Sp.zn.sukls47016/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
TESTIM 50 mg transdermální gel 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna jednodávková tuba s 5 g gelu obsahuje testosteronum 50 mg. Pomocná látka se známým účinkem: 5 g gelu obsahuje 0,25g propylenglykolu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Transdermální gel. Čirý až průsvitný gel. 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Substituční léčba testosteronem u mužů s hypogonadismem, kdy je nedostatek testosteronu potvrzen klinickými známkami a biochemickými testy (viz bod 4.4) 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí a starší muži: Doporučená počáteční dávka přípravku TESTIM je 50 mg testosteronu (1 tuba) denně. Titrace dávky vychází z hladiny testosteronu v séru nebo z přetrvávání klinických příznaků souvisejících s nedostatkem testosteronu. Aby mohlo být upraveno dávkování testosteronu, musí být měřeny hladiny testosteronu v séru ráno před aplikací, a přibližně za 7 – 14 dní od započetí léčby. V současné době neexistuje žádný konsenzus ohledně hodnot testosteronu typických pro určitý věk. Normální hladina testosteronu v séru u mladých eugonadálních mužů je obecně asi 300 – 1 000 ng/dl (10,4 – 34,6 nmol/l). Nicméně je třeba vzít v úvahu, že fyziologické hladiny testosteronu v séru jsou s přibývajícím věkem nižší. Pokud je koncentrace testosteronu v séru nižší než je normální hodnota, je možno zvýšit denní dávku z 50 mg (1 tuba) na 100 mg (2 tuby). Průběh léčby a frekvence dodatečného měření testosteronu by měla být určena lékařem. Nevirilující pacienti mohou, dle potřeby, potřebovat léčbu 1 tubou po delší dobu, než dojde k potřebnému zvýšení dávky. Jestliže hladina testosteronu v séru je nad hladinou horního limitu pro normální úrověň, bude potřeba dávku snížit, a to kdykoli během léčby po iniciální titraci dávky. Léčbu přípravkem TESTIM je nutno přerušit, jestliže hladiny testosteronu v séru ráno jsou nad normální hladinou při aplikaci 50 mg (1 tuby) přípravku TESTIM. Pokud je hladina testosteronu v séru pod normální hladinou, dávkování může být zvýšeno, nesmí však přesáhnout 100 mg denně. 1
Vzhledem k variabilitě analytických hodnot pocházejících z různých diagnostických laboratoří je třeba, aby veškerá měření testosteronu prováděla tatáž laboratoř. Ženská populace Přípravek TESTIM není určen k podání u žen. Pediatrická populace Přípravek TESTIM není určen k podání dětem a nebyl klinicky hodnocen u chlapců mladších 18 let. Způsob podání Gel se aplikuje jednou denně přibližně ve stejnou dobu na čistou, suchou a zdravou kůži na ramena a/nebo nadloktí. Nejlépe je aplikovat gel ráno. U pacientů, kteří se ráno myjí, se má přípravek TESTIM aplikovat po mytí, koupání nebo sprchování. Pro aplikaci gelu pacient otevře jednu tubu a vytlačí celý obsah tuby na dlaň jedné ruky. Následně okamžitě aplikuje gel na ramena či paži. Gel musí být jemně rozetřen na kůži v tenké vrstvě a vmasírovat jej do kůže, aby na pokožce nezůstal žádný gel. Postup se opakuje s druhou tubou přípravku TESTIM v případě, že pacient má předepsanou denní dávku 100 mg testosteronu denně. U pacientů, kteří mají předepsanou dávku 2 tuby denně se doporučuje použít pro aplikaci obou ramen (1 tuba na jedno rameno) a/nebo nadloktí. Pacient si hned po aplikaci přípravku TESTIM umyje ruce mýdlem a vodou. Po aplikaci přípravku se nechá místo aplikace několik minut zaschnout a poté lze místo aplikace zakrýt oblečením. Přípravek TESTIM se nesmí aplikovat na genitálie. 4.3
Kontraindikace
Androgeny jsou kontraindikovány u mužů se známým či suspektním karcinomem prsu nebo prostaty. Hypersenzitivita na léčivou látku, která je syntetizovaná ze sóje nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Před zahájením léčby testosteronem musí všichni pacienti projít podrobným vyšetřením, aby se vyloučilo riziko preexistující rakoviny prostaty. U pacientů léčených testosteronem musí být nejméně jednou ročně a u starších a rizikových pacientů (s klinickými nebo rodinnými rizikovými faktory) dvakrát ročně prováděny pečlivé a pravidelné kontroly prostaty a prsních žláz doporučenými metodami (digitální rektální vyšetření a zhodnocení PSA v séru). Androgeny mohou urychlit progresi rakoviny prostaty, která se ještě neprojevuje klinickými příznaky, a benigní hyperplasii prostaty. U pacientů se skeletálními metastázemi je třeba dbát zvýšené opatrnosti, neboť je zde riziko vzniku hyperkalémie/hyperkalcinurie vlivem androgenní léčby. U těchto pacientů se doporučuje pravidelně sledovat hladinu kalcia v séru. Testosteron může zvyšovat krevní tlak a přípravek TESTIM je třeba používat s opatrností u mužů s hypertenzí. U pacientů s těžkou nedostatečností srdce, jater nebo ledvin může léčba testosteronem způsobit závažné komplikace projevující se edémem, který může, ale nemusí provázet městnavé srdeční selhání. V takovém případě musí být léčba okamžitě přerušena. Navíc může někdy nastat nutnost zahájit diuretickou léčbu. U pacientů s ischemickou chorobou srdeční by měl být testosteron používán opatrně. 2
U pacientů s epilepsií a migrénou by měl být testosteron používán opatrně, protože může docházet ke zhoršení stavu. Byly publikovány zprávy o zvýšeném riziku spánkové apnoe u osob s hypogonadismem léčených estery testosteronu, a to zvláště u osob s rizikovými faktory, jako je obezita a chronické respirační onemocnění. U pacientů léčených androgeny, kteří dosáhnou v důsledku substituční léčby normální koncentrace testosteronu v plazmě, se může zlepšit sensitivita na inzulin. Určité klinické příznaky, jako je podrážděnost, nervozita, přírůstek hmotnosti, prolongované nebo časté erekce, mohou ukazovat na nadměrnou expozici androgenům, která vyžaduje úpravu dávkování. Pokud se u pacienta vyskytne závažná reakce v místě aplikace, měla by být léčba revidována a v případě potřeby přerušena. Následující kontroly je třeba provádět periodicky: kompletní krevní obraz, profil lipidů a jaterní testy. Aby se zajistilo správné dávkování, je třeba měřit hladiny testosteronu v séru (viz bod. 4.2 ). TESTIM by neměl být používán pro léčbu nespecifických symptomů naznačujících hypogonadismus, pokud nebyla prokázána deficience testosteronu a pokud nebyly vyloučeny ostatní možné etiologie symptomů. Deficienci testosteronu je třeba jednoznačně klinicky prokázat a potvrdit dvěma samostatnými krevními testy na testosteron, a to před zahájením jakékoliv substituční léčby testosteronem, včetně léčby přípravkem TESTIM. TESTIM není indikován k léčbě mužské sterility ani sexuální dysfunkce/impotence bez potvrzeného nedostatku testosteronu. K obnovení fertility u pacientů s hypogonadotropním hapogonadismem se navíc k léčbě s přípravkem TESTIM požaduje i terapeutické měření. Atleti, kteří jsou léčeni pro nahrazení testosteronu v primárním a sekundárním hypogonadismu u mužů je třeba upozornit, že přípravek obsahuje léčivou látku, která by se mohla projevit jako pozitivní výsledek dopingového testu. Androgeny nejsou vhodné jako prostředek zvyšování svalové hmoty u zdravých jedinců ani pro zvyšování tělesné kondice. TESTIM nelze používat u žen vzhledem k možným virilizujícím účinkům. Protože mytí po podání přípravku TESTIM může snížit hladinu testosteronu, nedoporučuje se koupat či mýt nejméně 6 hodin po aplikaci gelu přípravku TESTIM. Absorpce testosteronu se může snížit při mytí do 6 hodin po aplikaci. TESTIM obsahuje propylenglykol, který může způsobit podráždění kůže. Obsah každé tuby je hořlavý. Možnost přenosu Pokud nejsou dodržována bezpečnostní opatření, může se gel obsahující testosteron přenášet na jiné osoby těsným kontaktem pokožky, což má za následek zvýšení hladiny testosteronu v séru a v případě opakovaného kontaktu se mohou vyskytnout i nežádoucí účinky (např. růst ochlupení v obličeji a/nebo tělesného ochlupení, hlubší hlas, nepravidelnosti menstruačního cyklu - neúmyslná androgenizace). Lékař by měl pacienta podrobně informovat o riziku přenosu testosteronu a o bezpečnostních opatřeních (viz níže). Přípravek TESTIM by neměl být předepisován pacientům, u nichž je vysoké riziko, že nedodrží bezpečnostní opatření (např. u těžkých alkoholiků, u pacientů s abúzem drog či těžkou psychiatrickou poruchou). 3
Takovémuto přenosu lze zabránit zakrytím místa aplikace volným oděvem či koupelí nebo sprchou před stykem. Proto jsou doporučována následující bezpečnostní opatření: Pro pacienta: po aplikaci gelu si umyjte ruce mýdlem a vodou, jakmile gel zaschne, zakryjte místo aplikace volným oděvem, před každou situací, kdy by mohlo dojít k takovémuto kontaktu, se vykoupejte nebo vysprchujte. Pro osoby, které nejsou přípravkem TESTIM léčeny: v případě kontaktu s neumytou nebo holou kůží, na niž byl aplikován TESTIM, je třeba co nejdříve omýt mýdlem a vodou pokožku v celé oblasti, která mohla být zasažena testosteronem, oznamte výskyt projevů nadměrné expozice androgenům, jako je akné nebo změny v ochlupení. Aby byla zaručena bezpečnost partnera/partnerky, je třeba pacienta upozornit např. na to, aby dodržoval minimálně čtyřhodinový interval mezi aplikací přípravku TESTIM a pohlavním stykem, aby v době styku nosil oděv zakrývající místo aplikace nebo aby se před pohlavním stykem vykoupal či vysprchoval. Dále se doporučuje nosit v době, kdy je pacient ve styku s dětmi, tričko zakrývající místo aplikace, aby se zabránilo riziku kontaminace dětské pokožky. Těhotné ženy se musejí vyhnout kontaktu s místem, na něž byl aplikován přípravek TESTIM. Pokud partnerka otěhotní, pacient musí dodržovat výše uvedená bezpečnostní opatření pro používání přípravku zvláště bedlivě (viz též bod 4.6). 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Pokud jsou androgeny podávány společně s antikoagulanty, může se účinek antikoagulantu zvyšovat. Pacienty, kterým je podáván perorální antikoagulant, je třeba pečlivě sledovat, zvláště pak při zahájení či ukončení léčby androgeny. Souběžné podávání testosteronu a ACTH nebo kortikosteroidů může zvyšovat pravděpodobnost vzniku edému; při podávání těchto léků je tedy třeba dbát zvýšené opatrnosti, zvláště pak u kardiaků nebo u pacientů s onemocněním ledvin či jater. Laboratorní zkoušky interakcí: Androgeny mohou snižovat koncentraci globulinu vážícího tyroxin (TBG), což má za následek snížení celkové koncentrace T4 v séru a zvýšený vazebný poměr tyroidních hormonů T3 a T4. Koncentrace volného hormonu štítné žlázy se však nemění a neexistuje žádný klinický průkaz dysfunkce štítné žlázy. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
TESTIM není určen pro ženy a nesmí být užíván těhotnými nebo kojícími ženami. Testosteron může mít nežádoucí virilizační účinky na plod. Těhotné ženy se musí vyhýbat jakémukoli kontaktu s místy, kam byl TESTIM aplikován. Pokud dojde ke kontaktu kůže, kam byl aplikován TESTIM gel (bez umytí nebo krytí oděvem) s kůží těhotné ženy, je třeba, aby byla celá oblast možného kontaktu u ženy neprodleně umyta mýdlem a vodou.
4
4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie sledující vliv přípravku na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje nebyly prováděny. 4.8 Nežádoucí účinky a. Souhrn bezpečnostního profilu Ve dvojitě zaslepené studii srovnávající přípravek TESTIM a placebo byly nejčastější nežádoucí účinky ve skupině pacientů léčených přípravkem TESTIM erytém kůže a zvýšení PSA (vyskytující se u 4%pacientů). b. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků Nežádoucí účinky byly řazeny podle frekvence výskytu: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (<1/10 000) ), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Souhrnné bezpečnostní zkušenosti byly získány z klinických studií fáze I až III a z poregistračních zkušeností. Nežádoucí reakce uvedené v následující tabulce byly pozorovány v klinických studiích s přípravkem TESTIM a/nebo z poregistračních zkušeností. Velmi Vyjadřování frekvence podle časté MedDRA ( 1/10) Gastrointestinální poruchy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté ( 1/100 Méně až <1/10) ( 1/1000 <1/100)
Poruchy metabolismu výživy
Není známo*
Nauzea Reakce v místě Periferní edém podání (vč. erytému, vyrážky a svědění)
Poruchy jater a žlučových cest Vyšetření
časté Vzácné Velmi až ( 1/10000 vzácné až < (<1/10000) 1/1000)
Žloutenka a abnormality jaterních testů Změněné hladiny krevních tuků vč. redukce HDL cholesterolu a přírůstku tělesné hmotnosti Změny elektrolytů (retence sodíku, chloridu, draslíku, vápníku, anorganického fosfátu a vody) Svalové křeče
Zvýšení PSA, zvýšení hematokritu, zvýšení hemoglobinu, zvýšené množství červených krvinek a
Poruchy svalové 5
a kosterní soustavy a pojivové tkáně Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy nervového systému Psychiatrické poruchy
Rakovina prostaty
Bolest hlavy
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Parestézie
Gynekomastie (může se vyskytnout a přetrvávat u pacientů s hypogomadismem léčených testosteronem)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Akne
Pruritus (svědění)
Cévní poruchy
Hypertenze (zhoršení)
Návaly zrudnutí
horka/
Azoospermie
Snížení libida, úzkost, emoční labilita Zvýšená frekvence erekcí, substituční léčba hypogonadismu testosteronem může ve vzácných případech způsobit přetrvávající, bolestivé erekce (priapismus), abnormality prostaty, Různé kožní reakce včetně hirsutismu, alopecie a seborey Hypertenze
* z dostupných údajů nelze určit, většina pochází z post-marketingových zpráv a zkušeností s testosteronem.
Pacient by měl být poučen, aby hlásil lékaři následující nežádoucí účinky: příliš častá nebo přetrvávající erekce penisu, změny barvy kůže, otok kotníků nebo nevysvětlitelnou nevolnost či zvracení, jakékoli dýchací potíže vč. těch, které souvisí se spánkem. 4.9
Předávkování
Případy popisující předávkování se týkají dávkování vyšší než TESTIM 150 mg. Z těchto případů nebyly hlášeny žádné dávky, které by byly limitující pro toxicitu..
6
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: androgeny, ATC kód: G03B A03 Endogenní androgeny, testosteron a dihydrotestosteron (DHT) jsou odpovědné za normální růst a vývoj mužských pohlavních orgánů a udržování sekundárních pohlavních znaků. K těmto účinkům patří růst a dozrávání prostaty, semenných váčků, penisu a skrota; vývoj mužského typu ochlupení na obličeji, hrudníku, v podpaží a pubického ochlupení; zvětšení hrtanu, ztluštění hlasivek, změny tělesné svaloviny a distribuce tuku v těle. Nedostatečná sekrece testosteronu podmíněná selháním varlat, onemocněním hypofýzy nebo nedostatečnou tvorbou gonadotropinu nebo hormonu uvolňujícího luteinizační hormon vede k mužskému hypogonadismu a nízké koncentraci testosteronu v séru. Příznaky spojené s nízkým testosteronem zahrnují snížení sexuální touhy (apetence) s impotencí nebo bez impotence, únavu, ztrátu svalové hmoty, depresi nálad a regresi sekundárních pohlavních znaků. Obnovení koncentrací testosteronu do normálního rozmezí může vyvolat postupné zvýšení svalové hmoty, zlepšení nálad, sexuální apetence, libida a sexuální funkce včetně sexuální výkonnosti a počtu spontánních erekcí. V průběhu exogenního podávání testosteronu normálním mužům může mechanismem zpětnovazební inhibice hypofyzárního luteinizačního hormonu hormone (LH) dojít k snížení uvolňování endogenního testosteronu. Při vysokých dávkách exogenních androgenů může dojít také k potlačení spermatogeneze mechanismem inhibice hypofyzárního folikuly stimulujícího hormonu (FSH). Podávání androgenů způsobuje retenci sodíku, dusíku, draslíku, fosforu a snížení vylučování vápníku v moči. Byla publikována sdělení, že androgeny zvyšují anabolismus bílkovin a snižují katabolismus bílkovin. Dusíková rovnováha se zlepší pouze při dostatečném příjmu kalorií a bílkovin. Uvádí se, že androgeny stimulují tvorbu červených krvinek tím, že zvyšují tvorbu erytropoetinu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po aplikaci přípravku TESTIM na kožní povrch dochází k jeho rychlému zaschnutí. Kůže působí jako rezervoár pro prodloužené uvolňování testosteronu do systémového krevního oběhu. Kontrolní měření 30, 60 a 90 dnů po zahájení léčení ukázala, že při jedné denní aplikaci přípravku TESTIM 50 mg nebo 100 mg dospělým mužům s časnými ranními koncentracemi sérového testosteronu ≤ 300 ng/dl , zpravidla dochází k udržení sérových koncentrací testosteronu v normálním rozmezí. Absorpce Po podání 50 mg přípravku TESTIM denně mužům s hypogonadismem ukázala měření prováděná po dosažení steady-state, že bylo dosaženo průměrné koncentrace Cavg 365 ± 187 ng/dl (12,7 ± 6,5 nmol/l), Cmax byla 538 ± 371 ng/dl (18,7 ± 12,9 nmol/l) a Cmin byla 223 ± 126 ng/dl (7,7 ± 4,4 nmol/l). Odpovídající koncentrace po podání 100 mg přípravku TESTIM denně byly: Cavg = 612 ± 286 ng/dl (21,3 ± 9,9 nmol/l), Cmax = 897 ± 566 ng/dl (31,1 ± 19,6 nmol/l) a Cmin = 394 ± 189 ng/dl (13,7 ± 6,6 nmol/l). Steady state je dosažen po 7 dnech. Steady state může být dosažen i dříve, nicméně časování nebylo z klinických studií zjištěno. U mladých eugonadálních mužů se normální koncentrace sérového testosteronu pohybují v rozmezí 300 – 1000 ng/dl (10,4 – 34,6 nmol/l). Výsledek měření koncentrací sérového testosteronu může kolísat v závislosti na laboratoři a použité metodě stanovení (viz bod 4.2 ). 7
Distribuce Cirkulující testosteron se v séru váže hlavně na sexuální hormony vážící globulin (sex hormonebinding globulin, SHBG) a albumin. Frakce testosteronu vázaná na albumin se z vazby na albumin snadno uvolňuje a předpokládá se, že je biologicky účinná. Podíl testosteronu vázaný na SHBG není považován za biologicky účinný. Přibližně 40 % testosteronu v plasmě je vázáno na SHBG, 2 % zůstávají nevázaná (volná) a zbytek je vázán na albumin a další proteiny. Biotransformace: Podle údajů publikovaných v literatuře dochází k značnému kolísání délky poločasu testosteronu, a toto rozpětí se pohybuje od deseti do 100 minut. Testosteron je dvěma různými drahami resp. způsoby metabolizován na různé 17-ketosteroidy. Hlavními aktivními metabolity testosteronu jsou estradiol a dihydrotestosteron (DHT). Testosteron je na DHT metabolizován steroidní 5-alfa-reduktázou lokalizovanou v kůži, játrech a urogenitálním traktu mužů. DHT se na SHBG váže s vyšší afinitou než testosteron. V mnoha tkáních je aktivita testosteronu závislá na jeho redukci na DHT, který se váže na receptorové proteiny cytosolu. Komplex steroid-receptor je transportován do buněčného jádra, kde spouští transkripci a buněčné změny související aktivitou androgenů. V reprodukčních tkáních je DHT dále metabolizován na 3-α a 3-β androstandiol. Inaktivace testosteronu probíhá hlavně v játrech. V průběhu léčení přípravkem TESTIM dochází k zvýšení koncentrací DHT. Po 90 dnech léčení zůstaly průměrné koncentrace DHT subjektů léčených přípravkem TESTIM v normálním rozmezí. Eliminace Přibližně 90 % testosteronu podaného intramuskulárně je vyloučeno v moči jako konjugáty testosteronu a jeho metabolitů s kyselinou glukuronovou a kyselinou sírovou; přibližně 6 % dávky je vyloučeno ve stolici, většinou v nekonjugované formě. Zvláštní skupiny pacientů: U pacientů léčených přípravkem TESTIM nebyly pozorovány žádné rozdíly v průměrné denní koncentraci testosteronu v séru ve stavu dynamické rovnováhy (steady state) v závislosti na věku nebo příčině hypogonadismu. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxikologické studie neodhalily jiné účinky než ty, které lze vysvětlit hormonálním profilem přípravku TESTIM. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Pentadekalakton Karbomer 980 Karbomer 1342 Propylenglykol Glycerol Makrogol 1 000 Bezvodý ethanol Trometamol 8
Čištěná voda 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
2 roky 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25°C. Tento přípravek je hořlavý a měl by být chráněn před přímým slunečním světlem. 6.5
Druh obalu a obsah balení
TESTIM je dodáván v jednodávkové hliníkové tubě s epoxyfenolovou vnitřní vrstvou a šroubovacím uzávěrem, každá tuba obsahuje 5g gelu. Tuby jsou zabaleny do krabičky o obsahu 7, 14, 30 a 90 tub. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o. Jesenice u Prahy Česká republika 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
56/611/12-C 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE
24.10.2012 10.
DATUM REVIZE TEXTU
13.3.2014
9
