20

Cílená protinádorová léčba a nádory CNS. Prof.MUDr. Stanislav Filip, DSc. Klinika onkologie a radioterapie LFUK a FN OPVK – CZ.1.07/2.3.00/20.0274 © 2013

Cílená protinádorová léčba Léčba zasahující „selektivně“ nádorové buňky, nelze ale plně vyloučit její působení na normální buňky. Mozkové nádory představují vysoce heterogenní skupinu Hematoencefalická bariéra Homeostáza – zachování struktury a funkce Genová terapie – „sebevražedné“ geny Virová terapie – onkolytická virová terapie Imunomodulační terapie – využiti např. cytokinů Syntetické vektory – využití nanočástic např. liposomů

Genová terapie Nejvíce propracovaná je genová terapie při léčbě glioblastoma multiforme (GBM). Využívá se „sebevražedný“ gen produkující enzym, který proměňuje „neaktivní“ chemickou látku (léčivo) v toxický metabolit působící na nádorové buňky. V současné době je popisováno v USA a Evropě asi 17 různých klinických studií v rozmezí fáze I. až III. Výsledky studií ale dokladují velmi skromné výsledky týkající se hodnocení celkového přežití (overal survival- OS).

1. Replikace vektorů kódujících cytotoxické geny 2. Suprese angiogeneze 3. Stimulace imunity 4. Toxiny s cíleným účinkem 5. Replikace vektorů obsahující tumor-supresorové geny

Herpes simplex typu 1 thymidinkináza (HSV-tk) HSV-tk přeměňuje neaktivní prekurzor léčiva Ganciclovir (GCV) do toxického metabolitu názvem GCV-triphosphate. Indukcí „bystander efektu“ se předpokládá, že pomocí toxického metabolitu dojde k usmrcení nádorových buněk i ve vzdálených oblastech, které nebyly původně terapeutickým genem transdukovány. Při hodnocení na xenograftovém modelu gliomů byla prokázána terapeutická účinnost pouze u 10% ze všech nádorových buněk které byly transdukované HSV-tk. V genové terapii studie fáze III. (Rainov et al. 2000) s použitím systému HSV-tk systému kdy byl do nádorové dutiny aplikován replikačně defektní retrovirus (RV) - celkově 248 nemocných (124 nemocných léčených chemoterapií a radioterapií a 124 nemocných léčených v kombinaci s adjuvantní retrovirem zprostředkovanou HSV-tk/GCV genovou terapií. 12 měsíční přežití bylo 55% ve srovnání s 50% ve prospěch genové terapie – co nebylo statisticky významné. HSV1 – tk, byl také použit v kombinaci s např. s TNF, IL -4, Flt3L, Dekorin a connexin s cílem zvýšit účinnost léčby GMB. Další možnosti např. CD/5-FC (Cytosin deaminase/5-fluorocytosine) terapeutický systém využívající retrovirový vektor. Tento systém je také schopen vyvolat silný „ bystander efekt“.

Onkolytická virová terapie Další z možných řešení nízké účinnosti transdukce vektorů pro genovou terapii je použití tumor - selektivních vektorů – onkolytických virů (OVS). Sem patří např. onkolytický herpes simplex virus (oHSV), adenovirus (CRAd), reovirus, poliovirus, virus vyvolávající onemocnění Newcastle a další. Hlavním problémem pro klinické využití např. oHSV jeto, že se jedná o lidský patogen s neurotropními vlastnostmi, a tedy dosažení adekvátného bezpečnostního profilu (např. encefalitida). Řešením je odstranění genů pro snížení neurovirulence a dosažení vysokého stupně selektivity k nádorovým buňkám, např. klinická studie fáze III. byla zahájena v Evropě (Glasgow, Skotsko) pomocí HSV1716, oHSV odvozený z divokého kmene typu „F“. Dalším krokem je posílení onkolytického efektu a to např. tumor nekrortizujíc faktor (TNF-alfa), vaskulární růstový faktor (VEGF), specifické shRNA (small or short hairpin RNA), interleukin (IL-4). Perspektivní se jeví především použití shRNA, která se může použit k „umlčení“ cílené genové experese pomocí RNA interference (procesu určité fragmenty dvoušroubovicové RNA interferují s exprimovanými geny), např. Marina Biotech vyvinula k léčbě familiární adenomatózní polypózy používá bakteriální vektor (shRNA) proti β - cateninu . Nejvýznamnějším úkolem je dodání shRNA prostřednictvím použití vektoru. V současné době ale stále představují významná bezpečnostní rizika. Dalším problémem je možnost vyvolat u pacienta imunitní reakci proti terapii. A konečně může shRNA působit mimo cílové účinky a umlčet jiné „nežádoucí“ geny. Při vývoji nové úspěšné shRNA bázi léčiva, musí být všechny tyto problémy vyřešeny .

Imunomodulační terapie Metody zahrnují cytokiny zprostředkovanou genovou terapii ve snaze ovlivnit buněčnou imunitní odpověď na nádorové buňky aplikací nosičů vyjadřujících imunomodulační geny. Cytokiny zprostředkovaná genová terapie. Přenos genů a in situ exprese různých imunostimulačních genů, jako jsou IL - 2 , -12 , -4 , interferon (IFN)-gama a IFN-beta, může vyvolat silné imunitní reakce omezené na specifické antigeny pro gliomové buňky. Navíc, cytokiny zprostředkovaná genová terapie ve srovnání se systémovým podáváním terapie „sebevražedného“ genu a OV genové terapie nám dovoluje dosáhnout vyšší místní koncentrace a snížit systémovou toxicitu. Buněčná terapie – imunitní buňky. Použití dendritických buněk (DC) nebo také kombinace se „sebevražedným“ genem. Tato genová terapie prokázala regresi nádoru a dlouhodobé přežití prostřednictvím své schopnosti vyvolat imunitní odpověď. V roce 2011 byla zahájena klinická studie fáze I.

Imunoterapie – interferony a cytokiny Interferony (IFN) jsou skupinou cytokinů hrající důležitou roli v regulacích imunitního systému, buněčné proliferace a diferenciace, či angiogeneze. Jedná se o glykoproteiny produkované především buňkami imunitního systému, ale i jinými buněčnými typy jako jsou například fibroblasty. Jejich syntéza je vyvolána patogenními, nádorovými či mitogenními podněty.

IFN - α Bylo prokázáno, že vyvolává řadu protinádorových účinků včetně inhibice progrese buněčného cyklu, indukce apoptózy a stimuluje imunitní systém s cílem zničit nádorové buňky. Bylo prokázáno, že např. intramuskulární aplikace plasmidové DNA kódující IFN - α významně snížila objem nádoru v myším modelu gliomu ve srovnání s kontrolními zvířaty . IFN - α také podporoval regresi intrakraniálních gliomů při současné aplikaci s dendritickými buňkami přímo do nádoru.

INF-ƴ Bylo prokázáno, že zvyšuje imunogenicitu vůči nádoru , narušuje mechanismy proliferace nádorových buněk, a brání angiogenezi . Způsobují zvýšení exprese MHC I , MHC II a aktivující ligandy NK buněk. Preklinické experimenty ukázaly, že např. intratumorózní dodání IFN-y pomocí adenovirových vektorů zvyšuje působení „killer“ lymfocytů na nádor, co ale nevedlo k prodloužení přežití .

IL-2, IL-12 Bylo prokázáno, že např. geneticky upravené buňky, které vylučují IL - 2 , významně ovlivnili imunitní odpověď a to především prostřednictvím lymfocytů CD8+ a NK buněk ( NK ) a tato reakce byla vysoce specifická pro GMB. IL -12 hraje ústřední roli v indukce T helper 1 ( TH1 ) buněk, které hrají klíčovou roli v protinádorové imunitě.

Imunoterapie – dendritické buňky (DCS) Za objev dendritických buněk a popis jejich role v rámci získané imunity získal americký imunolog Ralph M.Steinman, Nobelovu cenu za fyziologii a lékařství pro rok 2011.

Dendritické buňky (DCS ) jsou „nejsilnější“ antigen prezentující buňky. Jsou potřebné pro vytvoření antigen-závislé imunitní odpovědi . Dendriticke buňky vychytavaji antigeny za pomoci specifickych antigennich receptorů, ktere mohou byt rozděleny do několika hlavnich skupin: TLR, C-lektiny, integriny a Fc receptory. Tyto receptory usnadňuji efektivni prezentaci MHC peptidovych komplexů T buňkam. Důležitou regulačni ulohu hraji také „negativni kostimulačni receptory“ (např. CTLA-4; Cytotoxic T Lymphocyte Ag-4), které potlačuji přiliš silnou kostimulaci. Nezralé DCS se vyskytují v tkáních (zejména v kůži a sliznicích dýchací a trávicí soustavy). Tvoří zde asi 1-2% z celkového počtu buněk. Fagocytují, nejsou schopné účinně aktivovat T-lymfocyty, naopak je spíše tlumí či vyvolávají vznik tzv. regulačních T-lymfocytů. To umožňuje oslabení imunitního systému. Zralé DCS vznikají „dozráváním“ nezralých DCS, které přišly do kontaktu s nějakým antigenem. Aktivují pomocné T-lymfocyty nebo cytotoxické T-lymfocyty. Jsou schopné prezentovat některé molekuly speciálním způsobem i B-lymfocytům. DCS jsou vázany v parenchymu mozku jinak než při zánětu a na základě toto se předpokládá, že by tento rozdíl mohl hrát významnou roli při jejich použití v léčbě. Na druhé straně to však může ovlivňovat možnost jejich migrace směrem k intrakraniálním nádorům. Jedna z možností je tedy aplikovat DCS přímo do nádoru.

Nezralé dendritické buňky exprimují na svém povrchu velké množství molekul umožňujících pohlcování nejrůznějších antigenních částic. V tomto nezralém stavu mají na svém povrchu pouze malé množství MHC a kostimulačních molekul, které nedostačuje k zahájení imunitní odpovědi.

Interakce DCS – T buňka (Medscape, 2004).

Pro přípravu nádorových antigenů se použije vzorek nádorové tkáně získaný při diagnostickém odběru nebo při chirurgickém výkonu. Dendritické buňky jsou ve dvou krocích stimulovány nádorovými antigeny, a tím je vzbuzeno jejich zrání. Takto připravené zralé dendritické buňky se vpraví zpět do pacientova těla. V této souvislosti se hovoří o protinádorové vakcíně (pacient je vlastně „očkován“ proti svému nádoru). Zralé dendritické buňky by měly migrovat do lymfatických uzlin a zde účinně předkládat nádorové antigeny specifické pro nádorovou tkáň každého jednotlivého pacienta naivním T-lymfocytům. Výsledkem by měla být specifická protinádorová odpověď, dostatečně efektivní pro potlačení zbylé nádorové masy.

Mobilní nosiče pro imunomodulační geny Kmenové nebo progenitorové buňky ( SC, PrC). V této souvislosti byly zkoumány tři typy SC a jsou v současné době ve vývoji pro preklinické hodnocení – nervové kmenové buňky (NSC), embryonální kmenové buňky (ES) a mezenchymální kmenové buňky (MSC). ES buňky byly upraveny tak aby doručily mda-7/IL-24 a způsobily apoptózu maligních buněk. MSC byly použity k doručování některých léčiv, včetně prekurzorů , virů, cytokinů a protilátek Konkrétní aplikace geneticky upravených lidských MSC- EGFRvIII (epidermal growth factor receptor varianta III). Ukazuje se, že asi 20 % až 30 % lidských GBM vyjadřuje tuto genetickou alteraci. Rindopepimut je peptid/vakcína, která vyvolává u EGFRvIII pozitivních tumorů specifické humorální a buněčné imunitní odpovědi.

Syntetické vektory - nanočástice Jako nanotechnologie se obecně označuje technický obor, který se zabývá tvorbou a využíváním technologií v měřítku řádově nanometrů (obvykle cca 1–100 nm), tzn. 10−9 m (miliardtiny metru), což je přibližně tisícina tloušťky lidského vlasu . Jako jeden ze zakladatelů nanotechnologie (třebaže ještě nepoužil toho slova) je označován laureát Nobelovy ceny Richard Feynman, který základní myšlenky představil ve své slavné přednášce nazvané „Tam dole je spousta místa“ (There's Plenty of Room at the Bottom), kterou v roce 1959 přednesl na výroční schůzi Americké společnosti fyziků. Nanočástice jsou zkoumány jako potenciálny nosič různých genetických materiálů, jako je DNA plazmidů, proteinů, RNA a siRNA (malé interferující RNA), liposomy. RNA interference je používána k „umlčení“ specifické mRNA.

Nanotechnologie a medicína •

Vyhledat buňku.

•

Vytvořit tunely skrz buněčnou stěnu a cytoplazmatickou membránu • umožňující prostup pouze specifickým látkám.

•

•

Použití nanovláken v tkáňovém inženýrství – vytvoření matrice pro uchycení ex vivo kultivovaných buněk náhradní tkáně. •

•

Náhrady kostní tkáně, kloubních chrupavek, šlach, svalů, kůže a dokonce i nervové tkáně.

•

Mezi nanotechnologie využité v medicíně bude ale možné zařadit i nanotechnologické stroje (nanoroboti).

Vědecké práce ukazují i na vážná zdravotní a ekologická rizika nanotechnologií. Nanočástice snadno pronikají do lidského těla, jsou biologicky aktivnější než větší částice, mají větší měrný povrch a schopnost dlouhodobě přetrvávat v životním prostředí a hromadit se tam. Nanočástice stříbra o průměru 30 nanometrů a menší se ukládají v tkáních vyvíjejících se embryí ryb a mohou vyvolat závažné malformace včetně krevních výronů do hlavy a otoků, které vedou k úhynu ryb.

Filip et al. J Cell Mol Med, 2013 in press.

Nanomedicína – kmenové buňky • Nanočásticové a supramolekulární systémy pro cílený transport léčiv a genové informace; • Bioanalogické polymery pro tkáňové inženýrství; • Příprava nových polymerů a semisyntetických hybridních makromolekulárních struktur - biologicky aktivních biopolymerů nebo jejich analogů; • Specifické polymerní matrice s biomakromolekulami, buňkami a tkáněmi; • Magnetické nanočástice pro vybrané aplikace v lékařství, zobrazovací magnetickou rezonanci a magnetickou hypertermii; • Biosenzory a příprava funkčních bioanalogických nanostruktur na povrchu umělých objektů. Postupnou depozicí biologických a syntetických makromolekul jsou podle předem; • Příprava detekčních vrstev biosenzorů, afinitní povrchy separačních médií, povlaky umělých povrchů snášenlivé s krví a povlaky stimulující růst buněk a tkání.

Genová terapie –“sebevražedné“ geny

Onkolytická virová terapie

Výhody - „bystandard effect“ - vyžaduje krátké genové exprese - cílený efekt na nádorové buňky - zvýšení senzitivity konvenční terapie

Výhody - vysoká účinnost transdukce a šíření virů v nádoru - přidávání dalších léčebných transgenů - schopnost produkční vysoké virové titry

Nevýhody - omezená prostorová distribuce vektorů pro přenos genů - špatný transfer genů do nádorových buněk - neschopnost cíleně se zaměřit na nádorové buňky - omezená intratumurózní distribuce

Nevýhody - imunitní reakci k potlačení viru - bezpečnostní rizika vycházející z virů schopných replikace - lokální podání v průběhu operace

Imunomodulační terapie

Syntetické vektory - nanočástice

Výhody - dosažení pasivní, nebo aktivní imunity možnost léčby reziduální nemoci po operaci - regulace mikroprostředí nádoru

Výhody - schopnost systematicky dodávat léčiva - postrádají imunogenicitu - trvalé terapeutické uvolňování - možnost dodat nové iRNA a sRNA

Nevýhody - nádorem indukovaná imunosuprese - presentující antigeny dendritických buněk v mozku - supresivní regulace T-buněk a cytokinů

Nevýhody - nízká intratumurozní účinnost - potřeba zvyšování tumor specifického působení - nedostatek preklinických znalostí s terapeutickými systémami

Cílená biologická léčba • Antiangiogenní léčba bevacizumab, sorafenib, sunitinib • Diferenciační léčba bexaroten, tretinoin, kyselina all-trans retinová • Inhibitory proteazomu bortezomib • Inhibitory tyrosinkinázy erlotinib, imatinib mesylat • Léčba monoklonálními protilátkami alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, ibritumomab tiuxetan, rituximab, trastuzumab

Léčba monoklonálními protilátkami Dříve se protilátky pro léčebné účely získávaly od zvířat, kterým byla podávána cizorodá látka (například hadí jed). Kromě požadované protilátky (například proti hadímu jedu) však sérum obsahovalo velké množství jiných protilátek, což způsobovalo řadu komplikací. Dnes se průmyslově vyrábějí protilátky vytvářené jedním buněčným klonem (monoklonální protilátky) zaměřené specificky proti jednomu antigenu, například proti buněčnému receptoru. Protilátka je bílkovinné povahy a pokud člověku podáme protilátku vytvořenou zvířecími buňkami, může být organismem rozpoznána jako cizí antigen, což vede k nežádoucím reakcím. Vědci již dokáží kombinovat malou část zvířecí protilátky (část rozpoznávající antigen) a větší část lidské protilátky - takovým protilátkám se říká humanizovaná protilátka. Při jejím použití je riziko reakce na podanou protilátku výrazně sníženo. Alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, ibritumomab tiuxetan, rituximab, trastuzumab

Cílená protinádorová léčba – nádory mozku Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) se podílí na tvorbě defektní cévní sítě u maligních gliomů. Normalizace nádorových cév indukovaná protilátkami proti VEGF může zlepšit průnik chemoterapie do nádorů. Proběhla velmi slibná studie prokazující celkové přežití 77 % pacientů s glioblastoma multiforme po 6 měsících léčby kombinací bevacizumabu, protilátky proti VEGF a irinotekanu. Inhibitor všech VEGF tyrosinkináz (TK) cediranib, prokazatelně dokázal během 24 hodin normalizovat nádorové cévní řečiště. Jeho role v léčbě maligních gliomů musí být ještě upřesněna dalšími studiemi. Proteinkináza C (PKC) je komponentou VEGF kaskády, byl proto zkoušen selektivní inhibitor PKC, enzastaurin, který ve III. fázi klinického zkoušení nepotvrdil vliv na terapeutickou odpověď. U většiny pacientů s maligním gliomem byla detekována zvýšená aktivita signální dráhy spojené s receptorem pro epidermální růstový faktor (EGFR). Erlotinib, perorální TK inhibitor EGFR, však ve dvou klinických zkouškách II. fáze neprokázal očekávanou aktivitu. U maligních gliomů bývá zvýšená exprese receptoru pro destičkový růstový faktor (PDGFR). Imatinib, inhibitor PDGFR, nepotvrdil ve studiích II. Fáze předpokládanou aktivitu. V proliferaci a migraci endoteliálních buněk hrají velkou roli integriny. Cilengitid, selektivní antagonista integrinů, naznačil zlepšení přežívání u pacientů s nově diagnostikovaným glioblastoma multiforme, když byl přidán ke standardní léčbě. Klinická studie III. fáze probíhá. Slibné jsou výsledky klinické studie II. fáze s použitím inhibitoru histon deacetylázy, vorinostatu, u pacientů s rekurentním glioblastgoma multiforme. Zkoumá se role thalidomidu, antiangiogenního léku, který podaný samostatně nebo v kombinaci s BCNU či temozolomidem u pacientů s rekurentním maligním gliomem vykazoval protinádorovou aktivitu.

Antiangiogenní léčba Na rozdíl od všech ostatních způsobů léčby není zacílena přímo na nádor, ale na nádorové cévy. Pokud nádor dosáhne určité velikosti, nedostává se k jeho buňkám z okolí dostatek kyslíku a nádor začne produkovat látku vaskulární endoteliální růstový faktor – VEGF, která působí (prostřednictvím receptoru) na buňky v cévách (endotelie) – začnou vznikat nové cévy vedoucí k nádoru. Nové cévy nejsou plnohodnotné, krevní proud není dostatečný a k nádoru proto nepronikají v dostatečné míře ani protinádorové léky. Antiangiogenní léčba tlumí celkově novotvorbu cév v organismu. Tím, že je brzděna tvorba cév v nádoru, dochází ke zpomalení či zastavení jeho růstu. Zároveň však může dojít i ke zpomalení růstu nových kapilár v organismu, tam kde je to třeba.

bevacizumab, sorafenib, sunitinib

Bevacizumab (Avastin) Bevacizumab řadíme mezi monoklonální protilátky i do antiangiogenní léčby. Nádor potřebuje ke svému růstu přísun kyslíku a živin z okolních cév. Pokud je nádorové ložisko větší než 2 mm, k jeho zásobení již nestačí stávající cévní síť. Vlivem nedostatku kyslíku začíná nádor produkovat bílkovinu nazývanou vaskulární (cévní) endoteliální růstový faktor (používá se anglická zkratka VEGF). Tato bílkovina působí na buňky cév (endotelie), které pod jejím vlivem vytvářejí nové cévy vyrůstající směrem k nádoru. Nové cévy nevytvářejí pravidelnou síť, přísun živin, kyslíku, ale i léků je nedokonalý. Bevacizumab je protilátka proti VEGF - váže se na něj a tím znemožňuje, aby působil na buňky cév. Jeho působením se nejprve cévní síť nádoru "normalizuje", což mimo jiné umožňuje lepší průnik protinádorových léků do nádoru. V dalším období znemožňuje vytváření nových cév, bez kterých se nádorovému ložisku nedostávají živiny a kyslík a růst nádoru je tak znemožněn. • Nádory plic, pleury a mediastina • Karcinom prsu • Karcinomy trávící trubice

Inhibice angiogeneze - klinické zkušenosti Inhibice angiogeneze a klinická zkušenost s inhibicí angiogeneze je spojená z použitím monoklonálních protilátek které se zaměřují na VEGF a jeho receptory. Nejvíce studovaným antiangiogenní m lékem je bevacizumab (Avastin , Genentech ). Monoklonální protilátka - humanizovaný antivasculární endoteliální růstový faktor (anti- VEGF). Na základě lepších výsledků u nemocných s jinými typy nádorů , jako je kolorektální , karcinom prsu , a malobuněčného karcinomu plic , byl tento lék také použit při léčbě GMB je to na základě klinické odpovědi u dvou fázových klinických studií (Chamberlain et al. 2010). Na základě toho FDA urychleně schválila registraci tohoto léku do léčby GMB.

Inhibitory tyrozinkinázy Buňky přijímají signály ze svého okolí mimo jiné prostřednictvím receptorů na svém povrchu. Po přijetí signálu receptorem je aktivován enzym tyrozinkináza na vnitrobuněčné části receptoru a jeho prostřednictvím je signál předáván dále do buňky. Inhibitory tyrosinkinázy blokují tento enzym a tedy i přenos signálu dále do buňky. Buňka, která nemůže přijímat signály ze svého okolí přestává růst, popřípadě i hyne. Existuje mnoho druhů receptorů, jejich tyrozinkináza se liší. Vyvíjené léky mohou blokovat tyrozinkinázu jednoho druhu receptoru nebo několika málo druhů receptorů a neblokují příjem signálů jinými receptory. Erlotinib, imatinib mesylat

Lai et al. (2011)

Bevacizumab 70

Newly diagnosed GBM

PFS: 13.6 10 mg/kg every 14 days months + RT + TMZ OS: 19.6 months

Vredenburgh et al. (2011)

Bevacizumab 75

Newly diagnosed GBM

10 mg/kg every 14 days + RT + TMZ + irinotecan

Vredenburgh et al. (2012)

Bevacizumab 125

Newly diagnosed GBM

PFS-6: 87.2% 10 mg/kg every 14 days PFS: 13.8 + RT + TMZ + months irinotecan

Narayana et al. (2012)

Bevacizumab 51

Newly diagnosed GBM

10 mg/kg PFS-12: 51% every 14 days OS-12: 85.1% + RT + TMZ

Hainsworth et al. (2012)

Bevacizumab 68

Newly diagnosed GBM

10 mg/kg every 14 days + RT + TMZ + everolimus

PFS: 14.2 months OS: 21.2 months

PFS: 11.3 months OS: 13.9 months

Krishnan et al. (2006)

Erlotinib

19

Newly diagnosed 100 mg/day to 150 OS: 51 weeks mg/day for GBM OS: 66 weeks patients not on EIAEDs + RT 100 mg/day to 200 mg/day for patients on EIAEDs + RT

Brown et al. (2008)

Erlotinib

97

Newly diagnosed 150 mg/day + RT + PFS: 7.2 months TMZ OS: 15.3 months GBM

Prados et al. (2009)

Erlotinib

65

Newly diagnosed 100 mg/day to 200 PFS: 8.2 months GBM or GS mg/day for OS: 19.3 months patients not on EIAEDs + RT + TMZ 200 mg/day to 500 mg/day for patients on EIAEDs + RT + TMZ

Peereboom et al. (2010)

Erlotinib

27

Newly diagnosed 50 mg/day to 150 PFS: 2.8 months GBM mg/day + RT + OS: 8.6 months TMZ

Pollack et al. (2011)

Gefitinib

43 (3–21 years)

Newly diagnosed 250 mg/m2 + RT gliomas

PFS-12: 20.9% OS-12: 56.4%

Chakravarti et al. (2013)

Gefitinib

147

Newly diagnosed 500 mg/day + RT GBM

PFS: 4.9 months OS: 11.1 months

Sarkaria et al. (2010)

Temsirolimus

25

Newly diagnosed 25 mg/week to 75 OS: 13.3 months GBM mg/week + RT + TMZ

Sarkaria et al. (2011)

Everolimus

18

Newly diagnosed 30 mg/week to 70 SD: 15 patients GBM mg/week + RT + TMZ

Cílena protinádorová léčba - nanotechnologie v medicíně – onkologii „…Personalizace léčby?“

Úkoly • • • •

Nanotechnologie Klinické studie. Etika ! Politika?!

Budoucnost