Onderzoeken
Afname van de sterfte maar toename van de morbiditeit van zeer preterm geboren kinderen in een periode van tien jaar Auteurs dr. M.J.K. de Kleine, kinderarts-neonatoloog, dr. A.L. den Ouden*, prof.dr. L.A.A. Kollée**, dr. A. Ilsen***, dr. A.G. van Wassenaer***, kinderartsen, dr R. Brand, statisticus**** en prof.dr. S.P. Verloove-Vanhorick, kinderarts*****. Samenvatting Verbeteringen in de perinatale zorg hebben er toe geleid dat zeer preterm geboren kinderen in leven blijven, maar hebben er misschien ook toe geleid dat meer kinderen met cerebrale en pulmonale morbiditeit in leven blijven. Wij onderzochten daarom het verband tussen veranderingen in de perinatale zorg gedurende één decade en korte termijn uitkomst bij zeer preterm vroeg geboren kinderen. Perinatale risicofactoren en hun effect op sterfte en op het ontstaan van intraventriculaire bloedingen en bronchopulmonale dysplasie (BPD) werden vergeleken in twee cohorten van zeer preterm geboren kinderen in Nederland. De neonatale sterfte daalde tussen 1983 en 1993 van 52,1% naar 31,8% bij kinderen geboren na een zwanger schapsduur van 25-27 weken en van 15,2% naar 11,3% bij kinderen geboren na een zwangerschapsduur van 28-31 weken. De incidentie van intraventriculaire bloedingen bij overlevende kinderen veranderde niet (44,4% en 43,3% bij kinderen geboren na een zwangerschapsduur van 25-27 weken en 29,0% en 24,0% bij kinderen geboren na een zwangerschapsduur van 28-31 weken). De incidentie van BPD nam toe van 40,3% tot 60,0% bij kinderen geboren na een zwangerschapsduur van 25-27 weken en bleef gelijk bij kinderen geboren na een zwangerschapsduur van 28-31 weken (8,5% en 9,8%). Bij multivariabele analyse was een hogere sterftekans geassocieerd met congenitale afwijkingen, kortere zwangerschapsduur, lager geboortegewicht, geen toediening van steroïden voor de geboorte, lagere Apgarscores en intracraniële bloeding, zowel in 1983 als in 1993. Een hogere sterfte was geassocieerd met mannelijk geslacht in 1993. De grootte van het effect van de leeftijd van de moeder op de sterfte verminderde significant tussen 1983 en 1993. Intracraniële bloeding bij overlevende kinderen was geassocieerd met een lager geboortegewicht en beademing zowel in 1983 als in 1993. Het effect van beademing op de incidentie van intracraniële bloeding verbeterde significant tussen 1983 en 1993. BPD was geassocieerd met een lagere zwangerschapsduur en met beademing, zowel in 1983 als in 1993, en met een laag geboortegewicht en een sectio Caesarea in 1993. We concluderen dat de verbeterde overleving van zeer preterm geboren kinderen, vooral van hen die na een zwangerschapsduur van 25-27 weken werden geboren, vergezeld gaat van een gelijke incidentie (en dus met een toegenomen absoluut aantal) van kinderen met intraventriculaire bloeding en met een toegenomen frequentie van kinderen met BPD. Trefwoorden Vroeggeborenen, neonatale intensive care, sterfte
Inleiding De overleving van zeer preterm geboren kinderen (geboren na een zwangerschapsduur van <32 weken) en van kinderen met een erg laag geboortegewicht (<1500 gram) is aanzienlijk toegenomen in de jaren ‘80 en ‘90 Correspondentie:
[email protected] *
TNO Kwaliteit van Leven, Leiden en Inspectie voor de Gezondheidszorg, Ministerie van VWS, Den Haag ** Afdeling Kindergeneeskunde, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen. *** Afdeling Neonatologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam **** Afdeling Medische Statistiek, Universitair Medisch Centrum Leiden. ***** TNO Kwaliteit van Leven, Leiden en Afdeling Preventieve en curatieve gezondheidszorg voor kinderen, Universitair Medisch Centrum Leiden.
Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 3 - 2007
van de vorige eeuw. Afhankelijk van de bestudeerde populatie en de precieze definitie van mortaliteit variëren de overlevingsgetallen iets. De overleving van kinderen met een geboortegewicht van <1500 gram is gestegen van minder dan 70% tot boven de 80% en de overleving van kinderen met een geboortegewicht van <1000 gram van minder dan 40% tot meer dan 50%, zowel in Noord Amerika, Australië en Europa1-3. De overleving van kinderen geboren na een zwangerschapsduur <28 weken steeg van 65% naar 72% in Canada, van 49% naar 72% in Australië en van 35 naar 75% in Nederland4-7. De toegenomen overleving komt door betere obstetrische en neonatale behandelingen. Zo is bijvoorbeeld de perinatale zorg tussen 1983 en 1993 sterk geconcentreerd. In 1983 werden 61% van deze kinderen behandeld in een NICU en in 1993 89%. In dezelfde 149
tijd nam het gebruik van steroïden voor de geboorte toe, verbeterden de echografische technieken en nam het gebruik van sectio Caesarea toe9. Het gebruik van kunstmatig surfactant, vanaf 1990, zorgde voor een daling met 30% van de sterfte bij kinderen met het respiratoir distress syndroom (RDS)10. Ook verbeterde de manier van beademen en namen de mogelijkheden om goede parenterale voeding te geven toe. Aan de andere kant hadden een aantal demografische veranderingen een negatief effect. De gemiddelde leeftijd van de moeder nam in Nederland toe van 27,9 jaar in 1983 tot 29,8 jaar in 1995, wat leidde tot een toename van infertiliteitsbehandelingen en een toename van het aantal meerlingen11-13. Deze veranderingen leidden niet alleen tot een toename van het aantal te vroeg geboren kinderen, maar hebben mogelijk ook een negatief effect gehad op de conditie van deze kinderen bij de geboorte14. Het is mogelijk dat, samen met de afname van de sterfte, ook het aantal kinderen met ontwikkelingsstoornissen is gedaald, omdat dezelfde risicofactoren die sterfte veroorzaken ook verantwoordelijk zijn voor ontwikkelingsstoornissen en beide mogelijk beter zijn te behandelen. Aan de andere kant is het ook mogelijk dat de afname van de sterfte vergezeld gaat van een toename van het aantal kinderen met handicaps, omdat er steeds jongere en kwetsbaardere kinderen in leven blijven. Om het verband tussen deze veranderingen in de perinatale zorg enerzijds en de korte-termijnuitkomst anderzijds te onderzoeken, vergeleken wij diverse perinatale risicofactoren en hun effect op de neonatale sterfte en morbiditeit in twee geografisch bepaalde populaties van kinderen die zeer preterm kinderen waren geboren in 1983 en 1993. Methode De gegevens van de in 1983 geboren kinderen werden verkregen uit het Project On Preterm and Small for gestational age infants (POPS). Het POPS-project is een nationale studie waarin 94% van alle kinderen die zeer preterm of met een veel te laag geboortegewicht waren geboren in 1983 werden geincludeerd6,15. De in ‘1993’ geboren populatie bestond uit zeer preterm geboren kinderen die waren geboren in drie perinatale regio’s. Vanwege logistieke redenen verschilden de inclusieperioden enigszins: van 1 oktober 1992 tot 15 juni 1994 in de regio van het UMC St. Radboud, Nijmegen, van 15 november 1992 tot 1 januari 1994 in de regio van het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam en van 1 januari 1993 tot 1 januari 1995 in de regio van Máxima Medisch Centrum, Veldhoven. Deze drie NICU’s behandelen gezamenlijk ongeveer 30% van alle kinderen die naar de tien Nederlandse NICU’s worden verwezen. Antenatale, perinatale en postnatale gegevens werden prospectief verzameld tijdens de ziekenhuisperiode. Antenatale gegevens betroffen de culturele achtergrond (Nederlands versus niet-Nederlands), leeftijd van de moeder, geslacht, aangeboren afwijkingen, meerling geboorte, zwangerschapsduur, geboortegewicht en 150
dysmaturiteit (geboortegewicht <10de percentiel, gecorrigeerd voor zwangerschapsduur en geslacht)16. De zwangerschapsduur werd berekend op grond van de best mogelijke klinische schatting, die was gebaseerd op de laatste menstruatie, zwangerschapsduurtesten en echo-onderzoek vroeg in de zwangerschap. Echografisch onderzoek werd vaker gebruikt in 1993 dan in 1983, maar zelfs in 1983 was de betrouwbaarheid van de bepaling van de zwangerschapsduur al uitstekend bij 78% van de casus6. De aangeboren afwijkingen omvatten alle structurele afwijkingen die aanwezig waren bij de geboorte of die werden gediagnosticeerd tijdens de eerste opname. Zowel kleinere als grotere afwijkingen werden geregistreerd. Perinatale gegevens waren: al dan niet geboren in een centrum, toediening van steroïde voor de geboorte, wijze van bevalling (vaginaal versus keizersnede) en Apgarscore 5 minuten na de geboorte. Postnatale gegevens waren: ademhalingsproblemen (beademing, toediening van surfactant en BPD), cerebrale problemen (intraventriculaire bloedingen en convulsies) en infecties (sepsis en necrotiserende enterocolitis). De neonatale sterfte (<28 dagen) en de sterfte tijdens de eerste opname werden gebruikt voor analyse. Voor de neonatale morbiditeit gebruikten wij twee factoren van welke bekend is dat zij een hoog risico op ontwikkelingsstoornissen met zich mee brengen: intraventriculaire bloeding en BPD. We gebruikten het graderingsysteem van Papile et al. voor de intraventriculaire bloeding: graad I, subependymale bloeding; graad II intraventriculaire bloeding, graad III intraventriculaire bloeding met ventrikelverwijding en graad IV parenchymbloeding17. In 1983 werd in zes van de acht neonatale intensive care units routinegewijs en systematisch echo-onderzoek van de hersenen uitgevoerd18; in 1993 was dit in alle in alle units het geval. Echografisch onderzoek werd uitgevoerd kort na opname, ten minste twee maal in de eerste levensweek en daarna wekelijks. In 1983 was de incidentie van de intraventriculaire bloedingen in de zes centra die routinegewijs en systematisch echo-onderzoek deden twee keer zo groot als die in de twee centra die dat niet deden. De incidenties waren respectievelijk 29% en 15% voor de kinderen die in leven bleven en 52% versus 28% voor de kinderen die overleden. Daarom werden de berekeningen met betrekking tot de intraventriculaire bloeding in 1983 alleen gemaakt voor de boven genoemde zes centra. Voor de diagnose BPD gebruikten wij de definitie van Bancalari: ademhalingsproblemen vanaf de geboorte waarvoor na 28 dagen nog extra zuurstof nodig is. Hoewel tegenwoordig andere definities in gebruik zijn, gebruikten wij deze definitie omdat dit de enige definitie was die zowel in 1983 als in 1993 beschikbaar was19. De definities van alle andere risicofactoren en uitkomsten waren gelijk in beide cohorten. Om selectiebias ten gevolge van het niet-verwezen worden uit te sluiten werden gegevens van de kinderen die zeer preterm waren geboren in de bestudeerde drie regio’s maar die niet waren verwezen naar een van de Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 3 - 2007
De Kleine et al.
drie NICU’s opgevraagd in het Nederlands Perinataal Register8. De uitkomsten werden gestratificeerd voor kinderen geboren na 25-27 (tot en met 276/7) zwangerschapsweken en voor kinderen geboren na 28-31 (tot en met 316/7) zwangerschapsweken. Omdat meerlingzwangerschap een natuurlijk cluster vormt en daardoor strijdig is met de statistische aanname van onafhankelijkheid van de observaties werden alleen de eenlingen geanalyseerd. Statistische analyse Verschillen tussen de gemiddelden van de continue perinatale risicofactoren werden vergeleken met de Student t-test en verschillen in proporties, weergegeven als 2x2 tabellen, werden geanalyseerd met de chikwadraattoets. P-waarden < 0.05 werden als statistisch significant beschouwd. De uitkomstmaten die werden bestudeerd waren: neo natale sterfte (in de eerste 28 levensdagen), sterfte tijdens de initiële opname, intraventriculaire bloeding bij ontslag en BPD 28 dagen na de geboorte. De veranderingen in de uitkomstmaten worden weergegeven als ruwe oddsratio’s en 95% betrouwbaarheidsintervallen. De oddsratio’s werden vervolgens getest voor homogeniteit met behulp van de Breslow-Day test en werden samen genomen als ze niet significant verschillend waren. Vervolgens werden gemeenschappelijke oddsratio’s, gecorrigeerd voor de zwangerschapsduur, berekend met behulp van de Mantel-Haenszel procedure. In de multivariabele analyses werden de perinatale risicofactoren chronologisch geordend en gegroepeerd in achtereenvolgens antenatale, perinatale en postnatale factoren. De impact van elke risicofactor werd gekwantificeerd door de oddsratio voor de betreffende uitkomst. Vervolgens werden aangepaste oddsratio’s berekend met behulp van een multivariabele methode waarbij alleen gecorrigeerd werd voor risicofactoren in dezelfde tijdsperiode (antenataal, perinataal of postnataal), waarbij significante factoren werden meegenomen naar een volgende tijdsfase. Het modelleren van de risicofactoren werd eerst verricht voor elk van de twee populaties afzonderlijk. Omdat de grootte van het effect - dat wil zeggen de oddsratio van elk van de significante perinatale factoren - ook zou kunnen zijn veranderd over de tijd, werd ook het jaar van de geboorte, respectievelijk 1983 of 1993, aan het model toegevoegd. Dit model, nu met alle perinatale risicofactoren erin plus de interactie van deze risicofactoren met het jaar van geboorte, werd vervolgens op maat gemaakt voor de gecombineerde twee populaties. Op deze manier kon de oddsratio voor elke klinische risicofactor, gecorrigeerd voor andere risicofactoren, worden gekwantificeerd. Ook kon de invloed van het jaar van de geboorte op deze risicofactoren worden bepaald. Hierbij was het mogelijk dat de grootte van een risicofactor significant veranderde tussen 1983 en 1995, zelfs wanneer die risicofactor op zich in het eigen cohort niet significant was. Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 3 - 2007
Resultaten Perinatale gegevens De populatie uit 1983 bestond uit 1007 kinderen; de populatie uit 1993 bestond uit 728 kinderen. In 1983 werden alle levend geboren kinderen geïncludeerd in de studie of ze nu wel of niet opgenomen waren op een neonatale unit. 24 Kinderen (2,4%) hadden een zwangerschapsduur <25 weken; er waren geen levendgeboren kinderen met een geboortegewicht <500 gram en tevens een zwangerschapsduur ≥25 weken. In 1993 werden alleen de kinderen die opgenomen werden op een neonatale unit geïncludeerd. Vier kinderen (0,5%) hadden een zwangerschapsduur <25 weken en 4 anderen hadden een geboortegewicht <500 gram. Van de overblijvende kinderen waren 728 (74,1%) eenlingen in 1983 en 476 (66,5%) in 1993 (p= 0,001; tabel 1). Om de perinatale veranderingen tussen 1983 en 1993 te kunnen vergelijken werden alleen eenlingen met een zwangerschapsduur tussen de 25 en 32 weken en met geboortegewichten ≥ 500 gram geanalyseerd. Gemiddelde zwangerschapsduur, geboortegewicht, ge slacht en de prevalentie van aangeboren afwijkingen veranderden niet. In de beschreven tien jaar nam de leeftijd van de moeders toe met bijna drie jaar. De perinatale zorg veranderde aanzienlijk gedurende de tijd. Verwijzing van de zwangere vóór de geboorte naar een perinatologisch centrum nam toe van 41% tot 77%. Deze toename leidde tot een aanzienlijke daling van transporten na de geboorte, terwijl in dezelfde tijd het aantal kinderen dat in een NICU werd behandeld toenam. De toediening van steroïden voor de geboorte steeg van 16% naar 40%, de frequentie van keizersnede nam toe van 34,6 tot 51,1% en het aandeel van dysmature kinderen nam toe van 19,4 tot 25,6%. Deze veranderingen in perinatale zorg gingen niet gepaard met betere Apgarscores na 5 minuten. Tabel 1. Totaal aantal levendgeboren en levendgeboren zeer premature (< 32 weken) kinderen in Nederland in 1983 en 1995 en samenstelling van de bestudeerde groepen uit 1983 en 1993.
Jaar
1983
1995
Totaal aantal levendgeborenen * 170.246 190.000 Zwangerschapsduur < 32 wk * 1068 (0,63%) 1633 (0,86%)
Pops studie
Validatie studie
Jaar 1983 1992-1994 Totaal cohort N = 1007 N = 724 < 25 weken 24 4 < 500 gram - 4 Geanalyseerde cohort 983 716 Eenlingen 728 (74,1%) 476 (66,5%) Zwangerschapsduur 25-27 wk 169 (23,2%) 88 (18,5%) Zwangerschapsduur 28-31 wk 559 (76,8%) 388 (81,5%) Meerlingen 255 (25,9%) 240 (33,5%) Zwangerschapsduur 25-27 wk 59 (23,1%) 57 (23,8%) Zwangerschapsduur 28-31 wk 196 (76,9%) 183 (76,3%) *Data over 1995 zijn verkregen van Anthony et al23.
151
Tabel 2. Perinatale gegevens van twee cohorten (1983 and ‘1993’) eenlingen, levendgeboren na een zwangerschapsduur van 25-31 (tot en met 316/7) weken.
1983 N = 728
‘1993’ N = 476
P
Antenatale factoren Niet-Nederlands sprekende ouders 4,8% 12,6% <0,001 Leeftijd moeder (mean ± s.d.) 27,3 ± 5,0 jr 30,1 ± 5,1 jr <0,001 Leeftijd moeder <35 jr 92,8% 85,0% <0,001 Jongens 56,5% 56,3% 0,953 Congenitale afwijkingen 10,6% 11,3% 0,676 Zwangerschapsduur (mean ± s.d.) 29,3 ± 1,8 wk 29,5 ± 1,7 wk 0,054 Geboortegewicht (mean ± s.d.) 1267 ± 348 g 1240 ± 366 g 0,201 Perinatale factoren Inborn 41,2% 77,1% <0,001 Postpartum transport 33,7% 18,5% <0,001 Niet verwezen 25,1% 4,4% <0,001 Antenatale steroïden 16,4% 40,3% <0,001 Small for gestational age (
In 1993 werden meer kinderen beademd dan in 1983. De introductie van kunstmatige surfactant in de begin jaren 1990 ging gepaard met een lagere incidentie van pneumothorax, maar niet met een korte duur van beademing. De incidentie van BPD nam zelfs toe. De incidentie van sepsis nam toe en van necrotiserende enterocolitis bleef hetzelfde. Sterfte De neonatale sterfte nam af van 23,8% tot 15,1% en de sterfte tijdens de eerste opname nam af van 26,1% tot 16,6% (tabel 3). Neonatale morbiditeit Tussen 1983 en 1993 waren er geen veranderingen in de incidentie van intraventriculaire bloedingen bij de overlevende kinderen (tabel 4), noch voor noch na correctie voor veranderingen in zwangerschapsduur. De incidentie van intraventriculaire bloeding was in beide cohorten aanzienlijk hoger bij de kinderen met een zwangerschapsduur van 25-27 weken dan in de kinderen geboren na een zwangerschapsduur van 2832 weken. Deze verschillen waren geheel conform de verwachting. 152
Bij de kinderen geboren na een zwangerschapsduur van 25-27 weken BPD kwam significant meer voor in 1993 dan in 1983 (tabel 5). In 1993 werd 41% van alle kinderen met de diagnose BPD en geboren na een zwangerschapsduur van 25-27 weken behandeld met steroïden in de neonatale periode. Het is bekend dat deze steroïden een risicofactor zijn voor gedragsveranderingen later. Multivariabele analyse Bij multivariabele analyse was een hogere sterfte tijdens de initiële opname geassocieerd met mannelijk geslacht, aangeboren afwijkingen, korte zwangerschapsduur, laag geboortegewicht, geen toediening van steroïden voor de geboorte, lage Apgarscore en intracraniële bloeding, zowel in 1983 als in 1993 (tabel 6). Hoewel de leeftijd van de moeder op zichzelf niet significant was geassocieerd met sterfte in elk van beide cohorten, veranderde de grootte van het effect van de maternale leeftijd op de sterfte tussen 1983 en 1993, in die zin dat de grootte van de invloed afnam. Intracraniële bloedingen waren bij overlevende kinderen geassocieerd met een korte zwangerschapsduur en beademing, zowel in 1983 als in 1993. De grootte Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 3 - 2007
De Kleine et al. Tabel 3a. Aantallen, neonatale sterfte (tot en met 28 dagen) en oddsratio’s en 95% betrouwbaarheidsintervallen van twee cohorten
(1983 and 1993) eenlingen, levendgeboren na een zwangerschapsduur van 25-31 (tot en met 316/7) weken, gestratificeerd in 25-27 (tot en met 276/7) en 28-31 (tot en met 316/7) weken.
1983
‘1993’
Allen
sterfte
Allen
sterfte
OR (95% C.I.)
728
173 (23,8%)
476
72 (15,1%)
0,57 (0,42 - 0,77)
Zwangerschapsduur 25-27 wk
169 88 (52,1%) 88
28 (31,8%)
0,43 (0,25 - 0,74)
Zwangerschapsduur 28-31 wk
559 85 (15,2%)
44 (11,3%)
0,71 (0,48 - 1,05)
Ruwe oddsratio
388
Oddsratio gecorrigeerd voor zwangerschapsduur
0,60 (0,44 - 0,82)
Tabel 3b. Aantallen, sterfte tijdens primaire opname oddsratio’s en 95% betrouwbaarheidsintervallen van twee cohorten (1983 and
1993) eenlingen, levendgeboren na een zwangerschapsduur van 25-31 (tot en met 316/7) weken, gestratificeerd in 25-27 (tot en met 276/7) en 28-31 (tot en met 316/7) weken.
1983
Ruwe oddsratio
‘1993’
Allen
sterfte
Allen
sterfte
OR (95% C.I.)
728
190 (26,1%)
476
79 (16,6%)
0,56 (0,42 - 0,76)
Zwangerschapsduur 25-27 wk
169
92 (54,1%) 88
28 (31,8%)
0,39 (0,23 - 0,67)
Zwangerschapsduur 28-31 wk
559
98 (17,5%)
51 (13,1%)
0,72 (0,49 - 1,03)
388
Gemeenschappelijke oddsratio gecorrigeerd voor zwangerschapsduur
0,59 (0,44 - 0,80)
Tabel 4. Intraventriculaire bloedingen bij levend ontslagen kinderen van twee cohorten (1983 and 1993) eenlingen, levendgeboren na een zwangerschapsduur van 25-31 (tot en met 316/7) weken, gestratificeerd in 25-27 (tot en met 276/7 ) en 28-31 (tot en met 316/7) weken. Data over intraventriculaire bloeding in 1983 zijn alleen gebruilkt uit die centra die routinegewijs en systematisch echografie van de hersenen uitvoerden. Median and range, Mann Whitney U test.
1983
‘1993’
Ruwe OR
Gemeenschappelijke OR
Alle zwangerschapsduren 255 397 Geen IVH 174 (68,2%) 290 (73,0%) Graad 1-2 60 (23,5%) 84 (21,2%) 0,87 (0,59 - 1,28) 0,84 (0.33 - 2,18) Graad 3-4 21 ( 8,2%) 23 ( 5,8%) 0,67 (0,36 - 1,25) 0,70 (0.16 - 3,07) Alle graden 81 (31,8%) 107 (27,0%) 0,79 (0,56 - 1,12) 0,79 (0.56 - 1,12) * Zwangerschapsduur 25-27 wk IVH 25 (55,6%) 34 (56,7%) Grade 1-2 15 (33,3%) 20 (33,3%) Grade 3-4 5 (11,1%) 6 (10,0%) Zwangerschapsduur 28-31 wk Geen IVH Graad 1-2 Graad 3-4
149 (71,0%) 256 (76,0%) 45 (21,4%) 64 (19,0%) 16 ( 7,6%) 17 ( 5,0%)
* De continuiteitscorrectie werd verwijderd uit de Mantel-Haenszel statistiek omdat de som van de geobserveerde en verwachte verschillen 0 is. Tabel 5. Bronchopulmonale dysplasie bij levend ontslagen kinderen van twee cohorten (1983 and 1993) eenlingen, levendgeboren na een zwangerschapsduur van 25-31 (tot en met 316/7) weken, gestratificeerd in 25-27 (tot en met 276/7) en 28-31 (tot en met 316/7) weken.
1983 Allen
‘1992’ BPD
Allen
BPD
Ruwe oddsratio 538 70 (13,0%) 397 69 (17,4%) Zwangerschapsduur 25-27 wk 77 31 (40,3%) 60 36 (60,0%) Zwangerschapsduur 28-31 wk 461 39 ( 8,5%) 337 33 ( 9,8%) Oddsratio gecorrigeerd voor zwangerschapsduur
Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 3 - 2007
OR (95% C.I.) 1,41 (0,98 - 2,02) 2,23 (1,12 - 4,43) 1,17 (0,72 - 1,91) 1,46 (0,98 - 2,16)
153
van het effect van beademing als risicofactor voor het ontstaan van intracraniële bloeding (d.w.z. de kans om tijdens beademing een intracraniële bloeding te krijgen) nam significant af tussen 1983 en 1993 (tabel 7). Het risico op ontstaan van BPD nam toe na een korte zwangerschapsduur en na beademing, zowel in 1983 als in 1993, en na sectio Caesarea in 1993. De grootte van het effect van beademing op de incidentie van BPD (d.w.z. de kans om na beademing BPD te krijgen) nam significant af tussen 1983 en 1993 (tabel 8). Discussie Het Project On Preterm and Small for gestational age (POPS) uit 1983 bestond uit 94% van alle levend geboren kinderen in Nederland, geboren na een zwangerschapduur korter dan 32 weken of met een geboortegewicht <1500 gram. Hoewel de sterfte in de verschillende Nederlandse intensive care units varieerde, was deze na correctie voor de variabiliteit van risicofactoren gelijk voor alle centra20-21. Uit deze populatie selecteerden wij kinderen, geboren na een zwangerschapduur tussen 25-32 weken met een geboortegewicht >500 gram. Deze populatie vergeleken wij met eenzelfde populatie geboren rond 1993 in de gezondheidsregio’s van drie NICU’s (Amsterdam, Nijmegen en Veldhoven). Deze drie NICU’s beslaan ongeveer 30% van de neonatale intensive zorg in Nederland. Daarom waren we in staat om twee geografisch gedefinieerde cohorten te vergelijken met een tussentijd van tien jaar. Tussen 1983 en 1993 waren er in Nederland aanzienlijke demografische veranderingen. De gemiddelde leeftijd van moeders nam toe met 1,9 jaar, het aantal meerlingen nam epidemische proporties aan en het aantal vrouwen van niet-Nederlandse afkomst nam toe11-12. Door deze factoren nam waarschijnlijk het obstetrische risico toe; in ieder geval nam de kans op vroeggeboorte toe13, 22-25. Anthony et al. documenteerden een toename tussen 1983 en 1995 van de frequentie van levendgeboren kinderen met een zwangerschapsduur <32 weken van 0,63-0,86%23. In onze studiegroep nam de gemiddelde moederlijke leeftijd toe met 2,8 jaar. In 1983 was de gemiddelde leeftijd van moeders van zeer preterm geboren kinderen lager dan in de algemene populatie, terwijl dit verschil in 1993 was verdwenen. Hoewel in de literatuur een hogere moederlijke leeftijd geassocieerd is met een slechte uitkomst, konden wij geen verband leggen tussen moederlijke leeftijd enerzijds en sterfte, intracraniële bloeding of BPD ander zijds. De sterke stijging van het aantal meerlingen van 25,9% tot 33,5% in 1993 is waarschijnlijk vooral te wijten aan zwangerschapsbevorderende technieken zoals hormoontherapie en in vitro fertilisatie. Tussen 1983 en 1993 werd de perinatologie in Nederland vrijwel volledig geregionaliseerd en gecentraliseerd. In 1993 werd van alle kinderen geboren na een zwangerschapsduur <32 weken of met een geboortegewicht <1500 gram 89% behandeld in één van neonatale intensive care units waar zij hetzij voor hetzij na de geboorte naar werden verwezen8. De 11% kinderen die niet was verwezen had gemiddeld een verder 154
Tabel 6. Multivariabele logistische regressie van antenatale, perinatale en postnatale risicofactoren op stertfte voor ontslag van twee cohorten (1983 and 1993) eenlingen, levendgeboren na een zwangerschapsduur van 25-31 (tot en met 316/7) weken, gestratificeerd in 25-27 (tot en met 276/7) en 28-31 (tot en met 316/7) weken Antenatale risicofactoren zijn gecorrigeerd voor elkaar; perinatale risicofactoren zijn gecorrigeerd voor elkaar en voor de antenatale factoren; postnatale risicofactoren zijn gecorrigeerd voor alle andere factoren. De data van intraventriculaire bloeding in 1983 zijn alleen gebruikt uit die centra die routinegewijs en systematisch echografie van de hersenen uitvoerden. Nietsignificante factoren zijn in het model behouden om de coefficienten te kunnen vergelijken.
1983 OR (95% C.I.)
‘1993’ OR (95% C.I.)
Antenatale factoren
Leeftijd moeder (jaren)* 1,01 (0,98-1,05) 0,96 (0,91-1,01) Mannelijk geslacht
1,35 (0,92-1,99) 2,52 (1,42-4,55)
Congenitale afwijkingen 2,03 (1,15-3,59) 1,87 (0,91-3,84) Zwangerschapsduur (weken)
0,64 (0,56-0,72) 0,76 (0,64-0,90)
Geboortegewicht 0,90 (0,84-0,97) 0,85 (0,77-0,94) (100g) Perinatale factoren Ante partum steroiden
0,30 (0,15-0.58) 0,34 (0,18-0,66)
Lage Apgarscore 5,39 (3,45-8.41) 6,23 (3,36-11,6) Postnatalefactoren Intracraniele bloeding (graad)
1,62 (1,34-1,96) 1,58 (1,21-2,06)
* Het effect van de leeftijd van de moedere op de mortaliteit daalde (p<0,001) en het effect van mannelijk geslacht steeg significant (p=0,045) tussen 1983 en 1993. Tabel 7. Multivariabele logistische regressie van antenatale,
perinatale en postnatale risicofactoren op de incidentie van intracraniele bloedingen (graad 1-4) van twee cohorten (1983 and 1993) eenlingen, levendgeboren na een zwangerschapsduur van 25-31 (tot en met 316/7) weken en levend ontslagen, gestratificeerd in 25-27 (tot en met 276/7) en 28-31 (tot en met 316/7) weken. Antenatale risicofactoren zijn gecorrigeerd voor elkaar; perinatale risicofactoren zijn gecorrigeerd voor elkaar en voor de antenatale factoren; postnatale risicofactoren zijn gecorrigeerd voor alle andere factoren. De data van intraventriculaire bloeding in 1983 zijn alleen gebruikt uit die centra die routinegewijs en systematisch echografie van de hersenen uitvoerden. Nietsignificante factoren zijn in het model behouden om de coefficienten te kunnen vergelijken.
1983 OR (95% C.I.)
Antenatale factoren
1993 OR (95% C.I.)
Zwangerschapsduur 0,71 (0,60 - 0,85) (weken) Postnatale factoren
0,79 (0,69 - 0,90)
Beademing *
1,19 (0,88 - 1,61)
2,14 (1,49 - 3,08)
* Het effect van beademing op intraventriculaire bloedingen daalde significant (p=0,028) tussen 1983 and 1993.
Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 3 - 2007
De Kleine et al.
gevorderde zwangerschapduur en een hoger geboorte gewicht. In de 1993 studiepopulatie werd, met behulp van het Nederlands Perinataal Register, vastgesteld dat slechts 6% van de kinderen met een zwangerschap van <28 weken en 3% van de kinderen met een zwangerschapsduur tussen 28-32 weken niet was verwezen naar een neonatale intensive care unit. De officiële richtlijn van de Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie en de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde raadt aan om zwangeren met een dreigende vroeggeboorte tussen 24-32 weken zwangerschapsduur te verwijzen26. Het Nederlands beleid ten aanzien van kinderen geboren na een zeer korte zwangerschapsduur is Europees gezien erg behoudend27. Zowel in 1983 als in 1993 bleven geen kinderen geboren na een zwangerschapsduur <25 weken in leven. Dit is een afspiegeling van de mening van de meerderheid van de Nederlandse neonatologen dat resuscitatie bij kinderen geboren na een zwangerschapsduur <25 weken niet zinvol is vanwege de zeer slechte kansen op intacte overleving28-31. In tegenstelling tot 1983 werd in 1993 palliatieve zorg meestal niet gegeven op de NICU maar op de verloskamer. Deze attitude is tot aan 2007 ongewijzigd gebleven. De obstetrische zorg bij zwangerschappen van >25 weken is veel actiever geworden en meer dan vroeger gericht op de geboorte van een kind in optimale conditie. Verwijzing vóór de geboorte, vooral bij zeer jonge zwangerschap, en het gebruik van steroïden voor de geboorte wordt aangeboden aan alle zwangeren met een dreigende vroeggeboorte <34 weken, tenzij de bevalling uitermate snel verloopt of er een spoedsectio Caesarea moet worden verricht vanwege foetale nood8. Het verrichten van een sectio Caesarea bij deze zeer jonge zwangerschappen is algemeen geaccepteerd geworden. Deze trend werd in onze studie Tabel 8. Multivariabele logistische regressie van antenatale, pe-
rinatale en postnatale risicofactoren op de incidentie van bronchopulmonale dysplasie van twee cohorten (1983 and 1993) eenlingen, levendgeboren na een zwangerschapsduur van 2531 (tot en met 316/7) weken en levend ontslagen, gestratificeerd in 25-27 (tot en met 276/7) en 28-31 (tot en met 316/7) weken Antenatale risicofactoren zijn gecorrigeerd voor elkaar; perinatale risicofactoren zijn gecorrigeerd voor elkaar en voor de antenatale factoren; postnatale risicofactoren zijn gecorrigeerd voor alle andere factoren.
1983 OR (95% C.I.)
1993 OR (95% C.I.)
Antenatale factoren
Zwangerschapsduur (weken)
0,54 (0,44 - 0,66) 0,48 (0,38 - 0,60)
Geboortegewicht (100g) 1,01 (0,91 - 1,13) 0,89 (0,79 - 0,99) Perinatale factoren
Sectio Caesarea 1,37 (0,73 - 2,57) 3,66 (1,72 - 7,76) Postnatale factoren Beademing*
6,61 (4,21 - 10,4) 4,72 (2,91 - 7,64)
* Het effect van beademing op BPD (p<0,028) daalde significant tussen 1983 en 1993.
Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 3 - 2007
bevestigd. Het meer toepassen van sectio Caesarea heeft mogelijk bijgedragen tot een betere overleving. Richardson bestudeerde de overleving in twee populaties geboren in 1989-1990 en 1994-1995 en vergeleek de invloed op de sterfte van de conditie bij de geboorte, vastgelegd met behulp van de ‘scores for neonatal physiology’ (SNAP) en van een aantal perinatale risicofactoren. Hij suggereerde dat eenderde van de verbeterde overleving kon worden toegeschreven aan een betere conditie bij de geboorte en tweederde aan meer effectieve neonatale intensieve zorg1. In onze studie werden de veranderingen in obstetrisch beleid en obstetrische zorg niet weergegeven in het aantal kinderen met een lage Apgarscore na 5 minuten, en ook niet door het aantal kinderen dat beademing nodig had. Hoewel de Apgarscore niet een perfecte parameter is van de obstetrische praktijk, is het ondanks alle beperkingen wel een weergave van de actuele conditie van het kind bij de geboorte. Omdat een lage Apgarscore sterk geassocieerd is met een slechte prognose is het jammer dat deze risicofactor niet is verbeterd. Tussen 1983-1993 nam de overleving significant toe in elke zwangerschapsweek en in elke geboorte gewichtklasse. Zowel in 1983 als in 1993 waren zwangerschapsduur en geboortegewicht zeer significante voorspellers van de overleving. Intraventriculaire bloedingen, gediagnosticeerd met behulp van cerebrale echografie, zijn sterke voorspellers van een slechte lange-termijnuitkomst33. Wij hadden een toegenomen incidentie van intraventriculaire bloedingen graad 1 en 2 verwacht, ten gevolge van technische verbetering van de echografie apparatuur, maar troffen dit niet aan. Deze onveranderde incidentie van intraventriculaire bloedingen is op zich geruststellend. Maar omdat de incidentie gelijk blijft en de sterfte sterk afneemt, zal absoluut gezien het aantal kinderen met intraventriculaire bloeding toenemen, omdat steeds jongere en kwetsbaardere kinderen in leven blijven. Tussen 1983 en 1993 werd het gebruik van antenatale steroïden en het gebruik van surfactant voor kinderen met RDS standaardbehandeling. Onze studie documenteert het gunstige effect van antenatale steroïden op de sterfte. Meta-analyse van een groot aantal gerandomiseerde klinische trials heeft laten zien, dat door gebruik van surfactant de sterfte bij RDS afneemt met 30%10. Wij hadden dan ook verwacht dat de incidentie van RDS en de incidentie en gemiddelde duur van de beademing en de incidentie van BDP zou afnemen. Maar deze belangrijke indicatoren van neonatale longziekte lieten geen verbetering zien in onze studie. Het gebruik van surfactant heeft dus wel de sterfte verlaagd, maar heeft geen daling gegeven van de gemiddelde beademingsduur bij die kinderen die in leven bleven. Langdurige beademing en chronische longziekte waren risicofactoren voor een slechte lange-termijn uitkomst vóór de komst van surfactant en bleven dat na de komst van surfactant34-38. Hoewel niet alle studies over de ontwikkeling van kinderen met BDP eensluidend zijn, laten veel studies bij deze kinderen een slechtere ontwikkeling zien en meer neurologi155
sche problemen, in het bijzonder spasticiteit. In een studie van 910 kinderen met een geboortegewicht van 500-999 gram definieerden Schmidt et al. een slechte uitkomst als de aanwezigheid van spasticiteit, ontwikkelingsachterstand, ernstig gehoorverlies of blindheid. Zij onderzochten een aantal risicofactoren voor deze slechte uitkomst en vonden een oddsratio van 2,4 voor BPD, vergelijkbaar met een oddsratio van 3,7 voor hersenbeschadiging en van 3,1 voor ernstige ROP34. In een cohort van 217 kinderen geboren na een zwangerschap van 24-28 bestudeerden Grégoire et al. de ontwikkeling bij kinderen met ernstig en matig BPD. Zij definieerden ernstig BPD als zuurstofbehoefte op een postmenstruele leeftijd (= zwangerschapsduur + postnatale leeftijd) van 36 weken en matig BPD als zuurstofbehoefte 28 dagen na de geboorte. Zij vonden een gemiddeld IQ van 90,7 (SD 19,3) bij kinderen met ernstig BPD versus 97,4 (SD 15,0) bij de controlegroep. Dit verschil vonden ze niet bij de kinderen met matig ernstig BPD36. In een populatie van 122 kinderen met een zeer laag geboortegewicht en 123 controlekinderen vonden Singer et al. op de leeftijd van 3 jaar dat BPD een verandering geeft van -12 punten op de psychomotore index van de Bayley ontwikkelingstest. Op de leeftijd van 8 jaar konden zij hun bevindingen bevestigen37,38. Om de gegevens van cohort van 1983 te vergelijken met het cohort van 1993 gebruikten wij dezelfde 28 dagen definitie van matig ernstig BPD. De incidentie van matig ernstig BPD bij overlevende kinderen geboren na een zwangerschapduur van 25-27 weken steeg van 40,3% in 1983 tot 60% in 1993. Van hen kreeg 41% in de neonatale periode langdurig steroïden toegediend; dit was niet gebruikelijk in 1983. Hoewel in vergelijking met het buitenland onze drie centra terughoudend waren met het gebruik van postnatale steroïden, moet dit percentage in de toekomst zo veel mogelijk worden teruggedrongen, zeker nu ook diverse andere publicaties wijzen op de nadelige effecten van corticosteroïden op de ontwikkeling op lange termijn39.
156
Onze gegevens komen overeen met de literatuur die laat zien dat de incidentie van vroeggeboorte in de laatste decaden is toegenomen, ondanks pogingen om deze te verlagen. Oorzaken hiervan zijn waarschijnlijk de toename van de moederlijke leeftijd en het gebruik van zwangerschap bevorderende technieken23,40,41. De afname van het nadelige effect van een hogere moederlijke leeftijd tussen 1983 en 1993 zou er op kunnen wijzen dat de tweede oorzaak belangrijker is dan eerste oorzaak. Conclusie Gedurende één decade (tussen 1983 en 1993) nam de sterfte van zeer preterm geboren kinderen in Nederland af met 40%, zelfs wanneer werd gecorrigeerd voor bekende perinatale risicofactoren. Socio-economische omstandigheden in dit tijdperk leidden tot een hogere moederlijke leeftijd en een toename van meerling- en vroeggeboorte. Wij veronderstellen dat het hele pakket van verbeterde obstetrische en neonatale zorg, inclusief antenatale verwijzing, liberaler gebruik van sectio Caesarea, systematische toediening van steroïden vóór de geboorte en vooral ook het gebruik van surfactant, heeft geleid tot een betere overleving van deze kinderen. Echter, een verbeterde overleving is niet gepaard gegaan met een afname van de incidentie van intraventriculaire bloedingen of van de incidentie van BPD. Bij de meest jonge kinderen nam de incidentie van BPD zelfs sterk toe. Wij delen dan ook niet het optimistische standpunt dat een betere perinatale zorg gepaard gaat met een betere lange-termijnoverleving bij de overlevende kinderen, maar vrezen dat het aantal kinderen met handicaps zal toenemen omdat steeds jongere en kwetsbaardere kinderen in leven blijven.
Literatuur Literatuurlijst is bij de auteur opvraagbaar.
Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 3 - 2007
