Cystas fibrozis Definició Autosomalis recessziv öröklıdéső multi-szisztémás betegség, amelyet leginkább a légutak obstrukciójával és infekciójával, valamint az emésztırendszer maldigesztiója következményeivel lehet jellemezni. Genetika A kaukázusi populáció leggyakoribb örökletes megbetegedése. Prevalenciája 1/3500 A CF gén a 7. kromoszómán kb 250,000 bázispárból áll, 27 exont tartalmaz, s a CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) fehérjét (1480 AS) kódolja. A CFTR egy ATP-kötı szupercsalád tagja, amely a Cl- transzportért felelıs és más szabályozó szereppel is bír.
The International Journal of Biochemistry & Cell Biology Volume 44, Issue 11 2012 1897 - 1900
1,500 CFTR polymorphismusa ismert, amelyet csoportosítani lehet,a protein funkció és a klinikai tünet együttesek szerint. A leggyakoribb CFTR mutáció egy phenylalanine deléció az 508 aminosavnál. (∆F508). Észak-Európában a CF-es betegek 50%-a homozygota a ∆F508 mutációra. Modifikáló további gén polymorphysmusok felelısek a változatos klinikai megjelenésért. A máj érintettség nem prediktálható a CFTR genotípussal. A 40 leggyakoribb genetikai mutáció a betegség 80%-át tudja igazolni.
-
elsı lépésben 2 mutációt néznek: deltaF508 és CFTR dele – 70% valószínőség 3 hónap várakozás után, amennyiben alapos a gyanú és az elsı vizsgálat negatív, még 32 további mutációt meghatároznak – 90% Debrecenben szekvenálás jön szóba – 99%
CFTR MUTÁCIÓK LEHETSÉGES CSOPORTOSÍTÁSA CLASS
EFFECT ON CFTR
FUNCTIONAL CFTR PRESENT?
SAMPLE MUTATIONS
I
Lack of protein production
No
Stop codons (designation in X; e.g., Trp1282X, Gly542X); splicing defects with no protein production (e.g., 711=1G→T, 1717-1G→A)
II
Defect in protein trafficking with ubiquitination and degradation in endoplasmic reticulum/Golgi body
No/substantially reduced
Phe508del, Asn1303Lys, Gly85Gly, leu1065Pro, Asp507, Ser549Arg
III
Defective regulation; CFTR not activated by adenosine triphosphate or cyclic adenosine monophosphate
No (nonfunction CFTR present in apical membrane)
Gly551Asp, Ser49Phe, Val520Phe, Arg553Gly, Arg560Thr, Arg 560Ser
IV
Reduced chloride transport through CFTR at the apical membrane
Yes
Ala455Glu, Arg117Cyst, asp1152His, Leu227Arg, Arg334Trp, Arg117His*
V
Splicing defect with reduced production of
Yes
3849+10kbC→T, 1811+1-6kbA→G, IVS8-5T, 2789+5G→A
From O'Sullivan BP, Freedman SD: Cystic fibrosis, Lancet 373:1891–1902, 2009. Categories of CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) mutations. Classes of defects in the CFTR gene include the absence of synthesis (class I); defective protein maturation and premature degradation (class II); disordered regulation, such as diminished adenosine triphosphate (ATP) binding and hydrolysis (class III); defective chloride conductance or channel gating (class IV); a reduced number of CFTR transcripts due to a promoter or splicing abnormality (class V); and accelerated turnover from the cell surface (class VI). (From Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ: Cystic fibrosis, N Engl J Med 352:1992–2001, 2005.)
Pathomechanizmus Nincs egységes magyarázat. Transzmembrán ion és víztraszport. Sőrő konzisztenciájú váladék, rosszabb a légúti és szekretoros sejtek clearance-e.
Légutak gyulladása
- pro-inflammatorikus cytokin válasz - szabad gyökök, proteázok
A kórfolyamat kialakulása a tüdıben: bronchiolitis (mucous dugó inflammatorikus válasz a kis légutak ny.hártyájában bronchitis (Sejt hyperplasia és submucosus mirigy hypertrophia krónikus légúti infekciók) bronchiolaris obliteració, bronchiolectasia, bronchiectasia Pneumothorax hemoptysis Paranasalis sinusok Pancreas exokrin pancreas, endocrin pancreas (> 20 év) Bélrendszer kevéssé érintett Májcirrhosis (fokális biliáris cirrhosis) postmortem 70%-ban. Egyéb mirigyek és a cervix uteri is érintett. Férfiak 95 %-ban vas deferens és a vesicula seminális obliterációja. Klinikai kép RESPIRATORY Bronchiectasis, bronchitis, bronchiolitis, pneumonia Atelectasis Hemoptysis Pneumothorax Nasal polyps Sinusitis Reactive airway disease Cor pulmonale
Respiratory failure Mucoid impaction of the bronchi Allergic bronchopulmonary aspergillosis GASTROINTESTINAL Meconium ileus, meconium plug (neonate) Meconium peritonitis (neonate) Distal intestinal obstruction syndrome (non-neonatal obstruction) Rectal prolapse Intussusception Volvulus Fibrosing colonopathy (strictures) Appendicitis Intestinal atresia Pancreatitis Biliary cirrhosis (portal hypertension: esophageal varices, hypersplenism) Neonatal obstructive jaundice Hepatic steatosis Gastroesophageal reflux Cholelithiasis Inguinal hernia Growth failure (malabsorption) Vitamin deficiency states (vitamins A, K, E, D) Insulin deficiency, symptomatic hyperglycemia, diabetes Malignancy (rare) OTHER Infertility Delayed puberty Edema-hypoproteinemia Dehydration–heat exhaustion Hypertrophic osteoarthropathy-arthritis Clubbing Amyloidosis Diabetes mellitus Aquagenic palmoplantar keratoderma (skin wrinkling) Adapted from Silverman FN, Kuhn JP: Essentials of Caffrey's pediatric x-ray diagnosis, 1990, Chicago, Year Book, p 649.
Betegbemutatás 4/4. zavartalan terhességbıl, idıre, 3250 g súllyal született. 3 hetes korban súlyfejlıdés elmaradása miatt vizsgálták. Genetika: G542X és NI303K heterozigota. Testvére 27 hónaposan CF miatt exitalt. 2011.07.11 Tüdıtranszplantáció
Dátum
Kor
Tx elött 2009.07
7.5 év
2010.10.
8.5 év
Tx után 2011.09
9.5 év
2012.02.
10 év
2012.10.
10.5 év
Tsúly (kg)
Magasság (cm)
BMI (kg/m2)
19 (<3pc) 19,2 (<3pc)
127 (50-75 pc) 127 (25 pc)
11.78 (<5pc) 11.9 (<5pc)
21.7 (<3pc´) 25 (<3pc) 26 (<3pc)
130 (10-25pc) 132 (10-25pc) 134 (10-25pc)
12.8 (<5pc) 14.34 (5-10pc) 14.47 (5pc)
Légzésfunkció FVC (liter) 0,56 – 37%
FEV1 (liter) 0,49 – 36%
0,82 – 54%
0.35 – 25%
1.04 – 54%
1.00 – 62%
2.97 – 122%
1.86 – 97%
1.66 – 103%
3.01 – 123%
1.8 – 85%
1.67 – 95%
3.4 – 130%
Diagnózis. Családi anamnézis, klinikai kép alapján gyanújeleket keresni • Pozitív quantitatív izzadság teszt: Cl- >60 mmol/l + egy az alábbiakból: • típusos, krónikus obstruktív tüdıbetegség • exokrin pancreas elégtelenség • pozitív családi anamnézis Újszülötteknél szőréssel a diagnózist a klinikai tünetek elıtt is fel lehet állítani: • meconium ileus • krónikus köhögés • súlygyarapodás elmaradása Képalkotó diagnosztika Légzésfunkció DIAGNOSTIC CRITERIA FOR CYSTIC FIBROSIS (CF) Presence of typical clinical features (respiratory, gastrointestinal, or genitourinary) OR A history of CF in a sibling OR A positive newborn screening test PLUS Laboratory evidence for CFTR (CF transmembrane regulator) dysfunction: Two elevated sweat chloride concentrations obtained on separate days OR Identification of two CF mutations OR An abnormal nasal potential difference measurement
MEF50 (l/sec) 0,45 – 0,25%
Izzadság teszt (Sweat Test)Pilocarpine iontophoresis segítségével izzadság győjtés Clmeghatározásra. Pozitív teszt: Cl- >60 mmol/l
CONDITIONS ASSOCIATED WITHFALSE-POSITIVE AND FALSE-NEGATIVE SWEAT TEST RESULTS WITH FALSE-POSITIVE RESULTS Eczema (atopic dermatitis) Ectodermal dysplasia Malnutrition/failure to thrive/deprivation Anorexia nervosa Congenital adrenal hyperplasia Adrenal insufficiency
Glucose-6-phosphatase deficiency Mauriac syndrome Fucosidosis Familial hypoparathyroidism Hypothyroidism Nephrogenic diabetes insipidus Pseudohypoaldosteronism Klinefelter syndrome Familial cholestasis syndrome Autonomic dysfunction Prostaglandin E infusions Munchausen syndrome by proxy WITH FALSE-NEGATIVE RESULTS Dilution Malnutrition Edema Insufficient sweat quantity Hyponatremia Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) mutations with preserved sweat duct function
Újszülött szőrés (~95% senzitivitás) • immunoreactive trypsinogen • DNS test • izzadság teszt
Terápia Tüdı kezelése A cél a légutak tisztántartása és az infekció kontroll. Inhalációs kezelés Aerosol kezelés (gyógyszer bejuttatás és légutak nyák-higitása) • bronchodilatatot • corticosteroid • Human recombinant DNase • N-acetylcysteine, (toxikus a ciliaris epitheliumra) • Nebulizált hypertoniás NACl( hyperosmolaris hatás) (7% hypertoniás NaCl 2-4 x naponta fokozza a mucus clearance-t és javítja a tüdı funkciókat. • antibiotikum Tobramycin, Pseudomonas Légúti Clearance terápia • mellkasi fizioterápia, vibrálás napi 4x
Szisztémás antibiotikus kezelés Aerosolos antibiotikus kezelés Intravénás antibiotikus kezelés Bronchodilator kezelés Anti-inflammatorikus gyógyszerek Endoscopia és lavage Prognózis A túlélés kitolódott 30-40 évig (median cumulative túlélés 35év).