Aplikasi Kimia Komputasi

7/2/2014

Austrian Indonesian Centre (AIC) for Computational Chemistry Jurusan Kimia - FMIPA Universitas Gadjah Mada (UGM)

KIMIA KOMPUTASI Hubungan H b Kuantitatif K tit tif Struktur St kt dan d Aktivitas Akti it

Drs. Iqmal Tahir, M.Si. Austrian-Indonesian A ti I d i C Centre t (AIC) ffor Computational C t ti l Ch Chemistry, i t JJurusan Ki Kimia i Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Gadjah Mada, Sekip Utara, Yogyakarta, 55281 Tel : 0857 868 77886; Fax : 0274-545188 Email : [email protected] atau [email protected] Website : http://iqmal.staff.ugm.ac.id http://iqmaltahir.wordpress.com

Aplikasi Kimia Komputasi QSAR / QSPR.

QSAR : Quantitative Structure - Activity Relationship : Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas QSPR : Quantitative Structure – Property Relationship : Hubungan Kuantitatif Struktur dan Sifat Austrian-Indonesian Centre (AIC) for Computational Chemistry Jurusan Kimia – FMIPA, UGM

1

7/2/2014

QSAR : Quantitative Structure Activity Relationship Struktur kimia

Aktivitas obat

Deskriptor :

Kuantitas aktivitas :

Struktur molekul, sifat fisikokimia, geometri molekul, dll

% Akt, IC50, LD50 dll

ANALISIS HUBUNGAN KUANTITATIF DENGAN TEKNIK STATISTIK

Persamaan QSAR Pengujian : Internal & Eksternal Austrian-Indonesian Centre (AIC) for Computational Chemistry Jurusan Kimia – FMIPA, UGM

QSPR : Quantitative Structure Property Relationship Struktur kimia

Sifat fisik

Deskriptor :

Kuantitas sifat fisik terukur :

Struktur molekul, sifat fisikokimia, geometri molekul, dll

Td, log P, S, Tg dll

ANALISIS HUBUNGAN KUANTITATIF DENGAN TEKNIK STATISTIK

Persamaan QSPR Pengujian : Internal & Eksternal Austrian-Indonesian Centre (AIC) for Computational Chemistry Jurusan Kimia – FMIPA, UGM

2

7/2/2014


Aktivitas Aktivitas obat : IC50, LD50 Permeabilitas sel Toksisitas Sifat Log P, Tg, Tm pKa

Aplikasi Kimia Komputasi QSAR / QSPR. •

•

QSAR digunakan untuk memprediksi sifat struktur baru atau memprediksi struktur yang harus memiliki sifat tertentu (misalnya, obat-obatan) Metoda QSAR : 1. QSAR 2D : Metoda Free-Wilson, Teori Kontribusi Gugus` 2. QSAR metoda Hansch Aktivitas = f (E, H, S) + konstanta 3. QSAR 3D : COMFA

Austrian-Indonesian Centre (AIC) for Computational Chemistry Jurusan Kimia – FMIPA, UGM

3

7/2/2014



Teknik statistik dalam QSAR Analisis regresi linear regresi linear sederhana (satu variabel bebas) y = f (x) regresi multilinear (banyak variabel bebas) y = f (x1, x2, … xn) regresi megavariat (sangat banyak variabel bebas) y = f (x1, x2, … xn) dengan n > 1000 Analisis regresi non linear h b hubungan logaritmik l it ik y = A.log x + B hubungan eksponensial y=ex+B Austrian-Indonesian Centre (AIC) for Computational Chemistry Jurusan Kimia – FMIPA, UGM

4

7/2/2014

Tingkat penyimpangan model QSAR Parameter SD (standar deviasi) :

Kriteria SD pada QSAR : Pada tingkat signifikansi 95 % : SD model < SD kisaran data Austrian-Indonesian Centre (AIC) for Computational Chemistry Jurusan Kimia – FMIPA, UGM

Ukuran goodness dari model regresi Parameter koefisien korelasi (r) :

Nilai –1 < r < +1 Pada QSAR : r>0 Kriteria r pada QSAR : Pada tingkat signifikansi 95 % : r > 0,68 Jika r > 0,9 tampilkan data r2 (karena lebih sensitif) Jika r < 0,9 tampilkan data r Austrian-Indonesian Centre (AIC) for Computational Chemistry Jurusan Kimia – FMIPA, UGM

5

7/2/2014

Tingkat signifikansi Tingkat signifikansi yang digunakan pada level : 95 % ( P = 0,05)  lebih umum digunakan pada QSAR 99 % ( P = 0,01)


Teknik analisis regresi Model penjabaran regresi : Forward Backward Enter Stepwise


6

7/2/2014

PERLAKUAN DATA QSAR Jumlah data (senyawa) eksperimen sedikit Membutuhkan data senyawa uji Jumlah prediktor dibatasi Harus menggunakan teknik khemometrik yang lanjut (PCR, PLS, MARS, dll) Jumlah data (senyawa) eksperimen banyak Dapat menggunakan analisis regresi multilinear biasa Dapat dipecah menjadi data fitting dan data uji


Bagaimana teknik pemisahan data ? Senyawa indolilalkilamina sebagai senyawa adrenomimetik (Moron et al,

-

-

Pemisahan berdasarkan pemilihan senyawa dengan substituen kimia yang representatif

1999)

Pemisahan berdasarkan pemilihan senyawa dengan penggolongan nilai aktivitas yang representatif

cara acak  Obyektivitas secara statistik terjaga

-Pemisahan


7

7/2/2014

Model evaluasi QSAR : uji validasi Data terreduks i

Data asli

Teknik validasi silang :  leave one out  Leave two out  leave n-out Pemisahan data

deskripto r Akt eksp

Berulang sampai seluruh sampel teruji

Akt pred

PRESS


Model evaluasi QSAR : uji validasi Data asli

Data baru

Teknik bootstrapping/jacknife :


8

7/2/2014

Contoh kasus : QSAR Senyawa Turunan Benzensulfonamida REFERENSI : Amat & Carbo-Dorca, 1999 Pengembangan turunan sulfonamida sebagai inhibitor enzim karbonat anhidrase didasarkan pada pengamatan bahwa obat antibakteri sulfonamida ternyata dapat menyebabkan kandung kemih bersifat basa (Masereel et al, 2002). O NH2

S O

X

Aktivitas inhibitor ikatan senyawa turunan benzensulfonamida dengan enzim karbonat anhidrase dinyatakan sebagai log K Austrian-Indonesian Centre (AIC) for Computational Chemistry Jurusan Kimia – FMIPA, UGM

METODE PENELITIAN : Penyusunan deskriptor QSAR Pemodelan molekul Optimasi geometri dengan metoda semiempirik AM1 menggunakan Hyperchem 6.0 Rekapitulasi struktur elektronik O NH2

S O

X Austrian-Indonesian Centre (AIC) for Computational Chemistry Jurusan Kimia – FMIPA, UGM

9

7/2/2014

Hasil Rekapitulasi deskriptor


METODE PENELITIAN : Evaluasi persamaan QSAR Pemisahan data cara acak Menggunakan fasilitas random generator pada program Microsoft Excel

Evaluasi persamaan QSAR dengan data fitting untuk pemilihan deskriptor berpengaruh (kriteria r, SD dan F). Menggunakan teknik analisis regresi multilinear – backward pada program SPSS

Pengujian persamaan QSAR dengan data fitting dan data uji (kriteria PRESSinternal dan PRESSeksternal) Evaluasi persamaan QSAR dengan keseluruhan data sebagai model hubungan akhir. Menggunakan teknik analisis regresi multilinear – enter pada program SPSS Austrian-Indonesian Centre (AIC) for Computational Chemistry Jurusan Kimia – FMIPA, UGM

10

7/2/2014

PEMISAHAN DATA

Pemisahan data secara acak, tidak memperhatikan: - Keterwakilan jenis substituen - Keterwakilan tingkat kuantitas aktivitas


Pemilihan deskriptor berpengaruh Hasil evaluasi pers QSAR dengan backward : (n = 20)


11

7/2/2014

Pengujian model QSAR

Internal (n=20)

Eksternal Total (n=29)


PRAKTEK ANALISIS QSAR METODA FREE-WILSON (gunakan metoda enter)


12

7/2/2014

PRAKTEK ANALISIS QSAR METODA HANSCH (gunakan metoda backward)


13

Aplikasi Kimia Komputasi

Recommend Documents