A POLG-gal kapcsolatos zavarok

IDEGTUDOMÁNYI KUTATÁSOK HATÁSA A KLINIKUMRA

Margherita Milone, MD, PhD Eduardo E. Benarroch, MD Lee-Jun Wong, PhD Levelezési cím: Dr. M. Milone, Department of Neurology, Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905, USA [email protected]

Eredeti megjelenés: Neurology® 2011; 77:1847–1852

A POLG-gal kapcsolatos zavarok A nukleáris és a mitokondriális genom közötti kapcsolat defektusai

A mitokondriumok mindenütt jelen vannak, és létfontosságú szerepet töltenek be számos életfunkcióban, így például az oxidatív foszforilációban, az adenozin-trifoszfát- (ATP-) képzés, a kalciumhomeosztázis és az apoptózis terén. A mitokondriumok működészavara neurológiai és nem neurológiai rendellenességek kialakulásához vezet, amelyek igen széles spektrumú klinikai megjelenési formákban manifesztálódnak. 1988-ban Holt és munkatársai1 beszámoltak az első patogén mitokondriális DNS(mtDNS-) mutációról, amit a mitokondriális myopathiákban azonosítottak. Azóta számos mtDNS-mutációt identifikáltak a különböző rendellenességek kórokaként. A mitokondriális zavarok legjellegzetesebb típusai a mitokondriális genom elsődleges defektusaival kapcsolatosak. Ezek közé tartoznak a mitokondriális encephalomyopathia, a laktátacidózis, valamint a stroke-szerű epizódok (MELAS), a myoclonusos epilepszia és a „ragged red” rostok (szabálytalan, tépett vörös izomrostok), illetve a neuropathia, ataxia és a retinitis pigmentosa. Több mint egy évtizeddel az első közleményeket követően Van Goethem és munkatársai2 kimutatták a progresszív externalis ophtalmoplegiában szenvedő betegekben (PEO) a nukleáris gén polimeráz-γ (POLG) azon mutációit, amelyek kapcsolatban álltak az mtDNS-deletiókkal. Ma már elfogadott tény, hogy néhány nukleáris gén elsődleges hibája gyakori oka a mitokondriális betegségek kialakulásának, és hogy a POLG egyike ezen nukleáris géneknek.3,4

ról úgy véljük, hogy ez az egyedüli polimeráz, amely az mtDNS-replikációért, valamint az eukaryotasejtekben a mitokondriumok kijavításáért felelős.7 A holoenzim egy heterotrimer, amely egy katalitikus alegységből és két kisebb járulékos alegységből áll.6 A katalitikus alegységet (POLG) a POLG kódolja, és mind polimeráz-, mind hibajavító exonukleáz-aktivitással rendelkezik, ami nagy jelátviteli hűséget biztosít. Ez rendelkezik egy aminoterminális 3’→5’ exonukleáz doménnel és egy karboxiterminális polimeráz katalitikus doménnel, amelyeket egy összekötő (linker) domén különít el egymástól (2. ábra).8 Az összekötő domén egy járulékos, meghatározó szubdomént is tartalmaz, amely a járulékos alegységgel együtt egy illeszkedő felszínt (interface-t) hoz létre, valamint fokozza az emzimfolyamatok mértékét (a folyamatok mértéke számszerűen azzal jellemezhető, hogy átlagosan hány nukleotidot egyesít az enzim, mielőtt leválik a template DNS-szálról).6 A járulékos alegység, amelyet a POLG2 kódol, szükséges a megfelelő DNS-kötésekhez, hogy biztosítsa a holoenzim nagyfokú teljesítményét, ezzel lehetővé téve több ezer nukleotid képzését anélkül, hogy közben leválna.9,10 A POLG-ban bekövetkező mutációk rontják az enzimfunkciót, amely másodlagos mtDNS-hibákhoz, így például deplécióhoz, deletióhoz és bázispár-szubsztitúcióhoz vezet, ez pedig a sejtek működészavarát és az élet során eltérő klinikai fenotípusok kifejeződését idézi elő.11,12

POLG A mitokondriumok tartalmazzák a saját DNSüket, amely kódolja a 22 tRNS-t, a két rRNS-t, valamint a 13 légzési lánc I-es, III-as, IV-es, illetve V-ös komplexének fehérjealegységeit.5 A humán-mtDNS a DNS polimeráz-γ révén folyamatosan replikálódik. Az mtDNS polimeráz-γ a Twinkle mitokondriális DNS helikázzal és a mitokondriális egyszálú kötőfehérjével együttesen képezik a sejtmag replikációs apparátusát a mitokondriumokban (l. ábra).6 A mitokondriális DNS polimeráz-g-

KLINIKAI FENOTÍPUS Az Alpers-szindróma és az Alpers-szerű encephalopathia. Az Alpers-szindróma a POLG recesszív mutációinak az egyik legsúlyosabb és legkorábban jelentkező manifesztációja. A klasszikus triád, vagyis a korai kezdetű pszichomotoros regresszió, a makacs rohamok és a májelégtelenség kialakulásával definiálható. Ezek az újszülöttek általában egészségesnek tűnnek, és a betegség csecsemőkorban való megjelenéséig akár normálisan is fejlődhetnek, azonban néhány cse-

RÖVIDÍTÉSEK ad=autoszomális domináns; ANT1=adeninnukleotid-transzlokátor; ar=autoszomális recesszív; ATP=adenosine triphosphate; COX=cytocrome c oxidase; MELAS=mitokondriális encephalomyopathia, laktátacidózis, valamint stroke-szerû epizódok; MNGIE=mitokondriális neurogastrointestinalis encephalomyopathia; mtDNA=mitokondriális DNS; mtSSB=mitokondriális egyszálú kötôfehérje; PEO=progresszív externális ophthalmoplegia; POLG=mitokondriális DNS polimeráz γ katalitikus alegység; POLG=polimeráz-γ gén katalitikus alegység; POLG2=polimeráz γ gén járulékos alegység; RHADS=ritmikus magas amplitúdójú delta-hullám szuperponálódó tüskékkel és többes tüskékkel.

Munkahelyi háttér: Mayo Clinic, Department of Neurology (M.M., E.E.B.) Rochester, Minnesota, valamint a Baylor College of Medicine, Department of Molecular and Human Genetics (L.J.W.) Houston, Texas. Anyagi háttér: Részben a Mayo Clinic CTSA a NIH/NCRR-ből az ULI RR024150 számú ösztöndíj révén. Érdekeltség: A szerzők érdekeltségei a cikk végén olvashatók. 52

Copyright © 2011 by AAN Enterprises, Inc.

2. évfolyam, 1. szám, 2012. március

1. ábra

A mitokondrium sematikus ábrája

Mitokondrium

A mitokondriális DNS (mtDNS) a DNS-polimeráz-γ révén, annak katalitikus (POLG) és járulékos alegységei (POLG2) segítségével replikálódik. A Twinkle széttekerve a kettôs szálú DNS-t, egyszálú DNS-t hoz létre. Ez alapján épül fel a komplementer DNS-szál. A DNS polimeráz-γ, a Twinkle, valamint a mitokondriális egyszálú kötôfehérje (mtSSB) alkotja az mtDNS központi replikációs apparátusát. A mitokondriumok egyik fô funkciója az adenozin-trifoszfát (ATP) képzése. Az adenine nucleotide translocator (ANT1) ezt a mátrixból a citoszolba, illetve a citoszolban jelen lévô ADP-t a mitokondriumokba szállítja. A POLG, a POLG2, a Twinkle, valamint az ANT1 a sejtmagban kódolt fehérjék.

csemő esetében már a betegség progresszióját megelőzően is jelen lehet a congenitalis staticus encephalopathia.13 A rohamok lehetnek parciálisak másodlagos generalizációval vagy anélkül, myoclonusosak vagy primer generalizáltak. Gyakran jelentkezik epilepszia parciális continua, valamint corticalis vakság. A máj működészavara gyakran megelőzi a neurológiai tünetek megjelenését, azonban ezt olyan környezeti hatások, mint a fertőzések, illetve a valproatkezelés is kiválthatják. A refrakter status epilepticus, amely a betegség első manifesztációja lehet,14 valamint a

2. ábra

A POLG sematikus szerkezeti és funkcionális ábrája

Spacer domén

Polimeráz domén

Exonukleáz domén

A polimeráz és az exonukleáz doméneket egy nagy spacer (távtartó) domén kapcsolja össze (újraközlés Lee és munkatársaitól,6 szerzôi jog© 2009, az Elsevier engedélyével). POLG=mitokondriális DNS polimeráz-γ katalitikus alegység.

májelégtelenség gyakori halálokok, sok esetben már hároméves kor előtt jelentkeznek.15 A gyermekkori és a juvenilis korban kezdődő Alpersszindróma, valamint a májelégtelenség nélkül kialakuló Alpers-szerű encephalopathia a klinikai variánsai a klaszszikusabb Alpers-szindrómának.16–18 Egyéb klinikai manifesztációk a renalis tubularis acidosis, a pancreatitis, a ciklikus hányás, valamint a halláscsökkenés.19 A progresszív occipitalis és thalamicus MRI-laesiók, beleértve a diffúziósúlyozott MRI-felvételeken látható fokozott kérgi jelintenzitást, gyakran megfigyelhetőek mind a korai kezdetű, mind a juvenilis Alpers-szindróma esetén.18,20,21 A cerebellumban szintén gyakran detektálható fokozott jelintenzitás. Az MRI-rendellenességek már praenatalisan kimutathatóak, és gyorsan progrediálódhatnak,18,22,23 de az MRI-kép akár normális is lehet (3.A ábra). A szürkeállományi idegsejtpusztulás és a reaktív astrocytosis között patológiás összefüggés van az Alpers-szindrómában.15 A klinikai sajátságok és a mutációk közötti összefüggés nem egységes. A POLG-mutációk irányában végzett szűrővizsgálat azokban a gyermekekben, akiknél kimutathatóak Alpers-szindrómaszerű neuropatológiai változások, azonban a máj nem érintett, nem igazolt POLG-mutációkat, ami alapján azt feltételezzük, hogy a patológiás változások nem POLG-specifikusak.24 Ataxia neuropathia spektrum és epilepszia. A szenzoros vagy cerebellaris ataxia a recesszív POLG-mutációk egy manifesztációja lehet. A neuropathia főként axonalis típusú és szenzomotoros perifériás neuropathia, szenzoros neuropathia vagy szenzoros ganglionopathia formájában manifesztálódik. Demyelinisatiós jellegű perifériás neuropathiáról is beszámoltak már.25,26 A centrális proprioceptív idegpályák érintettsége hozzájárulhat az ataxia kialakulásához.27 A PEO, a myopathia, a dysarthria, a myoclonus, az epilepszia és egyéb klinikai manifesztációk különböző kombinációkban kísérhetik az ataxiát, amely eltérő fenotípusokat eredményez, mint például a myoclonusos epilepszia, myopathia, szenzoros ataxia, szenzoros ataxia, neuropathia dysarthria és ophthalmoplegia, valamint a spinocerebellaris ataxia epilepsziával.28 Gyakran azonban a különböző fenotípusok egymással átfedésben vannak, így nehézséget jelenthet a beteg egyetlen specifikus fenotípusba való besorolása. Úgy tűnik, hogy Közép-Európában a cerebellaris ataxia egyik meghatározó génje a POLG, amennyiben az ataxia 25 éves kor alatt manifesztálódik, az ataxia PEOval vagy szenzoros neuropathiával társul.29 POLG-mutációkat azonosítottak egy olyan betegnél is, akinél a cerebellaris altípus multiszisztémás atrophiával állt fenn,30 azonban további vizsgálatok szükségesek, hogy feltárjuk, vajon egy izolált esetről van szó, vagy a POLG valóban szerepet játszik a multiszisztémás atrophia etiológiájában. Habár az epilepszia az Alpers-szindróma egyik legfőbb jellemvonása, egyéb fenotípusokkal is társulhat. A rohamszemiológiában szerepel egyszerű és komplex parciális roham, clonusos és myoclonusos roham epilepszia parciális continuával, valamint convulsiv status epilepticus.20 A rohamok gyakori manifesztációi a pozitív és negatív vizuális fenomenonok. A rohamok gyakran radio53

3. ábra

POLG-gal összefüggô rendellenességben szenvedô betegek agyi MRI-felvételei

Coronalis T2

Coronalis FLAIR

Axiális FLAIR

(A) Egy Alpers-szindrómában szenvedô 10 hónapos csecsemô agyának normális, coronalis T2-súlyozott felvétele. (B) Az axiális fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) felvétel egy 15 éves, myopathiában, kognitív hanyatlásban, epilepsziában, valamint ataxiában szenvedô lány agyában felfed egy bal oldali occipitalis infarktust. (C) Egy 19 éves, gyógyszeres terápiára rezisztens epilepsziában és stroke-szerû eseményekben szenvedô nô agyának coronalis FLAIR-felvétele kimutatta a bal oldali cerebellaris infarktust. POLG=mitokondriális DNS polimeráz-γ katalitikus alegység.

lógiai rendellenességeket eredményezhetnek stroke-szerű megjelenéssel MELAS benyomását keltve. A convulsiv status epilepticus rossz prognózist jelent magas mortalitási kockázattal.20,31 Jelenleg nincsen egységes antiepileptikus terápiás séma a gyakran refrakter rohamok kezelésére, de a valproat mindenképpen kontraindikált ezen betegeknél a májelégtelenség nagy kockázata miatt.16,31–34 Gyakran számos antiepileptikus gyógyszer – beleértve az iv. magnéziumot is – kombinációban történő alkalmazása szükséges, hogy kezeljük a status epilepticust.20,35 A képalkotó eljárások eredményei változóak. Az MRI-rendellenességek közé tartozik a generalizált cerebralis atrophia, a szelektív cerebellaris atrophia és a multifokális T2-jelintenzitásbeli rendellenességek, elsősorban az occipitalis lebenyre lokalizálódva (3.B ábra). A PEO és egyéb klinikai manifesztációk. Az autoszomális domináns (ad) és az autoszomális recesszív (ar) POLG-mutációk PEO-hoz vezethetnek, ami a betegség egyedüli klinikai manifesztációjaként vagy végtagi myopathiával társulva jelentkezhet. A parkinsonizmus, a petefészek-elégtelenség és a perifériás neuropathia szintén kísérői lehetnek az ophthalmoparesisnek, a legfőbb klinikai megjelenési formának. Amíg a petefészek-elégtelenség csak az adPEO-hoz társulva jelentkezik,36,37 a parkinsonizmus mind az adPEO-nak, mind az arPEO-nak lehet a kísérője, és carbidopára jól reagál.36,38 A kevésbé gyakori klinikai manifesztációk közé tartozik a korai kezdetű dyschromatopsia és az opticusatrophia, amelyek a PEO és a myopathia kialakulását megelőzve az OPA1-gyel összefüggő rendellenesség képét utánozhatják.38 A CSF-ben oligoclonalis bandek megjelenése kísérheti a látásromlást, és ezzel sclerosis multiplex benyomását keltheti.14 A pszichiátriai tünetek, a dementia,28 a cardialis arrhythmia, a cardiomyopathia, a palatalis tremor,27,39 a halláscsökkenés, a stroke-szerű tünetek (3.C ábra), a diabetes, valamint a gastrointestinalis dysmotilitas megjelenése tovább bonyolíthatja a klinikai képet. A legutóbbi kísérő tünet annyira meghatározó lehet, hogy mitokondriális neurogastrointestinalis encephalomyopathia54

szerű (MNGIE) fenotípust kelthet a betegnél, azonban az extenzív leucoencephalopathia hiánya, illetve a normális plazmatimidin- és deoxiuridinszintek ellentmondásban állnak a timidin-foszforiláz enzimhiánnyal.40,41 Ritkán a betegek a felső végtagjukban kialakult izolált distalis myopathiával,42 illetve fatális congenitalis myopathiával43 jelentkeznek. LABORATÓRIUMI ADATOK Az izomszövet hisztológiai vizsgálata és a légzési lánc enzimaktivitásának mérése. Az izom hisztokémiai vizsgálata adhat normális eredményt, illetve felfedheti mitokondriális diszfunkció jeleit, amelyek a ragged-red, a ragged-blue és a cytochrome c oxydase (COX-) negatív rostok kombinációjától az izolált szórványos elhelyezkedésű COX-negatív rostokig terjedően különbözőek lehetnek. A hisztológiai eredmények nem állnak összefüggésben a fenotípus súlyosságával vagy a beteg életkorával (4. ábra). Az Alpersszindrómás gyermekekben,24 illetve a különféle fenotípusú felnőttekben normális hisztológiai eredmények tapasztalhatóak.25,27 Hasonlóképpen, a légzési lánc enzimkomplexeinek biokémiai az egyszerű és az összetett komplexek esetén csökkent vagy normális aktivitást igazolhat nemcsak a felnőtt betegekben, hanem az Alpers-szindrómás gyermekekben is.24,27,44 Ezért, amennyiben felmerül egy POLGgal kapcsolatos zavar gyanúja, szükséges lenne elvégezni a POLG-analízist még a mitokondriális diszfunkció hisztológiai jeleinek hiánya és a légzési lánc enzimvizsgálatának normális eredményei ellenére is. A mitokondriális DNS-ben bekövetkező változások elemzése. A jellegzetes mtDNS-depléció (az mtDNSmásolat számbeli csökkenése) a májban általában a súlyos, korai kezdetű betegség esetén, így például az Alpers-, illetve az Alpers-szerű szindrómában jelentkezik, míg a PEO-ban vagy a későbbi kezdetű betegségben és kevésbé súlyos fenotípusban szenvedő felnőtt betegek esetében gyakran láthatunk többszörös mtDNS-deletiókat az izomban jelentkező depléció nélkül.12,27,45 Azonban az mtDNS-depléciót vagy az mtDNS-deletiók és -dep-

4. ábra

A POLG-gal kapcsolatos rendellenességben szenvedô betegek izombiopsziájának eredménye

Táblázat

A POLG betegséggel kapcsolatos mutációk jellegzetességei

I. osztály

II. osztály

III. osztály

Lokáció

Polimeráz katalitikus domén

Putatív DNSkötô út

POLG-POLG2 közötti interfész (érintkezési felszín)

Hatás

Csökkent Csökkent katalitikus DNS-kötô enzimaktivitás aktivitás

Csökkent processzivitás (a polimeráz folyamatos DNS-szintetizáló képessége)

Rövidítések: POLG=mitokondriális DNS polimeráz-γ katalitkus alegység; POLG2=mitokondriális DNS-polimeráz-γ járulékos alegység.

szindrómában a ritmikus magas amplitúdó δ szuperponálódó tüskékkel és többes tüskékkel (RHADS) a betegség kezdeti akut fázisát kísérheti, és attól egyértelműen elkülöníthető.21

(A) Cytochrome c oxidase festés nem igazolta COX(-) rostok jelenlétét a 10 hónapos, Alpers-szindrómás csecsemôben. (B) Számos COX(-) rost (nem festôdô rostok) egy 34 éves, progresszív externalis ophthalmoplegiában, myopathiában és ataxiában szenvedô nôben. (C) Trichrome festés kimutatta a szórványosan elhelyezkedô ragged-red rostokat (csillagok) egy 19 éves, epilepsziától, ataxiától, valamint stroke-szerû eseményektôl szenvedô nôbetegben. POLG=mitokondriális DNS-polimeráz-γ katalitikus alegység.

léció kombinációját igazolták olyan betegekben, akik a kevésbé súlyos fenotípusok, mint a PEO vagy a distalis myopathia valamelyikével bírtak.42,46 Ennek megfelelően, az Alpers- és az Alpers-szerű szindrómás gyermekeknél akár hiányozhat is az mtDNS-depléció.24 Ezért az mtDNS-másolatok számának elemzése a vérmintákban általában nem informatív.45,47 EEG A rohamokkal bíró betegekben egy occipitalis EEG-gócpont észlelhető gyakran még akkor is, amikor az occipitalis lebenyekben nem detektálhatóak MRI-változások.31 A multifokális epilepszia esetén is megfigyelték a fokális occipitalis predilectio meglétét.20 Az Alpers-

MUTÁCIÓANALÍZIS A teljes POLG génen számos mutációt azonosítottak. Ezek közé tartozik a missense, a nonsense, a splice-site mutáció, a deletiók és az inszerciók mutációs hot spotok nélkül (http://tools.niehs.nih.gov/ polg/). A missense mutációk teszik ki az összes POLGmutáció több mint 90%-át, míg az intragenikus nagy deletiók ritkán fordulnak elő.11,12,48 A pA467T a leggyakoribb mutáció, amely az összes mutáns allél körülbelül 31%-át teszi ki, és a betegség széles klinikai spektrumához társul.12 Úgy tűnik, hogy a p.L304R-mutációk a délázsiai populációtól származnak.12 A humán-POLG kristályszerkezete alapján a betegséggel összefüggő mutációk három osztályba sorolhatóak (táblázat).6 Az I. osztály mutációi a polimeráz domén aktív oldalán csoportosulnak, és csökkent katalitikus enzimaktivitást eredményeznek. A II. osztályba tartozó mutációk a putatív DNS-kötő árokra lokalizálódnak, és csökkentik a DNS-kötő affinitást. A III. osztályba sorolt mutációk a POLG és a POLG2 közötti interfészen találhatóak, ezzel megbontva a közöttük lévő kapcsolatot, és károsítva az enzimfolyamatokat. A különféle mutációknak az eltérő elhelyezkedése és funkciója nem szabja meg a fenotípust; nem igazolódott egyértelmű összefüggés a genotípus és a fenotípus között. A fenotípusok változékonysága ugyanazon családon belül is jelentkezhet.27,49 DIAGNÓZIS A klinikai megjelenés különbözősége, az egymással átfedésben lévő fenotípusok, ezen rendellenességeknek a mai napig egyre szélesedő spektruma, illetve az izombiopszia ellentmondó hisztológiai és biokémiai eredményei miatt a POLG-gal kapcsolatos betegségek végleges diagnózisának felállítása a kóros POLG-mutációk azonosításával lehetséges. KEZELÉS A POLG-gal kapcsolatos rendellenességekre jelenleg nincs hatásos terápiás eljárás, kezelése továbbra is szupportív jellegű. ÉRDEKELTSÉGEK Dr. Milone kutatási támogatást kapott a Mayo Clinic CTSA-től a NIH/NCRR-ből az ULI RR024150 számú ösztöndíj formájában. Dr. Benarroch és dr. Wong nem számoltak be szerzői érdekeltségről.

55

IRODALOM 1. Holt IJ, Harding AE, Morgan-Hughes JA. Deletions of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies. Nature 1988;331:717–719. 2. Van Goethem G, Dermaut B, Lofgren A, Martin JJ, Van Broeckhoven C. Mutation of POLG is associated with progressive external ophthalmoplegia characterized by mtDNA deletions. Nat Genet 2001;28:211–212. 3. Spinazzola A, Zeviani M. Mitochondrial diseases: a crosstalk between mitochondrial and nuclear genomes. Adv Exp Med Biol 2009;652:69–84. 4. Chinnery PF, Zeviani M. 155th ENMC workshop: polymerase gamma and disorders of mitochondrial DNA synthesis, 21–23 September 2007, Naarden, the Netherlands. Neuromuscul Disord 2008;18:259–267. 5. Schon EA, DiMauro S, Hirano M, Gilkerson RW. Therapeutic prospects for mitochondrial disease. Trends Mol Med 2010;16:268–276. 6. Lee YS, Kennedy WD, Yin YW. Structural insight into processive human mitochondrial DNA synthesis and diseaserelated polymerase mutations. Cell 2009;139:312–324. 7. Kaguni LS. DNA polymerase gamma, the mitochondrial replicase. Annu Rev Biochem 2004;73:293–320. 8. Ropp PA, Copeland WC. Cloning and characterization of the human mitochondrial DNA polymerase, DNA polymerase gamma. Genomics 1996;36:449–458. 9. McHenry C, Kornberg A. DNA polymerase III holoenzyme of Escherichia coli: purification and resolution into subunits. J Biol Chem 1977;252:6478–6484. 10. Copeland WC. The mitochondrial DNA polymerase in health and disease. Subcell Biochem 2010;50:211–222. 11. Wong LJ, Naviaux RK, Brunetti-Pierri N, et al. Molecular and clinical genetics of mitochondrial diseases due to POLG mutations. Hum Mutat 2008;29:E150–E172. 12. Tang S, Wang J, Lee NC, et al. Mitochondrial DNA polymerase gamma mutations: an ever expanding molecular and clinical spectrum. J Med Genet 2011;48:669–681. 13. Cohen BH, Naviaux RK. The clinical diagnosis of POLG disease and other mitochondrial DNA depletion disorders. Methods 2010;51:364–373. 14. Echaniz-Laguna A, Chassagne M, de Seze J, et al. POLG1 variations presenting as multiple sclerosis. Arch Neurol 2010;67:1140–1143. 15. Harding BN. Progressive neuronal degeneration of childhood with liver disease (Alpers-Huttenlocher syndrome): a personal review. J Child Neurol 1990;5:273–287. 16. Horvath R, Hudson G, Ferrari G, et al. Phenotypic spectrum associated with mutations of the mitochondrial polymerase gamma gene. Brain 2006;129:1674–1684. 17. Wiltshire E, Davidzon G, DiMauro S, et al. Juvenile Alpers disease. Arch Neurol 2008;65:121–124. 18. Visser NA, Braun KP, van den Bergh WM, et al. Juvenileonset Alpers syndrome: interpreting MRI findings. Neurology 2010;74:1231–1233. 19. Cohen BH, Chinnery PF, Copeland WC. POLG-related disorders. In: Pagon RA, Dolan CR, Stephens K, ed. GeneReviews [Internet]. Seattle: University of Washington; 2010. PMID: 20301791. 20. Engelsen BA, Tzoulis C, Karlsen B, et al. POLG1 mutations cause a syndromic epilepsy with occipital lobe predilection. Brain 2008;131:818–828. 21. Wolf NI, Rahman S, Schmitt B, et al. Status epilepticus in children with Alpers’ disease caused by POLG1 mutations: EEG and MRI features. Epilepsia 2009;50:1596–1607. 22. De Laveaucoupet J, Roffi F, Audibert F, et al. Progressive neuronal degeneration of childhood: prenatal diagnosis by MRI. Prenat Diagn 2005;25:307–310. 23. Brunetti-Pierri N, Selby K, O’Sullivan M, et al. Rapidly progressive neurological deterioration in a child with Alpers

56

syndrome exhibiting a previously unremarkable brain MRI. Neuropediatrics 2008;39:179–183. 24. Isohanni P, Hakonen AH, Euro L, et al. POLG1 manifestations in childhood. Neurology 2011;76:811–815. 25. Winterthun S, Ferrari G, He L, et al. Autosomal recessive mitochondrial ataxic syndrome due to mitochondrial polymerase gamma mutations. Neurology 2005;64:1204–1208. 26. Santoro L, Manganelli F, Lanzillo R, et al. A new POLG1 mutation with peo and severe axonal and demyelinating sensory-motor neuropathy. J Neurol 2006;253:869–874. 27. Milone M, Brunetti-Pierri N, Tang LY, et al. Sensory ataxic neuropathy with ophthalmoparesis caused by POLG mutations. Neuromuscul Disord 2008;18:626–632. 28. Hakonen AH, Heiskanen S, Juvonen V, et al. Mitochondrial DNA polymerase W748S mutation: a common cause of autosomal recessive ataxia with ancient European origin. Am J Hum Genet 2005;77:430–441. 29. Schicks J, Synofzik M, Schulte C, Schols L. POLG, but not PEO1, is a frequent cause of cerebellar ataxia in central Europe. Mov Disord 2010;25:2678–2682. 30. Mehta AR, Fox SH, Tarnopolsky M, Yoon G. Mitochondrial mimicry of multiple system atrophy of the cerebellar subtype. Mov Disord 2011;26:753–755. 31. Tzoulis C, Engelsen BA, Telstad W, et al. The spectrum of clinical disease caused by the A467T and W748S POLG mutations: a study of 26 cases. Brain 2006;129:1685–1692. 32. Kollberg G, Moslemi AR, Darin N, et al. POLG1 mutations associated with progressive encephalopathy in childhood. J Neuropathol Exp Neurol 2006;65:758–768. 33. Uusimaa J, Hinttala R, Rantala H, et al. Homozygous W748S mutation in the POLG1 gene in patients with juvenileonset Alpers syndrome and status epilepticus. Epilepsia 2008;49:1038–1045. 34. Saneto RP, Lee IC, Koenig MK, et al. POLG DNA testing as an emerging standard of care before instituting valproic acid therapy for pediatric seizure disorders. Seizure 2010; 19:140–146. 35. Visser NA, Braun KP, Leijten FS, van Nieuwenhuizen O, Wokke JH, van den Bergh WM. Magnesium treatment for patients with refractory status epilepticus due to POLG1mutations. J Neurol 2011;258:218–222. 36. Luoma P, Melberg A, Rinne JO, et al. Parkinsonism, premature menopause, and mitochondrial DNA polymerase gamma mutations: clinical and molecular genetic study. Lancet 2004;364:875–882. 37. Pagnamenta AT, Hargreaves IP, Duncan AJ, et al. Phenotypic variability of mitochondrial disease caused by a nuclear mutation in complex II. Mol Genet Metab 2006;89:214–221. 38. Milone M, Wang J, Liewluck T, Chen LC, Leavitt JA, Wong LJ. Novel POLG splice site mutation and optic atrophy. Arch Neurol 2011;68:806–811. 39. Johansen KK, Bindoff LA, Rydland J, Aasly JO. Palatal tremor and facial dyskinesia in a patient with POLG1 mutation. Mov Disord 2008;23:1624–1626. 40. Van Goethem G, Schwartz M, Lofgren A, Dermaut B, Van Broeckhoven C, Vissing J. Novel POLG mutations in progressive external ophthalmoplegia mimicking mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Eur J Hum Genet 2003;11:547–549. 41. Tang S, Dimberg EL, Milone M, Wong LJ. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE)-like phenotype: an expanded clinical spectrum of POLG1 mutations. J Neurol Epub ahead of print 2011 Oct 13. 42. Giordano C, Pichiorri F, Blakely EL, et al. Isolated distal myopathy of the upper limbs associated with mitochondrial DNA depletion and polymerase gamma mutations. Arch Neurol 2010;67:1144–1146. 43. Giordano C, Powell H, Leopizzi M, et al. Fatal congenital myopathy and gastrointestinal pseudo-obstruction due to POLG1 mutations. Neurology 2009;72:1103–1105.

44. De Vries MC, Rodenburg RJ, Morava E, et al. Multiple oxidative phosphorylation deficiencies in severe childhood multi-system disorders due to polymerase gamma (POLG1) mutations. Eur J Pediatr 2007;166:229–234. 45. Wong LJ, Naviaux RK, Brunetti-Pierri N, et al. Molecular and clinical genetics of mitochondrial diseases due to POLG mutations. Hum Mutat 2008;29:E150–172. 46. Tzoulis C, Papingji M, Fiskestrand T, Roste LS, Bindoff LA. Mitochondrial DNA depletion in progressive external ophthalmoplegia caused by POLG1 mutations. Acta Neurol Scand Suppl 2009:38–41.

47. Dimmock D, Tang LY, Schmitt ES, Wong LJ. Quantitative evaluation of the mitochondrial DNA depletion syndrome. Clin Chem 2010;56:1119–1127. 48. Compton AG, Troedson C, Wilson M, et al. Application of oligonucleotide array CGH in the detection of a large intragenic deletion in POLG associated with Alpers Syndrome. Mitochondrion 2011;11:104–107. 49. Van Goethem G, Luoma P, Rantamaki M, et al. POLG mutations in neurodegenerative disorders with ataxia but no muscle involvement. Neurology 2004;63:1251–1257.

Fordította: Dr. Eszlári-Kucsa Katalin

57