou byla zaznamenána zvýšená prevalence klinicky významných onemocnění štítné žlázy či jejích subklinických autoimunitních postižení [14–19,20••]. Podobný fenomén se týká i dalších dvou kožních chorob s autoimunitním základem: alopecia areata a vitiligo [21–26]. Prevalence autoimunitního postižení štítné žlázy u pacientů s alopecia areata či vitiligem Du Vivier a Munro [21] hodnotili autoimunitní postižení štítné žlázy u 60 nemocných s Downovým syndromem a s alopecia areata ve srovnání s 23 nemocnými, kteří alopecia areata neměli. Prevalence autoimunitního postižení štítné žlázy byla u osob s alopecia areata 35 %, zatímco u osob z kontrolní skupiny pouze 9 %. Korkij a spol. [22] provedli retrospektivní studii s 38 pacienty s alopecia areata a 31 pacienty s vitiligem. Protilátky proti štítné žláze (antityreoglobulin či antityreoperoxidázu) nalezli u 29 % nemocných s vitiligem a u 28 % nemocných s alopecia areata. Studie nezahrnovala žádnou kontrolní skupinu. Betterle a spol. [23] uspořádali studii případů a kontrol 53

Štítná žláza a kopřivka – Dreskin a Andrews

zkoumající 3 737 eutyreózních pacientů, z nichž 373 mělo vitiligo a 171 alopecia areata. Tyto osoby byly srovnávány se skupinou 1 000 nemocných, kteří měli onemocnění neautoimunitní povahy, a s kontrolní skupinou 822 zdravých osob. Celkově byl zjištěn významný nárůst autoimunitního postižení štítné žlázy u pacientů s vitiligem (11 % oproti 7 %; p < 0,05) a s alopecia areata (11 % oproti 7 %; p < 0,05) v porovnání se zdravými osobami, ovšem nikoli v porovnání se skupinou kontrolních osob trpících jinými než autoimunitními onemocněními (9 %). Také se zdálo, že prevalence autoimunitního postižení štítné žlázy dále stoupá u mužů (ale nikoli u žen) s vitiligem (6 %) či s alopecia areata (9 %), a to jak ve srovnání s nemocnými (2 %), tak se zdravými kontrolními osobami (1 %), ovšem tomuto jevu nebyla věnována zvláštní pozornost [23]. Handa a Kaur [25] provedli retrospektivně analýzu 1 436 dětí s vitiligem a nalezli u nich klinicky významné postižení štítné žlázy v 0,5 %. Nepátrali ovšem po subklinickém autoimunitním postižení štítné žlázy a neměli žádnou kontrolní skupinu. Nanda a spol. [26] nepřetržitě sledovali 80 dětí s alopecia areata a zjistili, že 14 % z nich vykazuje známky autoimunitního postižení štítné žlázy. Ani zde nebyla k dispozici kontrolní skupina.

Prevalence kopřivky u pacientů s autoimunitní tyreoiditidou První zprávy o výskytu kopřivky u pacientů s autoimunitním postižením štítné žlázy se týkaly osob s hypertyreózou [27–29]. Vztah mezi hypotyreózou a chronickou kopřivkou byl poprvé zaznamenán v 80. letech 20. století, přičemž nemocní s Hashimotovou tyreoiditidou mívají chronickou kopřivku jen vzácně [14,30,31].

Prevalence autoimunitního postižení štítné žlázy u osob s chronickou kopřivkou Ačkoli kopřivka představuje poměrně neobvyklý projev klinicky zjevné tyreopatie, u nemocných s chronickou kopřivkou se setkáváme se zvýšenou incidencí autoimunitního postižení štítné žlázy. Přibližně 5–34 % pacientů trpících chronickou kopřivkou má protilátky proti štítné žláze bez klinických či biochemických známek tyreopatie [14–19,20••,32]. Dalších 5–10 % již vykazuje zjevné klinické příznaky onemocnění [14,19]. Zmíněné protilátky jsou namířeny proti tyreoperoxidáze nebo proti tyreoglobulinu. Tyto údaje je třeba porovnat s incidencí autoimunitního postižení štítné žlázy v obecné populaci bez známé tyreopatie a bez jejího výskytu v anamnéze. Autory největších studií s tímto zaměřením jsou Leznoff a spol. [14], podle nichž má známky autoimunitního postižení štítné žlázy 5,6 % ze 477 osob v péči rodinných lékařů, a Bjoro a spol. [33], kteří stanovili incidenci autoimunitního postižení štítné žlázy v obecné norské populaci na 9,7 %. V rámci studie Leznoffova a spol. nejsou k dispozici žádné demografické informace o kontrolní skupině. Během studie Bjorova a spol. byly koncentrace hormonů štítné 54

žlázy rutinně stanovovány v krvi pouze u osob ve věku starších než 40 let, čímž mohlo vzhledem k narůstající incidenci autoimunitního postižení štítné žlázy s věkem dojít k nadhodnocení její skutečné incidence u dospělých. Podle dalších studií s menšími kontrolními skupinami se incidence autoimunitního postižení štítné žlázy u kontrolních osob pohybuje v rozmezí 0 až 5 % [17,19,34]. Leznoff a spol. ve studii zjistili, že 90 (12,1 %) ze 624 pacientů s chronickou kopřivkou má známky autoimunitního postižení štítné žlázy. U 46 (7,4 %) nebyla zjištěna aktivní tyreopatie [15]. V rámci Zauliho studie [19] bylo autoimunitní postižení štítné žlázy zaznamenáno u 55 (45 %) ze 122 nemocných. Klinické příznaky tyreopatie chyběly u 41 osob (34 %). Kikuchi a spol. [35] prospektivně vyšetřili 282 pacientů s chronickou kopřivkou, ovšem neuvedli, zda tito nemocní trpěli klinickou tyreopatií. Dospěli k závěru, že 55 (19,5 %) pacientů mělo známky autoimunitního postižení štítné žlázy a že se tento jev častěji týkal osob s autoprotilátkami anti-FcεRI. Výskyt autoimunitního postižení štítné žlázy u osob bez autoprotilátek anti-FcεRI podle nich dosahoval hodnoty 10,9 %, přičemž velmi podobnou hodnotu by bylo možno očekávat i v obecné populaci. Do studie však nebyla zařazena žádná prospektivně vytvořená kontrolní skupina osob vhodně přiřazovaných k pacientům. Toubi a spol. zveřejnili výsledky prospektivní studie zahrnující 139 pacientů s chronickou kopřivkou, sledovaných po dobu pěti let, s cílem porovnat incidenci autoimunitního postižení štítné žlázy v této skupině s jeho incidencí u 60 zdravých dospělých osob, přiřazených nemocným podle věku a pohlaví [34]. Pacienti s chronickou kopřivkou byli v tomto případě postiženi dosti významně, neboť 94 % z nich trpělo uvedeným onemocněním i za šest měsíců po začátku studie. Celková incidence autoimunitního postižení štítné žlázy dosáhla hodnoty 12 %, u eutyreózních osob s chronickou kopřivkou byla 10,1 %. Přestože se tento údaj shoduje s Leznoffovým a nedosahuje výše zaznamenané Zaulim či Kikuchim, incidence autoimunitního postižení štítné žlázy bez klinicky významné tyreopatie u chronické kopřivky je v rámci této studie mnohem vyšší než v kontrolní skupině (s nulovou incidencí; p = 0,004). Tito vědci považují přítomnost autoimunitního postižení štítné žlázy za předpovědní ukazatel delšího trvání chronické kopřivky, neboť 52 % pacientů s autoimunitním onemocněním trpí chronickou kopřivkou i po pěti letech, zatímco mezi pacienty bez zmíněných autoimunitních projevů je chronickou kopřivkou takto dlouhodobě postiženo jen 16 % osob [34]. Verneuil a spol. [36] studovali 45 eutyreózních nemocných s chronickou kopřivkou, 32 osob s autoimunitní tyreopatií, 22 nemocných s jinou než autoimunitní tyreopatií a 30 kontrolních osob. Incidence autoimunitního postižení štítné žlázy byla u pacientů s chronickou kopřivkou vyšší (27 %) než u kontrolních osob (3 %; p < 0,01). Autoimunitní povahu onemocnění u pacientů s tyreopatií ovšem nebylo Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:53−57


možné považovat za předpovědní ukazatel incidence chronické kopřivky (12,5 % u osob s autoimunitním postižením štítné žlázy oproti 9 % u osob bez něj). Turktas a spol. [17] dospěli k názoru, že incidence autoimunitního postižení štítné žlázy u eutyreózních pacientů s chronickou kopřivkou dosahuje hodnoty 15 %, zatímco u kontrolní skupiny odpovídající svým složením ve věku i pohlaví jde pouze o 5 % (p < 0,001). Levy studoval 187 dětí (ve věku 7–17 let) vyšetřované pro chronickou kopřivku a zjistil, že incidence autoimunitního postižení štítné žlázy u nich dosahuje hodnoty 4,3 %, přičemž většinou jde o klinicky významné tyreopatie. Nebyla zkoumána žádná prospektivní kontrolní skupina, ovšem obecná incidence autoimunitního postižení štítné žlázy se u dětí pohybuje v rozmezí od 0,35 % do 1,6 % [37–39].

Autoimunitní postižení štítné žlázy a autoprotilátky proti FcεεRI Autoimunitní postižení štítné žlázy se zřejmě častěji objevují u pacientů s dalšími autoimunitními kožními nemocemi, jako jsou alopecia areata a vitiligo (viz výše), a společně s imunologicky podmíněnými chorobami postihujícími jiné orgány než kůži, jako jsou diabetes mellitus 1. typu a Addisonova nemoc [23,40,41]. Z tohoto důvodu je třeba zvážit možnost, že autoimunitní postižení štítné žlázy u osob s chronickou kopřivkou představuje určitý epifenomén. Kaplan [5••] popsal pozitivní vztah mezi přítomností autoimunitního postižení štítné žlázy a autoimunitní chronickou kopřivkou. Rovněž ale zjistil, že existuje mnoho pacientů bez anti-FcεRI protilátek, kteří trpí autoimunitním postižením štítné žlázy, ale dospěl k názoru, že podobný poměr lze očekávat i v obecné populaci. V duchu této myšlenky je autoimunitní postižení štítné žlázy u pacientů s chronickou kopřivkou, kteří nemají protilátky antiFcεRI, pouze náhodným jevem, zatímco jeho výskyt u osob se zmíněnými protilátkami lze považovat za další autoimunitní aktivitu v rámci známé náchylnosti k tvorbě autoprotilátek [5••,35]. K podobnému závěru nezávisle dospěli Caproni a spol. [42]. Fusari a spol. [32] hodnotili 82 nemocných s chronickou kopřivkou, z nichž 29 % mělo autoimunitní postižení štítné žlázy. S pozitivitou autologního sérového kožního testu se setkali u 62 % pacientů s chronickou kopřivkou, kteří zároveň trpěli autoimunitním postižením štítné žlázy, a u 39 % pacientů bez tohoto projevu autoimunity. Po roce sledování v rámci této studie přetrvávala pozitivita autologního sérového kožního testu i po vymizení kopřivky u 87 % nemocných s autoimunitním postižením štítné žlázy, zatímco ve skupině bez autoimunitního postižení štítné žlázy byl tento jev pozorován jen u 13 % nemocných. Panuje tedy obecná shoda, pokud jde o vztah mezi autoimunitním postižením štítné žlázy a přítomností autoprotilátek anti-FcεRI, ovšem nikoli pokud jde o patofyziologický význam této skutečnosti. Nadměrné působení autoimunity na štítnou žlázu lze někdy též zaznamenat u pacientů s chronickou kopřivkou, Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:53−57

ale bez autoprotilátek anti-FcεRI, a to ve stejném poměru v jakém se vyskytuje autoimunitního postižení štítné žlázy u kontrolních skupin. Přítomnost autoimunitního postižení štítné žlázy může představovat nezávislý rizikový faktor pro chronickou kopřivku, ovšem toto tvrzení nebylo prokázáno.

Léčba tyroxinem Existuje řada důkazů, že podávání levotyroxinu u pacientů trpících zároveň chronickou kopřivkou a autoimunitním postižením štítné žlázy vede k výraznému ústupu kopřivky [15,16,18,43,44]. Vhodná dávka tyroxinu v této indikaci nebyla dosud standardizována. Leznoff a Sussman [15] léčili L-tyroxinem 46 pacientů s idiopatickou chronickou kopřivkou a angioedémem. U osmi nemocných zaznamenali klinickou odpověď na počátku léčby a u šesti nemocných byla léčebná odpověď trvalá. U čtyř ze zmíněných šesti osob s trvalou odpovídavostí na léčbu docházelo při každém nasazení tyroxinu k remisi kopřivky a při přerušení této léčby k její exacerbaci. Ačkoli autoři studie konstatují, že „pacientů s angioedémem, u nichž docházelo ke zlepšování stavu po léčbě L-tyroxinem, bylo příliš málo na to, aby bylo možno tento jev označit za významný“ [15], doporučují u eutyreózních osob 4–8 týdnů trvající léčebný pokus s L-tyroxinem, v dávce 150–200 μg/denně. Rumbyrt a spol. [16] zmiňují sedm eutyreózních pacientů s chronickou kopřivkou a autoimunitním postižením štítné žlázy a tři kontrolní pacienty s chronickou kopřivkou, kteří autoimunitním postižením štítné žlázy netrpěli, přičemž všichni byli léčeni L-tyroxinem v dávce 25–100 μg denně. U všech sedmi nemocných s autoimunitním postižením štítné žlázy došlo k dramatickému zlepšení chronické kopřivky, zatímco u tří kontrolních osob nikoli. Přerušení léčby L-tyroxinem u pěti nemocných vedlo k recidivě příznaků a po návratu k substituční léčbě uvedeným hormonem příznaky opět vymizely. V případě jednoho pacienta byl tento vzorec tyroxinem podmíněné remise chronické kopřivky zaznamenán i v podmínkách dvojitého zaslepení a ověřování placebem. Vztah mezi mírou tyreoidální suprese a klinickou odpovědí hodnocen nebyl. Gaig a spol. [44] léčili L-tyroxinem 18 nemocných s chronickou kopřivkou a autoimunitním postižením štítné žlázy, přičemž s dobrou léčebnou odpovědí se setkali u 15 z nich, částečná odpověď na terapii byla zaznamenána u dvou a žádná pouze u jednoho pacienta. Ani v tomto případě nešlo o zaslepenou či placebem ověřenou studii.

Možné mechanismy Podstata možného biologického působení L-tyroxinu na tíži chronické kopřivky u pacientů s autoimunitním postižením štítné žlázy zůstává nejasná. Rumbyrt a spol. [16,20••] přišli s teorií, že zánětlivá odpověď ve štítné žláze vede k celkovému zánětlivému stavu a snižuje práh pro reaktivitu žírných buněk na další podněty. Podle tohoto scénáře by suprese štítné žlázy vedla ke sníženému nábo55


ru zánětlivých buněk, a tedy k poklesu tvorby mediátorů zánětu. Dalším možným mechanismem, který by mohl vysvětlit vztah mezi autoimunitním postižením štítné žlázy a chronickou kopřivkou, by byla případná reaktivita IgE vůči antigenům štítné žlázy. Concha a spol. [45] testovali tuto hypotézu tak, že upravili komerční sety pro detekci IgG protilátek, aby jimi mohli rozpoznávat IgE antityreoperoxidázu a antityreoglobulin. Detekovatelné koncentrace IgE protilátek proti štítné žláze byly zjištěny pouze u 20 pacientů (10 %). Přestože se tedy zmíněný mechanismus může uplatňovat u některých nemocných, u většiny zřejmě nehraje nijak významnou roli. Předpokládá se, že autoprotilátky proti FcεRI u pacientů s chronickou kopřivkou – ale nikoli u kontrolních osob – aktivují systém komplementu, vedou k tvorbě jeho složky C5a a podporují aktivaci kožních žírných buněk a bazofilů [5••]. Z paralelního pozorování vyplývá, že i antityreoglobulinové protilátky se u autoimunitního postižení štítné žlázy chovají jinak než podobné protilátky u zdravých osob. Protilátky u nemocných s klinicky významnou tyreopatií mají tendenci být namířeny proti specifickým epitopům a aktivovat komplement [46]. Protilátky proti štítné žláze u eutyreózních osob trpících chronickou kopřivkou zatím takto posuzovány nebyly. Bylo navíc zjištěno, že tyreoperoxidáza váže C4, čímž aktivuje komplement [47]. Je tedy možné, že u nemocných s autoprotilátkami anti-FcεRI a autoprotilátkami proti štítné žláze je příčinou aktivace žírných buněk mírná aktivace komplementu. U náchylných pacientů s protilátkami proti štítné žláze, kteří nemají protilátky anti-FcεRI, může aktivace komplementu po překročení určitého prahu způsobit vznik chronické kopřivky. V případě nemocných s protilátkami proti štítné žláze i s protilátkami anti-FcεRI může k aktivaci žírných buněk vést synergické působení obou. Při kterékoli z těchto situací může suprese štítné žlázy omezováním nabídky antigenu, tyreoglobulinu či tyreoperoxidázy snižovat výskyt tyreoidálních imunokomplexů, čímž klesají i koncentrace rozpadových produktů komplementu. Zmíněnou hypotézu lze ověřit experimentálně.

Závěr Ačkoli je obecně přijímána skutečnost, že incidence autoimunitního postižení štítné žlázy dosahuje u eutyreózních pacientů s chronickou kopřivkou vyšší hodnoty než u populací kontrolních osob, význam tohoto jevu nebyl dosud objasněn. Jde o otázku klinicky významnou především kvůli její návaznosti na vhodnost léčby L-tyroxinem u zmíněných nemocných. V současné době jsou v tomto směru k dispozici jen sporadické vědecké zprávy, z nichž některé myšlenku léčby L-tyroxinem u eutyreózních pacientů s chronickou kopřivkou a známkami autoimunitního postižení štítné žlázy podporují, zatímco jiné ji zavrhují. Jak bylo nastíněno výše, lze očekávat, že nové poznatky o roli komplementu v patofyziologii autoimunitní kopřivky 56

a autoimunitního postižení štítné žlázy napomohou v rozpoznávání konkrétních pacientů, kterým by uvedená léčba mohla být prospěšná.

Odkazy a doporučená literatura Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě, byly zvýrazněny: • = důležitý význam • • = mimořádný význam 1. Sabroe RA, Poon E, Orchard GE, et al. Cutaneous inflammatory cell infil− trate in chronic idiopathic urticaria: comparison of patients with and without anti−FcepsilonRI or anti−IgE autoantibodies. J Allergy Clin Immunol 1999; 103:484–493. 2. Ying S, Kikuchi Y, Meng Q, et al. TH1/TH2 cytokines and inflammatory cells in skin biopsy specimens from patients with chronic idiopathic urtica− ria: comparison with the allergen−induced late−phase cutaneous reaction. J Allergy Clin Immunol 2002;109:694–700. 3. Soundararajan S, Kikuchi Y, Joseph K, Kaplan AP. Functional assessment of pathogenic IgG subclasses in chronic autoimmune urticaria. J Allergy Clin Immunol 2005;115:815–821. 4. Kaplan AP. Urticaria and angioedema. In: Adkinson NFYJ, Busse, WW, Bochner, BS, et, al., editors. Middleton’s allergy: principles and practice. Vol. 2, 6th ed. St Louis: Mosby; 2003.pp. 1537–1558. 5. Kaplan AP. Chronic urticaria: pathogenesis and treatment. J Allergy Clin Immunol 2004;114:465–474; quiz 475. 474; quiz 475. • • Důkaz pozitivního vztahu mezi chronickou kopřivkou a autoimunitním po− stižením štítné žlázy. Silné argumenty podporující názor, že tento vztah je náhodný a netvoří příčinnou souvislost. 6. Dibbern D, Dreskin S. Urticaria angioedema: an overview. Immunol Allergy Clin North Am 2004;24:141–162. 7. Fiebiger E, Maurer D, Holub H, et al. Serum IgG autoantibodies directed against the alpha chain of Fc epsilon RI: a selective marker and pathoge− netic factor for a distinct subset of chronic urticaria patients? J Clin Invest 1995;96:2606–2612. 8. Grattan C. Autoimmune urticaria. Immunol Allergy Clin North Am 2004; 24:16–182. • Výborný přehled na téma autoimunitní kopřivky. 9. Hide M, Francis DM, Grattan CE, et al. Autoantibodies against the high− affinity IgE receptor as a cause of histamine release in chronic urticaria. N Engl J Med 1993;328:1599–1604. 10. Ferrer M, Nakazawa K, Kaplan AP. Complement dependence of histamine release in chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:169–172; erratum in 2000;105(2 Pt 1):392. 11. Sabroe RA, Fiebiger E, Francis DM, et al. Classification of anti−FcεRI and anti−IgE autoantibodies in chronic idiopathic urticaria and correlation with disease severity. J Allergy Clin Immunol 2002;110:492–499. 12. Greaves M. Autoimmune urticaria. Clin Rev Allergy Immunol 2002;23:171–183. 13. Greaves MW. Chronic idiopathic urticaria. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;3:363–368. 14. Leznoff A, Josse RG, Denburg J, Dolovich J. Association of chronic urtica− ria and angioedema with thyroid autoimmunity. Arch Dermatol 1983;119: 636–640. 15. Leznoff A, Sussman GL. Syndrome of idiopathic chronic urticaria and angio− edema with thyroid autoimmunity: a study of 90 patients. J Allergy Clin Immunol 1989;84:66–71. 16. Rumbyrt JS, Katz JL, Schocket AL. Resolution of chronic urticaria in pati− ents with thyroid autoimmunity. J Allergy Clin Immunol 1995;96:901–905. 17. Turktas I, Gokcora N, Demirsoy S, et al. The association of chronic urticaria and angioedema with autoimmune thyroiditis. Int J Dermatol 1997;36:187–190. 18. Heymann WR. Chronic urticaria and angioedema associated with thyroid autoimmunity: review and therapeutic implications. J Am Acad Dermatol 1999;40:229–232. 19. Zauli D, Grassi A, Ballardini G, et al. Thyroid autoimmunity in chronic idiopat− hic urticaria: implications for therapy. Am J Clin Dermatol 2002;3:525–528. 20. Rumbyrt JS, Schocket AL. Chronic urticaria and thyroid disease. Immunol Allergy Clin North Am 2004;24:215–223. • • Aktuální přehled zabývající se možnými mechanismy, jejichž prostřednic− tvím může autoimunitní postižení štítné žlázy vést ke vzniku kopřivky. 21. Du Vivier A, Munro DD. Alopecia areata, autoimmunity, and Down’s syn− drome. BMJ 1975;1:191–192. 22. Korkij W, Soltani K, Simjee S, et al. Tissue−specific autoantibodies and autoimmune disorders in vitiligo and alopecia areata: a retrospective study. J Cutan Pathol 1984;11:522–530. 23. Betterle C, Callegari G, Presotto F, et al. Thyroid autoantibodies: a good marker for the study of symptomless autoimmune thyroiditis. Acta Endocri− nol (Copenh) 1987;114:321–327. 24. Hegedus L, Heidenheim M, Gervil M, et al. High frequency of thyroid dys− function in patients with vitiligo. Acta Derm Venereol 1994;74:120–123. 25. Handa S, Kaur I. Vitiligo: clinical findings in 1436 patients. J Dermatol 1999;26:653–657. 26. Nanda A, Alsaleh QA, Al−Hasawi F, Al−Muzairai I. Thyroid function, autoan− tibodies, and HLA tissue typing in children with alopecia areata. Pediatr Dermatol 2002;19:486–491. 27. Isaacs NJ, Ertel NH. Urticaria and pruritus: uncommon manifestations of hyperthyroidism. J Allergy Clin Immunol 1971;48:73–81.



28. Caravati CM Jr, Richardson DR, Wood BT, Cawley EP. Cutaneous mani− festations of hyperthyroidism. South Med J 1969;62:1127–1130. 29. Chapman EM, Maloof F. Bizarre clinical manifestations of hyperthyroidism. N Engl J Med 1956;254:1–5. 30. Lanigan SW, Adams SJ, Gilkes JJ, Robinson TW. Association between urticaria and hypothyroidism. Lancet 1984;1:1476. 31. Dayan CM, Daniels GH. Chronic autoimmune thyroiditis. N Engl J Med 1996; 335:99–107. 32. Fusari A, Colangelo C, Bonifazi F, Antonicelli L. The autologous serum skin test in the follow−up of patients with chronic urticaria. Allergy 2005;60:256–258. 33. Bjoro T, Holmen J, Kruger O, et al. Prevalence of thyroid disease, thyroid dysfunction and thyroid peroxidase antibodies in a large, unselected popu− lation. The Health Study of Nord−Trondelag (HUNT). Eur J Endocrinol 2000;143:639–647. 34. Toubi E, Kessel A, Avshovich N, et al. Clinical and laboratory parameters in predicting chronic urticaria duration: a prospective study of 139 patients. Allergy 2004;59:869–873. 35. Kikuchi Y, Fann T, Kaplan AP. Antithyroid antibodies in chronic urticaria and angioedema. J Allergy Clin Immunol 2003;112:218. 36. Verneuil L, Leconte C, Ballet JJ, et al. Association between chronic urtica− ria and thyroid autoimmunity: a prospective study involving 99 patients. Dermatology 2004;208:98–103. 37. Jaksic J, Dumic M, Filipovic B, et al. Thyroid diseases in a school population with thyromegaly. Arch Dis Child 1994;70:103–106. 38. Marwaha RK, Tandon N, Karak AK, et al. Hashimoto’s thyroiditis: country− wide screening of goitrous healthy young girls in postiodization phase in India. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3798–3802.


39. Rallison ML, Dobyns BM, Meikle AW, et al. Natural history of thyroid abnor− malities: prevalence, incidence, and regression of thyroid diseases in ado− lescents and young adults. Am J Med 1991;91:363–370. 40. Betterle C, Lazzarotto F, Presotto F. Autoimmune polyglandular syndrome type 2: the tip of an iceberg? Clin Exp Immunol 2004; 137:225–233. 41. Kucera P, Novakova D, Behanova M, et al. Gliadin, endomysial and thyroid antibodies in patients with latent autoimmune diabetes of adults (LADA). Clin Exp Immunol 2003;133:139–143. 42. Caproni M, Volpi W, Giomi B, et al. Chronic idiopathic and chronic autoim− mune urticaria: clinical and immunopathological features of 68 subjects. Acta Derm Venereol 2004;84:288–290. 43. Koh CK, Hew FL, Chiu CL. Treatment of chronic urticaria with thyroxine in an euthyroid patient with thyroglobulin and microsomal antibodies. Ann Acad Med Singapore 2000;29:528–530. 44. Gaig P, Garcia−Ortega P, Enrique E, Richart C. Successful treatment of chronic idiopathic urticaria associated with thyroid autoimmunity. J Investig Allergol Clin Immunol 2000;10:342–345. 45. Concha LB, Chang CC, Szema AM, et al. IgE antithyroid antibodies in pa− tients with Hashimoto’s disease and chronic urticaria. Allergy Asthma Proc 2004;25:293–296. 46. Nielsen CH, Hegedus L, Leslie RG. Autoantibodies in autoimmune thyroid disease promote immune complex formation with self antigens and increa− se B cell and CD4+ T cell proliferation in response to self antigens. Eur J Immunol 2004;34:263–272. 47. Blanchin S, Estienne V, Durand−Gorde JM, et al. Complement activation by direct C4 binding to thyroperoxidase in Hashimoto’s thyroiditis. Endocrino− logy 2003;144:5422–5429.

57

Alergie na včelí jed u včelařů a jejich rodinných příslušníků Ulrich R. Müller

Význam přehledu Tento přehled analyzuje prevalenci alergických reakcí na včelí bodnutí, včetně klinických a diagnostických rysů, a možností péče o populace se silnou expozicí včelímu bodnutí, jakými jsou včelaři a jejich rodinní příslušníci. Aktuální výsledky Vyšší četnost včelích bodnutí souvisí se zvýšenou prevalencí alergických reakcí na včelí jed. Hlavními rizikovými faktory těchto reakcí u včelařů jsou: méně než deset žihadel ročně, atopická konstituce a příznaky alergie v horních cestách dýchacích při práci v úlu. Včelaři s alergií na včelí jed mívají vyšší koncentrace specifických IgG protilátek, ale nižší kožní senzitivitu a méně specifických IgE protilátek proti včelímu jedu než normálně exponovaní pacienti s touto alergií. Bezpečnost imunoterapie včelím jedem je vyšší u včelařů než u alergických kontrol, zatímco účinnost tohoto druhu léčby je v obou skupinách podobná. Souhrn Včelaři a jejich rodinní příslušníci mívají vyšší riziko vzniku těžkých anafylaktických reakcí na včelí bodnutí, a vyžadují proto zvlášť pečlivou instruktáž, pokud jde o vyvarování se reexpozici, neodkladnou péči a specifickou imunoterapii včelím jedem. Klíčová slova Alergie na včelí jed, včelaři, imunoterapie jedem (zde včelím jedem – pozn. překladatele)

Bee venom allergy in beekeepers and their family members. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:343–347. © 2005 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Medical Department, Spital Bern Ziegler, Bern, Switzerland Adresa pro korespondenci: Ulrich R. Müller MD, Medical Department, Spital Bern Ziegler, Morillonstr 75–91, CH−3007 Bern, Switzerland E−mail: [email protected]

Zkratky VIT

58

venom immunotherapy (imunoterapie jedem – zde včelím, pozn. překladatele)

Úvod Alergie na jed blanokřídlých je jednou z hlavních příčin vyvolávajících anafylaktickou reakci. V letech 1961–2000 došlo ve Švýcarsku ke 120 smrtelným případům, což znamená průměrně tři případy ročně [1•]. Při extrapolaci na západní Evropu by to odpovídalo více než 150 fatálním reakcím na bodnutí blanokřídlým hmyzem ročně v tomto regionu. Tyto reakce nejčastěji vyvolává bodnutí včelou medonosnou nebo sršněm. Protože včelaři a jejich rodinní příslušníci jsou včelímu bodnutí silně exponováni, riziko vzniku alergie je u nich zvláště vysoké, a jsou proto zajímavou populací pro studium epidemiologie a imunopatogeneze alergie na jed blanokřídlých a mechanismu její nejúčinnější léčby – imunoterapie jedem blanokřídlých. A konečně, vzhledem k vysokému stupni expozice této populace se indikace a protokoly imunoterapie jedem blanokřídlých mohou lišit od normálně exponovaných jedinců.

Epidemiologie V různých rozsáhlých průzkumech provedených v evropských zemích i USA se uváděl výskyt systémových reakcí na bodnutí blanokřídlým hmyzem u 1–4 % z celkové populace [2–5]. U vysoce exponované populace včelařů (viz tab. 1) uvádí až 31 % z nich výskyt velkých lokálních a 14–32 % systémových alergických reakcí po včelím bodnutí [6–12]. V této populaci má 30–60 % osob pozitivní kožní testy na včelí jed a/nebo specifické IgE protilátky proti včelímu jedu [8–16] (viz tab. 2). Výskyt pozitivity diagnostických testů i reakcí na bodnutí je nejvyšší v prvních letech včelaření [13,15]. Pokud však jedinec navzdory tomu dál pokračuje ve včelaření, u většiny z nich časem systémové alergické reakce vymizí. Včelaři, kteří jsou bodnuti jen vzácně, mají nejvyšší riziko rozvoje systémových reakcí [9]: systémové alergické reakce byly pozorovány u 45 % včelařů s méně než 15 bodnutími za rok, ale u žádného s více než 200 bodnutími za rok. U začínajících i dlouholetých včelařů dojde k reakci na bodnutí nejčastěji po některém z prvních bodnutí v roce. Analýza 459 pacientů s alergií na včelí jed, kteří byli vyšetřováni po dobu pěti let v našem centru pro alergii na jed blanokřídlých v Bernu ve Švýcarsku, ukázala, že včelaři tvořili 14 % pacientů odeslaných na naše pracoviště a jejich rodinní příslušníci pak dalších 10 % [17]. Zatímco ve Švýcarsku je včelaření velmi populární a je nejčastěji provozováno jako koníček, v jiných zemích, kde je provozováno především profesionálně, může být podíl včelařů a jejich rodinných příslušníků odlišný [6–8,11,12]. Atopická konstituce se u pacientů s alergií na jed blanokřídlých vyskytuje s podobnou četností jako v obecné Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:58−62

Alergie na včelí jed u včelařů a jejich rodinných příslušníků – Müller

Tab. 1 Frekvence alergických reakcí na včelí bodnutí u včelařů Autor, rok [citace]

Počet sledovaných celkem

Počet případů s velkou lokální reakcí (%)

Počet případů se systémovou reakcí (%)

Light, 1975 [6] Pouze včelaři

34

3 (9)

6 (18)

Yunginger, 1978 [7] Včelaři a rodinní příslušníci

132

Neprovedeno

27 (21)

Miyachi, 1979 [8] Včelaři a rodinní příslušníci

137

39 (29)

44 (32)

Bousquet, 1984 [9] Pouze včelaři

200

24 (12)

28 (14)

Böhny, 1986 [10] Pouze včelaři

595

Neprovedeno

99 (16,6)

Annila, 1995 [11] Pouze včelaři

102

29 (28)

31 (30)

Torre−Morin, 1995 [12] Pouze včelaři

246

75 (31)

53 (21)

populaci [18–20]. Naproti tomu se uvádí, že u včelařů s alergií na včelí jed je častější pozitivní anamnéza atopického onemocnění než u včelařů bez této alergie (viz tab. 3) [8,11,14]. Včelaři, kteří mají při práci v úlu příznaky alergické rinokonjunktivitidy nebo astmatu, jsou nejčastěji senzibilizováni na celotělový extrakt ze včely, někdy i na včelí jed [10] a mají významně vyšší riziko vzniku systémových alergických reakcí po bodnutí [15]. Uvádí se [8], že během práce v úlu jsou včelaři s atopií senzibilizováni snáze než včelaři bez atopie, s největší pravděpodobností inhalací včelího prachu nebo při mnohočetném bodnutí.

Imunopatogeneze alergie na včelí jed a mechanismy imunoterapie včelím jedem Systémové alergické reakce po bodnutí včelou medonosnou jsou považovány za projev alergie zprostředkované IgE. Nejnápadnější alergické příznaky, jež se objevují v rámci reakcí po bodnutí, jako urtikárie, angioedém, průduškové astma a anafylaktický šok, odpovídají alergické reakci 1. typu zprostředkované IgE protilátkami. Kožní testy detekující okamžité reakce na včelí jed jsou pozitivní u více než 95 % pacientů a specifické IgE protilátky proti alergenům včelího jedu lze detekovat u více než 90 % z nich v průběhu prvního roku po alergické reakci na bodnutí [21]. Vysoké koncentrace specifických IgG protilátek proti včelímu jedu byly nalezeny u silně exponovaných včelařů [22,23], stejně jako u pacientů léčených imunoterapií včelím jedem [21]. Zatímco během časné expozice mů-

žeme detekovat specifické protilátky IgG1, IgG2 a IgG4 [24,25], specifické IgG4 protilátky převládají v průběhu dlouhodobé imunoterapie nebo u silně exponovaných včelařů [22]. V několika studiích se prokázalo, že pasivní imunoterapie gamaglobulinem získaným od včelaře účinně chrání pacienty s alergií na včelí jed [26–28]. Na druhé straně dosud nebylo možno spolehlivě předpovědět přítomnost ochrany navozené imunoterapií [29–31] pomocí vyšetření specifických protilátek IgG, IgG4 nebo podílu protilátek IgG4 a IgE proti včelímu jedu ze séra odebraného bezprostředně před provokačním testem s bodnutím. Pro tento rozpor bylo nabídnuto několik vysvětlení: (1) Jestliže stanovujeme protilátky IgE a IgG/IgG4 proti celotělovému včelímu jedu, může být nedostatečná tvorba IgG/IgG4 proti jednotlivému alergenu, proti němuž má pacient vytvořené IgE protilátky, zodpovědna za absenci ochrany, a to i přes celkově vysoké hodnoty protilátky IgG/IgG4. Nejnovější zaslepená multicentrická studie, v níž byly u 362 pacientů, kteří podstoupili imunoterapii včelím jedem, analyzovány před provokací bodnutím jednotlivé specifické protilátky proti jedu pomocí imunoblottingu [30], také nedokázala nalézt parametr se spolehlivou prediktivní hodnotou. (2) Antiidiotypové protilátky proti specifickým IgE a IgG protilátkám proti včelímu jedu byly detekovány v séru včelařů a pacientů léčených imunoterapií včelím jedem, ale obvykle nikoli u alergických pacientů před imunoterapií [32,33]. Spekulovalo se, že by tyto antiidiotypové protilátky namířené proti alergen-specifické variabilní doméně specifických IgE protilátek proti včelí-

Tab. 2 Kožní testování a sérové specifické IgE protilátky proti jedu včely medonosné u včelařů Autor, rok [citace]

Počet testovaných

Kožní test pozitivní (%)

Specifické IgE pozitivní (%)

Müller, 1977 [13]

057

Neprovedeno

23 (40) RAST

Miyachi, 1979 [8]

137

Neprovedeno

41 (30) RAST

Bousquet, 1984 [9]

200

59/176 (34)

84 (42) RAST

Annila, 1995 [11]

102

55 (54)

61 (60) CAP

Torre−Morin, 1995 [12]

246

84 (38)

126 (51) CAP

RAST = radioalergosorpční test.


59


Tab. 3 Atopie a alergie na včelí jed u včelařů Autor, rok [citace] n

Počet včelařů s alergií (%)

n

Počet včelařů bez alergie (%)

Atopie podle Miyachi, 1979 [8] Anamnézy

34

16 (47)

47

6 (13)

RAST

34

15 (44)

47

5 (11)

100

41 (41)

150

24 (16)

Anamnézy

31

13 (42)

42

9 (21)

Phadiatop

31

6 (19)

42

7 (17)

Bousquet, 1982 [14] Anamnézy Annila, 1995 [11]

Phadiatop = kombinace asi 40 základních inhalačních alergenů.

mu jedu mohly indukovat ochranu díky interferenci s interakcí IgE protilátek a alergenu. V jiné studii však byly tyto antiidiotypové protilátky nacházeny častěji u pacientů léčených imunoterapií, kteří později reagovali na provokaci bodnutím, než u těch, kteří ho tolerovali [34]. V průběhu imunoterapie včelím jedem byly rovněž patrny zřetelné změny v buněčné imunitní odpovědi [35–37]. Během léčby došlo k poklesu proliferace lymfocytů T po stimulaci lymfocytární kultury alergenem, stejně jako ke snížení sekrece Th2 cytokinů IL-4, IL-5 a IL-13, což ukazuje na supresi Th2 imunitní odpovědi typické pro alergii zprostředkovanou IgE. Pokud jde o Th1 lymfocyty, byly výsledky méně konzistentní. Někteří autoři pozorovali po stimulaci alergenem zvýšenou sekreci Th1 cytokinů, zvláště IFNγ, což ukazuje na přepnutí z imunitní odpovědi Th2 na Th1 [35,36], zatímco někteří nikoli [37].

Nověji se uvádí, že sekrece IL-10 v průběhu imunoterapie jedem (venom immunotherapy – VIT) rychle vzrůstá, více či méně souběžně se supresí Th1 i Th2 odpovědi [38]. U včelařského modelu narůstá proliferace lymfocytů T i sekrece cytokinů v alergenem stimulovaných kulturách lymfocytů T během zimní sezóny, kdy k bodnutí včelou nedochází, zatímco koncentrace specifických IgG4 protilátek v séru klesá. Po prudké reexpozici na jaře se situace rychle obrací: specifické IgG4 v séru vzrůstají, zatímco in vitro proliferace lymfocytů T a sekrece Th2 i Th1 cytokinů po stimulaci alergenem rychle klesají. K těmto změnám dochází současně se silným nárůstem sekrece IL-10 a lze je potlačit přidáním protilátek proti receptoru pro IL-10 do kultivačního média [39•]. IL-10 kromě toho indukuje změnu izotypu specifických protilátek proti včelímu jedu z IgE na IgG4 a díky supresi sekrece Th2 cytokinů interferuje s infiltrací, přežíváním a aktivitou efektorových buněk, tedy žírných buněk, bazofilů a eosinofilů [40••]. Tato zjištění vedla k představě, že expozice vysokým dávkám alergenu (v průběhu imunoterapie jedem nebo při včelaření) indukuje vznik CD4+ CD25+ regulačních T lymfocytů, které (přes sekreci IL-10) upravují vychýlenou imunitní odpověď a indukují alergen-specifickou imunitní toleranci [39•,40••].

Charakteristika včelařů a jejich rodinných příslušníků alergických na včelí jed Srovnání 62 včelařů alergických na včelí jed a 44 rodinných příslušníků včelařů se 101 normálně exponovanými

Tab. 4 Srovnání pacientů s alergií na včelí jed mezi včelaři, jejich rodinnými příslušníky a normálně exponovanými pacienty (podle 17) Hodnota p** V (n = 62)

RP (n = 44)

Kontroly (n = 101)

Počet bodnutí dosud – % < 10 10–50 > 50

8 44 48

60 28 12

75 22 3

Stupeň alergické reakce* – % I II III IV

10 23 44 23

7 27 36 30

5 24 40 31

I.c. kožní test se včelím jedem – % s EPC ≤ 10−8 g/l ≤ 10−8 g/l ≤ 10−4 g/l

20 36 44

42 37 21

42 32 26

Specifické IgE proti včelímu jedu (RAST) – % s kU/l ≥ 17,5 8 3,5–17,4 28 0,35–3,4 57 < 0,35 7

9 44 40 7

20 38 39 3

Specifické IgG proti včelímu jedu (ELISA) – % s mg/l ≥5 63 0,31–5 37 < 0,31 0

54 31 15

45 42 13

V vs. RP

V vs. K

< 0,001

< 0,001

ns

ns

< 0,05

< 0,05

ns

< 0,05

< 0,05

< 0,05

V = včelaři s alergií, K = alergické kontroly, EPC = endpoint koncentrace (nejnižší koncentrace jedu, která vyvolá tvorbu pupenu o průměru 5 mm s erytémem), RP = členové rodiny s alergií, ns = nevýznamný, i.c. = intradermální. * Stupeň reakce podle H. L. Muellera; ** Kontingenční tabulkový χ2−kvadrátový test.

60



pacienty alergickými na včelí jed [17] odhalilo vysoce významné rozdíly mezi těmito třemi skupinami, jak je možné vidět v tabulce 4. Jak se očekávalo, počet bodnutí před první alergickou reakcí byl velmi výrazně vyšší u včelařů než u jejich rodinných příslušníků či „nevčelařů“. Koncentrace specifických IgG protilátek proti včelímu jedu byla proto signifikantně vyšší u včelařů než u dvou dalších skupin. Na druhé straně výskyt přecitlivělosti 1. typu, zjištěný na základě i.c. testů na včelí jed a specifických IgE protilátek proti včelímu jedu v séru, byl významně nižší u včelařů než u zbylých dvou skupin. Zatímco všichni včelaři s alergií měli pozitivní i.c. kožní testy se včelím jedem, u 7 % z nich nebyly v séru detekovány žádné specifické IgE protilátky proti včelímu jedu. U včelařů s alergií, stejně jako u těch bez ní [9,17] specifické IgG protilátky proti včelímu jedu pozitivně korelují s počtem bodnutí, zatímco kožní citlivost a specifické IgE protilátky proti včelímu jedu s tímto parametrem nekorelují. Významně snížená senzitivita včelařů – hodnoceno podle kožních testů a specifických IgE protilátek proti včelímu jedu v séru – v porovnání s normálně exponovanými jedinci s alergií na včelí jed naznačuje, že specifické IgG protilátky by mohly přímo narušovat interakci alergenu a IgE protilátky při kožním testování nebo RAST testu. Alternativním vysvětlením může být suprese tvorby IgE protilátek v lymfocytech B a zvýšená tvorba specifických IgG protilátek následkem stimulace regulačních T lymfocytů vysokým počtem bodnutí [39•,40••]. Je zajímavé, že pokud jde o tíži alergických reakcí na včelí bodnutí, nebyla pozorována žádná odlišnost.

Vedení léčby alergie na včelí jed u včelařů a jejich rodinných příslušníků Péče o pacienty s alergií na včelí jed zahrnuje: (1) poučení o potřebě snížit expozici včelím bodnutím, doplněné o informaci o postupech pro případ, že přesto k reexpozici dojde; (2) vlastní medikaci pro neodkladnou léčbu; (3) ve většině případů alergenovou imunoterapii jedem včely medonosné.

kladné a opakované poučení pacienta o použití autoinjektoru pomocí tréninkových plánů [43]. Indikace a protokoly imunoterapie jedem U včelařů s alergií, kteří souhlasí s ukončením chovu včel, a u alergických rodinných příslušníků včelařů, kteří zanechají včelaření, jsou indikace imunoterapie jedem (VIT) stejné jako u ostatních pacientů s alergií na včelí jed [42]: VIT je důrazně doporučována pacientům s pozitivními diagnostickými testy a středně těžkými až těžkými systémovými alergickými reakcemi v anamnéze, zejména s respiračními nebo kardiovaskulárními příznaky. U pacientů, kteří mají jen kožní reakce, je VIT indikována, pokud pacientova expozice zůstává vysoká nebo se tyto reakce objevují opakovaně. U včelařů s alergií, kteří v chovu včel pokračují, by měla být zahájena VIT. Aby se dosáhlo rychlé ochrany, volí se obvykle ultra-rush protokol [42]. My doporučujeme udržovací dávku 200 μg [17], neboť tito pacienti mohou být bodnuti více včelami ve stejnou dobu, dokonce i když nosí ochranný oděv a roušku [21]. Než se pacient vrátí ke včelaření, měla by být v klinických podmínkách provedena a také tolerována provokace včelím bodnutím. Podle naší zkušenosti [17] je výskyt alergických nežádoucích účinků při imunoterapii včelím jedem nižší u včelařů než u normálně exponovaných pacientů s alergií na včelí jed, zatímco účinnost, hodnocená podle provokace bodnutím, je podobná (viz tab. 5). Doporučujeme pokračovat ve VIT s injekčním podáváním 200 μg měsíčně tak dlouho, dokud pacient ve včelaření pokračuje. Jsou-li udržovací dávky i bodnutí v terénu dobře tolerovány po dobu tří let, mohou pravidelné reexpozice v úlu s jedním až dvěma bodnutími týdně nahradit podávání injekcí během sezony, kdy hmyz létá, ale přes zimu by měly být opět podávány.

Závěr Včelaři a v menší míře i jejich rodinní příslušníci jsou zatíženi mimořádným rizikem rozvoje alergických reakcí na včelí bodnutí. Konkrétními rizikovými faktory jsou u včela-

Snížení expozice Včelařům samozřejmě jako první doporučíme, aby snížili expozici [21,42] tím, že přestanou včelařit. Jejich rodinným příslušníkům pak navrhneme odstranění úlu z blízkosti sídla rodiny. Mnozí včelaři však tato doporučení nerespektují, neboť se nedokáží vzdát svého včelaření. Rodinní příslušníci s alergií by určitě neměli pomáhat při včelaření a včelaři s alergií, kteří v chovu včel nadále pokračují, musejí v úlu nosit vždy ochranný oděv a roušku, aby zabránili jednorázovému mnohočetnému bodnutí [17].

Tab. 5 Tolerance a účinnost imunoterapie včelím jedem u včelařů s alergií ve srovnání s rodinnými příslušníky s alergií a normálně exponovanými pacienty s alergií na včelí jed (podle 17)

Vlastní medikace pro neodkladnou léčbu Ve včelíně i v domácnosti včelaře musí být k dispozici několik souprav léků pro neodkladnou léčbu, zejména adrenalin v autoinjektorech (Epipen®). Nezbytné je dů-

Nežádoucí účinky: Včelaři s alergií vs. kontroly s alergií


Včelaři Rodinní Kontroly s alergií příslušníci s alergií s alergií Počet s VIT

43

Tolerance Alergické nežádoucí účinky (%) 12 (28) Účinnost Počet s provokací bodnutím Systémová reakce na provokaci bodnutím (%)

41 7 (17)

24

61

12 (50)

30 (49)

11 1 (6)

33 7 (21) p < 0,01

Včelaři s alergií vs. rodinní příslušníci s alergií p < 0,05 Účinnost:

Včelaři s alergií vs. kontroly s alergií

Nevýznamný

VIT = imunoterapie včelím jedem.

61


řů: (1) první rok včelaření; první bodnutí na jaře [10,13,15]; (2) méně než deset včelích bodnutí ročně [9,17]; (3) vysoká kožní senzitivita a vysoké specifické IgE protilátky proti včelímu jedu a nízké specifické IgG proti včelímu jedu v séru [15,17]; (4) atopická anamnéza [8,9]; (5) příznaky alergického onemocnění horních cest dýchacích při práci v úlu [15]. Včelaři tolerují imunoterapii jedem lépe než normálně exponovaní pacienti s alergií na včelí jed, ale účinnost je podobná. Nezbytné je pečlivé poučení této vysoce exponované populace, pokud jde o vyvarování se reexpozici, neodkladnou léčbu a specifickou imunoterapii včelím jedem.

Odkazy a doporučená literatura Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě, byly zvýrazněny: • = důležitý význam • • = mimořádný význam 1. Müller UR, Golden DBK, Demarco PJ, Lockey RF. Immunotherapy for Hy− menoptera venom and biting insect hypersensitivity. In: Lockey RF, Bu− kantz SC, Bousquet J, editors. Allergen immunotherapy. 3rd ed. New York: Marcel Dekker, Inc; 2004. pp. 541–559. • Kapitola z této knihy podává pečlivý, důkladný a aktualizovaný přehled informací o imunoterapii alergie na jed blanokřídlých. 2. Settipane GA, Boyd GK. Prevalence of bee sting allergy in 4,992 boy scouts. Acta Allergol 1970;25:286–291. 3. Charpin J, Birnbaum J, Haddi E, et al. Prevalence of clinical and biological signs of allergy to Hymenoptera stings in general population. J Allergy Clin Immunol 1989;83:229. 4. Golden DBK, Marsh DG, Kagey−Sobotka A, et al. Epidemiology of insect venom sensitivity. JAMA 1989;262:240–244. 5. Strupler W, Wüthrich B, Schindler Ch. Prevalence of Hymenoptera venom allergy in Switzerland: an epidemiological and serological study based on data from SAPALDIA [in German]. Allergo Journal 1997;6(Suppl 1):7–11. 6. Light WC, Reisman RE, Wypych JI, Arbesman CE. Clinical and immunolo− gical studies of beekeepers. Clin Allergy 1975;5:389–395. 7. Yunginger JW, Jones RT, Leiferman KM, Gleich GJ. Measurement of IgE antibody to honeybee components in beekeepers and their family mem− bers. J Allergy Clin Immunol 1975;55:74–75. 8. Miyachi S, Lessof MH, Kemeny DM, Green LA. Comparison of the atopic background between allergic and non−allergic beekeepers. Int Arch Allergy Appl Immun 1979;58:160–166. 9. Bousquet J, Ménardo JL, Aznar R, et al. Clinical and immunologic survey in beekeepers in relation to their sensitization. J Allergy Clin Immunol 1984;73:332–340. 10. Böhny FW, Müller U, Wüthrich B. Professional inhalatory allergies in beekee− pers [in German]. Allergologie 1986;9:337–340. 11. Annila IT, Karjalainen ES, Mörsky P, Kuusisto PA. Clinical symptoms and immunologic reactivity to bee and wasp stings in beekeepers. Allergy 1995;50:568–574. 12. de la Torre−Morin F, Garcia−Robaina JC, Vazquez−Moncholi C, et al. Epide− miology of allergic reactions in beekeepers: a lower prevalence in subjects with more than 5 years exposure. Allergologia et Immunopathologia 1995;23:127–132. 13. Müller U, Spiess J, Roth A. Serological investigations in Hymenoptera sting allergy: IgE and haemagglutinating antibodies against bee venom in patients with bee sting allergy, bee keepers and non−allergic blood donors. Clin Allergy 1977;7:147–154. 14. Bousquet J, Coulomb Y. Clinical and immunological surveys in bee kee− pers. Clin Allergy 1982;12:331–342. 15. Annila IT, Annila PA, Mörsky P. Risk assessment in determining systemic reactivity to honeybee stings in beekeepers. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;78:473–477. 16. Day JH, Buckeridge DL, Welsh AC. Risk assessment in determining syste− mic reactivity to honeybee stings in sting−threatened individuals. J Allergy Clin Immunol 1994;93:691–705.

62

17. Eich−Wanger C, Müller UR. Bee sting allergy in beekeepers. Clin Exp Aller− gy 1998;28:1292–1298. 18. Settipane GA, Newstead GJ, Boyd GK. Frequency of Hymenoptera allergy in an atopic and normal population. J Allergy Clin Immunol 1972;50:146–150. 19. Huber P, Schmid P, Hoigné R, Müller U. Atopy and generalized allergic reactions to insect stings [in German]. Schweiz med Wochenschrift 1983;113:1863–1865. 20. Müller U. Epidemiology of insect sting allergy. Monogr Allergy 1993;31:131–146. 21. Müller U. Insect sting allergy: clinical picture, diagnosis and treatment. Stutt− gart, New York: Gustav Fischer Verlag; 1990. pp.1–177. 22. Aalberse RC, van der Gaag R, Leeuwen J. Serologic aspects of IgG4 anti− bodies. I. Prolonged immunization results in an IgG4−restricted response. J Immunol 1983;130:722–726. 23. Müller U, Johansson SGO, Streit C. Hymenoptera sting hypersensitivity: IgE, IgG and haemagglutinating antibodies to bee venom constituents in relation to exposure and clinical reaction to bee stings. Clin Allergy 1978;8: 267–272. 24. Garcia−Robaina JC, de la Torre−Morin F, Vazquez−Moncholi C, et al. The natural history of Apis−specific IgG and IgG4 in beekeepers. Clin Exp Aller− gy 1997;27:418–423. 25. Costa Manso E, Fernandes Morato−Castro F, Yee CJ, et al. Honeybee ve− nom specific IgG subclass antibodies in Brazilian beekeepers and in pati− ents allergic to bee stings. Invest Allergol Clin Immunol 1998;8:46–51. 26. Lessof MH, Sobotka AK, Lichtenstein LM. Effects of passive antibody in bee venom anaphylaxis. John Hopkins Medical Journal 1978;142:1–7. 27. Müller U, Morris T, Bischof M, et al. Combined active and passive immuno− therapy in honeybee−sting allergy. J Allergy Clin Immunol 1986;78:115–122. 28. Bousquet J, Fontez A, Aznar R, Michel FB. Combination of passive and active immunization in honeybee venom immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1987;79:947–954. 29. Müller U, Helbling A, Bischof M. Predictive value of venom−specific IgE, IgG and IgG subclass antibodies in patients on immunotherapy with honey bee venom. Allergy 1989;44:412–418. 30. Ollert M, Ruëff F, Przybilla B, et al. Results of a multicenter study on the predictive value of immunoblots during venom immunotherapy [in German]. Allergo J 2003;12:S71–72. 31. Golden DBK, Lawrence ID, Hamilton RH, et al. Clinical correlation of the venom−specific IgG antibody level during maintenance venom immunothe− rapy. J Allergy Clin Immunol 1992;90:386–393. 32. Khan RH, Day JH, Szewczuk MR. Detection of anti−idiotypic antibodies to anti−bee venom (anti−BV) in non−reactive beekeeper’s (NRB) and in per− sons on bee venom immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1990;85:214. 33. Boutin Y, Jobin M, Bédard PM, et al. Possible dual role of anti−idiotypic antibodies in combined passive and active immunotherapy in honeybee sting allergy. J Allergy Clin Immunol 1994;93:1039–1046. 34. Yu Y, de Weck AL, Stadler BM, Müller U. Anti−IgE autoantibodies and bee− sting allergy. Allergy 1995;50:119–125. 35. Jutel M, Pichler WJ, Skrbic D, et al. Bee venom immunotherapy results in decrease of IL−4 and IL−5 and increase of IFN−γ secretion in specific aller− gen−stimulated T cell cultures. J Immunol 1995;154:418–4194. 36. McHugh SM, Deighton J, Stewart AG, et al. Bee venom immunotherapy induces a shift in cytokine responses from a Th−2 to a Th−1 dominant pat− tern: comparison of rush and conventional immunotherapy. Clin Exp Aller− gy 1995;25:828–838. 37. Akdis CA, Akdis M, Blesken T, et al. Epitope−specific T cell tolerance to phospholipase A2 in bee venom immunotherapy and recovery by IL−2 and IL−5 in vitro. J Clin Invest 1996; 98:1676–1683. 38. Akdis CA, Blaser K. IL−10−induced anergy in peripheral T cell and reactiva− tion by microenvironmental cytokines: two key steps in specific immuno− therapy. FASEB J 1999;13:603–609. 39. Blaser K, Akdis CA. Interleukin−10, T regulatory cells and specific allergy treatment. Clin Exp Allergy 2004; 34:328–331. • Vyčerpávající přehled poznatků o významu regulačních T lymfocytů ve spe− cifické alergenové imunoterapii. 40. Taylor A, Verhagen J, Akdis CA, Akdis M. T regulatory cells in allergy and health: a question of allergen specificity and balance. Int Arch Allergy Im− munol 2004;135:73–82. • • Vynikající prezentace nové koncepce rozhodující role regulačních T lymfo− cytů v prevenci a léčbě alergických onemocnění. 41. Mueller HL. Diagnosis and treatment of insect sensitivity. J Asthma Res 1966;3:331–333. 42. Müller U, Mosbech H. Position paper: immunotherapy with Hymenoptera venoms. Allergy 1993; 48(Suppl 14):37–46. 43. Lieberman P. Use of epinephrine in the treatment of anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;3:313–318.


Úloha epikutánnych testov pri diagnostike alergie u pacientov s atopickou dermatitídou Kristiina Turjanmaa

Význam prehľadu Autori predkládajú prehľad aktuálnej literatúry publikovanej od roku 2004 o epikutánnych testoch, s cieľom zistiť, ako sa podarilo objasniť patomechanizmus epikutánnych testov a či predošlé štúdie vyžadujú štandardizáciu. Aktuálne výsledky Pribúdajú dôkazy, že menšia podskupina pacientov s atopickou dermatitídou, ktorá má pozitívne epikutánne testy, má súčasne negatívne špecifické IgE protilátky proti rovnakým alergénom. Možným vysvetlením sú lokálne prebiehajúce reakcie sprostredkované IgE v koži. Nové poznatky nás pri pochopení úlohy epikutánnych testov v diagnostike alergie pri atopickej dermatitíde posúvajú o krok dopredu, ale v dobe, kedy bol tento prehľad napísaný, neboli publikované žiadne komplexné štúdie. Súhrn Napriek súčasným pokrokom pri stanovení indikácie použitia epikutánnych testov pri atopickej dermatitíde sú ešte potrebné ďalšie objektívne štúdie. Epikutánne testy môžu byť užitočné pri snahe pochopiť mechanizmy atopickej alergie a pri určovaní klinickej významnosti vzdušných alergénov pri vzniku dermatitídy. Čo sa týka potravinovej alergie, nie sú epikutánne testy stále ešte štandardizované. Dodnes sa metodológia v publikovaných prácach líši a nie je primerane štandardizovaná, čo bráni hodnovernej interpretácii výsledkov. Kľúčové slová Vzdušné alergény, atopická dermatitída, epikutánne testy, potravinová alergia

The role of atopy patch tests in the diagnosis of allergy in atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:425–428. © 2005 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Department of Dermatology, Tampere University Hospital, Tampere, Finland Adresa pre korešpondenciu: Kristiina Turjanmaa, MD, Chief Physician of the Allergy Unit, Department of Dermatology, Tampere University Hospital, P.O.2000, FI−33521 Tampere, Finland. E−mail: [email protected]

Skratky APT SPT

atopy patch test – náplasťové/epikutánne testy kožné prick testy

Úvod Epikutánne testy (APT) si v posledných rokoch získali veľkú pozornosť ako model pre štúdium patomechanizmu atopickej dermatitídy a ako doplnkový test pre diagnostiku proteínových alergénov vyvolávajúcich alebo udržujúcich atopickú dermatitídu buď kontaktom zo vzduchu, alebo Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:63−66

potravinami. Názov náplasťové testy im dal Ring a spol. [1]. Títo autori robili epikutánne testy s rovnakými alergénmi, ktoré provokovali včasné reakcie sprostredkované IgE u toho istého pacienta. Neskôr sa zistilo, že malá podskupina pacientov s atopickou dermatitídou má pozitívne výsledky epikutánnych testov bez prítomnosti cirkulujúcich špecifických IgE proti testovanému alergénu. Mechanizmus, ktorý sa skrýva za týmito rozdielnymi typmi reakcií, nie je doteraz objasnený [2]. Z diagnostického hľadiska je táto skupina (APT+, SPT–) veľmi zaujímavá pri potravinovej alergii, kde sa reakcie sprostredkované IgE považovali za jedinú formu hodnotenia možnej alergie. Metodológii epikutánnych testov s aeroalergénmi a štandardizácii materiálu používaného v testoch venovala v posledných rokoch veľkú pozornosť skupina okolo Darsowa a Ringa [3]. Na štandardizácii epikutánnych testov s potravinami je potrebné vykonať ešte veľa práce, kým ich bude možné odporúčať pre rutinnú klinickú diagnostiku. Slabinou epikutánnych testov s aeroalergénmi je chýbanie provokačného testu: senzitivita a špecificita sa počíta porovnávaním s klinickými symptómami. Pri potravinovej alergii je základom diagnostiky provokačný test, ale test ako taký nie je úplne štandardizovaný, a preto senzitivita a špecificita nie sú vždy porovnateľné.

Patomechanizmus Holm a spol. [4••] sa zaoberali celulárnymi zmenami vo viacnásobných biopsiách u desiatich pacientov s opakovane pozitívnymi epikutánnymi testmi s Dermatophagoides pteronyssinus. U piatich pacientov boli v sére prítomné špecifické IgE protilátky proti D. pteronyssinus a u piatich nie. Histologické vyhodnotenie biopsií neodhalilo významné rozdiely v skóre infiltrácie dermálnych buniek v rôznych časových intervaloch u rôznych skupín pacientov, hoci pozitívna korelácia sa zistila medzi špecifickým IgE proti D. pteronyssinus v sére a infiltráciou dermálnych buniek v 72. hodine. Biopsie boli rovnaké bez ohľadu na to, či boli u pacientov IgE pozitívne alebo negatívne. Napriek tomu, že prítomnosť alergén špecifických IgE v séru zosilňovala reakcie epikutánnych testoch, ostáva ešte možnosť, že v koži prebiehajú lokálne reakcie sprostredkované IgE bez prítomnosti zvýšenej koncentrácie špecifických IgE v sére. Inou možnosťou je, že existuje non-IgE sprostredkovaná potravinová alergia.

Senzitivita a špecificita V literatúre týkajúcej sa epikutánnych testov existujú veľké rozdiely v hodnotách senzitivity a špecificity. Vykonalo sa stošesť dvojito slepých, placebom kontrolovaných po63

Epikutánne testy u atopickej dermatitídy – Turjanmaa

travinových provokačných testov s vajíčkom, mliekom, sójou a pšenicou u 64 detí vo veku 1–10 rokov (medián dva roky) s atopickou dermatitídou. Výsledky sa hodnotili retrospektívne, porovnávaním koncentrácií celkového a potravinovo špecifického IgE a epikutánnych testov s natívnymi potravinami. Hodnoty senzitivity boli 76 % pre potravinovo špecifické IgE a 70 % pre epikutánne testy. Prediktívna hodnota bola 64 % (špecifické IgE) a 45 % (epikutánne testy). Zaujímavým faktom bolo, že u piatich detí boli pozitívne epikutánne testy a provokačné testy, ale súčasne boli negatívne špecifické IgE protilátky na testované alergény. Pozitívne epikutánne testy môžu byť preto užitočné u tých pacientov, u ktorých nie sú prítomné špecifické IgE v sére. Dvadsaťpäť percent všetkých pozitívnych provokačných testov sa spája s negatívnymi potravinovo špecifickými IgE protilátkami. Toto číslo môže byť ovplyvnené výberom pacientov, ale napriek tomu naznačuje, že potravinovo špecifické lokálne bunky T môžu zohrávať podstatnú úlohu v patogenéze týchto reakcií. Autori záverom usudzujú, že špecifické IgE aj epikutánne testy majú nízku hodnovernosť, a preto dvojito slepé, placebom kontrolované potravinové provokačné testy stále ostávajú zlatým štandardom v diagnostike potravinovej alergie [5•]. V multicentrickej štúdii sa 314 pacientov (vekové rozpätie 1,6–80 rokov) s atopickou dermatitídou v remisii podrobilo epikutánnym testom s rôznymi aeroalergénmi (D. pteronyssinus, mačacia srsť, peľ trávy a brezy) a potravinovými alergénmi (vaječný bielok, pšeničná múka, zeler). Výskyt jednoznačne pozitívnych epikutánnych reakcií kolísal od 39 % pri D. pteronyssinus do 9 % pri zeleri. Predchádzajúce vzplanutia ekzému sa uvádzali v 34 % po kontakte s D. pteronyssinus a v 1 % po zeleri. Jednoznačne pozitívne epikutánne testy pri súčasne negatívnom výsledku všetkých vykonaných kožných prick testov a špecifických IgE protilátok pre testované alergény sa pozoroval u 7 % pacientov, zatiaľ čo pozitívne epikutánne testy pri negatívnom prick teste a špecifických IgE protilátkach pre jednotlivý alergén sa pozoroval u 17 % pacientov. Výsledky epikutánnych testov, kožných prick testov a špecifických IgE sa významne zhodovali s anamnézou alergie na peľ trávy a vaječného bielku. Navyše prick testy a špecifické IgE sa významne zhodovali s anamnézou aj ďalších alergénov. S ohľadom na klinickú anamnézu mali epikutánne testy vyššiu špecificitu (64–91 % v závislosti od alergénu) ako prick testy (50–85 %) a ako špecifické IgE (52–85 %). Provokačné testy sa nerobili [6••]. V minulosti sa pozitívne epikutánne testy s aeroalergénmi dokázali u ľudí bez atopickej dermatitídy a u zdravých kontrol. Ingordo a spol. [7] vykonali epikutánne testy s extraktmi roztočov bytového prachu u 77 dospelých pacientov s atopickou dermatitídou, 47 atopických pacientov bez ekzému a u 33 neatopických jedincov. Použili extrakt purifikovaných tiel roztočov v 20% koncentrácii a extrakt z celých tiel roztočov v 30% koncentrácii, čo zodpovedalo 64

300 μg/g Der p 1. Reakcie na tieto dva extrakty roztočov boli pozitívne v 37,7 % a 41,6 % u pacientov s atopickou dermatitídou, v 10,6 % a 19,1 % u atopikov bez ekzému a u 12,1 % a 12,1 % neatopických jedincov. Záver bol taký, že pacienti s atopickou dermatitídou majú významne častejšie pozitívne reakcie ako neatopickí pacienti a že pri epikutánnych testoch existuje veľká nešpecifická reaktivita [7].

Štúdie u kontrolných jedincov Chýbanie výsledkov epikutánnych testov u zdravých kontrolných jedincov je veľkým problémom. Osterballe a spol. [8•] vykonali epikutánne testy so slepačím vajcom a kravským mliekom u 486 náhodne vybraných dánskych detí vo veku troch rokov. Celkom 381 detí nemalo známky atopickej dermatitídy a mohli sa považovať za zdravé kontroly. U tristotridsať detí sa urobili epikutánne testy, prick testy, testy uvoľňovania histamínu a špecifické IgE. Len v troch prípadoch boli epikutánne testy pozitívne buď pre vajíčko, alebo mlieko, a prick testy boli súčasne negatívne. Prítomné špecifické IgE protilátky proti vajíčku malo 27 detí a dve z nich mali pozitívne epikutánne testy s vajíčkom. Dve deti mali prítomné špecifické IgE protilátky proti mlieku, ale epikutánne testy boli negatívne. U detí s negatívnymi špecifickými IgE protilátkami sa iritačné reakcie pri epikutánnych testoch vyskytli u 24 z 312 detí v prípade mlieka a u 26 z 294 detí v prípade vajíčka. Orálne provokačné testy sa urobili u 22 detí s podozrením na hypersenzitivitu na slepačie vajíčko alebo kravské mlieko. Prick testy a testy uvoľňovania histamínu boli z hľadiska diagnostiky najpresnejšie. Nanešťastie sa nerealizovalo viac provokačných testov, aby tak bolo možné skontrolovať hodnovernosť iritačných epikutánnych reakcií. V štúdii Darsow a spol. [6] malo desať zdravých kontrolných jedincov negatívne epikutánne testy.

Reprodukovateľnosť Šestnásť pacientov s anamnézou atopickej dermatitídy a anamnézou pozitívnych epikutánnych testov sa podrobilo sledovaniu reprodukovateľnosti epikutánnych testov skupinou Weissenbacher a spol. Alergén sa súčasne aplikoval na obidve predlaktia a na chrbát. Reakcie v epikutánnom teste boli vysoko reprodukovateľné a pozitívne u 15 zo 16 pacientov (94 %). Reakcia bola častejšie pozitívna na chrbte (94 %) ako na predlaktiach (69 %) [9•]. Na základe týchto zistení je pochopiteľné, prečo Heinemann a spol. zistili nízku mieru reprodukovateľnosti ich výsledkov epikutánnych testov a nízku zhodu medzi testmi s komerčnými alergénmi od rôznych dodávateľov: najprv aplikovali test na chrbte a v ďalšom sledovaní na ramenách [10]. Holm a spol. [4••] taktiež zistili relatívne dobrú reprodukovateľnosť v priebehu určitého obdobia: 10 zo 13 pacientov malo pozitívny výsledok po opätovnej aplikácii rovnakého alergénu. Ingordo a spol. [7] potvrdili uspokojivú reprodukovateľnosť s dvomi rozdielnymi extraktmi rozCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:63−66


točov u ôsmych pacientov s atopickou dermatitídou, 37 atopických pacientov bez ekzému a 19 atopických pacientov [7].

Materiál a metódy testov Breuer a spol. [5•] použili ako materiál pre epikutánne testy čerstvé kravské mlieko a komerčný výrobok slepačieho vajíčka v prášku, pšeničný glutén a sójové mlieko. Epikutánne testy odčítavali po 24 a 48 hodinách od aplikácie. Pracovali s veľkými (12 mm) Finn komôrkami. Za pozitívny výsledok testu sa považoval erytém s infiltráciou. Darsow a Ring postupovali pri odčítavaní testov podľa odporúčaní Európskej pracovnej skupiny pre atopickú dermatitídu. Erytém s infiltráciou sa považoval za pozitívnu reakciu, ale silnejšie reakcie museli mať papuly a ich počet musel stúpať [3]. Odporúča sa, aby kontakt trval 48 hodín a záverečné odčítanie by sa malo robiť v 72. hodine, ak sa antigén aplikuje na veľké (12 mm) Finn komôrky. Použité alergény boli dobre definované komerčné materiály: prášok zo slepačích vajec (Behr, Hamburg, Nemecko), pšeničný glutén (Kröner GmbH, Ibbenbühren, Nemecko), sójové mlieko (Vitaquell, Hamburg, Nemecko) a čerstvé pasterizované kravské mlieko obsahujúce 3,5 % tuku. Hansen a spol. [11] taktiež používali 12 mm veľké Finn komôrky s 48-hodinovým aplikačným časom a konečným odčítaním v 72. hodine. Za pozitívnu reakciu testu sa považoval erytém s infiltráciou. Ako testovací materiál použili čerstvé vajíčko. Rancé [12•] používal na testovanie čerstvé mlieko a čerstvé vajíčka, surový arašidový prášok, pšeničnú múku, sójové mlieko a horčičnú múku. Taktiež využíval veľké (12 mm) Finn komôrky. Osterballe a spol. [8•] používali čerstvé mlieko a vajíčka na 8 mm veľkých Finn komôrkach s kontaktným časom 72 hodín a časom odčítania 72 hodín. Erytém a infiltráciu považovali za pozitívny výsledok. V dvoch ďalších štúdiách sa použili Finn komôrky veľké 8 mm [4,13].

Čas oklúzie Rancé [12•] sa zaoberal optimálnou dĺžkou oklúzie najprv s potravinovými alergénmi (slepačím vajíčkom, kravským mliekom, pšenicou, arašidmi) u 48 detí s atopickou dermatitídou, vo veku 3 až 29 mesiacov (medián 14 mesiacov). U detí vykonal šesťdesiatštyri otvorených potravinových provokačných testov a výsledky senzitivity a špecificity pri 24-hodinovej a 48-hodinovej oklúzii porovnal s pozitívnymi výsledkami týchto provokačných testov. Celkom 48 hodín trvajúca oklúzia priniesla lepšie výsledky ako 24-hodinová oklúzia: senzitivita bola 0,98/0,15, špecificita 0,90/0,91, pozitívna prediktívna hodnota 0,87/0,86 a negatívna prediktívna hodnota bola 0,92/0,63. Štúdia jasne ukázala, že je potrebné používať 48-hodinovú oklúziu [12•]. V ďalšej štúdii [6••] u 314 pacientov s atopickou dermatitídou sa v epikutánnych testoch aplikovali aeroalergény a potraviny po dobu 48 hodín, ale po 24 hodinách sa reCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:63−66

akcie odčítali a alergény sa nanovo aplikovali. Ďalšie odčítanie nasledovalo pri odstránení testov po 48 hodinách a ďalšie po 72 hodinách. Odčítanie testov po 24 hodinách ukázalo len veľmi málo reakcií v porovnaní s odporúčaným odčítaním v 48. a 72. hodine.

Nosič a lepiaca páska Oldhoff a spol. [13] porovnali epikutánne testy s alergénmi rozpustenými vo vodnom roztoku a pripevnenými na kožu páskou s alergénmi nanesenými na kožu vo vazelíne, bez pásky. Deväť z 13 pacientov malo pozitívne reakcie na alergény pri obidvoch nosičoch, ale reakcie boli významne silnejšie pri použití vazelíny. Nezistili sa žiadne rozdiely pri histologickom vyšetrení v počte eosinofilov, buniek T alebo neutrofilov v rôznych skupinách a autori považujú obidve metódy vhodné pre epikutánne testy [13].

Kontrolné materiály používané v epikutánnych testoch V epikutánnych testoch sa používali ako kontroly rôzne materiály a neexistuje ich simultánne porovnanie. Darsow a spol. [6] použili nosič – vazelínu – ako negatívnu kontrolu. Pozitívne reakcie na nosič sa objavili u troch z 302 pacientov (0,99 %). Jeden z 10 pacientov mal pozitívnu reakciu na negatívnu kontrolu, ktorou bol fyziologický roztok [11]. Holm a spol. [4••] ponechali kontrolný materiál (vazelínu) 72 hodín pod oklúziou a následne urobili biopsiu. Test bol klinicky negatívny, ale v prípade troch kontrolných náplastí sa zistila mierna bunková infiltrácia u pacientov so zvýšenými špecifickými IgE protilátkami proti D. pteronyssinus v sére. Často sa ale kontrolný materiál nepoužíva alebo nie je o ňom žiadna zmienka [5,8•,9•,12•].

Nežiadúce účinky pri epikutánnom testovaní U Darsowa a spol. [6••] sa zo skupiny 314 pacientov zaznamenali nežiadúce účinky v 7,7 %. Zväčša išlo o mierne účinky, ako lokálne začervenanie, kontaktnú urtikáriu, podráždenie spôsobené lepiacou páskou a lokálne svrbenie. U jedného jedinca sa v priebehu noci po nanesení epikutánnych testov a vykonaní prickových testoch objavili ťažkosti s dýchaním. Príznaky pacientovi ustúpili, keď si sňal epikutánne testy. Röntgenové vyšetrenie hrudníka mal negatívne. Príčinná súvislosť medzi testom a symptómami sa považovala za nepravdepodobnú.

Provokačné testy Neexistuje protokol pre provokačný test, ktorý by dokázal významnosť vzdušných alergénov ako príčiny atopickej dermatitídy, a preto všetky výsledky senzitivity a špecificity sú založené na objektívnych klinických symptómoch. Potravinová alergia sa potvrdila vystavením pacienta potravine vyvolávajúcej problémy. Nanešťastie protokoly pre potravinové provokačné testy nie sú štandardizované. Nedávno publikované európske stanovisko sa týkalo okamžitých reakcií na potraviny, ale nie oneskoreného typu 65


reakcií [14]. Nakoľko epikutánne testy boli vyvinuté za účelom diagnostiky a poznania patomechanizmu dermatitídy vyvolanej špecifickým alergénom, mali by sa provokačné testy vyhodnocovať po niekoľkých dňoch. V uvádzaných publikáciách sa popisuje niekoľko spôsobov provokačných testov. Breuer a spol. [5•] podávali alergén vo zvyšujúcich sa množstvách počas prvého dňa a následne sledovali reakciu počas 48 hodín. Reakcie označili ako okamžité, keď sa objavili počas 6 hodín po poslednej dávke. Vykonávali dvojito slepé, placebom kontrolované provokačné testy a ako negatívnu kontrolu použili sójový prípravok [5•]. Rancé [12•] použil otvorený provokačný test u detí vo veku 3–29 mesiacov. Osterballe a spol. [8•] vykonávali orálne provokačné testy u detí s pozitívnou potravinovou hypersenzitivitou na kravské mlieko alebo slepačie vajce. Možná potravinová hypersenzitivita sa definovala ako pacientom udávaná hypersenzitivita (dotazník), alebo pozitívny výsledok v najmenej jednom teste (prick/epikutánny), bez prísne vymedzenej negatívnej anamnézy.

Záver Na základe vyššie uvedených štúdií môžeme konštatovať, že 48-hodinová oklúzia je najspoľahlivejšia, chrbát je pre aplikáciu epikutánneho testu lepší ako predlaktie a epikutánny test sa ukazuje byť dostatočne reprodukovateľný. Bohužiaľ stále ostáva veľa nezodpovedaných otázok. Chýbanie provokačných testov dáva otáznik nad hodnotou epikutánnych testov s aeroalergénmi. Tieto testy sa ale môžu u dospelých využiť na výskum mechanizmov atopickej dermatitídy, pretože biopsie u dospelých sú z etického hľadiska jednoduchšie ako u detí. Keď sa potvrdí istá zhoda pri realizácii provokačných testov s potravinami, nielen pre okamžité, ale aj oneskorené typy reakcií, bude možné presne stanoviť špecificitu, senzitivitu a pozitívnu a negatívnu prediktívnu hodnotu epikutánnych testov. Štandardizácia materiálov používaných na testy a štandardizácia metód vyžaduje vykonať dobre naplánované multicentrické štúdie. Pravdepodobne najdôležitejším využitím epikutánnych testov bude diagnostika významnosti potravinových alergénov u multialergických detí (prevažne mladších ako dva roky života) s negatívnymi kožnými prick testmi a negatívnou koncentráciou potravinovo špecifických protilátok IgE v sére. Relatívne jednoduché je diagnostikovať alergiu na mlieko a vajíčko pomocou provokačného testu. Keď je ale atopická dermatitída aktívna, alebo keď situáciu komplikujú gastrointestinálne symptómy, epikutánne testy

66

môžu naznačiť, ktoré potraviny sú podozrivé a pravdepodobne je ich nutné eliminovať z diéty. Realizácia mnohonásobných provokačných testov môže byť pre pacienta a jeho rodinu klinicky obtiažna. Epikutánne testy s peľmi a srsťou zvierat zasluhujú podrobnejšie zhodnotenie, obzvlášť u detí s exacerbáciou dermatitídy počas peľovej sezóny alebo po kontakte so zvieratami a súčasne negatívnymi kožnými prick testmi a in vitro IgE testmi.

Referencie a odporúčania pre literatúru Obzvlášť významné práce, publikované v priebehu jedného roka prípravy prehľadného článku, sú označené nasledovne: • = pozoruhodné • • = obzvlášť zaujímavé 1. Ring J, Kunz B, Bieber T, et al. The atopy patch test with aeroallergens in atopic eczema [abstract]. J Allergy Clin Immunol 1989;82:195. 2. Imayama S, Hasizume T, Miyahara H, et al. Combination of patch test and IgE for dust mite antigens differentiates 130 patients with atopic dermatitis into four groups. J Am Acad Dermatol 1992;27:531–538. 3. Darsow U, Ring J. Airborne and dietary allergens in atopic eczema: a com− prehensive review of diagnostic tests. Clin Exp Dermatol 2000;25:544–551. 4. Holm L, Matuseviciene G, Scheynius A, et al. Atopy patch test with house dust mite allergen: an IgE−mediated reaction? Allergy 2004; 59:874–882. • • Toto bola dobre naplánovaná štúdia ohľadne mechanizmov epikutánnych testov, v ktorej sa diskutuje možnosť lokálnej reakcie sprostredkovanej IgE. Išlo o dôležitú štúdiu s biopsiami v prípade negatívnych kontrol. 5. Breuer K, Heratizadeh A, Wulf A, et al. Late eczematous reactions to food in children with atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 2004;34:817–824. • V tejto práci sa diskutuje význam rozdielov vo výsledkoch medzi epikután− nymi testmi, špecifickým IgE v sére a provokačnými testmi. 6. Darsow U, Laifaoui J, Kerschenlohr K, et al. The prevalence of positive reactions in the atopy patch test with aeroallergens and food allergens in subjects with atopic eczema: a European multicenter study. Allergy 2004;59: 1318–1325. • • Tento opis veľkej multicentrickej štúdie uvádza veľa dôležitých metodolo− gických stránok, nežiadúce účinky epikutánnych testov a pozoruhodné roz− diely medzi epikutánnymi testmi a špecifickým IgE v sére u veľkého počtu pacientov. 7. Ingordo V, Dalle Nogare R, Colecchia B, D’Andria C. Is the atopy patch test with house dust mites specific for atopic dermatitis? Dermatology 2004;209:276–283. 8. Osterballe M, Andersen KE, Bindslev−Jensen C. The diagnostic accuracy of the atopy patch test in diagnosing hypersensitivity to cow’s milk and hen’s egg in unselected children with and without atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2004;51:556–562. • Táto práca analyzuje veľký výber materiálu u zdravých detí s epikutánnymi testmi. 9. Weissenbacher S, Bacon T, Targett D, et al. Atopy patch test: reproducibi− lity and elicitation of itch in different application sites. Acta Derm Venereol 2005;85:147–151. • Táto práca opisuje dobre naplánovanú štúdiu ohľadne reprodukovateľnosti epikutánnych testov. 10. Heinemann C, Schliemann−Willers S, Kellterer D, et al. The atopy patch test: reproducibility and comparison of different evaluation methods. Aller− gy 2002;57:641–645. 11. Hansen K, Hřst A, Bindslev−Jensen C. An evaluation of the diagnostic va− lue of different skin tests with egg in clinically egg−allergic children having atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol 2004;15:428–434. 12. Rancé F. What is the optimal occlusion time for the atopy patch test in the diagnosis of food allergies in children with atopic dermatitis? Pediatr Aller− gy Immunol 2004;15:93–96. • Táto práca opisuje prvú porovnávaciu štúdiu zameranú na optimálnu dĺžku oklúzie pri epikutánnom teste s potravinami s ohľadom na výsledok potra− vinového provokačného testu. 13. Oldhoff JM, Bihari IC, Knol EF, et al. Atopy patch test in patients with atopic eczema/dermatitis syndrome: comparison of petrolatum and aqueous so− lutions as a vehicle. Allergy 2004;59:451−456. 14. Bindslev−Jensen C, Ballmer−Weber BK, Bengtsson U, et al. Standardization of food challenges in patients with immediate reactions to foods: position paper from the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 2004;59:690–697.


Návrhy na lepšie pochopenie atopickej dermatitídy Vincent S. Beltrani

Význam prehľadu Význam stálosti a presnosti v medicínskej terminológii musia uznať všetci poskytovatelia zdravotnej starostlivosti a všetci výskumní pracovníci. Aktuálne publikácie uznávaných predstaviteľov týkajúce sa atopickej dermatitídy – zdá sa – odporujú tomuto základnému princípu. Ako alergológ/dermatológ som urobil objektívny prehľad a subjektívny výklad v súčasnosti publikovaných názvov po stránke etymologickej a niektorých pojmov po stránke vedeckej. Aktuálne výsledky Na interdisciplinárnych regionálnych a medzinárodných stretnutiach, kde sa diskutujú, posudzujú a zvažujú najnovšie poznatky a pozorovania, sa trvalo dosahuje len minimálna zhoda. Záverečné bezvýznamné dohody poukazujú na individuálnu zaujatosť. Pri existencii rovnakých informácií alergológovia, dermatológovia a všeobecní lekári nepoužívajú rovnaké pojmy a prísne vzaté ani rovnako neliečia pacientov s atopickou dermatitídou. Súhrn Etymologicky a z vedeckého hľadiska môže byť atopická dermatitída typicky označovaná ako dermatologický syndróm, ktorý nesie atopickú dispozíciu. Atopická dermatitída bez atopie by bola protikladným spojením. Definície založené na zastaraných kritériách vyžadujú aktualizáciu. Protilátky IgE, podobne ako eosinofília, sa musia uznávať ako epifenomén prechodnej bunkovej zmeny Th1/Th2, ktorá jasne odlišuje „atopický ekzém“ od všetkých „ostatných“ ekzémov. Nerozpoznanie izomorfných znakov ekzému pri atopickej dermatitíde zbavuje pacientov základného terapeutického prístupu, menovite „neškrabať ani netrieť“. Osveta ohľadom „spúšťačov“ svrbenia prinesie väčší úspech (pri zabránení opätovného vzplanutia ochorenia) ako predpisovanie imunomodulácie. Kľúčové slová Atopia, dermatitída, ekzém, epifenomén, etymológia, IgE, izomorfný fenomén, bunky Th1/Th2 Suggestions regarding a more appropriate understanding of atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:413–418 © 2005 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Department of Dermatology, Columbia University, New York, New York and Department of Allergy, UMDNJ, Newark, New Jersey, USA Adresa pre korešpondenciu: Vincent S. Beltrani, 29 Fox Street, Poughkeepsie, NY 12601, USA E−mail: [email protected]

Skratky WAO

World Allergy Organization – Svetová alergologická organizácia


Úvod Lekárske lexikóny alebo uznávané slovníky sú nevyhnutné pre efektívnu, spoľahlivú a reprodukovateľnú komunikáciu ohľadom údajov o pacientovi a lekárskych poznatkoch. Výskumní a klinickí pracovníci musia navzájom komunikovať dôsledne a precízne. Koža obsahuje tisíce jedinečných diagnostických pojmov s prekrývajúcimi sa definíciami, komplikovanými hierarchickými vzťahmi a rôznymi jedinečnými klinickými obrazmi. Nepresnostiam a chybnej identifikácii a opisu zamýšľaných pojmov nie je možné zabrániť, keď prikladajú jednotlivci rôzny význam tomu istému slovu alebo slovnému spojeniu. Zdravotný záznam nemôže potom verne predstavovať zamýšľaný pojem. Dermatológia je nanešťastie v svojom slovníku zamorená existujúcim množstvom synonym, keď jedno slovo alebo slovné spojenie môžu mať viac ako jeden význam. Napríklad dermatitída má nielen rôzny význam pre klinických lekárov a dermatopatológov, ale tiež sa používa na opis spektra stavov, pri ktorých by sme ani nemysleli na dermatitídu (napr. dermatitis herpetiformis, dermatitis artefacta, periorálna dermatitída). Aby boli slová a slovné spojenia užitočné, nemôžu mať nejasný význam. Každé slovo musí byť zrozumiteľné čo sa týka chápania jeho zamýšľaného obsahu. Regionálne a individuálne preferencie prispievajú k rôznorodosti používaných diagnostických pojmov [1]. Bernard Ackerman si už dlho uvedomoval chýbanie jednoznačnej a jasnej terminológie v dermatológii [2]. Odporúčal zaviesť väčšiu presnosť a jasnosť pri diagnostických definíciách a vytvoriť „univerzálny slovník dermatológie“. Národný ústav pre artritídu, muskuloskeletálne a kožné ochorenia v súčasnosti ocenil dohodu o Projekte dermatologického lexikónu (Americkej akadémie dermatológie), ktorý by viedol k vytvoreniu všeobecne akceptovaného a komplexného dermatologického slovníka podporujúceho výskum, lekárske informácie a klinickú starostlivosť [3•]. Atopickú dermatitídu v súčasnosti liečia pediatri, alergológovia a dermatológovia. Každý z nich má svoj pohľad na diagnostiku, management a prognózu, čo zaťažuje prácu na Projekte dermatologického lexikónu.

Názvoslovie Slovo je symbol a jeho význam tvoria myšlienky, predstavy a emócie, s ktorými sa v mysli človeka spája. Alfred North Whitehead Websterov slovník definuje „názov“ ako slovo alebo slovné spojenie, ktoré určuje presný význam pre osobu alebo vec. Nanešťastie mnoho lekárskych pojmov je viac opisných ako definovaných, čo často mätie komunikáciu. 67

Atopická dermatitída – Beltrani

Prurigo Hebrae môže byť prvým zaznamenaným opisom toho, čo dnes označujeme ako atopická dermatitída [4]. Toto označenie bolo založené na klinickom pozorovaní „mnohotvarej, pruriginóznej, chronickej, exacerbujúcej a paroxyzmálnej dermatitídy“. Odvtedy vzniklo aspoň 20 označení, každé ovplyvnené údajmi danej doby, ktoré sa prisudzujú tejto jednotke. Besnier roku 1892 [5] vzniesol požiadavku týkajúcu sa nomenklatúry (pre atopickú dermatitídu): „na ukončenie nejasností a zmätku …a preklasifikovaní do prirodzených skupín“. O viac ako sto rokov neskôr pretrváva nezhoda ohľadom rovnakého rébusu. V roku 1933 Wise a Sulzberger [6] zaregistrovali spojitosť medzi týmto „ekzémom“ a astmou a sennou nádchou. Títo autori zaviedli pojem „atopický ekzém“. Odvtedy sa atopická dermatitída uznáva aj ako označenie, ktoré odlišuje „syndróm“ (viď nižšie) od iných ekzematóznych stavov. V posledných piatich rokoch každá významná, profesijná, odborná organizácia publikovala odporúčania alebo parametre svojej príslušnej pracovnej skupiny pre atopickú dermatitídu. Tento pojem je trvalo interpretovaný trochu odlišne každou z odborných organizácií. Americká akadémia dermatológie opisuje tento pojem ako „chronické zápalové ochorenie kože – a atopický ekzém, že je synonymom atopickej dermatitídy“ [7]. Americká akadémia alergie, astmy a imunológie definuje atopickú dermatitídu ako „chronické zápalové ochorenie kože s rodinným výskytom, často prvý príznak atopickej dispozície“ [8]. Európska akadémia alergológie a klinickej imunológie nepovažuje „atopický ekzém/syndróm dermatitídy za jedno ochorenie, ale za nahromadenie niekoľkých ochorení s určitými spoločnými klinickými charakteristikami“ [9]. Medzinárodná konferencia o dohovore o atopickej dermatitíde I a II ju jednoducho považuje za „chronické zápalové ochorenie kože“ [10]; Svetová alergologická organizácia (WAO) uznáva, že „atopický ekzém je pojem opisujúci nahromadenie niekoľkých ochorení kože [11] s určitými spoločnými klinickými charakteristikami zahrňujúcimi geneticky danú poruchu kožnej bariéry“ [12]. Bohužiaľ ani jedno z pomenovaní nie je jasne vymedzujúcim označením, ale v skutočnosti „konglomerátom“ vyvolávajúcim pochybnosti. Takéto jasne vymedzujúce označenie (t.j. názov) atopická dermatitída musí byť etymologicky aj vedecky správne.

a symptómov spojených s akýmkoľvek chorobným procesom a vytvárajúcim spolu obraz ochorenia“. Definícia WAO „nahromadenie niekoľkých ochorení kože“ je z etymologického aj vedeckého hľadiska najmenej presná na to, aby jasne vymedzila, o čo ide. Atopická dermatitída sa môže považovať za ochorenie, ale „myšlienky, predstavy…, ktoré vyvoláva v mysli“, sú neurčité a nepresné. Úpravu preto vyžaduje nejasné vymedzenie definície, ktorá túto chorobu určuje. Mohol by niekto pochybovať o správnosti toho, že atopická dermatitída je niečo iné ako syndróm? „Nahromadenie“ znakov (napr. xeróza, alergické podočnicové podliatiny, pityriáza alba, ekzém) a symptómy (napr. pruritus, narušená bariérová vrstva, zvýšené IgE) ju určite odlišujú od iných kožných porúch. Ďalším pojmom, ktorý je nevyhnutný pre jasné vymedzenie, je „diatéza“, ktorú Stedmanov slovník definuje ako „konštitučný alebo vrodený stav dispozície k ochoreniu alebo skupine ochorení alebo metabolickej, resp. štruktúrnej anomálii“ (ktorá bude s určitosťou zahŕňať imunologické poruchy). Uvedomujúc si tieto definície, malo by byť jasné, že všetky publikované dokumenty postrádajú riešenie. Príčina je v tom, že sa formulujú so zámerom direktívy (usmernenia). Etymologicky a vedecky prijateľnejším označením je preto: atopická dermatitída je dermatologický syndróm, ktorý najčastejšie predznamenáva atopickú dispozíciu. Z tohto dôvodu musíme jasne chápať osobitosť syndrómu a uvedomovať si jedinečné charakteristiky atopie.

Je atopická dermatitída ochorenie, syndróm alebo viaceré ochorenia?

Z gramatického hľadiska by sa jednalo o protikladné vyjadrenie (prídavné meno upravuje podstatné meno tak, aby špecifikovalo vec ako odlišnú od inej). „Atopia“ špecificky odlišuje túto dermatitídu od všetkých ostatných dermatitíd. Nanešťastie neexistuje žiadna všeobecne uznávaná definícia atopie, a preto táto predispozícia ostáva takmer výlučne poznávaná pomocou epifenoménov, akými sú imunologické poruchy (t.j. zvýšené koncentrácie IgE, eosinofília) [13], nekonštantne prítomné pozitívne kožné prick

Stedmanov lekársky slovník definuje ochorenie ako: „(1) Narušenie, zastavenie alebo porucha funkcií tela, systémov alebo orgánov. Synonymá – choroba, nemoc, ochorenie; (2) Chorobná jednotka je obvykle charakterizujúca najmenej dvoma kritériami: a) známa etiologická príčina(y); b) identifikovateľná skupina znakov alebo stálych anatomických porúch (viď syndróm)“. Podľa rovnakého zdroja sa pojem syndróm definuje ako „nahromadenie znakov

68

Ide o atopický ekzém alebo dermatitídu? Opisne, etymologicky a vedecky vzaté je atopický ekzém/ dermatitída nešťastnou voľbou. Ekzém a dermatitída nie sú synonymá. Etymologicky pochádza ekzém z gréckeho ekzema (ekzein, ex vonku + zein vrieť), histologicky sa špecifikuje ako spongióza a klinicky sa uznáva ako mikrovezikuly a makrovezikuly. Dermatitída je etymologicky všeobecný pojem a v medicínskej reči poukazuje na zápal kože, bez ohľadu na príčinu. Nakoľko ekzém (spongióza) nie je jediným kožným nálezom pri atopickej dermatitíde a dermatitída zahŕňa ekzém a iné kožné zmeny, môže byť pre tento syndróm jediným označením atopická dermatitída.

Je možné, aby existovala atopická dermatitída bez atopie?



testy, in vitro vyšetrenia protilátok IgE, alergická rinitída alebo niektoré formy astmy. Zatiaľ čo sa atopici najčastejšie identifikujú pomocou „hyperreakcie IgE protilátkami “, nie všetci jedinci so zvýšenými IgE sú atopici a rovnako tak normálne koncentrácie IgE nevylučujú (atopické) alergické ochorenie [14]. Zvýšené koncentrácie IgE sa zaznamenali u pacientov s helmintovou infestáciou, alergickou bronchopulmonálnou aspergilózou, stafylokokovým enterotoxínom (superantigény), niektorými vírusovými infekciami, ako HIV [15] a cytomegalovým vírusom, syndrómom hyper-IgE [16] (Jobovým syndrómom), Wiskottovým-Aldridgeovým syndrómom a zriedkavo pri Hodgkinovej chorobe, pri mnohočetnom myelóme a u pacientov, ktorí sú alkoholici a u tých, ktorí trpia reakciou štiepu proti hostiteľovi (graft verzus hostiteľ). Aký je rozdiel medzi (geneticky predurčeným) epifenoménom zvýšenej koncentrácii IgE pri atopii a rovnakým (získaným) epifenoménom pri iných stavoch? Tvorba IgE sa odohráva výlučne v bunkách B a zahajujú ju dva signály. Prvý signál je na cytokínoch závislý (IL-4, IL-13) a druhý signál je sprostredkovaný bunkami T (CD40) prostredníctvom komplexného radu interakcií. Zatiaľ čo u atopikov prichádza prvý signál zodpovedný za epifenomén z alergénovo špecifických mastocytov, bazofilov a buniek Th2, ktoré tvoria cytokíny (IL-4, IL-13), u neatopikov prichádza prvý signál z nealergénovo špecifických buniek T, ktoré taktiež tvoria IgE, ale toto IgE je polyklonálne, na rozdiel od alergénovo špecifického [17]. Prevažná časť odpovede IgE pri iných stavov zvýšenej koncentrácie IgE je polyklonálna. Alergénovo špecifické IgE sprostredkované hypersenzitívne reakcie sú zriedkavé u pacientov s chronickou helmintovou infekciou [17]. Najvyššie koncentrácie (polyklonálneho) IgE sa zisťujú pri niektorých parazitárnych infekciách. Zistilo sa tiež, že tvorba IgE u týchto pacientov je súčasne spojená s potlačením tvorby IFN-γ (IgG4) [18] (čo sa nezistilo v prípade atopickej dispozície). Zvýšené (polyklonálne) koncentrácie IgE sa taktiež považujú za základný znak Th1/Th2 zmeny v prípade pokročilej HIV infekcie [9]. Tieto koncentrácie sa v skutočnosti používajú na sledovanie progresie AIDS u HIV infikovaných dospelých [19]. Z tohto dôvodu je prekvapivé, keď WAO vyvodzuje, že „u detí a mladých dospelých s atopickou konštitúciou dominuje zápalu protilátková reakcia IgE“ [20], namiesto toho, aby uznávala IgE len ako jeden z mnohých „spúšťačov“ zápalu u atopických jedincov (pozri nižšie). Naznačuje WAO, že „lokalizovanému“ ekzému, ktorý sa objavuje (výlučne) v antekubitálnej fosse alebo na očných viečkach u atopickcých pacientov, dominuje reakcia spojená s protilátkami IgE? Nie všetci atopickí pacienti so zvýšenými alergénovými IgE protilátkami reagujú klinicky na príslušné špecifické


exogénne antigény (najmä pacienti s atopickou dermatitídou). Predsa dobre vieme, že hypersenzitívne reakcie sprostredkované IgE môžu byť z času na čas zodpovedné za exacerbáciu atopickej dermatitídy bez toho, aby boli hlavným patogenetickým činiteľom. Napríklad uvoľnenie histamínu počas potravinových hypersenzitívnych reakcií môže viesť k prechodnému zvýšeniu svrbenia atopickej dermatitídy, čo spôsobuje škrabanie sa pacienta, a to spôsobuje ekzém [21]. Taktiež je známe, že v prípade citlivých jedincov špecifické alergény provokujú vzplanutie aj iných existujúcich etiologicky nesúvisiacich dermatitíd. Prebiehajúce epidemiologické štúdie podporujú názor, že tvorba IgE môže byť často podmienkou pre rozpoznanie atopie („alergických symptómov“). Úloha genetiky pri regulácii IgE je dobre zdokumentovaná [22]. Mnohé, ak nie všetky známe faktory pre reguláciu IgE a IgE závislých reakcií, nesú polymorfizmus, spojený so špecifickým atopickým fenotypom. Bifázické správanie sa buniek T je uznávané špecificky v prípade atopického zápalu, čím sa vo všeobecnosti tvrdí, že atopický syndróm je vyvolávaný bunkami Th2 [23–25]. Výsledky výskumu buniek T trvalo potvrdzujú ústrednú úlohu IL-4 a IL-10 pri regulácii odpovede sprostredkovanej IgE aj non-IgE. Tento fakt jasne odráža posun v modely Th1/Th2. Vývoj hypersenzitivity včasného typu na bežné alergény sprostredkovanej protilátkami IgE sa často spája s alergickými symptómami, hoci senzibilizácia na alergény bez symptómov sa pozoruje častejšie. Neexistuje vzťah medzi titrom protilátok IgE a symptómami. Sú pacienti s ťažkou astmou a s nízkym alebo nulovým titrom alergénovo špecifických protilátok IgE a objavujú sa dôkazy, že s aktivitou ich ochorenia sú spojené iné systémové regulačné mechanizmy (prezentované J. A. Woodfolkom na Svetovom fóre o alergii na šesťdesiatej výročnej konferencii AAAAI, 21. marca 2004, v Kalifornii v San Francisco). Vzhľadom na premenlivosť hodnôt IgE je zrejmé, že tento epifenomén nemôže byť tým znakom, ktorý jednoznačne rozlišuje atopiu. Neprítomnosť antigén špecifických IgE nemôže vylúčiť atopickú dispozíciu. Príčina tohto epifenoménu je preto jednoznačnejším menovateľom atopickej dispozície a základným znakom atopie musí byť špecifické správanie sa prechodného pomeruTh1/Th2. Navrhli sme nasledujúcu definíciu atopie: Atopia je prejavom radu polygénnych a fenotypových imunologických odchýlok, u ktorých sa spektrum zápalových reakcií môže prejaviť v rôznych orgánových systémoch, a je navodené cytokínovým profilom prechodného obratu Th1/ Th2. Efektorové bunky môžu byť aktivované imunologicky aj neimunologicky pôsobiacimi uvolňovačmi. To, čo ich odlišuje od neatopikov, je genetická dispozícia pre bunkovú prevahu Th2 a prítomnosť špecifických vysoko afinitných receptorov pre IgE na Langerhansových bunkách a nadmerne uvoľňujúcich bazofiloch. Zvýšené množ-

69


stvo IgE a eosinofília sú len epifenoménom bunkovej aktivácie Th2.

„Ekzém“ u atopickej dermatitídy D. Y. M. Leung jasne ukázal, že postihnutá aj nepostihnutá koža pacientov s atopickou dermatitídou má zvýšený počet buniek Th2 . Akútna bunková infiltrácia Th2 pri atopickej dermatitíde [26] a zvyšujúce sa množstvo cytokínu IL-12 pri chronických kožných léziách atopickej dermatitídy spolu s expresiou tohto cytokínu na eosinofiloch alebo makrofágov, spúšťa zmenu k bunkovému vývoju Th1 pri chronickej atopickej dermatitíde [27]. Akútne lézie atopickej dermatitídy charakterizuje intracelulárny a intercelulárny edém epidermis (spongióza). V dermis sú vyznačené infiltráty buniek T v okolí venúl a prítomné je malé množstvo monocytov-makrofágov. Eosinofily, mastocyty a neutrofily sú zriedkavo prítomné pri akútnych léziách atopickej dermatitídy. Pri chronickej atopickej dermatitíde je epidermis hyperplastická a hyperkeratotická so zvýšeným počtom epidermálnych Langerhansových buniek. Bunkový infiltrát v dermis pozostáva prevažne z makrofágov a eosinofilov, ktoré uvoľňujú cytokíny, ktoré tvoria charakteristický kožný zápal [28]. Ako sme už poznamenali, hlavným imunologickým (t.j. cytokínovým) znakom atopickej dermatitídy je výsledok rovnováhy Th1/Th2. Vo včasnej fáze atopickej kože je pre vývoj buniek Th2 potrebných niekoľko kľúčových faktorov. Sú to cytokínové prostredie, genetická dispozícia hostiteľa, farmakologické faktory, kostimulačné signály, miesto vstupu antigénu a antigén prezentujúce bunky [29]. Niet pochýb, že pomocné bunky T sú efektorovými bunkami pre všetky spongiózne dermatózy, keď bunky Th1 vytvárajú (veziko/bulóznu) alergickú kontaktnú dermatitídu a „iné“ dermatitídy a bunky Th2 navodzujú a ovplyvňujú (vezikulárne, ale nikdy nie bulózne) spektrum atopických ekzémov. Možno jedného dňa bude histopatológia schopná odlíšiť ekzém spôsobený bunkami Th1 od ekzémov navodených Th2. V prípade atopickej dermatitídy nie sú publikované žiadne dôkazy o aktivácii buniek T prostredníctvom nonIgE uvoľňovačov. Na základe našich klinických pozorovaní priebehu atopickej dermatitídy môžeme ale povedať, že non-IgE provokačné faktory exacerbácie atopickej dermatitídy, vrátane xerózy, iritancií, potenia, škrabania a infekcie pôsobia cez stimuláciu buniek T. Nie sú to len alergény, ktoré aktivujú bunky T. Ďalším významným, špecifickým patofyziologickým faktorom ekzému pri atopickej dermatitíde, ktorý sa často prehliada, je izomorfná reaktivita. Koebner opísal tento fenomén v roku 1872, keď si všimol rozvoja určitých lézií (psoriáza, lichen planus) pôsobením rôznych traumatických podnetov, ako je škrabanie [30]. L. E. Holt zistil okolo roku 1950, že rôznorodosť v distribúcii ekzému u detí

70

s atopickou dermatitídou závisela na možnosti (v úvode) trieť si a (následne) škrabať si svrbivú kožu [31]. Prijímaný výrok, že „atopická dermatitída je skôr svrbení, ktoré sa vysypáva, než výsyp, ktorý svrbí“, je sporný. Mnohý z nás veria, že neexistuje „primárna lézia“ atopickej dermatitídy, ale namiesto toho ide o pruritus, ktorý naštartuje šúchanie a škrabanie s následným rozvojom ekzému. Podporenie liečby, ktorá ovplyvňuje tento patofyziologický mechanizmus by mala byť základom v managemente pacientov s atopickou dermatitídou (viď nižšie). Dôsledkom izomorfnej reakcie by mohlo byť logické zdôvodnenie, že lokalizovaný ekzém (t.j. dermatitída viečok, dermatitída bradaviek a numulárny ekzém) u atopických pacientov môže byť variantom v syndróme atopickej dermatitídy.

Pruritus u atopickej dermatitídy Pruritus sa všeobecne rozpoznáva ako hlavný symptóm atopickej dermatitídy. Nanešťastie stále pretrváva názor, že ide výlučne o výsledok „zníženého prahu“ svrbenia u atopického pacienta. Primeranejším spôsobom chápu pruritus Wahlgren a spol. [32], keď hovoria, že ide o „vrodenú schopnosť atopika vnímať mechanickú stimuláciu ako svrbenie, a nie ako dotyk“. Títo autori tiež poznamenávajú, že akonáhle svrbenie u pacienta s atopickou dermatitídou začne, vzniká zvýšený tlak okolitej kože k tomu, aby reagovala na mierne mechanické, inak nesvrbivé podnety svrbením (fenomén označovaný ako „alloknéza“). Ako zistili Sugiura a spol., možným vysvetlením pre hypersenzitívnu reaktivitu atopickej kože je prítomnosť hyperplastických nervových vlákien so zväčšenými axónmi v koži [33]. V dotazníku, ktorý vypĺňali pacienti bez anamnézy atopickej dermatitídy na imunoterapii v mojej ambulancii, udávalo v minulosti alebo súčasnosti 46 % (n = 128) z nich zvýšenú svrbivosť kože, v porovnaní s 12 % neatopických pacientov (n = 144). Pruritus je často úvodným symptómom ekzému u pacientov s atopickou dermatitídou. Doteraz sa ale nepodarilo pozitívne stanoviť mediátory svrbenia pri atopickej dermatitíde, hoci podozrivých je mnoho kandidátov. Je málo pravdepodobné, že by histamín, ako najvýznamnejší známy pruritogén, hral významnejšiu úlohu, pretože sa nepozoruje klinická účinnosť nesedatívnych antihistaminík [34,35]. Pretože histamín je kľúčovým mediátorom svrbenia pri alergických reakciách závislých na IgE [36] a pretože neoficiálne správy o použití omalizumabu (antiIgE) u pacientov s atopickou dermatitídou hovoria spíše o neúspešnosti, je primárna úloha IgE sporná. U pacientov s atopickou dermatitídou sa navyše zistilo, že opiátový antagonista naltrexon je schopný významne potlačiť svrbenie a „alloknézu“ [37]. Nie vo všetkých štúdiách bol tento účinok tak úspešný [38]. Stander a Steinhoff [39] pripísali nedostatočnú odpoveď na opioidných anta-



gonistov u všetkých pacientov s atopickou dermatitídou skutočnosti, že k svrbeniu musia prispievať imunologické aj neimunologické faktory [39]. Zaujímavým faktom je, že lokálne používaní kalcineurínoví antagonisti, ktorí inhibujú uvoľňovanie cytokínov (t.j. IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF a TNF-α) z buniek Th2 jasne znižujú intenzitu svrbenia u pacientov s atopickou dermatitídou [40]. Uvoľňovanie cytokínov, ktoré provokujú svrbenie podobne ako IgE, je preto ďalším epifenoménom aktivácie buniek Th2 cestou imunologických a neimunologických stimulov jednotlivo alebo v kombinácii. Zabránenie každému „spúšťaču svrbenia“ [41], obzvlášť škrabaniu, musí byť primárnym cieľom liečby pacientov s atopickou dermatitídou: protizápalové lieky sú len „náplasťou“. Potláčanie zápalu (ekzému) bez odstránenia spúšťačov je zárukou recidívy.

Záver Súčasné vnímanie pojmov sa len pomaly mení. Von Hebra by určite bol proti možnej úlohe imunoglobulínov, cytokínov a buniek T v jeho prurigo diathesis z roku 1892, zatiaľ čo Sulzberger by v roku 1933 snáď bol fascinovaný. Klasifikácia atopickej dermatitídy podľa Hanifina a Rajky z roku 1981 vyriešila v diagnostike mnoho nejasností. Napriek tomu, že bola vytvorená predtým, než boli poznatky o bunkách T a cytokínoch, stále sa považuje za niečo ako univerzálny návod pre výskum. Sto rokov po Besnierovi máme príliš veľa vedeckých poznatkov, ktoré musíme rozšifrovať, v podmienkach počítačov a za súčasnej zodpovednosti v rámci medzinárodného spoločenstva. Pravdepodobne primeranou je vtipná poznámka Georga Bernarda Shawa, že „veda sa vždy mýli – nikdy nevyrieši problém bez toho, aby nevytvorila desať nových“. V súčasnej dobe explózie vedeckých poznatkov musí vytvoriť o stovku viac nových problémov. V tomto článku sme spochybnili mnohé zo súčasných dogiem a súčasne sme ponúkli niekoľko, veríme, že etymologicky a vedecky primeraných praktických alternatív na tému atopická dermatitída. Záverom by sme chceli povedať, že sa pozeráme na atopickú dermatitídu ako na dermatologický syndróm, ktorý nesie atopickú dispozíciu. Nevyhnutným predpokladom pre stanovenie tejto diagnózy je atopia, polygénová, fenotypová príčina imunologických porúch, ďalej pruritus, iniciátor škrabania, ktorí aktivuje bunky Th a ekzém, čo je spongióza podmienená Th2. Úplné pochopenie základných príčin umožní usmerniť liečbu pacientov s atopickou dermatitídou smerom k prevencii, namiesto výlučného potláčania symptómov. Zdôrazňovaním nutnosti rozpoznať a následne vyhýbať sa spúšťačom, ktoré vyvolávajú traumu narušenej epidermis, by sa mala nahradiť snaha o zvládnutie následného zápalu. Nanešťastie ostávame zatiaľ upriamení na možnosti potlačiť zápal, čo neumožňuje zabrániť jeho opakovaniu.


Referencie a odporúčania pre literatúru Obzvlášť významné práce, publikované v priebehu jedného roka prípravy prehľadného článku, sú označené nasledovne: • = pozoruhodné 1. Stewart WD. Geographic dermatology. Int J Dermatol 1990;29:477–478. 2. Ackerman AB. Need for a complete dictionary of dermatology early in the 21st century. Arch Dermtol 2000;136:23. 3. Papier A, Chalmers RJG, Byrnes JA, et al. Framework for improved com− munications: The Dermatology Lexicon Project. J Am Acad Dermatol 2004; 50:630–634. • Zdôrazňuje sa význam univerzálneho, riadneho medicínskeho slovníka pre lepšiu komunikáciu. Odporúča sa vytvorenie štandardnej úplnej referencie pre terminológiu v dermatológii, tak ako odporúča Natural Institute for Ar− thritis and Musculoskeletal and Skin Diseases. 4. Von Hebra H. Dermatomycosis diffusa flexorum. Die Krankhaften Veran− derungen der Haur und ihrer Anhangsge−gebilde mit igrer Beziehungen zu der Krankheiten des Gesamtorganismus. Braunschweig: Wreden; 1884. 5. Besnier ME. Premiere note et observations preliminaries pour sevir d’introduction a` l’etude des prurigos diathesiques (dermatites multiformes prurigineuses chroniques exacerbantes et paroxystiques, du type prurigo de Hebra). Ann Dermatol Syphiligr (Paris) 1892;23:634–637. 6. Wise F, Sulzberger MB. Editorial remarks. In: Yearbook of dermatology, syphilology. Chicago: Yearbook Medical Publishers 1933;31–70. 7. Hanifin JM, Cooper KD, Ho VC, et al. Guidelines of care for atopic derma− titis. J Am Acad Dermatol 2004;50:391. 8. Leung DYM, Nicklas RA, Li JT, et al. Disease management of atopic der− matitis: an updated practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93:S1–S21. 9. Johansson SGO, Hourihane JO, Bousquet J, et al. A revised nomenclature for allergy: (Position Paper). Allergy 2001;56:813–824. 10. Ellis C, Luger T, Abeck D, et al. International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II): clinical update and current treatment strate− gies. Br J Dermatol 2003; 148(Suppl 63):3. 11. Johansson SGO, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004;113: 832–836. 12. Eichenfield LR, Hanifin JM, Luger TA, et al. Consensus conference on pe− diatric atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2003;49:1088. 13. Leung DYM. Atopic dermatitis. In: Young DYM, Sampson HA, Geha RS, Szefler SJ, editors. Pediatric allergy: principles and practice. St Louis: Mos− by; 2003;571. 14. Ma G, Fulcher D. IgE: ICPMR fact sheet. Sydney: Institute of Clinical Pa− thology and Medical Research; 2004. 15. DeMartino M, Rossi ME, Azzari C, et al. Low IgG3 and high IgG4 subclass levels in children with advanced human immunodeficiency virus−type 1 in− fection and elevated IgE levels. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83: 160–164. 16. Eberting CLD, Doors J, Puck JM, et al. Dermatitis and newborn rash of hyper IgE Syndrome (Job’s Syndrome). Arch Dermatol 2004;140:119–125. 17. Vercelli D. The regulation of IgE synthesis. In: Zweiman B, Schwartz LB, editors. Inflammatory mechanisms in allergic diseases. New York: Marcel Dekker Inc.; 2002. pp. 179–196. 18. Uchikawa R, Yamada M, Matsuda S, et al. IgE antibody production is asso− ciated with suppressed interferon−gamma levels is mesenteric lymph no− des of rats infected with the nematode Nippostringylus brasiliensis. Immu− nology 1994;82:427–432. 19. Rancinan C, Moriat P, Chene, et al. IgE serum level: A prognostic marker for AIDS in HIV−infedcted adults? J Allergy Clin Immunol 1998;102: 329–330. 20. Johansson SGO, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for aller− gy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004;113:832–836. 21. Strauss JS, Kligman AM. The relationship of atopic allergy and dermati− tis. Arch Dermatol 1957;75:806–811. 22. Meyers DA, Bleeker ER. Genetic regulation of total serum IgE levels and linkage to chromosome 5Q. In: Vercelli D, editor. IgE regulation: molecu− lar mechanisms. Chichester: John Wiley & Sons; 2002;14. 23. Romagnani S. Immunologic influences on allergy and the Th1/Th2 ba− lance. J Allergy Clin Immunol 2004;113:395. 24. Akdis M, Trautmann A, Klunker S, et al. T−helper cell (Th2) predominan− ce in atopic diseases due to preferential apoptosis of circulatin memory/ effector Th1 cells. FASEB J 2003;17:1026. 25. Bohm I, Bauer R. Th1 cells, Th2 cells and atopic dermatitis. Hautarzt 1997;48:223–227. 26. Hamid Q, Boguniewicz M, Leung DYM. Differential in situ cytgokine gene expression in acute vs chronic atopic dermatitis. J Clin Invest 1994; 94: 870–876. 27. Grewe M, Bruijnzeel−Koomen CA, Schopf E, et al. A role for Th1 and Th2 cells in the immunopathogensesis of atopic dermatitis. Immunol Today 1998;19:359–361.

71


28. Ong PY, Leung DYM. Atopic dermatitis. In: Zweiman B, Schwartz LB, edi− tors. Inflammatory mechanisms in allergic diseases. New York: Marcel Dekker Inc.; 2002;358–362. 29. Leung DYM. Atopic dermatitis: New insights and opportunities for therape− utic intervention. J Allergy clin Immunol 2000;105:860–876. 30. Rubin AI, Stiller MJ. The Koebner phenomenon. Jn Cutan Med Surg 2002;6:29–34. 31. Beltrani VS. The clinical spectrum of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immu− nol 1999; 104:S91. 32. Wahlgren CF, Hagermark O, Bergstrom R. Patients’ perception of itch in− duced by histamine, 44/80, and wool in atopic dermatitis. Acta Derm Vene− reol (Stockh) 1991;71:488–494. 33. Sugiura H, Omoto M, Hirota Y, et al. Density and fine structure of peripheral nerves in various skin lesions of atopic dermatitis. Arch Dermatol Res 1997;289:125. 34. Darsow U, Ring J. Clinical Features of itch in atopic eczema. In: Yosipo− vitch G, Greaves MW, Fleischer AB, McGlone F, editors. Itch: basic me− chanisms and therapy. New York: Marcel Dekker, Inc.;2004;241.

35. Boguniewicz M, Nicol N. Conventional therapy for atopic dermatitis. Immu− nol Allergy Clin North Am 2002;22:115. 36. Carstens E, Kuraishi Y. Animal models of itch: scratching away at the pro− blem. In: Yosipovitch G, Greaves MW, Fleisher AB, McGlone F, editors. Itch: basic mechanisms and therapy. New York: Marcel Dekker Inc.; 2004;41. 37. Heyer GR, Hornstein OP. Recent studies of cutaneous nociception in ato− pic and non−atopic subjects. J Dermatol 1999;26:77–86. 38. Metze D, Reimann S, Beissert S, et al. Efficacy and safety of naltrexone, an oral opiate receptor antagonist, in the treatment of pruritus in internal and dermatological diseases. J Am Acad Dermatol 1999;41:533. 39. Stander S, Steinhoff M. Pathophysiology of pruritus in atopic dermatitis: an overview. Exp Dermatol 2002;11:2. 40. Fleisher AB. Reduction in itch severity with topical immunomodulators: a new approach for patients with inflammatory disease. In: Yosipovitch G, Greaves MW, Fleisher AB, McGlone F, editors. Itch: basic mechanisms and therapy. New York: Marcell Dekker Inc.; 2004;318–320. 41. Beltrani VS. Atopic dermatitis: making sense of the consensus. Contempo− rary Dermatitis 2004;2:4.

Autoprotilátky proti receptorům s vysokou afinitou pro IgE při chronické kopřivce: jak jsou důležité? Javed Sheikh

Recommend Documents