1. Nádory hlavy a krku Rozdělení zhoubných nádorů (ZN) hlavy a krku podle anatomických oblastí: 1. ZN paranasálních dutin 2. ZN rtu a dutiny ústní 3. ZN hltanu (nasofarynx, orofarynx, hypofanynx) 4. ZN hrtanu 5. ZN slinných žláz
Etiologie, rizikové faktory Významnými rizikovými faktory pro vznik nádorů hlavy a krku (NHK) jsou kouření a abusus alkoholu (je však spíše kokarcinogenem), souvisí s nimi až 80% tumorů v dutině ústní a laryngu. Kouření marihuany je však rizikovější než kouření tabáku, marihuanový kouř obsahu až o 50% vyšší koncentraci benzpyrenu. Zvýšené riziko rozvoje NHK je také spojeno se špatnou kvalitou zubních protéz a nedostatečnou ústní hygienou. Nezanedbatelný je podíl virových superinfekcí a to zvláště HPV. Na základě dostupných dat je prokázáno, že pacienti s HPV pozitivitou mají lepší odpověď na léčbu, delší dobu do progrese a delší přežití. Z dalších virových infekcí např. HSV 1, který je spojován se vznikem karcinomu dutiny ústní či EB virus, který má epidemiologickou vazbu s nazofaryngeálním karcinomem. Dřevný prach (tanin) má význam při vzniku adenokarcinomů dutiny ústní a paranazálních dutin. Karcinogenní látky v zaměstnání (nikl, chrom, olovo, azbest, fluor, arzén, uhlovodíky v sazích, dehtu a průmyslových olejích) mohou vznik nádorů hlavy a krku provokovat také. Ionizující záření indukuje vznik nádorů slinných žláz.
Histologie Epidermoidní karcinomy (90% nádorů) -
varianty spinocellulárního karcinomu
Nádory nosohltanu: keratinizující, bez keratinizace, nízce diferencovaný nebo nediferencovaný, který v sobě zahrnuje anaplastický karcinom a nádor s lymfocytární infiltrací tzv. lymfoepiteliom) Z ostatních histologických typů mohou být zastoupeny: -
adenokarcinom,
-
adenoidně cystický karcinom
-
mukoepidermoidní karcinomy
-
extramedulární plazmocytom
-
lymfomy, sarkomy, melanomy
Doporučené standardy chemoterapie v tomto protokolu se týkají variant spinocelulárního karcinomu resp. lymfoepiteliomu (v případě nasofaryngu).
Biologické chování: Společným rysem NHK je tendence k lokoregionálnímu šíření, bohaté lymfatické zásobení usnadňuje časný vznik metastáz v regionálních lymfatických uzlinách, zatímco vzdálené metastázy jsou méně časté (nejčastěji postižením orgánem jsou plíce, v daleko menším počtu případů kosti, event. játra).
Prognostické faktory: -
lokalizace nádoru
-
stupeň diferenciace (grading) nádoru
-
rozsah onemocnění (staging)
-
celkový klinický stav pacienta
-
HPV status
Stagingová vyšetření: Obligatorní vyšetření: Anamnéza + základní fyzikální vyšetření ORL vyšetření, panendoskopie UZ krčních uzliny CT (resp. MR) oblasti s tumorem + krku Stomatologické vyšetření (zejména před plánovanou RT resp. CH-RT) Laboratorní vyšetření (FW, KO+diff, základní biochemické vyšetření) RTG plic nebo CT hrudníku Fakultativní vyšetření: -
UZ jater (při klinické symptomatologii nebo elevaci jaterních testů)
-
neurologické vyšetření (při klinické symptomatologii)
-
scintigrafie skeletu (při klinické symptomatologii, výraznější elevace ALP)
-
PET (např. před zvažovanou konkomitantní chemoradioterapií k vyloučení vzdálených metastáz)
Stadium (případné drobné odchylky u jednotlivých topik viz publikace TNM): 0
Tis N0 M0
I
T1 N0 M0
II
T2 N0 M0
III
T3 N0 M0, T1-3 N1 M0
IVA
T4a N0-2 M0, T1-3 N2 M0
IVB
T4b N1-3 M0 T1-4 N3 M0
IVC
T1-4 N0-3 M1
Terapie: Léčba nádorů hlavy a krku je komplexní. Volba léčebné strategie závisí na lokalizaci primárního nádoru, jeho histologickém typu, přítomnosti regionálních nebo vzdálených metastáz, celkovém stavu pacienta, včetně nutrice, přítomnosti komorbidit, věku a preferencích pacienta. O způsobu léčby rozhoduje multidisciplinární tým složený z otorinolaryngologa – chirurga, radiačního a klinického onkologa, radiologa a dalších odborníků. Před zahájením radioterapie nebo chemoradioterapie s adjuvantním i radikálním záměrem nutno zvážit zavedení perkutánní gastrostomie, případně tracheotomie. V průběhu léčby se doporučují pravidelné kontroly nutričního specialisty. Cílem tohoto protokolu je shrnutí standardních indikací chemoterapie a biologické léčby. V
uvedeném přehledu není diskutována problematika chirurgického výkonu a radioterapie, jakožto nosných metod léčby. 1. Lokalizované onemocnění TNM klasifikace: T1 - T2, N0, M0 V časných stadiích onemocnění je hlavní léčebnou modalitou chirurgická resekce nebo radioterapie. Volba léčebné modality závisí na řadě faktorů, jako je anatomická lokalizace nádoru, předpokládaný funkční a kosmetický výsledek, komorbidity a v neposlední řadě přání pacienta. V případě T2N1 je vhodná kombinace chemoradioterapie, adjuvantní chemoradioterapie může být doporučena v případě extrakapsulárního šíření nebo pozitivních resekčních okrajů. 2. Lokálně pokročilé onemocnění TNM klasifikace: T3-4a, N0-1 nebo T jakékoliv, N1-3, M0 Operabilní ‐ standard: chirurgická resekce + adjuvantní radioterapie ‐
případy vysokého rizika: chirurgická resekce + adjuvantní chemoradioterapie
‐
chemoradioterapie s cisplatinou ev. bioradioterapie, záchranná chirurgie v případě rezidua nebo recidivy
‐
orgán zachovávající postup: indukce+chemo(bio)radioterapie
Inoperabilní - standard: chemoradioterapie -
pro vybrané případy: bioradioterapie
-
pro vybrané případy: indukční chemoterapie + chemo (bio)radioterapie nebo radioterapie samostatná
Možné režimy chemoterapie Konkomitantní chemoradioterapie (PS 0-1)
Cílená (bio) radioterapie Indukční chemoterapie
cisplatina 100 mg/m2 inf, den 1, 22 a 43 nebo cisplatina 40 mg/m2 inf den 1, týdně cetuximab, úvodní dávka 400 mg/m2 inf., týden před zahájením radioterapie, dále 250 mg/m2 týdně po dobu radioterapie docetaxel 75 mg/m2 i.v. den 1 + cisplatina 75 mg/m2 + 5-fluorouracil 750 mg/m2 kont. infuze, den 1–5, à 3 týdny, 3 cykly
Doporučení: - indikace adjuvantní konkomitantní chemoradioterapie: přítomnost hlavních negativních prognostických faktorů (R1 , R2 resekce; ECE) nebo kombinace více vedlejších negativních prognostických faktorů, dle zvážení multidisciplinární komise (pN2, pN3, perineurální, lymfatická, vaskulární invaze, pT3, pT4, N+ v regio IV a V,..)
Indikace indukční chemoterapie -
operabilní, místně pokročilé nádory hypofaryngu, v rámci záchovného protokolu, pouze pro vybrané pacienty mladšího věku, dobrého stavu, bez komorbidit, s klinicky rychle progredujícím primárním tumorem i uzlinovými metastázami,
-
záchovný protokol karcinomu laryngu. Indukční chemoterapie s režimem PF následovaná radioterapií je efektivní strategií pro zachování laryngu. Kombinace TPF je účinnější než PF a je dnes považována za režim volby v této indikaci avšak u přísně vybraných pacientů PS 0
Po indukci jsou možné 3 postupy -
pouze radioterapie
-
radioterapie konkomitantně s weekly CBDCA (AUC 1,5)
-
radioterapie s cetuximabem.
Přes zajímavé výsledky některých randomizovaných studií je postup považován za investigativní. Indikace konkomitantní chemoradioterapie -
kurativní – lokálně pokročilé spinocelulární karcinomy
-
kurativní – lokálně pokročilé nádory nasopharyngu
-
adjuvantní – přítomnost jednoho hlavního nebo 2 a více vedlejších rizikových faktorů dle zvážení multidisciplinární komise (hlavní rizikové faktory: R1,R2 resekce, extrakapsulární šíření, vedlejší rizikové faktory: pN2b,c, pN3 (t.j. 2 a více postižených ipsilaterálních nebo kontralaterálních uzlin, postižení více než jedné uzlinové skupiny, paket uzlin větší než 6 cm), postižení skupin IV nebo V u nádorů dutiny ústní a orofaryngu, perineurální invaze, vaskulární embolie, pT3,4 primární tumor zejména v oblasti spodiny dutiny ústní nebo hypofaryngu).
-
lokoregionální recidivy – pokus o kurativní léčbu při dobrém celkovém stavu pacienta, pokud nebyla vyčerpána možnost RT
Indikace konkomitantní biologické terapie a radioterapie -
kurativní s radioterapií pro operabilní i inoperabilní místně pokročilé nádory jako alternativa chemoradioterapie (v případě kontraindikace podání cisplatiny – komorbidity, přání pacienta), u pacientů s KI ≤ 80 % a starších 65 let nebyl prokázán přínos
-
paliativní pro recidivující a/nebo metastatické nádory
Adjuvantní chemoterapie - s výjimkou tumorů nosohltanu nebyl u ZN hlavy a krku prokázán vliv adjuvantní chemoterapie na prodloužení bezpříznakového období nebo celkového přežití, proto není indikována mimo rámec klinických studií.
Recidivující a metastatické karcinomy T jakékoliv, N jakékoliv, M 0,1 Před zahájením terapie nutno zvážit anatomickou lokalizaci, rozsah, biologické chování tumoru, předchozí léčbu, věk pacienta, celkový stav a komorbidity, možný přínos léčby a její toxicitu -
záchranná chirurgie
-
radioterapie nebo chemoradioterapie
-
paliativní chemoterapie
-
podpůrná terapie
Paliativní chemoterapie Paliativní chemoterapie je indikována u symptomatických pacientů v klinickém stádiu IVC v dobrém celkovém stavu (PS 0-2). V případě metastatického nebo lokálně pokročilého onemocnění s již vyčerpanými možnostmi chirurgie a RT.
Možné režimy chemoterapie (bioterapie) monoterapie (PS 1 nebo 2) Přípravek dávka mg/m2 způsob podání Režim podání cisplatina 100 i.v. inf. à 3-4 týdny karboplatina AUC 6–7 i.v. inf. à 3-4 týdny docetaxel 40 i.v. inf. týdně 5-fluorouracil 1000 kont. inf. 24 hod à 3–4 týdny metotrexát 40-60 i.v. týdně cetuximab 400 a pak 250 i.v. inf. týdně
kombinovaná léčba (PS 0 nebo 1) kombinace dávka (mg/m2) způsob podání 5-fluorouracil 1000 i.v. kont. inf. cisplatina 100 i.v. inf. 5-fluorouracil 1000 i.v. kont. inf. karboplatina AUC 5–6 i.v. inf. cisplatina 75 i.v. inf. paklitaxel 175 inf. 3 hod. karboplatina AUC 5–6 i.v. inf. paklitaxel 175 i.v. inf. 3 hod. cisplatina 75 i.v. inf. docetaxel 75 i.v. inf. 1 hod. karboplatina AUC 5–6 i.v. inf. docetaxel 75 i.v. inf. 1 hod. cisplatina 100 i.v. inf. 5-fluorouracil 1000 i.v. kont. inf. cetuximab 400 a pak 250 i.v. inf. karboplatina AUC 5 i.v. inf. 5-fluorouracil 1000 i.v. kont. inf. cetuximab 400 a pak 250 i.v. inf. nebo best supportive care
Režim podání den 1.–4. den 1. den 1.–4. den 1. den 1. den 1. den 1. den 1. den 1. den 1. den 1. den 1. den 1. den 1.–4. den 1. den 1. den 1.–4. den 1.
Trvání léčby 4–6× 4–6× 4–6× 4–6 6× 6×
Trvání léčby à 4 týdny, 6× à 4 týdny, 6× à 3–4 týdny 4–6× à 3–4 týdny 4–6× à 3–4 týdny 4–6× à 3–4 týdny 4–6× à 3 týdny,6× à 3 týdny,6× týdně, 6× à 3 týdny,6× à 3 týdny,6× týdně, 6×
Léčebná strategie nádorů nosohltanu Nádory nosohltanu jsou samostatnou nosologickou jednotkou pro odlišné biologické chování. Jsou charakteristické vysokou chemo- a radiosenzitivitou.
Časné stádium kurativní radioterapie Lokálně pokročilé nádory
konkomitantní kurativní chemoradioterapie + adjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny
Lokálně recidivující a metastatické nádory -
reiradice +/- chemoterapie
-
paliativní chemoterapie
-
záchranná chirurgie
Možné režimy chemoterapie léčba lokálně pokročilých nádorů nosohltanu (T2-4,N0,M0 nebo T jakékoliv, N+,M0)
Konkomitantní kurativní chemoradioterapie
+ adjuvantní chemoterapie – 3 cykly
cisplatina 100 mg/m2 den 1, 22, 43 po dobu radioterapie – jednoznačně preferovaný režim nebo cisplatina 40 mg/m2 i.v.týdně po dobu radioterapie nebo paklitaxel 80 mg/m2 i.v.týdně po dobu radioterapie cisplatina 80–100 mg/m2 i.v.den 1+ 5fluorouracil 1000 mg/m2 kont. inf. den 1–4, à 4 týdny + disekce krčních LU v případě inkompletní odpovědi
Pětileté přežití nemocných s nádory ORL oblasti dle stadií: Stadium pětileté přežití I. II. III.
IV.
75-90% 40-70% 20-50% 10-30%
Sledování:
Základní anamnéza + fyzikální vyšetření + ORL vyšetření první rok každé 1-3 měsíce druhý rok každé 2-6 měsíce 3.- 5. rok každé 4-8 měsíců > 5 let každých 6-12 měsíců
Poléčebný radiodiagnostický staging by měl být proveden během 6 měsíců od ukončení terapie. U asymptomatických nemocných nejsou dále zobrazovací metody rutinně doporučovány.
RTG S+P v případě klinické indikace či anamnézy kouření. Hladina TSH každých 6-12 měsíců v případě předchozí radioterapie.
Seznam literatury: 1.
Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group: Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 1991, 324, 1685-16900
2.
Bourhis J, Sire C, Graff P, et al. Concomitant chemoreadiotherapy versus acceleration of radiotherapy with or without concomitant chemoradiothera in locally advanced head and neck carcinoma (GORTEC 99-02): an open-label phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2012; 13: 145-153.
3.
Posner MR, Hershock DM, Blajman CR, et al.Cisplatin and fl uorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med 2007;357(17):1705-1715.
4.
Specenier R,Vermorken JB. Cetuximab in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. Expert Rev Anticancer Ther 2011, 11, p. 511-524.
5.
Al-Sarraf M, LeBlanc M, Giri PG, et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup study 0099. J Clin Oncol 1998;16: 1310-1317.
6.
Cohen EE, Lingen MW, Vokes EE. The Expanding Role of Systemic Therapy in Head and Neck Cancer. JCO, Vol 22, No 9, 1-May 2004, 1743 – 1752
7.
Gregoire V, Lefebre JL, Licitra L, et al. Squamous cell carcinoma of the head and neck: EHNS-ESMOESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol 2010;21(Suppl 5):184-186.
8.
Kies MS, Holsinger FC, Lee JJ, et al. Induction Chemotherapy and Cetuximab for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and neck. J Clin Oncol 2010; 28 (1): 8-14.
9.
Le Tourneau Ch, Michiels S, Gan HK, et al. Reporting of Time-to-Event End Points and Tracking of Failures in Randomized Trials of Radiotherapy With or Without Any Concomitant Anticancer Agent for Locally Advanced Head and Neck Cancer. J of Clin Oncol 2009; 27: (35): 5965-5971.
10.
Lefebre J, Pointreau Y, Rolland F, et al. Sequential chemoradiotherapy for larynx preservation. Results of the randomized phase II TRFEMPLIN study. J Clin Oncol 2011; 29: Abst. 5501.
11.
BonnerJA, Harari PM, Giralt J, et al Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5year surviva data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol 2010:11: 21-28.
12.
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology [online], 2014 URL: < http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/head-and-neck.pdf>[cit. 2014-06-15].
13.
Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění [online], 2014 URL:http://www.linkos.cz/informace-pro-praxi/modra-kniha/20-zhoubne-novotvary-hlavy-a-krku-c00-14c30-32/>[cit. 2014-06-15].
14.
Pointreau Y, Garaud P, Chapet S, et al.: Randomized trial of induction chemotherapy with cisplatin and 5fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation. J Natl Cancer Inst., 2009,101(7), 498-506.
15.
Pivot X, Felip E. Squamous cell carcinoma of the head and neck: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2),79-80.
16.
Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008;359: 1116-1127.
17.
Xiaocheng W, Watson M, Wilson R, et al Human Papillomavirus-Associated Cancedr-United States 20042008 Morbidity & Mortality Weekly Report. 2012; 61 (15): 258-261.
Autor: Markéta Bednaříková 30. 9. 2006
