S EMMELWEIS EGYETEM GYÓGYSZERTUDOMÁNYOK DOKTORI ISKOLA
Doktori (Ph.D.) tézisek
Klinikai vizsgálatok Paget-kórban, különös tekintettel a biszfoszfonát kezelés következtében létrejött csontrendszeri változásokra.
DR. DONÁTH J UDIT
Témavezeto: Dr. Lakatos Péter D.Sc.
Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Budapest, 2004
1. Bevezetés Sir James Paget 1877-ben írta le a Paget-kórt és a betegség gyulladásos
eredetét
feltételezte.
A
kórkép
epidemiológiai
megoszlása igen eltéro, és jelenleg is folynak felmérések arról, vajon ennek mi az oka. A pathomechanizmus tekintetében a vírus etiológia
feltételezése régi keletü. A családi halmozódás
megfigyelése hozta azt az elképzelést, hogy a vírusinfekció genetikai prediszpozícióval
együtt okozná a betegséget.
A
betegség molekuláris alapjai a mai napig tisztázatlanok. A betegség kezdeti
szakaszára
az
osteoclastok
fokozott
muködése
következtében kialakult osteolysis jellemzo. Ezt követi az osteoblastok számának növekedése miatt létrejött osteosclerosis. Kóros többmagvú óriássejtek jelennek meg zárványokkal. A fiziológiás lamellaris csontszerkezet helyett fonatos csontstruktúra (woven bone) jön létre. A klinikai kép rendkívül változatos. A betegek nagy része tünetmentes és csak véletlen folytán derül fény a betegségre rutin szürovizsgálat alkalmával. A leggyakoribb csontelváltozás a medencén, a csigolyákon, a femuron és a koponyán látható. A cs igolyák Paget-kóros elváltozása az esetek közel
50%-ban elofordul és szövodményként kompressziós
törések, spinalis stenosis következtében létrejött neurológiai tünetek és sarcomás elfajulás is megjelenhet. A csontszcintigráfia és a konvencionális röntgen vizsgálat a legelterjedtebb módszer a betegség kiterjedésének megítélésére és a kezelés követésére. A computer tomográfia és a mágneses rezonancia elvégzése csak a
2
differenciáldiagnosztikai
nehézségek
megoldásában
és
a
szövodmények feltárásában nyújt segitséget. Amennyiben a diagnózis a fenti módszerekkel sem tisztázható, szövettani vizsgálat
szükséges.
A
kezelésben
alkalmazták és a mai napig
elsoként
a
calcitonint
biszfoszfonát intolerancia esetén
használják. Napjainkban az elsoként választandó gyógyszer csoportot a biszfoszfoszfonátok jelentik, amelyek antireszorptív hatásúak és
alkalmazásukkor a betegség tartós remisszióba
kerülhet .
3
2. Célkituzések 2.1.
Hazai epidemiológiai vizsgálatok végzése és azok összehasonlítása a nemzetkö zi adatokkal.
2.2.
A Paget-kór pathogenezisében potenciálisan szerepet játszó újabb genetikai tényezok vizsgálata.
2.3.
A különbözo gén polimorfizmusok kapcsolata a csont ásványianyag-tartalommal és a klinikai paraméterekkel.
2.4.
Paget-kóros család genetikai vizsgálata.
2.5.
A Paget-kórban szenvedo betegek klinikai tünetei, szövodmények és kisérobetegségek.
2.6.
A laboratóriumi paraméterek szerepe. Endothelin-1 szint mérés Paget-kórban. Az endothelin-1 szint és a csontok ásványianyag-tartalma közötti összefüggés vizsgálata.
2.7.
Paget-kóros betegek radiológiai jellegzetességeinek elemzése.
2.8.
A computer tomográfia és a mágneses rezonancia vizsgálatok szerepe a Paget-kór differenciáldiagnosztikájában és a szövodmények feltárásában. A csontban létrejött strukturális változások elemzése high resolution computer tomográfiával.
2.9.
A szövettani vizsgálat jelentosége.
2.10.
Biszfoszfonát kezelés hatására bekövetkezo változások.
2.10.1.
A klinikai paraméterek változása.
2.10.2
A laboratóriumi paraméterek változása.
2.10.3
A csontizotóp vizsgálat eredményeinek változása.
4
2.10.4.
A denzitometriás értékek változása.
2.10.5.
Koponya elváltozással járó szövodmények kezelése biszfoszfonáttal.
2.11.
Calcitonin kezeléssel nyert tapasztalataink.
5
3. Beteganyag és módszerek 3.1. Beteganyag
A különféle tanulmányokban és klinikai vizsgálatokban szereplo betegek nem voltak azonosak. Az Országos Reumatológiai és Fizioterápiás
Intézet
I.Reumatológiai
és
Metabolikus
Csontbetegségek osztályán Magyarország minden területérol érkezo Paget-kórban szenvedo beteg került vizsgálatra. 1992- 2002 között 100 beteg adatai kerültek feldolgozásra. A Paget-kór diagnózisát a klinikai kép, radiológiai felvételek, laboratóriumi vizsgálat és csontizotóp vizsgálat alapján állítottuk fel. A 100 beteg 10 éves követése során a klinikai, laboratóriumi paramétereket, a képalkotó módszerekkel nyert eredményeket, a terápiás kezelésre bekövetkezo
változásokat,
a
szövodményeket
és
a
kísérobetegségeket dokumentáltuk. a.) Az eset-kontrollos genetikai vizsgálatban 69 laboratóriumi és radiológiai vizsgálattal igazolt Paget-kórban szenvedo beteg és nemben és korban illesztett 120 kontroll személy szerepelt. Átlag életkoruk 63,4 év volt. Mértük a BMD értéket a lumbalis gerincen és femur nyakon valamint vizsgáltuk a PTH, tAP és az OC szintet. b.) A törés elofordulási helyét és gyakoriságát mutató nemkontrollált vizsgálatban 21 no és 19 férfi szerepelt. Átlag életkoruk a noké 73,58 év, a férfiaké 68,57 év volt. c.) Az arthrosis, mint társbetegség nem-kontrollált vizsgálata során 50 Paget-kórban szenvedo beteg közül 26 no és 24 férfi volt, átlag életkoruk a nok esetében 71,2 év, a férfiak esetében 66,2 év. A
6
betegség klinikai megjelenése alapján 26 esetben monostotikus és 24 esetben polyostotikus formát találtunk. d.) Eset-kontrollos vizsgálatban a diffúz idiopathiás skeletális hyperostosis és Paget-kór együttes elofordulását néztük 41 Pagetkórban szenvedo betegnél. A vizsgálatban 21 férfi, 20 no volt, átlag életkoruk 72,5 év. A kontroll csoportban nemben és korban illesztett egészséges személy szerepelt. A radiológiai felvételen a diffuz idiopathiás skeletalis hyperostosist (DISH) a Resnick kritériumrendszer alapján értékeltük. e.) Eset-k ontrollos vizsgálatban a plazma endothelin-l (ET -1) szint mérésekor 26 Paget-kóros beteg (11 no, 15 férfi) esetében az átlag életkor 67,6 év volt. A kontroll csoportban 26 nemben és korban illesztett egészséges személy szerepelt. Mértük a plazma ET-1 szintet, a tAP és az OC szintet. Vizsgáltuk a csont ásványianyagtartalmát a lumbalis gerincen és a bal femur nyakon. f.) A képalkotó vizsgálatban a 100 Paget-kóros beteg közül 25 esetben történt CT és/vagy MR vizsgálat. A 14 férfi és a 11 no átlag életkora 68,4 év volt. g.) A biszfoszfonát kezelés eredményességének vizsgálatában 71 beteg szerepelt, átlag életkoruk 69 év (47-90), közülük 40 no és 31 férfi volt. h.)
Az
eset-kontrollos
csontdenzitometriás
vizsgálatban
a
kezeletlen Paget-kóros betegek esetében 49 no és 104 nem Pagetkóros, nemben és korban illesztett kontroll egyén szerepelt. A nok átlag életkora 71,0 év volt, 9 monostotikus és 40 polyostotikus forma. A Paget-kórban szenvedo betegek biszfoszfonát kezelést
7
követoen elvégzett csontdenzitás vizsgálatában 30 Paget-kórban szenvedo beteg szerepelt. A 12 no és 18 férfi átlag életkora a nok esetében 73,0 év, a férfiak esetében 72,0 év volt. Hét monostotikus és 23 polyostotikus formát vizsgáltunk. 10 esetben a Paget-kóros csigolya és a szomszédos nem Paget-kóros csigolya BMD értékét, 20 betegnél a Paget-kóros femur és az ép femur BMD értékét mértük. i.) Az eset-kontrollos hallásvizsgálatban 25 koponyaérintettséggel járó Paget-kóros beteg szerepelt. A 10 férfi, 15 no, átlag életkora 70 év (55-82), 9 monostotikus forma, 16 polyostotikus forma volt. A laboratóriumi paraméterek közül a tAP mérése, rtg vizsgálat, QBS, SPECT, HRCT és audiometria történt. 15 beteg tiludronát kezelésben részesült (400 mg/nap) három hónapon keresztül és 10 beteg pamidronát infúziót kapott (30 mg/nap) 6 napig. Az audiometriai vizsgálatot 25 egészséges nemben és korban illesztett egyénen is elvégeztük. j.) A lazac calcitonin hatását felméro nem-kontrollált vizsgálatban 23 Paget-kórban szenvedo beteg (11 férfi és 12 no, a férfiak átlag életkora 67,00 év, a noké 68,50 év, klinikai forma
10
polyostotikus, 13 monostotikus ) szerepelt. A betegek naponta 50 NE Miacalcic injekciós kezelésben részesültek fél éven keresztül. A vizsgálat kezdetekor meghatároztuk a Se húgysav szintet, a tAP szintet és fájdalomskálán mértük a beteg fájdalmát. A kezelést követoen fél évvel néztük a tAP szintet és néztük a fájdalomskála változást. A rtg vizsgálatot minden esetben elvégeztük.
8
3.2. Módszerek Klinikai
paraméterek. A
terápia
hatásosságának
objektiv
megítélésére Theodors és mtsai által kidolgozott fájdalomskálát használtunk. Laboratóriumi paraméterek. A teljes szérum alkalikus foszfatáz szint (tAP) meghatározása spektrofotometriás módszerrel történt (DIALAB). Az egészséges referencia tartományt 98-279 U/l között állapítottuk meg. A szérum osteocalcin (OC) szintet radioimmunoassay technikával mértük. Az egészséges referencia tartományt 11,0-46 ng/ml között állapítottuk meg. A parathormon koncentrációt electrochemoluminescens immunoassay módszerrel mértük
Elecsys
2010
készüléken
(Roche).
Az
egészséges
referencia tartományt 15-65 pg/ml között állapítottuk meg. A szérum húgysav szintet enzimatikus módszer (Trinder reakció, Fabio 80001 kit, Fabio, Budapest, Hungary) segítségével mértük. Az egészséges referencia tartományt férfiak esetében 420 umol/l, nok esetében 360 umol/l volt. A vizelet piridinolin kereszkötés ürítés vizsgálata CrossLaps ELISA módszerrel történt. Az egészséges
referencia
tartományt
200-520
ug/mmol
között
állapítottuk meg. Emellett SeCa, SeP, VizCa, VizP vizsgálat is történt fotometriás módszerrel, CPC metodikával (HUMAN). A plazma endothelin-1 (ET-1) szintet alvadásában EDTA-val gátolt vérmintákban
RIA
módszer
segítségével
határoztuk
meg.
Standardként a Sigma -Aldrich Co.ET-1 szolgált. Intraassay CV: 4,2%, interassay CV: 8,1%. Az eredményt pg/ ml -ben adtuk meg. Az egészséges referencia tartományt 2,5-6,5 pg / ml között
9
állapítottuk meg. A D vitamin receptor (VDR) gén BsmI, az ösztrogén receptor gén (ER gén) PvuII és XbaI és a calciumszenzor (CaSR) gén A986S polimorfizmust
tartalmazó
génszakasz
meghatározása
PCR
technikával Hybaid Express (Teddington, Middlesex, Anglia) készüléken történt. Radiológiai vizsgálat. Az érintett Paget-kóros csont kétirányú felvételei készültek a vizsgálatok megkezdésekor és a kezelést követoen egy évvel. A hazai és nemzetközi epidemiológiai vizsgálat
elvégzésekor
a
következo
radiológiai
módszert
használtuk: A vizsgálatban nativ has és/vagy intravénás urographia felvételek átnézése és kiértékelése szerepelt. Egyenlo arányban 55 ill.ennél idosebb férfi és nobetegek 1998-1999-ben történt felvételeit elemeztük. A felvételnek tartalmaznia kellett a teljes medencét, mindkét femurt és a lumbalis csigolyákat. Minden centrumban tervezetten 600-1000 felvétel átnézése történt. A vizsgálatot két független orvos végezte. Az elso vizsgáló a radiológiai
felvételeket
három
csoportba
osztotta:
pozitiv
felvételek (biztosan Paget-kór), bizonytalan a diagnózis és negativ felvételek. A második vizsgáló átnézett minden pozitiv és bizonytalan diagnózisú felvételt, valamint a negativ felvételek közül minden tizedik röntgen képet. A kapott nyers (crude) értékeket a prevalencia kiszámításakor a város, vizsgálat idején mért populációjának korcsoport szerint rétegezett adatai alapján standardizáltuk. Denzitometriás
vizsgálat.
A
10
csont
ásványianyag-tartalom
meghatározására évente került sor. A lumbális gerinc (L2-4) valamint a bal és a jobb femur nyak denzitását (BMD, g/cm²) kettos röntgenfoton abszorpciometriával határoztuk meg az ORFI Osteoporosis Centrumban. (Lunar Corp., Madison,WI, USA ). Az eredményeket T- scoreban
(mért BMD különbsége a nemben
illesztett fiatal felnott egészséges populációhoz képest standard deviációban kifejezve) és Z-scoreban (mért BMD különbsége a korban és nemben illesztett egészséges populációhoz képest standard deviációban kifejezve) adtuk meg. Csontszcintigráfia. Az egésztest csontszcintigráfia 340 MBq 99mTc metilén-difoszfonáttal ELSCINT SPX-6 HR gamma detectorral történt. Computer tomográfia és mágneses rezonancia vizsgálat. A computer tomográfia (CT) vizsgálat ELSCINT CT TWIN flash készüléken, a mágneses rezonancia
(MR) vizsgálat GE Signa
1,5T–ás készüléken történt. Statisztikai számítások.
A statisztikai számításokat SPSS 7,5
programcsomag segítségével végeztük. A statisztikai elemzés során minden vizsgált paraméter esetében meghatároztuk az átlag értéket és az átlag szórást
(standard error of mean, SEM). A
paraméterek változását normális eloszlás esetén egy mintás t próbával, nem normális eloszlás esetén Wilcoxon próbával, a csoportok közötti összehasonlítást Mann-Whitney teszttel és ?² próbával
értékeltük.
Korreláció
számításra
Spearman-féle
korrelációt alkalmaztunk. A Paget-kóros és a kontroll csoport között az egyes genotípusok gyakoriságát ?² próbával elemeztük.
11
Az egyes klinikai és laboratóriumi markerek és a genotípusok közti összefüggéseket varianciaanalizissel (ANOVA) hasonítottuk össze. Két-két genotípus összehasonlítását kétmintás t-próbával végeztük. A szignifikancia minosítése P=0,05.
4. Az eredmények összefoglalása és gyakorlati hasznosítása 4.1. Az epidemiológiai vizsgálat során hazánkban elsoként munkacsoportunk vizsgálta a Paget-kór elofordulási gyakoriságát. A
vizsgált
városokban
1999-ben
0,7%
volt
a
Paget-kór
prevalenciája. A vizsgált európai városokban l999-ben 0,36% elofordulási gyakoriságot találtunk és a betegség prevalenciája mind az északi, mind a déli városokban szignifikánsan csökkent az 1979-ben mért adatokkal összehasonlítva. 4.2. A Paget-kór pathomechanizmusa mai napig nem tisztázott. A csontanyagcserében
szerepet
játszó
gén
polimorfizmusok
vizsgálata Paget-kórban eddig nem történt. Eredményeink alapján a VDR gén BsmI polimorfizmus genotípusainak megoszlása nem különbözött a Paget-kóros és a kontroll személyeknél. Az ER gén PvuII polimorfizmus pp genotípus elofordulási gyakorisága a Paget-kóros csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a kontroll csoportban. Az ER gén XbaI xx genotípus Paget-kórban nem fordult elo. Gyakoribbnak találtuk a CaSR gén A986S SS genotípust a pagetes betegeknél. Nem találtunk korrelációt a tAP,OC, PTH és a vizsgált gén polimorfizmusok valamint a BMD
12
és a gén polimorfizmusok között. Annak ellenére, hogy a vizsgált paraméterek és a gén polimorfizmusok között nem találtunk összefüggést, nem jelenti azt, hogy a gén polimorfizmusok nem játszanak szerepet a Paget-kór pathomechanizmusában. Ezért további genetikai vizsgálatok szükségesek nagyobb beteganyagon és olyan területen, ahol a betegség gyakrabban fordul elo. 4.3. Az irodalmi adatoktól eltéroen beteganyagunkban több not érintett a betegség, mint férfit. A monostotikus esetek magas elofordulása is eltért az irodalomban közölt eredményektol. Tumoros
elfajulást
nem
találtunk.
Az
1
esetben
észlelt
pseudotumort irodalmi ritkasága miatt közöltük le. 4.4.
Vizsgálataink is megerosítették, hogy a laboratóriumi
paraméterek közül a tAP szint mérése alkalmas a betegség aktivitásának megítélésére, és a kezelés monitorozására. 4.5. Az endothelin-l szint mérésrol eddig egy irodalmi közlés volt Paget-kórban. A paraméter jól tükrözi a betegség aktivitását és olcsó vizsgáló módszer. 4.6. A
hagyományos rtg vizsgálat ma is elsodleges szerepet
játszik a betegség diagnózisának felállításában. 4.7. Eredményeink is igazolták, hogy a csontizotóp vizsgálat egy szenzitív de nem specifikus vizsgáló módszer. A rtg vizsgálatnál korábban mutatja az érintett csont aktivitását. A kezelés eredményességének
objektiv
mérésére
a
quantitativ
csont-
szcintigráfia érték igen alkalmas. 4.8. A CT és MR vizsgálat csak a differenciáldiagnosztikai problémák megoldásában és a szövodmények megítélésében
13
szükséges. Saját vizsgálataink is igazolták a CT és az MR szerepét a Paget-kór szövodményeinek, mint a pseudosarcoma, a canalis spinalis szükület,
a fractura és az osteonecrosis diagnózisának
felállításában. A szövettani vizsgálat elvégzése csak a bizonytalan diagnózis esetén javasolt. 4.9. A legkorábban használt gyógyszeres kezelés, a calcitonin ma csak biszfoszfonát érzékeny betegeknél javasolt, annak ellenére, hogy jó analgetikus hatással rendelkezik. Napjainkban az elsoként választandó
készítmény
a
biszfoszfonát.
biszfoszfonátok alkalmazása esetén a betegek
A
korszerü
60-70% -ában
normalizálódnak a csontanyagcsere biokémiai markerei. A kezelést a biokémiai markerek teljes normalizálódásáig folytatni kell. A markereket hat havonta érdemes ellenorizni. Ha az aktivitásuk több, mint 25%-kal meghaladja a normál tartomány felso határát, meg kell ismételni a kezelést. A 71 vizsgált betegünk biszfoszfonát kezelése során szignifikánsan csökkent a tAP érték, a QBS érték és a fájdalomskálával mért érték az egy éves követés során. 4.10. A 30 Paget-kóros beteg denzitometriás vizsgálatakor az irodalmi
adatokka l
megegyezoen
a
Paget-kóros
csontok
ásványianyag-tartalmát magasabbnak találtuk, mint a kontroll csoportban mért értékeket. A biszfoszfonát kezelés hatására a Paget-kóros csont BMD értéke növekedett. Az irodalmi adatoktól eltéroen a Paget-kóros csigolya BMD értéke nem különbözött a nem Paget-kóros csigolya BMD értékétol ugyanazon betegnél vizsgálva, mig a femur BMD érték a Paget-kóros oldalon magasabb volt, mint az ellenoldali, nem érintett femurban.
14
4.11. A koponya érintettség során fellépo halláskárosodást, mint szövodményt 25 betegnél vizsgáltuk. A high resolution computer tomográfia vizsgálat jól demonstrálta a fül anatómiai egységeinek Paget-kóros elváltozását. A biszfoszfonát kezelés hatására az audiometriával mért hallástartomány nem javult, azonban a koponya érintettség miatt fellépo tünetek, mint a fejfájás és a szédülés mérséklodtek. 4.12.
Munkánkból kitunik, hogy a Paget-kór egy nehezen
felismerheto, de jól diagnosztizálható kórkép. Korai felismerése és idoben
megkezdett
kialakulásának
kezelése
megelozését.
elosegíti További
a
szövodmények
genetikai
vizsgálatok
szükségesek a betegség pathomechanizmusának tisztázása céljából. Ezen tanulmányban hazánkban elsoként foglaltuk össze a betegséggel kapcsolatos korszeru ismereteket, kiegészítve újabb epidemiológiai, laboratóriumi és genetikai vizsgálatokkal.
15
5. Publikációk 5. 1. Az értekezés témában megjelent közlemények absztraktok nélkül 1. Donáth J, Varga I: A monostotikus Paget-kór ritka megjelenési formája.Osteológiai Közl. 1993; IV: 166-68. 2. Donáth J, Szilágyi M, Piroska E, Fornet B, Mituszova M: Törések jelentosége Paget-kórban. Osteológiai Közl. 1994; II.1: 28-31. 3. Mituszova M, Donáth J, Szilágyi M: A Paget-kór szövodményeként fellépo csonttörések. Magy Reumatol. 1994; 35: 21-7. 4. Donáth J, Piroska E, Mituszova M: Miacalcic kezelés Pagetkórban. Osteológiai Közl. 1994; IV: 74-6. 5. Donáth J, Szilágyi M, Fornet B, Bély M, Sipos J, Poór Gy: Pseudosarcoma és sarcoma együttes elofordulása Paget-kórban. Magy Reumatol. 1997; 38: 99-103. 6. Donáth J, Fornet B, Szilágyi M, Bély M, Poór Gy: Pseudosarcoma in Paget's disease. A case report. Eur Radiol. 2000; 10:1664-68. IF:1,119 7. Donáth J, Fornet B, Szilágyi M, Bély M, Poór G: Aktív melorheostosis atípusos megjelenési formája és biszfoszfonát kezelése. Osteológiai Közl. 2001;2: 104-11. 8. Donáth J, Fornet B, Bély M., Poór Gy, Genant H: Atypical form of active melorheostosis and its treatment with bisphosphonate. Skeletal Radiol. 2002; 31:709-13. IF: 0,861 IF: 0,824 9. Donáth J: A csontok Paget-kórja. Ca és Csont 2003; 6,1: 6-12 10. Donáth J, Krasznai M, Fornet B, Gergely P Jr, Poór Gy: Effect of bisphosphonate treatment in patients with Paget`s disease of the skull. Rheumatology 2004; 43: 89-94. IF: 3,251 11. Donáth J, Speer G, Poór Gy, Gergely P Jr, Tabák Á, Lakatos P: Vitamin D receptor, estrogen receptor alpha and calcium sensing receptor genotypes, bone mineral density and biochemical markers in Paget`s disease of bone. Rheumatology 2003. in press IF: 3,251 12. Hocking LJ, Lucas GJA, Daroszewska A, Cundy T Nicholson GC, Donáth J, Walsh JP, Finlazson C, Avey JR, Ciani B,
16
Sheppard PW, Searle MS, Layfield R, Ralston SH: UBA domain mutations of SQSTM1 in Paget`s disease of bone: genotype phenotype correlation, functional analysis and structural consequences. JBMR 2003. in press IF: 6,329 5.2. Hazai könyvrészlet 1. Donáth J: Paget-kór. In: Gömör B (szerk), Reumatológia.Medicina Budapest, 2001;319-320. 2. Donáth J: A Paget-kór. Szerk.Gömör B.(Megjelenés alatt) 3. Donáth J: A Paget-kór. Szerk.Bálint G. (Megjelenés alatt) 5.3. Az értekezés témájában megjelent idézheto absztraktok 1. Donáth J, Szilágyi M, Piroska E, Fornet B: Combined Didronel and Colchicin Treatment in Paget's Disease. Bone and Mineral. 1994; Suppl 1,Vol 25: S82 2. Donáth J, Fornet B, Poór Gy: Bisphosphonate treatment of Paget’ disease of bone with pamidronate. Bone 1998, 22 (Suppl): 57. Abstracts of the Fourth Workshop on Bisphosphonates from the laboratory to the patient. Davos, 1998.március 18-20. 3. Donáth J, Fornet B, Poór Gy: Effect of treatment with pamidronate and tiludronate in Paget’s disease documented with quantitative bone scintigraphy. Osteoporosis Int.1998, 8 (Suppl 3): 108. Abstracts of the European Congress on Osteoporosis. Berlin, 1998. szeptember 11-15. 4. Donáth J, Paksy A, Poór Gy: Changes in bone mineral density in Paget`s disease of bone.Ann Rheum Dis 1999, 261.XIV European League Against Rheumatism Congress Glasgow, 1999. Scotland,.Június 6-11. 5. Donáth J, Fornet B, Poór Gy: Quantitative bone scintigraphy in the management of Paget`s disease of bone.Bone 1999. 24: 51S-53S. Abstract of the National Association for the Relief of Paget`s disease 25th Anniversary Symposium Oxford, 1998.július 15-17. 6. Donáth J, Fornet B, Krasznai M, Poór Gy: Hearing loss in Paget`s disease: response to pamidronate. Bone 2000, 3;27S42S. Abstract of the Fifth Workshop on Bisphosponates.
17
Davos, 2000. április 5-7. 7. Donáth J, Poór Gy : The effect of bisphosphonates on the bone mineral density values of bones affected by Paget’s disease. Osteoporosis Int. 2002, 13 (Suppl 1) 121. Abstracts of the IOF World Congress on Osteoporosis. Lisbon, 2002. május 10-14. 8. Donáth J, Poór Gy, Paksy A, Lakatos P: Relationship between plasma endothelin-l and biochemical markers of bone turnover in the assessment of Paget’s disease. Ann Rheum Dis 2002, 61; (Suppl 1) 465. Abstracts of the Annual European EULAR Congress of Rheumatology. Stockholm, 2002. június 12-16. 9. Donáth J, Gergely P Jr, Poór Gy: Clinical Aspects and complications of Paget’s disease: A review of 100 patients in Hungary. Calcif Tissue Int 2003, 72: 774. Abstract of International Symposium on Paget’s Disease. Oxford 2003. július 17-18. 10. Donáth J, Fornet B, Poór Gy: Hearing loss in Paget`s disease:response to pamidronate. European Society of Musculosceletal Radiology (ESSR)7th Annual Meeting Leiden 2000. október 27-28. 11. Donáth J, Poór Gy: Osteoarthritis as the cause of pain in patients with Paget`s disease of bone.Osteoporosis Int.2003, 14: S84. Abstract of Fourth European Congress on Clinical and Economic Aspests of Osteoporosis and Osteoarthrosis. Nice 2003. november 14-17. 6.4. Az értekezés témájához nem csatlakozó cikkek
1. Kiss Cs, O’Neill T, Mituszova M, Szilágyi M, Donáth J, Poór Gy: Prevalence of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis in Budapest, Hungary. (Letter) Rheumatology 2002; 41: 1335-36. 2. Kiss Cs, Poór Gy, Donáth J, Gergely P, Paksy A, Zajkás G, Antal M: Prevalence of obesity in an elderly Hungarian population. EJEP 2003; 18: 653-57.
18
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Köszönetet mondok témavezetomnek Dr. Lakatos Péter egyetemi docensnek, aki a disszertáció elkészítésében segítséget nyújtott. Hálával tartozom munkahelyi fonökömnek, Dr. Poór Gyula egyetemi tanárnak, aki irányította és segítette munkámat és mint a project vezetoje lehetoséget biztositott arra, hogy a Paget-kór nemzetközi epidemiológiai felmérését végzo munkacsoportban részt vegyek, ahol külön köszönöm Cyrus Cooper professzor segitségét. A genetikai munkában Stuart Ralston professzornak tartozom köszönettel, aki a Paget-kór genetikai hátterét kutatja Aberdeenben. A kutatómunka elindításában korábbi fonökömtol, Dr. Mituszova Mila foorvostól kaptam komoly segítséget, ezúton szeretném kifejezni köszönetemet. A radiológiai elemzésekért Dr. Szilágyi Marianne foorvosnak tartozom köszönettel. Oszintén köszönöm Dr. Fornet Béla tanár úrnak a képalkotó eljárások elvégzésében és kiértékelésében valamint az epidemiológiai munkában nyújtott segítségét. Köszönöm Dr. Tóth Lajosnak a csontizotóp vizsgálat kiértékelésében, dr.Bély Miklós tanár úrnak a szövettani munkában nyújtott segítségét. Hálás vagyok Dr. Magyar Kálmán professzor úrnak, hogy doktori programjában kutatásaimhoz keretet biztosított. A statisztikai számításokért Dr. Paksy Andrásnak mondok köszönetet. Az irodalom kutatásban Kósáné Holecz Annamária segitségét köszönöm. A formai kivitelezésért Várszegi Csillának , a táblázatok és fotók készitéséért Petri Péternek mondok köszönetet. Szeretnék köszönetet mondani minden kollegámnak, akik türelmükkel és segítségükkel támogatták, hogy a munkám megszülessen. Köszönetet mondok minden asszisztensnek és novérnek a segítségükért. Végül, de nem utolsó sorban szeretnék köszönetet mondani a családomnak. Köszönöm Édesapámnak, hogy gyermekkoromtól kezdve sokat tanított és ez a munka az o támogatása, biztatása nélkül nem jöhetett volna létre.
19
